JP2020513402A - 磁気共鳴画像法に使用するための高緩和度ガドリニウムキレート化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
9種類のガドリニウム系造影剤(GBCA)が臨床用途について承認されている:ガドペンテト酸ジメグルミン(Magnevist(登録商標))、ガドテル酸メグルミン(Dotarem(登録商標))、ガドテリドール(ProHance(登録商標))、ガドジアミド(Omniscan(登録商標))、ガドブトロール(Gadovist(登録商標))、ガドベルセタミド(OptiMARK(登録商標))、ガドキセト酸(Primovist(登録商標))、ガドベン酸メグルミン(MultiHance(登録商標))およびガドホスベセット三ナトリウム(Vasovist(登録商標)/Ablavar(登録商標))。ガドキセト酸、ガドベン酸メグルミンおよびガドホスベセット三ナトリウムを除いて、GBCAは体内で厳密に細胞外受動分布を示し、もっぱら腎臓を介して排泄される。
いくつかの大環状化合物が先行技術に記載されている。
− 高い緩和度を示し、
− 好ましい薬物動態プロファイルを示し、
− 完全に排泄され、
− 化学的に安定であり、
− 高い水溶解度を示し、
− 有意な線量減少の可能性を提供し、
− 様々な身体領域の画像化に適している、
磁気共鳴画像法における一般的使用のためのGBCAを提供するという満たされていない医学的ニーズがある。
R1は、互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し;
R2は、互いに独立に、
C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C6−ヒドロキシアルキル、(C1〜C3−アルコキシ)−(C2〜C4−アルキル)−、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(2−エトキシエトキシ)エチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1〜C6−アルキル基は任意選択により、同一にまたは異なって、フェニル基で置換されていてもよく、フェニル基は任意選択により1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、およびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよく、
前記フェニル基は任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、およびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよい)
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物
を網羅する。
「置換されている」という用語は、存在している状況下で指定された原子の通常の結合価を超えないという条件で、指定された原子または基上の1個または複数の水素原子が、指示される基から選択されるものによって置き換えられていることを意味する。置換基および/または変数の組み合わせは許容される。
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特にフッ素、塩素または臭素原子を意味する。
「C1〜C6」はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜C6、C1〜C5、C1〜C4、C1〜C3、C1〜C2、C2〜C6、C2〜C5、C2〜C4、C2〜C3、C3〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C4〜C5およびC5〜C6を包含し;
「C1〜C4」はC1、C2、C3、C4、C1〜C4、C1〜C3、C1〜C2、C2〜C4、C2〜C3およびC3〜C4を包含し;
「C1〜C3」はC1、C2、C3、C1〜C3、C1〜C2およびC2〜C3を包含し;
「C2〜C6」はC2、C3、C4、C5、C6、C2〜C6、C2〜C5、C2〜C4、C2〜C3、C3〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C4〜C5およびC5〜C6を包含し;
「C3〜C6」はC3、C4、C5、C6、C3〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C4〜C5およびC5〜C6を包含する。
R1が水素原子を表し;
R2が
C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C4−ヒドロキシアルキル、(C1〜C3−アルコキシ)−(C2〜C4−アルキル)−、オキセタン−3−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルおよびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1〜C6−アルキル基が任意選択により、同一にまたは異なって、フェニル基で置換されていてもよく、フェニル基が任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよく、
前記フェニル基が任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよい、
上記の一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
R1が水素原子を表し;
R2が
C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、(C1〜C3−アルコキシ)−(C2〜C4−アルキル)−およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1〜C6−アルキル基が任意選択により、同一にまたは異なって、フェニル基で置換されていてもよく、フェニル基が任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよく、
前記フェニル基が任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよい、
上記の一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
R1が水素原子を表し;
R2が
C1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、(C1〜C2−アルコキシ)−(C2〜C3−アルキル)−およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1〜C4−アルキル基が任意選択により、同一にまたは異なって、フェニル基で置換されていてもよく、フェニル基が任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよく、
前記フェニル基が任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよい、
上記の一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
R1が水素原子を表し、
R2が
メチル、エチル、イソプロピル、2−メチルプロピル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチルおよびフェニル
から選択される基を表す、
上記の一般式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
R1が、互いに独立に、水素原子またはメチル基を表す、
式(I)の化合物に関する。
R1が水素原子を表す、
式(I)の化合物に関する。
R2が、互いに独立に、
C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C6−ヒドロキシアルキル、(C1〜C3−アルコキシ)−(C2〜C4−アルキル)−、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(2−エトキシエトキシ)エチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルおよびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1〜C6−アルキル基が任意選択により、同一にまたは異なって、フェニル基で置換されていてもよく、フェニル基が任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよく、
前記フェニル基が任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよい、
式(I)の化合物に関する。
R2が
C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C4−ヒドロキシアルキル、(C1〜C3−アルコキシ)−(C2〜C4−アルキル)−、オキセタン−3−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルおよびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1〜C6−アルキル基が任意選択により、同一にまたは異なって、フェニル基で置換されていてもよく、フェニル基が任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよく、
前記フェニル基が任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよい、
式(I)の化合物に関する。
R2が
C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、、(C1〜C3−アルコキシ)−(C2〜C4−アルキル)−およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1〜C6−アルキル基が任意選択により、同一にまたは異なって、フェニル基で置換されていてもよく、フェニル基が任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよく、
前記フェニル基が任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよい、
式(I)の化合物に関する。
R2が
C1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、、(C1〜C2−アルコキシ)−(C2〜C3−アルキル)−およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1〜C4−アルキル基が任意選択により、同一にまたは異なって、フェニル基で置換されていてもよく、フェニル基が任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよく、
前記フェニル基が任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよい、
式(I)の化合物に関する。
R2が
メチル、エチル、イソプロピル、2−メチルプロピル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチルおよびフェニル
から選択される基を表す、
式(I)の化合物に関する。
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジメチル−8,8−ビス({[(メチル{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}−メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−アセテート、
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジエチル−8,8−ビス({[(エチル{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}−メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセテート、
テトラガドリニウム{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[15−(2−メトキシエチル)−10,10−ビス[({[(2−メトキシエチル){[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−アセチル}アミノ]アセチル}アミノ)メチル]−7,13,16−トリオキソ−5−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}−2−オキサ−5,8,12,15−テトラアザヘプタデカン−17−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセテート、
テトラガドリニウム{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[16−(2−エトキシエチル)−11,11−ビス[({[(2−エトキシエチル){[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−アセチル}アミノ]アセチル}アミノ)メチル]−8,14,17−トリオキソ−6−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}−3−オキサ−6,9,13,16−テトラアザオクタデカン−18−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセテート、
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジイソプロピル−8,8−ビス({[(イソプロピル−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]−アミノ}メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザ−シクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセテート、
テトラガドリニウム{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[3−イソブチル−8,8−ビス({[(イソブチル{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}−メチル)−15−メチル−2,5,11−トリオキソ−13−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]アセチル}−3,6,10,13−テトラアザヘキサデカ−1−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセテート、
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジシクロプロピル−8,8−ビス({[(シクロプロピル−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]−アミノ}メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザ−シクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセテート、
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジシクロペンチル−8,8−ビス({[(シクロペンチル−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]−アミノ}メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザ−シクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセテート、
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{2,5,11,14−テトラオキソ−3,13−ジフェニル−8,8−ビス({[(フェニル{[4,7,10−トリス)]カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}−アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザ1シクロドデカン−1−イル]−アセテート、および
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジベンジル−8,8−ビス({[(ベンジル{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}−メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]、アセテート
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物である。
を網羅する。
を網羅する。
を網羅する。
の使用を網羅する。
の使用を網羅する。
の使用を網羅する。
の使用を網羅する。
本発明による化合物を以下のスキーム1および2により調製することができる。
を、一般式(IX)の中間体化合物:
またはその塩と反応させ、
それによって、一般式(I)の化合物
を得るステップを含む方法に関する。
方法1:UPLC(ACN−HCOOH):
機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 50×2.1mm;溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210〜400nm;ELSD。
機器:Agilent 1290 UHPLCMS Tof;カラム:BEH C 18(Waters)1.7μm、50×2.1mm;溶離液A:水+0.05体積%ギ酸(99%)、溶離液B:アセトニトリル+0.05%ギ酸;勾配:0〜1.7分98〜10%A、1.7〜2.0分10%A、2.0〜2.5分10〜98%A、流量1.2mL/分;温度:60℃;DADスキャン:210〜400nm。
実施例1
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジメチル−8,8−ビス({[(メチル−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)−アセチル]アミノ}メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]アセテート
tert−ブチルN−(ブロモアセチル)−N−メチルグリシネート
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ=1.36−1.47(m,9H),2.80−3.08(m,3H),3.94−4.47(m,4H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=266.1および268.1(M+H)+;Rt=0.91および0.94分。
tert−ブチルN−メチル−N−{[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]アセチル}グリシネート
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.38−1.50(m,36H),1.90−4.00(m,29H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=700.5(M+H)+;Rt=1.01分。
N−メチル−N−{[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}−グリシン
1H−NMR(400MHz,D2O):δ=2.81−2.94(m,3H),2.95−4.05(m,26H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=476.2(M+H)+;Rt=0.22分。
ガドリニウム2,2’,2’’−(10−{2−[(カルボキシメチル)(メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,4,7,10−テトラ−アザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=630.0(M+H)+;Rt=0.25および0.28分。
ガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{メチル[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=752.5(M+H)+;Rt=0.59および0.62分。
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジメチル−8,8−ビス({[(メチル−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)−アセチル]アミノ}メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]アセテート
2,2−ビス(アンモニオメチル)プロパン−1,3−ジアミニウムテトラクロリド[W.Hayesら、Tetrahedron 59(2003)、7983〜7996およびS.Duttaら、Inorg.Chem.Communications 13(9)、1074〜1080(2010)参照]30.9mg(0.111mmol、1当量)をDMSO16mLに溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン115.0mg(0.888mmol、8当量)およびガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{メチル[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート(実施例1−5)1.0g(1.332mmol、12当量)を添加した後、得られた反応混合物を攪拌し、50℃で8時間加熱した。冷却した溶液を減圧下で濃縮した。濃縮物を過剰の酢酸エチル中に撹拌しながら注ぎ入れ、形成した沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させた。固体を0.01M水酸化ナトリウム水溶液30mlに溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってpHを12に調整した。pH=12で1時間撹拌した後、1M塩酸水溶液を添加することによってpHを7に調整した。得られた溶液を濾過し、1kDa膜を用いて水で限外濾過し、最終保持液を凍結乾燥した。粗生成物をRPクロマトグラフィーによって精製して標記化合物219mg(77%、0.085mmol)を得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.39分。
MS(ES+):m/z(z=2)=1290.3(M+H)2+,m/z(z=3)=860.8(M+H)3+,m/z(z=4)=646.5(M+H)4+.
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジエチル−8,8−ビス({[(エチル{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセテート
tert−ブチルN−エチルグリシネート
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.11(t,3H),1.46(s,9H),1.59(s,1H),2.63(q,2H),3.29(s,2H)ppm.
tert−ブチルN−(ブロモアセチル)−N−エチルグリシネート
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.08−1.29(m,3H),1.42−1.53(m,9H),3.41−3.53(m,2H),3.77−4.02(m,4H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=280.0および282.0(M+H)+;Rt=1.01分。
tert−ブチルN−エチル−N−{[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]アセチル}グリシネート
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.02−1.23(m,3H),1.39−1.54(m,36H),1.65−4.90(m,28H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=714.6(M+H)+;Rt=1.01分。
N−エチル−N−{[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}−グリシン
1H−NMR(400MHz,D2O):δ=0.93−1.22(m,3H),2.90−4.15(m,28H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=490.2(M+H)+;Rt=0.29分。
ガドリニウム2,2’,2’’−(10−{2−[(カルボキシメチル)(エチル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,4,7,10−テトラ−アザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=645.1(M+H)+;Rt=0.31および0.39分。
ガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{エチル[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=766.0(M+H)+;Rt=0.63および0.65分。
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジエチル−8,8−ビス({[(エチル{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセテート
2,2−ビス(アンモニオメチル)プロパン−1,3−ジアミニウムテトラクロリド151.5mg(0.545mmol、1当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン563.0mg(4.36mmol、8当量)およびガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{エチル[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート(実施例2−6)5.00g(6.54mmol、12当量)から出発して、実施例1に記載される手順に従って化合物を合成して、413mg(29%、0.16mmol)を得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.41分。
MS(ES+):m/z(z=2)=1318.0(M+H)2+,m/z(z=3)=878.9(M+H)3+.
テトラガドリニウム{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[15−(2−メトキシエチル)−10,10−ビス[({[(2−メトキシエチル){[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−アセチル}アミノ]アセチル}アミノ)メチル]−7,13,16−トリオキソ−5−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}−2−オキサ−5,8,12,15−テトラアザヘプタデカン−17−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセテート
tert−ブチルN−(ブロモアセチル)−N−(2−メトキシエチル)グリシネート
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.43−1.52(m,9H),3.26−3.36(m,3H),3.49−3.64(m,4H),3.78−4.00(m,2H),4.01−4.16(m,2H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=310.0および312.0(M+H)+;Rt=1.04分。
tert−ブチルN−(2−メトキシエチル)−N−{[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラ−アザシクロドデカン−1−イル]アセチル}グリシネート
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.36−1.55(m,36H),1.89−4.95(m,33H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=744.5(M+H)+;Rt=1.09分。
N−(2−メトキシエチル)−N−{[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−アセチル}グリシン
1H−NMR(400MHz,D2O):δ=2.70−3.98(m,31H),3.99−4.07(m,2H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=520.2(M+H)+;Rt=0.32分。
ガドリニウム2,2’,2’’−(10−{2−[(カルボキシメチル)(2−メトキシエチル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=675.1(M+H)+;Rt=0.37および0.42分。
ガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{(2−メトキシエチル)[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=796.1(M+H)+;Rt=0.65および0.67分。
テトラガドリニウム{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[15−(2−メトキシエチル)−10,10−ビス[({[(2−メトキシエチル){[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−アセチル}アミノ]アセチル}アミノ)メチル]−7,13,16−トリオキソ−5−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}−2−オキサ−5,8,12,15−テトラアザヘプタデカン−17−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセテート
2,2−ビス(アンモニオメチル)プロパン−1,3−ジアミニウムテトラクロリド169.1mg(0.61mmol、1当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン629.0mg(4.86mmol、8当量)およびガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{(2−メトキシエチル)[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート(実施例3−5)5.80g(7.30mmol、12当量)から出発して、実施例1に記載される手順に従って化合物を合成して、462mg(39%、0.17mmol)を得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.44分。
MS(ES+):m/z(z=2)=1377.7(M+H)2+,m/z(z=3)=919.7(M+H)3+.
テトラガドリニウム{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[16−(2−エトキシエチル)−11,11−ビス[({[(2−エトキシエチル){[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−アセチル}アミノ]アセチル}アミノ)メチル]−8,14,17−トリオキソ−6−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}−3−オキサ−6,9,13,16−テトラアザオクタデカン−18−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセテート
tert−ブチルN−(2−エトキシエチル)グリシネート
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.20(t,3H),1.46(s,9H),1.95(s,1H),2.78(t,2H),3.33(s,2H),3.50(q,2H),3.53(t,2H)ppm.
tert−ブチルN−(ブロモアセチル)−N−(2−エトキシエチル)グリシネート
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.13−1.21(m,3H),1.43−1.51(m,9H),3.42−3.52(m,2H),3.53−3.64(m,4H),3.76−4.20(m,4H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=324.0および326.0(M+H)+;Rt=1.14分。
tert−ブチルN−(2−エトキシエチル)−N−{[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]アセチル}グリシネート
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.11−1.22(m,3H),1.34−1.55(m,36H),1.66−5.00(m,32H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=758.8(M+H)+;Rt=1.02分。
N−(2−エトキシエチル)−N−{[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−アセチル}グリシン
1H−NMR(400MHz,D2O):δ=0.99−1.09(m,3H),2.64−4.45(m,32H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=534.2(M+H)+;Rt=0.41分。
ガドリニウム2,2’,2’’−(10−{2−[(カルボキシメチル)(2−エトキシエチル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=689.9(M+H)+;Rt=0.41および0.46分。
ガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{(2−エトキシエチル)[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=810.3(M+H)+;Rt=0.72および0.74分。
テトラガドリニウム{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[16−(2−エトキシエチル)−11,11−ビス[({[(2−エトキシエチル){[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−アセチル}アミノ]アセチル}アミノ)メチル]−8,14,17−トリオキソ−6−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}−3−オキサ−6,9,13,16−テトラアザオクタデカン−18−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセテート
2,2−ビス(アンモニオメチル)プロパン−1,3−ジアミニウムテトラクロリド158.4mg(0.57mmol、1当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン589.0mg(4.56mmol、8当量)およびガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{(2−エトキシエチル)[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート(実施例4−6)5.53g(6.84mmol、12当量)から出発して、実施例1に記載される手順に従って化合物を合成して、365mg(23%、0.13mmol)を得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.51分。
MS(ES+):m/z(z=2)=1406.5(M+H)2+,m/z(z=3)=938.3(M+H)3+.
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジイソプロピル−8,8−ビス({[(イソプロピル−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセテート
tert−ブチルN−イソプロピル−N−{[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]アセチル}グリシネート
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.00−1.26(m,6H),1.34−1.56(m,36H),1.68−5.00(m,27H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=728.6(M+H)+;Rt=1.04分。
N−イソプロピル−N−{[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}−グリシン
1H−NMR(400MHz,D2O):δ=0.94−1.25(m,6H),2.50−4.42(m,27H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=504.2(M+H)+;Rt=0.41分。
ガドリニウム2,2’,2’’−(10−{2−[(カルボキシメチル)(イソプロピル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=659.1(M+H)+;Rt=0.39および0.42分。
ガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{イソプロピル[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=779.4(M+H)+;Rt=0.63および0.68分。
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジイソプロピル−8,8−ビス({[(イソプロピル−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセテート
2,2−ビス(アンモニオメチル)プロパン−1,3−ジアミニウムテトラクロリド161.7mg(0.58mmol、1当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン752.0mg(4.65mmol、8当量)およびガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{イソプロピル[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート(実施例5−4)6.80g(8.72mmol、12当量)から出発して、実施例1に記載される手順に従って化合物を合成して、262mg(17%、0.097mmol)を得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.44分。
MS(ES+):m/z(z=2)=1347.5(M+H)2+,m/z(z=3)=897.9(M+H)3+.
テトラガドリニウム{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[3−イソブチル−8,8−ビス({[(イソブチル{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−15−メチル−2,5,11−トリオキソ−13−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}−3,6,10,13−テトラアザヘキサデカ−1−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセテート
tert−ブチルN−イソブチル−N−{[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]アセチル}グリシネート
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=0.80−1.04(m,6H),1.24−1.57(m,36H),1.61−4.40(m,29H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=742.5(M+H)+;Rt=1.17分。
N−イソブチル−N−{[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}−グリシン
1H−NMR(400MHz,D2O):δ=0.71−0.92(m,6H),1.67−1.97(m,1H),2.96−4.03(m,28H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=518.8(M+H)+;Rt=0.44分。
ガドリニウム2,2’,2’’−(10−{2−[(カルボキシメチル)(イソブチル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,4,7,10−テトラ−アザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=673.1(M+H)+;Rt=0.43および0.48分。
ガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{イソブチル[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=794.3(M+H)+;Rt=0.74分。
テトラガドリニウム{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[3−イソブチル−8,8−ビス({[(イソブチル{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−15−メチル−2,5,11−トリオキソ−13−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}−3,6,10,13−テトラアザヘキサデカ−1−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセテート
2,2−ビス(アンモニオメチル)プロパン−1,3−ジアミニウムテトラクロリド269.0mg(0.97mmol、0.9当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.11g(8.58mmol、8当量)およびガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{イソブチル[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート(実施例6−4)10.21g(12.88mmol、12当量)から出発して、実施例1に記載される手順に従って化合物を合成して、674mg(25%、0.245mmol)を得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.54分。
MS(ES+):m/z(z=2)=1373.4(M+H)2+,m/z(z=3)=916.0(M+H)3+.
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジシクロプロピル−8,8−ビス({[(シクロプロピル{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザ−シクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセテート
tert−ブチルN−(ブロモアセチル)−N−シクロプロピルグリシネート
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=0.83−1.00(m,4H),1.46(s,9H),2.95−3.04(m,1H),4.00(s,2H),4.16(s,2H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=292.3および294.3(M+H)+;Rt=1.09分。
tert−ブチルN−シクロプロピル−N−{[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]アセチル}グリシネート
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=0.63−1.02(m,4H),1.35−1.54(m,36H),1.75−4.50(m,27H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=726.7(M+H)+;Rt=0.98分。
N−シクロプロピル−N−{[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−アセチル}グリシン
1H−NMR(400MHz,D2O):δ=0.67−0.88(m,4H),2.71−2.79(m,1H),2.88−4.31(m,26H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=502.2(M+H)+;Rt=0.34分。
ガドリニウム2,2’,2’’−(10−{2−[(カルボキシメチル)(シクロプロピル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=657.1(M+H)+;Rt=0.41分。
ガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{シクロプロピル[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=778.0(M+H)+;Rt=0.66分。
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジシクロプロピル−8,8−ビス({[(シクロプロピル{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザ−シクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセテート
2,2−ビス(アンモニオメチル)プロパン−1,3−ジアミニウムテトラクロリド188.2mg(0.68mmol、1当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン700.0mg(5.42mmol、8当量)およびガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{シクロプロピル[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート(実施例7−5)6.31g(8.12mmol、12当量)から出発して、実施例1に記載される手順に従って化合物を合成して、627mg(35%、0.234mmol)を得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.44分。
MS(ES+):m/z(z=2)=1343.4(M+H)2+,m/z(z=3)=895.8(M+H)3+.
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジシクロペンチル−8,8−ビス({[(シクロペンチル{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザ−シクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセテート
tert−ブチルN−(ブロモアセチル)−N−シクロペンチルグリシネート
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.21−2.12(m,17H),3.73−3.86(m,2H),3.94(s,2H),4.14−4.87(m,1H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=320.1および322.1(M+H)+;Rt=1.25分。
tert−ブチルN−シクロペンチル−N−{[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]アセチル}グリシネート
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.33−1.51(m,36H),1.55−5.00(m,35H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=754.5(M+H)+;Rt=1.15分。
N−シクロペンチル−N−{[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−アセチル}グリシン
LC−MS(ES+):m/z=530.2(M+H)+;Rt=0.40および0.46分。
ガドリニウム2,2’,2’’−(10−{2−[(カルボキシメチル)(シクロペンチル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=685.0(M+H)+;Rt=0.44および0.50分。
ガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{シクロペンチル[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=806.1(M+H)+;Rt=0.71および0.77分。
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジシクロペンチル−8,8−ビス({[(シクロペンチル{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザ−シクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセテート
2,2−ビス(アンモニオメチル)プロパン−1,3−ジアミニウムテトラクロリド130.4mg(0.47mmol、0.6当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン808.0mg(6.25mmol、8当量)およびガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{シクロペンチル[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート(実施例8−5)7.55g(9.38mmol、12当量)から出発して、実施例1に記載される手順に従って化合物を合成して、222mg(17%、0.08mmol)を得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.56分。
MS(ES+):m/z(z=2)=1400.0(M+H)2+,m/z(z=3)=933.0(M+H)3+.
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{2,5,11,14−テトラオキソ−3,13−ジフェニル−8,8−ビス({[(フェニル{[4,7,10−トリス)]カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザ1シクロドデカン−1−イル]アセテート
tert−ブチルN−フェニル−N−{[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]アセチル}グリシネート
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.30−1.64(m,36H),1.67−4.78(m,26H),7.22−7.26(m,2H),7.36−7.46(m,3H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=763.5(M+H)+;Rt=1.11分。
N−フェニル−N−{[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}−グリシン
1H−NMR(400MHz,D2O):δ=2.65−4.42(m,26H),7.12−7.59(m,5H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=538.2(M+H)+;Rt=0.45分。
ガドリニウム2,2’,2’’−(10−{2−[(カルボキシメチル)(フェニル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,4,7,10−テトラ−アザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=693.1(M+H)+;Rt=0.51分。
ガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル](フェニル)アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=814.3(M+H)+;Rt=0.77分。
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{2,5,11,14−テトラオキソ−3,13−ジフェニル−8,8−ビス({[(フェニル{[4,7,10−トリス)]カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセテート
2,2−ビス(アンモニオメチル)プロパン−1,3−ジアミニウムテトラクロリド129.4mg(0.47mmol、1当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン481.0mg(3.72mmol、8当量)およびガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル](フェニル)アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート(実施例9−4)4.54g(5.59mmol、12当量)から出発して、実施例1に記載される手順に従って化合物を合成して、663mg(50%、0.23mmol)を得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.61分。
MS(ES+):m/z(z=2)=1415.0(M+H)2+,m/z(z=3)=944.4(M+H)3+.
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジベンジル−8,8−ビス({[(ベンジル−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)−アセチル]アミノ}メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]アセテート
tert−ブチルN−ベンジル−N−{[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]アセチル}グリシネート
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=1.29−1.61(m,36H),1.77−5.14(m,28H),7.12−7.40(m,5H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=776.6(M+H)+;Rt=1.11分。
N−ベンジル−N−{[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}−グリシン
1H−NMR(400MHz,D2O):δ=2.80−4.19(m,26H),4.44−4.58(m,2H),7.12−7.45(m,5H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=552.2(M+H)+;Rt=0.49分。
ガドリニウム2,2’,2’’−(10−{2−[ベンジル(カルボキシメチル)アミノ]−2−オキソエチル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル)トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=707.1(M+H)+;Rt=0.45および0.53分。
ガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{ベンジル[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート
LC−MS(ES+):m/z=828.2(M+H)+;Rt=0.78分。
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジベンジル−8,8−ビス({[(ベンジル−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)−アセチル]アミノ}メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]アセテート
2,2−ビス(アンモニオメチル)プロパン−1,3−ジアミニウムテトラクロリド191.9mg(0.69mmol、1当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン714.0mg(5.52mmol、8当量)およびガドリニウム2,2’,2’’−[10−(2−{ベンジル[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセテート(実施例10−4)6.85g(8.28mmol、12当量)から出発して、実施例1に記載される手順に従って化合物を合成して、738mg(35%、0.24mmol)を得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt=0.61分。
MS(ES+):m/z(z=2)=1442.6(M+H)2+,m/z(z=3)=961.9(M+H)3+.
Gadovist(登録商標)(ガドブトロール、Bayer AG、Leverkusen、ドイツ国)
基準化合物2
Magnevist(登録商標)(ガドペンテト酸ジメグルミン、Bayer AG、Leverkusen、ドイツ国)
基準化合物3
Primovist(登録商標)(ガドキセト酸二ナトリウム、Bayer AG、Leverkusen、ドイツ国)
基準化合物4
Gadomer(登録商標)−17は、欧州特許第0836485号明細書の実施例1kに記載されるように合成した。
実施例を選択されたアッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
1.4 Tでの緩和度測定
1.41Tでの緩和度測定を、共振周波数60MHzおよび温度37℃で作動するMiniSpec mq60分光計(Bruker Analytik、Karlsruhe、ドイツ国)を用いて行った。T1緩和時間は、少なくとも5×T1の固定緩和遅延を用いて標準的な反転回復(IR)法を用いて決定した。可変反転時間(TI)は、MiniSpec mq60の標準ソフトウェアによって自動的に計算した(8ステップ)。T2測定は、少なくとも5×T1の緩和遅延を適用して、Carr−Purcell−Meiboom−Gill(CPMG)パルスシーケンスを使用することによって行った。
Ri=Ri(0)+ri[CGd]、
(式中、Ri(0)はそれぞれの溶媒の緩和率を表し、CGdはガドリニウムに正規化した化合物の濃度を表す)。調査した溶液のガドリニウム濃度を、誘導結合プラズマ質量分析法(ICP−MS Agilent 7500a、Waldbronn、ドイツ国)によって検証した。
3.0Tでの緩和度測定を、ニーコイル(SENSE−Knee−8、Philips Healthcare、Hamburg、ドイツ国)を使用して、全身3.0T MRIスキャナ(Philips Intera、Philips Healthcare、Hamburg、ドイツ国)で行った。試料管(CryoTubetmバイアル、Thermo Scientific 1.8mL、Roskilde、デンマーク)を、水で満たされた箱の中のプラスチックホルダー中に4および5本管の3列に配置した。温度を37℃に調整した。MRIシーケンスでは、7.46ミリ秒の最短可能エコー時間(TE)を使用した。反転時間は、造影剤含有溶液の全ての緩和時間の推定T1範囲に対応するT1値を測定するためにシーケンスを最適化するように選択した。以下の反転時間(TI)を適用した:50、100、150、200、300、500、700、1000、1400、2100、3200および4500ミリ秒。このシーケンスを、最後のエコーの登録後、3.4秒の一定の緩和遅延で実行した(3450〜7900ミリ秒の範囲内の可変TR)。当てはめ手順の詳細については、Rohrerら(Invest.Radiol.2005;40、11:715〜724)を参照のされたい。ファントム測定の実験行列は320x320であった。
Ri=Ri(0)+ri[CGd]、
(式中、Ri(0)はそれぞれの溶媒の緩和率を表し、CGdはガドリニウムに正規化した化合物の濃度を表す)(表2)。
薬物動態パラメータ
実施例6の薬物動態パラメータを雄ラット(Han−Wistar、235〜270g、n=3)で決定した。化合物を動物の尾静脈内にボーラスとして滅菌水溶液(53.8mmol Gd/L)として投与した。用量は0.1mmol Gd/kgとした。注射後1、3、5、10、15、30、60、90、120、240、360、480分および1440分に血液を採取し、誘導結合プラズマ質量分析(ICP−MS Agilent 7500a、Waldbronn、ドイツ国)によってGd濃度を決定した。血中レベルを0.625で除算することによって血漿濃度に変換した(ラット血液の血漿画分は、厳密に細胞外分布を推定する)。対照として、3匹の動物(Han−Wistar、248〜289g)を同じ方法で低分子量の造影剤である基準化合物1(Gadovist(登録商標))で処理した。
化学的安定性
実施例1を、最終濃度5mmol Gd/Lで10mM Tris−HCl緩衝液、pH7.4に別々に溶解した。アリコートを取り出し、残りの無色透明溶液を121℃で20分間オートクレーブ処理した。オートクレーブ処理後、溶液は依然として透明無色であった。オートクレーブ処理の前後に取り出したアリコートをHPLC−ICP−MSで分析して化合物の完全性を決定した。
37℃、15日でのヒト血漿中のGd錯体の安定性
実施例1を、1mmol Gd/Lでヒト血漿に別々に溶解した。放出されたGd3+についての基準として、0.1mmol/Lの塩化ガドリニウム(GdCl3)をヒト血漿に溶解した。血漿試料を5%CO2雰囲気下、37℃で15日間インキュベートしてpHを7.4に維持した。インキュベーションの開始時と終了時にアリコートを採取した。錯体から放出されたGd3+の量を、HPLC−ICP−MSによって決定した。カラム:Chelating Sepharose(HiTrap、1mL)。溶媒A:10mM BisTris−HCl pH6.0。溶媒B:15mM HNO3。勾配:100%Aで3分、100%Bで3〜10分。流量1mL/分。158Gdに調整したICP−MSによる検出。検出されたGdの強度を表示するクロマトグラムを、ピーク面積分析によって評価した。溶媒AからBへの変化後に溶出したGd3+のピークサイズを記録した。実施例1では、このピークの増加、したがって15日後のGd3+の放出は定量限界未満であった(注入したガドリニウム総量の0.1%未満)。実施例1は生理学的条件下で安定である。
水溶解度
化合物の調査水溶解度を、微量遠心管(Eppendorf、2.0 mLセーフロックキャップ)中の0.5mL緩衝液(10 mM Tris−HCl)中、室温(20℃)で測定した。固体化合物を緩衝液に段階的に添加した。懸濁液をシェーカー(Heidolph Reax 2000)を用いて混合し、超音波浴(Bandelin、Sonorex Super RK255H)中で5分間処理した。結果を表4に要約する。
造影増強磁気共鳴血管造影(CE−MRA)
CE−MRAの有意な用量減少の可能性が、動物モデルにおいて、体重1キログラム当たり100μmolのガドリニウム[100μmol Gd/kg bw](これはヒトの標準用量に匹敵する)と、体重1キログラム当たり25μmolのガドリニウムを用いた低用量プロトコルの個体内比較によって示された。ガドリニウム系MRI造影剤の承認された代表としての、基準化合物1(Gadovist(登録商標))を両方の用量プロトコル(100μmol Gd/kg bwおよび25μmol Gd/kg bw)で使用し、実施例化合物6(25μmol Gd/kg bw)と比較した。
C(右):標準用量(100μmol/kg)の基準化合物1(Gadovist(登録商標))および
A(左):低用量(25μmol/kg)の基準化合物1(Gadovist(登録商標))
と比較したB(中央):25μmol/kgの実施例化合物6
についての代表的なMR血管造影図(最大強度投影)を示す。
動的CT拡散ファントム試験
実施例Aに示されるように、基準化合物4は本発明の化合物と同様の範囲内の緩和度を有する。静脈内注射後、臨床的に承認された全ての小モノマーGBCA(ガドペンテト酸ジメグルミン、ガドテル酸メグルミン、ガドテリドール、ガドジアミド、ガドブトロールおよびガドベルセタミド)は、受動分布により血液および血管外/細胞外空間に分布する(Aime Sら、J Magn Reson Imaging.2009年;30、1259〜1267頁)。高いタンパク質結合性を有する造影剤、例えばHSAへの可逆的結合によって引き起こされる血管内に長期間いるガドホスベセット三ナトリウム、または例えば基準化合物4のような大きな流体力学的サイズは、血管壁を通過するのを妨げられる。良好な画像化結果のためには、GBCAの急速な腎排泄のために血管壁を通過する急速な拡散が必要とされる。
Claims (15)
- 一般式(I)の化合物
R1は、互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し;
R2は、互いに独立に、
C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C6−ヒドロキシアルキル、(C1〜C3−アルコキシ)−(C2〜C4−アルキル)−、2−(2−メトキシエトキシ)エチル、2−(2−エトキシエトキシ)エチル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1〜C6−アルキル基は任意選択により、同一にまたは異なって、フェニル基で置換されていてもよく、フェニル基は任意選択により1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、およびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよく、
前記フェニル基は任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、およびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよい)
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1が水素原子を表し;
R2が
C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C2〜C4−ヒドロキシアルキル、(C1〜C3−アルコキシ)−(C2〜C4−アルキル)−、オキセタン−3−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1〜C6−アルキル基は任意選択により、同一にまたは異なって、フェニル基で置換されていてもよく、フェニル基が任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、およびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよく、
前記フェニル基が任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、およびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1が水素原子を表し;
R2が
C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、(C1〜C3−アルコキシ)−(C2〜C4−アルキル)−、およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1〜C6−アルキル基は任意選択により、同一にまたは異なって、フェニル基で置換されていてもよく、フェニル基は任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、およびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよく、
前記フェニル基は任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、およびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよい、
請求項1または2に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1が水素原子を表し;
R2が
C1〜C4−アルキル、C3〜C5−シクロアルキル、(C1〜C2−アルコキシ)−(C2〜C3−アルキル)−、およびフェニル
から選択される基を表し、
前記C1〜C4−アルキル基は任意選択により、同一にまたは異なって、フェニル基で置換されていてもよく、フェニル基は任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、およびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよく、
前記フェニル基は任意選択により、1、2または3回、同一にまたは異なって、ハロゲン原子または
C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、およびC1〜C3−アルコキシ
から選択される基で置換されていてもよい、
請求項1、2、または3のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1が水素原子を表し、
R2が
メチル、エチル、イソプロピル、2−メチルプロピル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、およびフェニル
から選択される基を表す、
請求項1、2、3、または4のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジメチル−8,8−ビス({[(メチル{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}−メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−アセテート、
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジエチル−8,8−ビス({[(エチル{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}−メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセテート、
テトラガドリニウム{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[15−(2−メトキシエチル)−10,10−ビス[({[(2−メトキシエチル){[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−アセチル}アミノ]アセチル}アミノ)メチル]−7,13,16−トリオキソ−5−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}−2−オキサ−5,8,12,15−テトラアザヘプタデカン−17−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセテート、
テトラガドリニウム{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[16−(2−エトキシエチル)−11,11−ビス[({[(2−エトキシエチル){[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−アセチル}アミノ]アセチル}アミノ)メチル]−8,14,17−トリオキソ−6−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}−3−オキサ−6,9,13,16−テトラアザオクタデカン−18−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセテート、
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジイソプロピル−8,8−ビス({[(イソプロピル−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]−アミノ}メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザ−シクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセテート、
テトラガドリニウム{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[3−イソブチル−8,8−ビス({[(イソブチル{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}−メチル)−15−メチル−2,5,11−トリオキソ−13−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]アセチル}−3,6,10,13−テトラアザヘキサデカ−1−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセテート、
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジシクロプロピル−8,8−ビス({[(シクロプロピル−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]−アミノ}メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザ−シクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセテート、
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジシクロペンチル−8,8−ビス({[(シクロペンチル−{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]−アミノ}メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザ−シクロドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセテート、
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{2,5,11,14−テトラオキソ−3,13−ジフェニル−8,8−ビス({[(フェニル{[4,7,10−トリス)]カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}−アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザ1シクロドデカン−1−イル]−アセテート、および
テトラガドリニウム[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,13−ジベンジル−8,8−ビス({[(ベンジル{[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}−メチル)−2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロ−ドデカン−1−イル]−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]、アセテート
からなる群から選択される請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、前記方法が、一般式(VIII)の中間体化合物:
を一般式(IX)の中間体化合物:
またはその塩と反応させて、
それによって、一般式(I)の化合物:
の化合物を得るステップを含む方法。 - 画像診断のための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 画像診断に使用するための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- 診断薬を製造するための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物またはその混合物の使用。
- 磁気共鳴画像法用の造影剤を製造するための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物またはその混合物の使用。
- 患者の体組織を画像化する方法であって、前記患者に医薬として許容可能な担体中の有効量の1種または複数の請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップと、前記患者を磁気共鳴画像法に供するステップとを含む方法。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製するための、
一般式(VII)の化合物:
の使用。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製するための、
一般式(VIII)の化合物:
の使用。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製するための、
一般式(IX)の化合物:
またはその塩の使用。
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