CN105189521A - 结合至血小板特异性糖蛋白IIb/IIIa的金属螯合化合物 - Google Patents

结合至血小板特异性糖蛋白IIb/IIIa的金属螯合化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及结合至糖蛋白IIb/IIIa且可用于血栓的诊断成像(尤其是磁共振成像)的化合物。所公开的化合物使得能结合至糖蛋白IIb/IIIa受体合并适宜的弛豫率。

Description

结合至血小板特异性糖蛋白IIb/IIIa的金属螯合化合物
技术领域
本发明涉及专利权利要求表征的项目，即可用于血栓磁共振成像的金属螯合物及其用于哺乳动物体内血栓成像的用途。更具体而言，本发明涉及经用于血栓成像顺磁螯合物标记的高亲合力特异性结合的糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂。
背景技术
1.介绍
心肌梗塞(MI)、中风、短暂性缺血发作(TIA)及肺栓塞(PE)是世界范围内发病率及死亡率的主要原因。这些威胁生命的临床事件主要由血栓引起，血栓可位于遍布全身的不同血管中且可具有不同大小及组成。中风或TIA的来源例如心脏的左心房(LA)或心脏与大脑之间的大动脉之一(如颈动脉)中的血栓。在PE情形下，原因可以是通常位于小腿中的静脉血栓形成。
在生长的血栓中，血小板聚集的最终常见步骤的特征在于活化糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)与血液纤维蛋白的结合，从而在血小板内部产生交联。糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的设计及研发(ScarboroughR.M.、GretlerD.D.，J.Med.Chem.2000,43,3453-3473)已在对抗血小板及抗血栓形成活性的药理学研究中引起极大关注。
然而，健康护理专业人员不仅需要在急性护理环境中预防血栓形成的化合物，且也需要满意的血栓成像方法。
更具体而言，血栓成像对诸如血栓溶解干预等临床应用至关重要，其中血栓形成位点的鉴定为监测疗法效应所必需。
因此，血栓成像有助于避免不必要的预防性应用及随之有害的抗凝血剂治疗(例如因凝血能力下降而导致的严重出血)。
由该诊断程序受益的患者群体庞大。根据美国心脏协会(AmericanHeartAssociation)的“2010年心脏病及中风统计数据更新(HeartdiseaseandStrokeStatistics-2010Update)”，仅在美国就有17.6百万人患冠心病。每年估计有785,000美国人将有新的冠心病发作，且约470,000人将具有反复发作。每年约795,000患者经历新的或反复中风。这些患者中约610,000为首次发作。在所有中风中，87％为局部缺血性中风，其中大多数是由血栓栓塞引起(Lloyd-Jones,D.etal.,Circulation,2010,121(7):第e46-215页)。在美国，短暂性局部缺血性发作(TIA)的发生率估计为约每年200,000至500,000，且群体患病率为2.3％，转化为约5百万人(Easton,J.D.etal.,Stroke,2009,40(6):第2276-2293页)。患有TIA的个体具有3.0％至17.3％的90天中风风险及18.8％的10年中风风险。经合并10年中风、心肌梗塞或血管性死亡风险甚至为42.8％(Clark,T.G.、M.F.G.Murphy及P.M.Rothwell，JournalofNeurology,Neurosurgery&Psychiatry,2003.74(5):第577-580页)。
成像是鉴定血栓的前沿。当前，血栓成像依赖于不同模式，这取决于血管分布区而定。使用颈动脉超音波来寻找颈动脉血栓，经食道超声心动图(transesophagealechocardiography，TEE)寻找心腔血块，超音波寻找深静脉血栓形成，CT已变成PE检测的黄金标准。
2.现有技术、待解决技术问题及其解决方案的描述
尽管上文所提及的技术获得成功，但现有技术中仍迫切需要用于血栓检测及监测的成像解决方案：首先，仍有某些血管分布区无法成像。例如，即便使用最佳成像技术，但仍有30％至40％的局部缺血性中风为“隐性”，即病因不明，或换言之，仍不幸未确定血栓栓塞的来源(Guercini,F.etal.,JournalThrombosisandHemostasis,2008.6(4):第549-554页)。隐性中风的潜在来源包含主动脉弧或颅内动脉中的动脉粥样硬化。人们认为，弧或其它主要血管中的斑破裂尤其是隐性中风的主要来源且极难使用常规方法来检测。来自经食道超声心动图(TEE)研究的最新临床试验数据显示，主动脉弧中增厚血管壁的存在无法预测局部缺血性中风，尽管溃烂的主动脉弧斑与隐性中风相关。靶向血栓的特异性成像方式具有在动脉粥样硬化斑存在下鉴定血块的较大潜能。
此外，现有技术中仍迫切需要其中使用单一模式来鉴定全身血栓的方式。例如，在TIA或中风随访中，当前需要多种检查来寻找栓的来源(Ciesienski,K.L.及P.Caravan，CurrCardiovascImagingRep.,2010.4(1):第77-84页)。
如上文中已提及，在过去糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的治疗应用(ScarboroughR.M.、GretlerD.D.，J.Med.Chem.2000,43,3453-3473)已受到相当的关注。同时，三种糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂在市面上有售：重组抗体(阿昔单抗(Abciximab))、环状七肽(依替巴肽(Eptifibatid))及合成非肽抑制剂(替罗非班(Tirofiban))。替罗非班(商标名AGGRASTAT)属于磺酰胺类且是上文所提及医药中唯一的合成小分子。Dugganetal.,1994、US5,292,756公开作为预防及治疗由血栓形成引起的疾病的治疗剂的磺酰胺纤维蛋白受体拮抗剂。
高特异性非肽糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂已公开于现有技术中(Damianoetal.,ThrombosisResearch2001104,113-126；Hoekstra,W.J.etal.,J.Med.Chem.,1999,42,5254-5265)。已知这些化合物是GPIIb/IIIa拮抗剂，其有效地作为具有抗血小板及抗血栓形成活性的治疗剂(参见WO99/21832、WO97/41102、WO95/08536、WO96/29309、WO97/33869、WO9701/60813及US6,515,130)。
迄今为止，仅少数出版物报导用于血栓成像的糖蛋白IIb/IIIa特异性造影剂(contrastagent)。US5,508,020公开经放射标记的肽、制造这些肽的方法及试剂盒，以借助Tc-99m结合部分使哺乳动物体内经锝-99m标记的位点成像。SPECT示踪剂阿替塞得是满足血栓成像需要的方式。阿替塞得是经Tc-99m标记的特异性结合至GPIIb/IIIa受体的肽。Dean及Lister-James公开特异性结合至活化血小板表面上的GPIIb/IIIa受体的肽(US5,645,815；US5,830,856及US6,028,056)。作者显示采用阿替塞得的深静脉血栓形成的检测。然而，此方法的缺点在于经锝标记的肽的非特异性结合及较低的信号对噪声比率，从而导致血栓成像的较低分辨率。US2007/0189970公开能够结合至糖蛋白IIb/IIIa的化合物。所公开化合物经发射正电子的同位素或11C标记。除用于特异性血栓成像的核医学方式外，可用于诊断许多病状(尤其心血管、癌症相关及发炎病状)的特异性高弛豫率(relaxivity)化合物公开于US2006/0239926A1中。
尽管缔合靶特异性结合剂(biovector)和顺磁螯合物的原理为人们所知相当长时间，但特异性MRI造影剂尚未在临床试验中进行测试。
然而，靶MRI方式确实存在一些困难。主要困难源自MRI技术相对较低的灵敏度。由于MRI固有的低灵敏度，故需要靶位点处造影剂的高局部浓度来产生可检测的MR造影。为满足此要求，特异性MRI造影剂必须以高亲合力及特异性识别出靶。然而，与所使用的小分子GPIIb/IIIa结合剂相比，顺磁螯合物的空间效应可减小对其靶的亲合力。为获得适宜的MRI血栓成像，必须解决此问题。
现已发现本发明化合物具有惊人且有利的性质，且构成本发明的基础。
具体而言，已惊人地发现，本发明的这些化合物显示针对血小板特异性糖蛋白IIb/IIIa受体的高亲合力且同时具有用于磁共振成像的适宜的弛豫率。
发明内容
本发明涉及结合至糖蛋白IIb/IIIa且可用于血栓的诊断成像(尤其是磁共振成像)的化合物。所公开的化合物使得能结合至糖蛋白IIb/IIIa受体合并适宜的弛豫率。
发明的描述
根据第一方面，本发明包括通式(I)化合物：
其中：X代表选自以下的基团：
或
基团
在这些基团中：Y代表：
或
基团，
在这些基团中：R1代表氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
R2代表氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
G代表：基团；
其中：R3代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或苄基；
R4代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或苄基；
M代表镨、钕、钐、镱、钆、铽、镝、钬或铒；
m代表1或2；
n代表2、3、4、5或6的整数；
q代表0或1；
或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者其混合物。
本发明化合物可含有一或多个不对称中心，取决于所需各个取代基的位置及性质而定。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，从而在单一不对称中心的情形下产生外消旋混合物，且在多个不对称中心的情形下产生非对映异构体混合物。在某些情形下，不对称也可因围绕给定键(例如，连接指定化合物的两个经取代芳香族环的中心键)的受限旋转而存在。
优选化合物是那些产生更期望生物活性的。本发明化合物的单独的、纯的或经部分纯化的同分异构体及立体异构体或者外消旋混合物或非对映异构体混合物也包含在本发明的范畴内。这些物质的纯化及分离可由现有技术中已知的标准技术来完成。
光学异构体可根据常规方法(例如由使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，或形成共价非对映异构体)由拆分外消旋混合物来获得。适宜酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二(甲苯酰基)酒石酸及樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于其物理及/或化学差异通过现有技术中已知方法(例如，由色谱或分级结晶)分离成其个别非对映异构体。然后自所分离的非对映异构体盐释放出光学活性碱或酸。分离光学异构体的不同方法涉及使用利用或不利用常规衍生化的手性色谱(例如，手性HPLC柱)，其经最优化选择以使对映异构体的分离最大化。适宜的手性HPLC柱是由Daicel等制造(例如，ChiracelOD及ChiracelOJ都可常规选择)。也可使用利用或不利用衍生化的酶促分离。本发明的光学活性化合物同样可利用光学活性起始材料通过手性合成来获得。
为限制彼此不同类型的异构体，参照IUPACRulesSectionE(PureApplChem45,11-30,1976)。
本发明包含本发明化合物的所有可能立体异构体，其为单一立体异构体或这些立体异构体(例如R-或S-异构体，或者E-或Z-异构体)的任何比率的任何混合物形式。本发明化合物的单一立体异构体(例如单一对映异构体或单一非对映异构体)的分离可由任何适宜现有技术方法(例如色谱，尤其手性色谱)来实现。
此外，本发明化合物可以N-氧化物形式存在，其定义在于本发明化合物的至少一个氮被氧化。本发明包含所有这些可能的N-氧化物。
本发明还涉及本文所公开化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐(尤其医药上可接受的盐)及共沉淀。
本发明化合物可以水合物或以溶剂合物形式存在，其中本发明化合物含有极性溶剂(尤其例如水、甲醇或乙醇)作为化合物晶格的结构要素。极性溶剂(尤其水)的量可以化学计量或非化学计量比率存在。在化学计量溶剂合物(例如水合物)的情形下，分别为半-(hemi-、semi-)、单-、一个半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物是可能的。本发明包含所有这些水合物或溶剂合物。
此外，本发明化合物可以盐形式存在。该盐可是药剂学中常用的任何盐，即有机或无机加成盐，尤其为任何医药上可接受的有机或无机加成盐。
术语“医药上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒、无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人“PharmaceuticalSalts”，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。尤其中性盐的产生公开于US5,560,903中。
本发明化合物适宜的医药上可接受的盐可以是(例如)在链中或在环中具有(例如)氮原子且具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与诸如以下等无机酸的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、重硫酸(bisulfuricacid)、磷酸或硝酸；或与诸如以下等有机酸的酸加成盐：甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、巴莫酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
此外，具有足够酸性的本发明化合物的另一适宜的医药上可接受的盐是碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)、铵盐或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与以下各项的盐：N-甲基-葡萄糖胺、二甲基-葡萄糖胺、乙基-葡萄糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡萄糖胺、肌氨酸、丝胺醇、叁-羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、苏维克碱(sovak-base)、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用诸如以下等试剂季铵化：低碳烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯；及硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基卤化物，例如苯甲基溴化物及苯乙基溴化物及其它。
本领域技术人员应进一步认识到，所保护化合物的酸加成盐可由使化合物与适宜无机或有机酸经由多种已知方法中的任一方法反应来制备。另一选择为，本发明的酸性化合物的碱金属盐及碱土金属盐是由使本发明化合物与适宜碱经由多种已知方法反应来制备。
本发明包含本发明化合物的所有可能的盐，其呈单一盐或呈这些盐的任何比率的任何混合物。
术语“血栓(thrombus，thrombi)”描述所有种类的血液结块(静脉及动脉血栓)。术语“血栓(thrombus，thrombi)”也包含如“血栓形成沉积”及“血栓形成位点”等词组的任何术语。血栓通常是由于止血中的血液凝固步骤或在病理上由于如血栓形成病症等不同原因引起。在此研究中，包含所有含血小板的血栓以及在血管树中的某处阻塞的循环血栓(栓)。
在第二方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中：
X代表选自以下的基团：
或
基团，
在这些基团中：Y代表：
或
基团，
在这些基团中：R1代表氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
R2代表氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
G代表：基团；
其中：R3代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或苄基；
R4代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或苄基；
M代表钆；
m代表1或2；
n代表2、3、4、5或6的整数；
q代表0或1；
或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者其混合物。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中：
X代表选自以下的基团：
或
基团，
在这些基团中：Y代表：
，或
基团，
在这些基团中：R1代表氢或甲基；
R2代表氢或甲基；
G代表：基团；
其中：R3代表氢或甲基；
R4代表氢或甲基；
M代表钆；
m代表1或2；
n代表2、3、4、5或6的整数；
q代表0或1；
或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者其混合物。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中：
X代表选自以下的基团：
或
基团，
在这些基团中：Y代表：
或
基团，
在这些基团中：R1代表氢；
R2代表氢；
G代表：基团；
其中：R3代表甲基；
R4代表氢；
M代表钆；
m代表1或2；
n代表2、3、4、5或6的整数；
q代表1；
或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者其混合物。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中
X代表选自以下的基团：
或
基团。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中
X代表选自以下的基团：
或
基团。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中：
X代表
基团。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中：X代表
基团。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中X代表
基团。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中Y代表：
G-O-(CH2)n，
或
基团。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中Y代表：
G-O-(CH2)n基团。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中Y代表：
基团。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中Y代表：
基团。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中Y代表：
基团。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中R1代表氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中R1代表氢或甲基。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中R1代表氢。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中R1代表甲基。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中R2代表氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中R2代表氢或甲基。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中R2代表氢。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中R2代表甲基。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中R3代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或苄基。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中R3代表氢或甲基。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中R3代表氢。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中R3代表甲基。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中R4代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或苄基。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中R4代表氢或甲基。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中R4代表氢。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中R4代表甲基。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中M代表镨、钕、钐、镱、钆、铽、镝、钬或铒。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中M代表钆。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中m代表1或2。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中m代表1。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中m代表2。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中n代表2、3、4、5或6的整数。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中n代表2的整数。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中n代表3的整数。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中n代表4的整数。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中n代表5的整数。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中n代表6的整数。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中q代表0或1。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中q代表0。
在又一方面中，本发明包括上文的通式(I)化合物，其中q代表1。
在又一方面中，本发明包括选自由以下组成的群的通式(I)化合物：
2,2',2"-(10-{(2S)-1-[(2-{[4-(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)-丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)丁-3-炔-1-基]氧基}-2-氧代乙基)-胺基]-1-氧代丙-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆；
2,2',2"-(10-{(2S)-1-[(2-{[4-(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)-丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)丁-3-炔-1-基]胺基}-2-氧代乙基)-胺基]-1-氧代丙-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆；
2,2',2"-{10-[(2S)-1-({2-[(6-{4-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)-丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}己基)胺基]-2-氧代乙基}胺基)-1-氧代丙-2-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基}三乙酸钆；
2,2',2"-{10-[(2S)-1-({2-[(6-{4-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)-丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙基]苯基}己基)胺基]-2-氧代乙基}胺基)-1-氧代丙-2-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基}三乙酸钆；
2,2',2"-{10-[(2S)-1-({2-[(6-{3-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)-丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}丁基)胺基]-2-氧代乙基}胺基)-1-氧代丙-2-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基}三乙酸钆；
2,2',2",2”',2””,2””'-({5-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)-丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]-1,3-亚苯基}双[丁烷-4,1-二基亚胺基(2-氧代乙烷-2,1-二基)亚胺基(1-氧代丙烷-1,2-二基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-10,1,4,7-四基])六乙酸二钆；
2,2',2",2”',2””,2””',2”””,2”””',2””””,2””””',2”””””,2”””””'-({5-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)-乙炔基]-1,3-亚苯基}双[丁烷-4,1-二基氨基甲酰基(3,6,11,14-四氧代-4,7,10,13-四氮杂-十六烷-8,2,15-三基)二-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-10,1,4,7-四基])-十二乙酸四钆；
N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合(carboxylato)甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]-丙酰基}甘胺酰基-3-[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙胺酰基-N-(4-{3-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)-丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}丁基)-3-[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基-3-[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]-丙胺酰基)胺基]丙胺酰胺四钆；
2,3-双({2,3-双[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙酰基}胺基)-N-(4-{3-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙基]苯基}丁基)丙酰胺四钆；
N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基-N-(3-{4-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}丙基)-3-[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙胺酰胺二钆；
及2,3-双({2,3-双[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙酰基}胺基)-N-(3-{4-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}丙基)丙酰胺四钆。
本发明的另一方面是使用通式(I)化合物来诊断成像。
优选地，在诊断中使用本发明化合物是使用磁共振成像(MRI)来实施。
本发明也含有用于制造诊断剂的通式(I)化合物。
本发明的另一方面是使用通式(I)化合物或其混合物来制造诊断剂。
本发明的另一方面是使用通式(I)化合物或其混合物来制造用于血栓成像的诊断剂。
一种使患者的身体组织成像的方法，其包括以下步骤：向患者施予有效量的一或多种于医药上可接受的载体中的通式(I)化合物，及使患者经历NMR断层扫描术。该方法公开于US5,560,903中。
对于诊断剂的制造，例如人类或动物个体的施予，将通式(I)化合物或混合物与医药载体或赋形剂方便地调配在一起。本发明的造影介质可方便地含有医药调配物助剂，例如稳定剂、抗氧化剂、pH调节剂、矫味剂及其类似物。本发明诊断介质的产生也以现有技术中已知的方式来实施，参见US5,560,903。其可经调配用于肠胃外或肠内施予或直接施予至体腔中。例如，肠胃外调配物含有剂量为0.0001-5mmol金属/kg体重、尤其0.005-0.5mmol金属/kg体重的本发明式(I)化合物的无菌溶液或悬浮液。因此，本发明的介质可为生理上可接受的载体介质、优选注射用水中的常规医药调配物形式，例如溶液、悬浮液、分散液、糖浆等。当造影介质经调配用于肠胃外施予时，其优选为等渗或高渗介质且接近pH7.4。
在又一方面中，本发明是关于诊断血栓栓塞性疾病(例如心肌梗塞、肺栓塞、中风及短暂性缺血发作)患者的方法。此方法包括a)向需要该诊断的人类施予本发明化合物以如上文及此处所述检测人类中的化合物，及b)量测由向人类施予化合物引起的信号，优选通过磁共振成像(MRI)来量测。
在又一方面中，本发明是关于诊断威胁生命的疾病(例如主动脉瘤、慢性血栓栓塞性肺高血压(CETPH)、动脉纤维性颤动(arterialfibrillation)及冠状动脉血栓)患者的方法。此方法包括a)向需要该诊断的人类施予本发明化合物以如上文及此处所述检测人类中的化合物，及b)量测由向人类施予化合物引起的信号，优选通过磁共振成像(MRI)来量测。
在又一方面中，本发明是关于对心血管风险患者进行诊断及健康监测的方法。此方法包括a)向需要该诊断的人类施予本发明化合物以如上文及此处所述检测人类中的化合物，及b)量测由向人类施予化合物引起的信号，优选通过磁共振成像(MRI)来量测。
一般合成
本发明化合物可根据以下方案1至7来制备。
下文所公开的方案及工序说明本发明的通式(I)化合物的合成途径且并不意欲是限制性的。本领域技术人员应明了，如方案中所例示的转换顺序可以多种方式来修改。因此，方案中所例示的转换顺序并不意欲具有限制性。此外，可在所例示转换之前及/或之后达成取代基R1、R2、R3及R4中任一者的相互转化。这些修改可是(例如)保护基团的引入、保护基团的解离、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转换包含那些引入允许取代基的进一步相互转化的官能团。适宜保护基团及其引入及解离为本领域技术人员所熟知(例如，参见T.W.Greene及P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley1999)。具体实施例公开于随后段落中。
如本文所采用的术语“胺保护基团”本身或作为另一基团的一部分已为本领域技术人员已知或明了，其选自(但不限于)一类保护基团，即胺基甲酸酯、酰胺、酰亚胺、N-烷基胺、N-芳基胺、亚胺、烯胺、硼烷、N-P保护基团、N-亚磺酰基、N-磺酰基及N-甲硅烷基，且其选自(但不限于)那些公开于以下教科书中的基团：Greene及Wuts，ProtectinggroupsinOrganicSynthesis，第三版，第494-653页，该教科书以引用方式并入本文中。“胺保护基团”优选是苄酯基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、三苯基甲基(三苯甲基)、甲氧基苯基二苯基甲基(MMT)，或受保护胺基是1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基(邻苯二甲酰亚胺基)或叠氮基团。
如本文所采用的术语“羧基保护基团”本身或作为另一基团的一部分为本领域技术人员已知或明了，其选自(但不限于)一类保护基团，即酯、酰胺及酰肼，且其选自(但不限于)那些公开于以下教科书中的基团：Greene及Wuts，ProtectinggroupsinOrganicSynthesis，第三版，第369-453页，该教科书以引用方式并入本文中。“羧基保护基团”优选是甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基或4-甲氧基苯基。
通常，GPIIbIIIa结合剂部分的合成记载于以下文献中：
1)J.Med.Chem.1999,42,5254-5265；
2)OrganicProgressResearch&Development2003,7,866-872。
这些方法的修改及改良详细公开于实验部分中。至溴化吡啶鎓A的主要途径例示于方案1中：
方案1
PG：保护基团
在方案1所概述的合成中获得的溴化吡啶鎓A为两种非对映异构体的混合物。通常，可应用合成β-氨基酸的立体选择方法(M.Liu、M.P.Sibi，Tetrahedron200258,7991-8035或E.Juaristi、V.Soloshonok编辑，EnantioselectiveSynthesisofBeta-AminoAcids，第二版，Wiley-Interscience,ISBN0-471-46738-3)。
以方案2中所描述的立体选择方式，3-吡啶基腈B可转换成芳基烯胺C，其以立体选择方式还原(YiHsiao等人J.Am.Chem.Soc.2004126,9918-9919)为富含对映异构体的3-胺基-3-芳基丙酸叔丁基酯D。经由活化酯将此酯偶合至哌啶片段E以递送F。标准保护基团转换递送游离氨基酸。溴化物与连接至金属配合物的炔烃的钯催化Sonogashira反应递送通式(I)化合物。优选地，在部分水性溶剂中在使用水溶性钯配合物(如{[2-(二甲基胺基甲基)苯基][1,3,5-三氮杂-7-磷杂金刚烷]氯化钯}(Organometallics2006,25,5768-5773)或3,3',3"-磷烷三基叁(4,6-二甲基苯磺酸)三钠)作为钯配体(Eur.J.Org.Chem.2010,3678-3683)下实施最终偶合反应。
方案2
通式(I)的期望金属配合物偶联物的分离及纯化可在多钆配合物情形下由常规色谱方法(如制备型HPLC或尺寸排阻色谱)与超滤方法的组合来达成。
通式(Ia)化合物的合成描述于方案3中。
方案3：通式(Ia)化合物的制备途径，其中R3、R4、n和q与上文通式(I)中的定义相同。E表示NH或O。
通式H的炔烃在市面上有售或公开于文献中，或可由已知起始材料采用本领域技术人员所熟知的标准反应来制备。
通式Y的钆配合物可由与通式H的炔烃反应转化成通式J化合物。
其中E具有O含义的通式J化合物可使用例如偶合试剂(例如偶氮二甲酸二异丙基酯(diisopropylazadicarboxylate))在三苯基膦存在下在溶剂(例如DMF)中在-30℃至60℃的温度范围内由各别炔醇H的反应来获得，优选在0℃下实施反应。
其中E具有NH含义的通式J化合物可使用例如偶合试剂(例如HATU)在适宜碱(例如N-乙基二异丙基胺)存在下在溶剂(例如DMF或DMSO或其混合物)中在-30℃至80℃的温度范围内以类似方式由各别炔胺H的反应来获得，优选在20℃下实施反应。
通式J化合物可采用适宜钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))及碘化亚铜(I)在适宜碱(例如哌啶)存在下使用溶剂(例如DMF)或使用水溶性钯配合物(如{[2-(二甲基胺基甲基)苯基][1,3,5-三氮杂-7-磷杂金刚烷]氯化钯}(Organometallics2006,25,5768-5773)或3,3',3"-磷烷三基叁(4,6-二甲基苯磺酸)三钠(Eur.J.Org.Chem.2010,3678-3683))在部分水性溶剂(例如乙腈与水的混合物)中在室温至各别溶剂沸点的温度范围内由与溴化物A的钯催化Sonogashira反应转化成通式(Ia)化合物，优选在80℃至100℃的温度范围内实施反应。
通式(Ib)、(Ic)及(Id)化合物的合成描述于方案4中。
方案4：通式(Ib)、(Ic)和(Id)化合物的制备途径，其中R3、R4、n和q与上文通式(I)中的定义相同。E表示NH或O。
通式K的炔烃在市面上有售或公开于文献中，或可由已知起始材料采用本领域技术人员所熟知的标准反应来制备。
通式Y的钆配合物可采用如针对方案3中所描述的类似合成所公开的适宜偶合方法由与通式K的苯乙炔衍生物反应转化成通式L化合物。
通式L化合物可采用适宜钯触媒(例如四(三苯基膦)钯(0))及碘化亚铜(I)在适宜碱(例如哌啶)存在下使用溶剂(例如DMF)或使用水溶性钯配合物(如{2-(二甲基胺基甲基)苯基][1,3,5-三氮杂-7-磷杂金刚烷]氯化钯}(Organometallics2006,25,5768-5773)或3,3',3"-磷烷三基叁(4,6-二甲基苯磺酸)三钠(Eur.J.Org.Chem.2010,3678-3683))在部分水性溶剂(如乙腈与水的混合物)中在室温至各别溶剂沸点的温度范围内由与溴化物A的钯催化Sonogashira反应转化成通式(Ib)化合物，优选在60℃至80℃的温度范围内实施反应。
采用本领域技术人员所熟知的氢化催化剂及反应条件，通式(Ib)化合物可通过部分氢化转移至通式(Ic)化合物，或可通过完全氢化转移至通式(Id)化合物。
通式(Ic)化合物可采用本领域技术人员所熟知的氢化催化剂及反应条件通过氢化转移至通式(Id)化合物。
通式(Ie)、(If)及(Ig)化合物的合成描述于方案5中。
方案5：通式(Ie)、(If)和(Ig)化合物的制备途径，其中R3、R4、n和q与上文通式(I)中的定义相同，m是2。E表示NH或O。
通式M的炔烃公开于文献中，或可采用本领域技术人员所熟知的标准反应由已知起始材料制备。
通式Y的钆配合物可采用如针对方案3及4中所描述的类似合成所公开的适宜偶合方法由与通式M的苯乙炔衍生物反应转化成通式N化合物。
通式N化合物可采用适宜钯催化剂(例如氯化{2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}钯(I)-1,3,5-三氮杂-7-磷杂三环[3.3.1.1]癸烷)及适宜碱(例如三乙胺)使用部分水性溶剂(例如乙腈与水的混合物)在室温至各别溶剂沸点的温度范围内由与溴化物A的钯催化Sonogashira反应转化成通式(Ie)化合物，优选在60℃至80℃的温度范围内实施反应。
采用本领域技术人员所熟知的氢化催化剂及反应条件，通式(Ie)化合物可通过部分氢化转移至通式(If)化合物，或可通过完全氢化转移至通式(Ig)化合物。
通式(If)化合物可采用本领域技术人员所熟知的氢化催化剂及反应条件通过氢化转移至通式(Ig)化合物。
通式(Ih)、(Ij)及(Ik)化合物的合成描述于方案6中。
方案6：通式(Ih)、(Ij)和(Ik)化合物的制备途径，其中R1、R3、R4、G和n与上文通式(I)中的定义相同。
通式P的炔及通式Q的Boc保护的氨基酸在市面上有售，或公开于文献中，或可采用本领域技术人员所熟知的标准反应由已知起始材料制备。通式Z的对硝基苯基酯公开于文献中，或可采用本领域技术人员所熟知的标准反应由已知起始材料制备。
式P中间体可通过与通式Q的受保护氨基酸使用例如偶合试剂(例如HATU)在适宜碱(例如N,N-二异丙基乙胺)存在下在溶剂(例如DMF)中在室温至各别溶剂沸点的温度范围内反应转化成通式R的受保护化合物，优选在0℃实施反应。
通式R中间体可通过标准方法(例如通过使用盐酸处理)视情况在微波炉中在溶剂(例如二噁烷或DMF或其混合物)中在室温至各别溶剂沸点的温度范围内实施反应去保护成通式S化合物，优选在80℃实施反应。
通式S中间体可由与通式Z化合物采用适宜碱(例如三乙胺)在溶剂(例如DMSO或吡啶)中在0℃至各别溶剂沸点的温度范围内反应转化成通式T化合物，优选在50℃至60℃的温度范围内实施反应。
或者，通式T中间体可如方案3及4中所示的类似合成所公开由通式S中间体与通式Y中间体反应获得。
通式T化合物可由与溴化物A的钯催化Sonogashira反应采用适宜钯催化剂(例如氯化{2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}钯(I)-1,3,5-三氮杂-7-磷杂三环[3.3.1.1]癸烷)及适宜碱(例如三乙胺)使用部分水性溶剂(例如乙腈与水的混合物)在室温至各别溶剂沸点的温度范围内转化成通式(Ih)化合物，优选在60℃至80℃的温度范围内实施反应。
采用本领域技术人员所熟知的氢化催化剂及反应条件，通式(Ih)化合物可通过部分氢化转移至通式(Ij)化合物，或可通过完全氢化转移至通式(Ik)化合物。
通式(Ij)化合物可采用本领域技术人员所熟知的氢化催化剂及反应条件通过氢化转移至通式(Ik)化合物。
通式(Im)、(In)及(Io)化合物的合成描述于方案7中。
方案7：通式(Im)、(In)和(Io)化合物的制备途径，其中R1、R2、R3、R4、G和n与上文通式(I)中的定义相同。
通式S-1的三甲基甲硅烷基保护的炔烃可采用本领域技术人员所熟知的标准反应以与描述于方案6中的通式S炔烃的合成类似的方式由已知起始材料制备。
式S-1中间体可使用偶合试剂(例如HATU)在适宜碱(例如N,N-二异丙基乙胺)存在下在溶剂(例如DMF)中在-30℃至50℃的温度范围内由与通式Q的受保护氨基酸反应转化成受保护的通式U化合物，优选在0℃下实施反应。
通式U中间体可通过标准方法(例如通过使用盐酸处理)视情况在微波炉中在溶剂(例如二噁烷或DMF或其混合物)中在室温至各别溶剂沸点的温度范围内实施反应去保护成通式V化合物，优选在80℃下实施反应。
通式V中间体可采用适宜碱(例如三乙胺)在溶剂(例如DMSO或吡啶)中在0℃至各别溶剂沸点的温度范围内由与通式Z化合物反应转化成通式W化合物，优选在50℃至60℃的温度范围内实施反应。
通式W化合物可采用一锅法转化成通式(Im)化合物，第一步骤是通式W化合物在碱(例如三乙胺)存在下由与TBAF或四甲基氟化铵反应的乙炔去保护，且第二步骤是采用适宜钯催化剂(例如通过一起加热乙酸钯(II)与3,3',3"-磷烷三基叁(4,6-二甲基苯磺酸)三钠四(三苯基膦)钯(0)制备的催化剂)与溴化物A的钯催化Sonogashira反应。在室温至各别溶剂沸点的温度范围内实施反应，优选在40℃至60℃的温度范围内实施反应。
采用本领域技术人员所熟知的氢化催化剂及反应条件，通式(Im)化合物可通过部分氢化转移至通式(In)化合物，或可通过完全氢化转移至通式(Io)化合物。
通式(In)化合物可采用本领域技术人员所熟知的氢化催化剂及反应条件通过氢化转移至通式(Io)化合物。
附图说明
图1：亲合性测试：在第一步中，由人类血小板纯化的人GPIIb/IIIa固定于96孔固体板上。48小时之后，洗涤板并以-Block.2封闭非特异性结合位点。在接下来的步骤中，板同时用与增加浓度的新颖化合物(抑制剂)混合的经氚(3H)标记的已知GPIIb/IIIa结合剂进行培养。抑制剂的亲合性越高，氚(3H)标记的已知GPIIb/IIIa结合剂的结合份额越少。氚(3H)标记化合物部分未被抑制剂置换，在微板闪烁计数器中测量。
图2：使用3D快速自旋回波序列(1.5T,SiemensAvanto,小肢端线圈,TR1050ms,TE9.1ms,0.5x0.5x0.6mm3)，在活体外富含血小板的血栓和培养溶液(实施例8)进行磁共振成像。图2a显示未添加显影剂的活体外对照血栓。对照血栓的信号强度稍高于周围介质，但显著低于如图2b中所描述的与实施例8一起培育的活体外血栓的信号。图2c代表实施例8于人类血浆中的最终浓度为10μmol物质/L的培育溶液。信号强度高于在活体外富含血小板的血栓样品2a及在样品2b中的周围血浆溶液。
将图2b中的体外血栓与图2c中所描述的溶液一起培育。20min培育时段后，用血浆溶液将血栓洗涤三次。图2b中所培育的活体外血栓的信号强度显示显著高于图2a中对照血栓的信号。
缩写：
材料和设备：
用于合成工作的化学品具有试剂级质量且以原样使用。
分别在CDCl3、D2O或DMSO-d6中量测1H-NMR光谱(294K,BrukerDRXAvance400MHzNMR光谱仪(B0＝9.40T)，共振频率：对于1H300MHz光谱仪对于1H为400.20MHz。化学位移是相对于作为内部标准(δ＝0ppm)的(三甲基甲硅烷基)丙酸钠-d4(D2O)或四甲基硅烷(DMSO-d6)以ppm给出。
实施例是由以下基于HPLC的分析方法来分析且表征以测定特征性保留时间及质谱：
方法1：UPLC(ACN-HCOOH):
仪器：WatersAcquityUPLC-MSSQD3001；柱：AcquityUPLCBEHC181.750×2.1mm；洗脱剂A：水+0.1％甲酸，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min1％-99％B，1.6-2.0min99％B；流速为0.8ml/min；温度：60℃；注射：2μl；DAD扫描：210-400nm；ELSD
方法2：(ACN-HCOOH极):
仪器：WatersAcquityUPLC-MSSQD3001；柱：AcquityUPLCBEHC181.750×2.1mm；洗脱剂A：水+0.1％甲酸，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.7min1％-45％B，1.7-2.0min45％-99％B；流速为0.8ml/min；温度：60℃；注射：2μl；DAD扫描：210-400nm；ELSD
实施例
实施例1：2,2',2”-(10-{(2S)-1-[(2-{[4-(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)-丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)丁-3-炔-1-基]氧基}-2-氧代-乙基)胺基]-1-氧代丙-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆
实施例1a：3-胺基-3-[5-溴吡啶-3-基]丙-2-烯酸叔丁酯
在0℃下将二异丙胺(9.2mL,65mmol)添加至乙基溴化镁于乙醚中的3M溶液(10.9mL，32.7mmol)及额外乙醚(20mL)中。在0℃下保持1小时后，添加乙酸叔丁基酯(4.3mL,32.7mmol)且持续搅拌30分钟。在0℃下添加于乙醚(42mL)中的5-溴吡啶-3-腈(2.0g,10.9mmol)。2小时后，在0℃下添加饱和氯化铵水溶液。分离各相且用乙醚萃取水相。用盐水洗涤合并的萃取物且经硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶液且由硅胶上的色谱(于己烷中的0至60％乙酸乙酯)纯化残余物，以产生1.12g3-胺基-3-(5-溴吡啶-3-基)丙-2-烯酸叔丁基酯。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.44(s,9H),4.77(s,1H),7.15(br.,2H),8.22(t,1H),8.75(d,1H),8.76(d,1H)ppm.
实施例1b：(3S)-3-胺基-3-(5-溴吡啶-3-基)丙酸叔丁酯
在氩气氛下向氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体(39mg,80μmol)及(R)-(-)-1-[(S)-2-二-叔丁基-膦基)二茂铁基]乙基二-(4-三氟甲基苯基)膦(108mg,160μmol)添加2,2,2-三氟乙醇(5.8mL)，且将溶液搅拌40分钟。向压力容器中脱气2,2,2-三氟乙醇(11.6mL)中的3-胺基-3-(5-溴吡啶-3-基)丙-2-烯酸叔丁基酯(1.59g5.32mmol)添加铑催化剂溶液，且在50℃下在11巴氢压力下将溶液搅拌22小时。在减压下浓缩溶液且由硅胶上的色谱(于己烷中的12％至100％乙酸乙酯，然后于乙酸乙酯中的0至15％甲醇)纯化残余物，以产生1.16g富含对映异构体的(3S)-3-胺基-3-[5-(苄基氧基)吡啶-3-基]丙酸叔丁基酯。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.43(s,9H),2.59(d,2H),4.42(t,1H),7.92(t,1H),8.58(d,1H),8.53(d,1H)ppm.
α＝-17.6°(c＝1.0g/100mL,CHCl3)。
实施例1c：4-{3-[(3R)-3-{[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}哌啶-1-基]-3-氧代丙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
向于1,2-二甲氧基乙烷(13.5mL)中的(3R)-1-{3-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]丙酰基}哌啶-3-甲酸(1.91g,5.18mmol,Bioorg.Med.Chem.2005,13,4343-4352，化合物10)添加N-羟基琥珀酰亚胺(0.60g,5.18mmol)及1,3-二环己基碳化二亚胺(1.18g,5.7mmol)。在室温下将溶液搅拌4小时，同时形成沉淀。然后将混合物冷却至0℃，过滤且用乙醚洗涤固体。合并滤液及乙醚洗涤液且浓缩，以产生2.61g粗4-{3-[(3R)-3-{[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}哌啶-1-基]-3-氧代丙基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
UPLC(ACN-HCOOH):Rt.＝1.13min。
MS(ES+):m/e＝466.31(M+H+)。
实施例1d：4-{3-[(3R)-3-({(1S)-1-[5-溴吡啶-3-基]-3-叔丁氧基-3-氧代丙基}氨基甲酰基)哌啶-1-基]-3-氧代丙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向于DMF(17mL)中的(3S)-3-胺基-3-(5-溴吡啶-3-基)丙酸叔丁基酯(1.33g,4.42mmol)添加于二氯甲烷(17mL)中的4-{3-[(3R)-3-{[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}哌啶-1-基]-3-氧代丙基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.54g,4.91mmol)及三乙胺(1.85mL,13.2mmol)。3小时后，通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭混合物，分离各相且用乙醚萃取水相。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，在减压下浓缩且由硅胶上的色谱(于己烷中的12％至100％乙酸乙酯，然后于乙酸乙酯中的0至15％甲醇)纯化残余物，以产生2.1g4-[3-((3R)-3-{[(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)-3-叔丁氧基-3-氧代丙基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
UPLC(ACN-HCOOH):Rt.＝1.35min。
MS(ES+):m/e＝651.4/653.4(M+H+)。
实施例1e：(3S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-3-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]丙酸
将4-[3-((3R)-3-{[(1S)-1-(5-溴吡啶-3-基)-3-叔丁氧基-3-氧代丙基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(600mg,0.94mmol)溶解于甲酸中，且加热至100℃并保持12分钟。在真空中蒸馏掉溶剂且由制备型HPLC(C18-Chromatorex-10μm)纯化残余物。以产生330mg(3S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-3-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]丙酸。
UPLC(ACN-HCOOH):Rt.＝0.57min。
MS(ES+):m/e＝495.2,497.2(M+H+)。
实施例1f：2,2',2”{10-[1-({2-[(丁-3-炔-1-基)氧基]-2-氧代乙基}胺基)-1-氧代丙-2-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基}三乙酸钆
将三苯基膦(833mg,3.18mmol)及10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮杂丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的钆配合物(EP0946525的实施例1f，1.0g,1.59mmol)溶解于DMF(17mL)中。在0℃下添加3-丁炔-1-醇及偶氮二甲酸二异丙基酯(diisopropylazadicarboxylate)。1天后，在0℃下重复添加3-丁炔-1-醇及偶氮二甲酸二异丙基酯。3小时后，添加水与乙酸乙酯的混合物，分离各相且用水萃取有机相。在减压下浓缩水相且由制备型HPLC(C18-YMCODSAQ-10μm，于水+0.1％甲酸中的1％至40％乙腈)纯化，以产生328mg2,2',2"{10-[1-({2-[(丁-3-炔-1-基)氧基]-2-氧代乙基}胺基)-1-氧代丙-2-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基}三乙酸钆。
UPLC(ACN-HCOOH极性):Rt.＝0.50min。
MS(ES-):m/e＝680.9(M-H+)。
实施例1g：2,2',2”-(10-{(2S)-1-[(2-{[4-(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)-丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)丁-3-炔-1-基]氧基}-2-氧代乙基)胺基]-1-氧代丙-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆
在100℃下经1小时向(3S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-3-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]丙酸(45mg,90μmol)、1-胺基丁烷(135μL,1.36mmol)、碘化亚铜(I)(2.6mg,14μmol)及四(三苯基膦)钯(0)(10.5mg,9μmol)于DMF(300μL)中的脱气溶液添加于DMF(1mL)中的2,2',2"{10-[1-({2-[(丁-3-炔-1-基)氧基]-2-氧代乙基}胺基)-1-氧代丙-2-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基}三乙酸钆(115mg,120μmol)。20分钟后，用DMSO(1ml)稀释冷却的反应混合物且由制备型HPLC(C18-YMCODSAQ-10μm，于水+0.1％甲酸中的1％至40％乙腈)纯化，以产生7.9mg标题化合物。
UPLC(ACN-HCOOH极性):Rt.＝0.74min。
MS(ES-):m/e＝1095.8(M-H+)。
实施例2：2,2',2”-(10-{(2S)-1-[(2-{[4-(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)-丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)丁-3-炔-1-基]胺基}-2-氧代乙基)胺基]-1-氧代丙-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆
实施例2a：2,2',2”-{10-[1-({2-[(丁-3-炔-1-基)胺基]-2-氧代乙基}胺基)-1-氧代丙-2-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基}三乙酸钆
向于DMF(5mL)及DMSO(5mL)中的2,2',2"-(10-{1-[(羧酸根合甲基)胺基]-1-氧代丙-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆吡啶鎓(337mg,0.48mmol)及N-乙基二异丙胺(500μL,2.6mmol)添加丁-3-炔-1-基胺盐酸盐(200mg,1.9mmol)及N-乙基二异丙胺(600μL,3.1mmol)于DMF(2mL)及DMSO(2mL)中的溶液。添加固体状HATU(253mg,0.67mmol)，且在室温下将混合物搅拌20小时。添加水与乙酸乙酯的混合物，分离各相且用水萃取有机相。在减压下浓缩水相且通过制备型HPLC(C18-YMCODSAQ-10μm，于水+0.1％甲酸中的1％至40％乙腈)纯化，以产生126mg2,2',2"-{10-[1-({2-[(丁-3-炔-1-基)胺基]-2-氧代乙基}胺基)-1-氧代丙-2-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基}三乙酸钆。
UPLC(ACN-HCOOH极性):Rt.＝0.48min。
MS(ES-):m/e＝679.8(M-H+)。
实施例2b：2,2',2”-(10-{(2S)-1-[(2-{[4-(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)丁-3-炔-1-基]胺基}-2-氧代乙基)胺基]-1-氧代丙-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆
在100℃下经2小时向(3S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-3-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]丙酸(60mg,120μmol)、哌啶(103mg,1.2mmol)、碘化亚铜(I)(3.4mg,18μmol)及四(三苯基膦)钯(0)(21mg,18μmol)于DMF(2mL)中的脱气溶液添加于DMF(10mL)中的2,2',2"-[10-(1-{[2-(丁-3-炔-1-基胺基)-2-氧代乙基]胺基}-1-氧代丙-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆(206mg,680μmol)。2小时后，添加水与乙酸乙酯的混合物，分离各相且用水萃取有机相。在减压下浓缩水相且由制备型HPLC(C18-YMCODSAQ-10μm，于水+0.1％甲酸中的1％至25％乙腈)纯化，以产生7.0mg标题化合物。
UPLC(ACN-HCOOH极性):Rt.＝0.66min。
MS(ES-):m/e＝1094.5(M-H+)。
实施例3：2,2',2”-{10-[(2S)-1-({2-[(6-{4-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}己基)-胺基]-2-氧代乙基}胺基)-1-氧代丙-2-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基}三乙酸钆
实施例3a：6-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)己酸甲酯
在0℃下向于吡啶(5mL)中的6-(4-羟基苯基)己酸甲酯(Chu等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,509-514，1.95g，8.77mmol)添加三氟甲烷磺酸酐(1.18mL,10.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时且在室温下搅拌17小时。添加水与乙醚的混合物，分离各相且用乙醚萃取水相。用0.1M盐酸洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩且由硅胶上的色谱(于己烷中的0至30％乙酸乙酯)纯化残余物，以产生2.43g6-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)己酸甲酯。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.32-1.43(m,2H),1.59-1.73(m,4H),2.32(t,2H),2.64(t,2H),3.67(s,3H),7.18(d,2H),7.24(d,2H)ppm。
实施例3b：6-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}己酸甲酯
在45℃下经1小时向于DMF(3.6mL)中的6-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)己酸甲酯(500mg,1.41mmol)、二氯钯(II)双(三苯基磷烷)(92mg,0.13mmol)、碘化亚铜(25mg,0.13mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.86mL,4.9mmol)添加于DMF(1.2mL)中的乙炔基(三甲基)硅烷(0.59mL,4.2mmol)。将混合物搅拌4天，同时在第二天及第三天后重复添加乙炔基(三甲基)硅烷(0.59mL,4.2mmol)。添加水与己烷的混合物，分离各相且用己烷萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩且由硅胶上的色谱(于己烷中的0至20％乙酸乙酯)纯化残余物，以产生153mg6-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}己酸甲酯。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.25(s,9H),1.22-1.40(m,2H),1.57-1.71(m,4H),2.30(t,2H),2.60(t,2H),3.67(s,3H),7.10(d,2H),7.38(d,2H)ppm。
实施例3c：6-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}己醛
在-90℃下向于乙醚(47mL)中的6-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}己酸甲酯(710mg,2.35mmol)添加二异丁基氢化铝于甲苯中的1.2M溶液(1.88mL,2.82mmol)。将溶液在-90°下搅拌30分钟和在-70℃下搅拌90分钟。在-80℃下重复添加二异丁基氢化铝于甲苯中的1.2M溶液(0.9mL,1.08mmol)，并在2.5小时后在-70℃下添加饱和酒石酸水溶液。剧烈搅拌后分离各相且用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩且由硅胶上的色谱(于己烷中的0至30％乙酸乙酯)纯化残余物，以产生250mg6-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}己醛。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.25(s,9H),1.34-1.38(m,2H),1.58-1.73(m,4H),2.42(t,2H),2.61(t,2H),7.10(d,2H),7.38(d,2H),9.76(s,1H)ppm。
实施例3d：6-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}己-1-胺
向于甲醇(12mL)中的6-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}己醛(240mg,0.88mmol)添加乙酸铵(340mg,4.4mmol)及乙酸(0.1mL,1.76mmol)。将溶液搅拌10分钟，添加5-乙基-2-甲基吡啶硼烷配合物(66μL,0.44mmol)且持续搅拌16小时。在减压下浓缩溶液且由胺基相硅胶上的色谱(于己烷中的0至100％乙酸乙酯，然后于乙酸乙酯中的0至20％甲醇)纯化残余物，以产生800mg6-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}己-1-胺。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.25(s,9H),1.14-1.48(m,6H),1.60(五重峰，2H),2.59(t,2H),2.67(t,2H),6.96-7.16(m,2H),7.31-7.51(m,2H)ppm。
实施例3e：2,2',2”-(10-{1-[(2-{[6-(4-乙炔基苯基)己基]胺基}-2-氧代乙基)胺基]-1-氧代丙-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆
向于DMF(23mL)及DMSO(23mL)中的2,2',2"-(10-{1-[(羧酸根合甲基)胺基]-1-氧代丙-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆吡啶鎓(1.49g,2.11mmol)及N-乙基二异丙胺(1.5mL,7.8mmol)添加6-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}己-1-胺(330mg,1.9mmol)及N-乙基二异丙胺(1.0mL,5.2mmol)于DMF(15mL)及DMSO(15mL)中的溶液，且将混合物搅拌5分钟。添加固体状HATU(688mg,1.81mmol)，且在室温下将混合物搅拌17小时。添加水且用乙醚洗涤反应混合物。在减压下浓缩水相，且将残余物溶解于水(50mL)及甲酸(46μL)中。2天后，固体已沉淀，将其过滤，冻干滤液且由制备型HPLC(C18-Chromatorex-10μm，于水+0.1％甲酸中的15％至55％乙腈)纯化，以产生231mg2,2',2"-(10-{1-[(2-{[6-(4-乙炔基苯基)己基]胺基}-2-氧代乙基)胺基]-1-氧代丙-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆。
UPLC(ACN-HCOOH):Rt.＝0.89min。
MS(ES+):m/e＝814.2(M+H+)。
MS(ES-):m/e＝812.3(M-H+)。
实施例3f：2,2',2”-{10-[(2S)-1-({2-[(6-{4-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}己基)胺基]-2-氧代乙基}胺基)-1-氧代丙-2-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基}三乙酸钆
向在室温下搅拌30分钟的(3S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-3-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]丙酸(33mg,70μmol)、三乙胺(70μL,53μmol)及氯化{2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}钯(I)-1,3,5-三氮杂-7-磷杂三环[3.3.1.1]癸烷(Organometallics,2006,25,5768-5773,3.6mg,8μmol)于水(0.9mL)及乙腈(2.1mL)中的脱气溶液添加2,2',2"-(10-{1-[(2-{[6-(4-乙炔基苯基)己基]胺基}-2-氧代乙基)胺基]-1-氧代丙-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆(60mg,73μmol)，且在80℃下将混合物加热5.5小时。添加水，然后浓缩混合物且由制备型HPLC(C18-Chromatorex-10μm，于水+0.1％甲酸中的1％至35％乙腈)纯化残余物，以产生4.4mg标题化合物。
UPLC(ACN-HCOOH极性):Rt.＝1.27min。
MS(ES-):m/e＝1226.7(M-H)-。
实施例4：2,2',2”-{10-[(2S)-1-({2-[(6-{4-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙基]苯基}己基)胺基]-2-氧代乙基}胺基)-1-氧代丙-2-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基}三乙酸钆
在氢气氛下在炭载钯(10％,0.1mg)存在下将于乙醇(0.6mL)及水(60μL)中的2,2',2"-{10-[(2S)-1-({2-[(6-{4-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)-丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}己基)胺基]-2-氧代乙基}胺基)-1-氧代丙-2-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基}三乙酸钆(1.93mg,1.6μmol)搅拌20小时。用乙醇及水稀释混合物且过滤。在真空下浓缩滤液以产生1.1mg标题化合物。
UPLC(ACN-HCOOH极性):Rt.＝1.10min。
MS(ES-):m/e＝1229.2(M-H)-。
实施例5:
2,2',2”-{10-[(2S)-1-({2-[(6-{3-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}丁基)胺基]-2-氧代乙基}胺基)-1-氧代丙-2-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基}三乙酸钆
实施例5a：2-[4-(3-羟基苯基)丁基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
在90℃下将3,5-二溴苯酚(6.0g,23.8mmol)、2-(丁-3-烯-1-基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(9.8g,49mmol)、乙酸钯(II)(53mg,0.24mmol)及叁(2-甲基苯基)磷烷(145mg,0.48mmol)于乙腈(125mL)及三乙胺(6.6mL)中搅拌5小时。在室温下搅拌15小时且浓缩后，获得2-[4-(3-溴-5-羟基苯基)丁-3-烯-1-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮与2,2'-[(5-羟基-苯-1,3-二基)二丁-1-烯-1,4-二基]双(1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮)的混合物，该混合物可由硅胶上的色谱(于己烷中的0至30％乙酸乙酯)来分离，以产生3.47g溴中间体。将2-[4-(3-溴-5-羟基苯基)丁-3-烯-1-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮溶解于甲醇(230mL)、水(18mL)及乙酸乙酯(192mL)中，且在40℃下在氢气氛下在炭载钯(10％,437mg)存在下搅拌2.5小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物，在减压下浓缩且由硅胶上的色谱(于己烷中的0至60％乙酸乙酯)纯化残余物，以产生2.41g2-[4-(3-羟基苯基)丁基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.41-1.67(m,4H),2.47(m,2H),3.58(t,2H),6.47-6.65(m,3H),6.96-7.10(t,1H),7.76-7.92(m,4H),9.21(s,1H)ppm.
实施例5b：三氟甲烷磺酸3-[4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁基]苯基酯
在0℃下向于吡啶(30mL)中的2-[4-(3-羟基苯基)丁基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(4.24g,14.4mmol)添加三氟甲烷磺酸酐(3.2mL,18.7mmol)。在0℃下将混合物搅拌1小时，添加水与乙醚的混合物，分离各相且用乙醚萃取水相。用0.5M盐酸洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶液同时在蒸馏结束之前添加两次甲苯，且由硅胶上的色谱(于己烷中的0至70％乙酸乙酯)纯化残余物，以产生5.34g三氟甲烷磺酸3-[4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁基]苯基酯。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.50-1.69(m,4H),2.68(t,2H),3.55-3.67(t,2H),7.22-7.38(m,3H),7.46(t,1H),7.77-7.94(m,4H)ppm。
实施例5c：2-(4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
在50℃下经11小时向于DMF(20mL)中的三氟甲烷磺酸3-[4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁基]苯基酯(5.3g,12.5mmol)、二氯钯(II)双(三苯基磷烷)(440mg,0.63mmol)、碘化亚铜(120mg,0.63mmol)及N,N-二异丙基乙胺(11mL,63mmol)添加于DMF(11mL)中的乙炔基(三甲基)硅烷(8.7mL,63mmol)。在50℃下将混合物搅拌25小时，同时在18小时后重复添加于DMF(5.6mL)中的乙炔基(三甲基)硅烷(4.4mL,32mmol)。添加水与乙醚的混合物，分离各相且用乙醚萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩且由硅胶上的色谱(于己烷中的0至25％乙酸乙酯)纯化残余物，以产生3.86g2-(4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.22(s,19H),1.48-1.65(m,4H),2.59(t,2H),3.59(t,2H),7.17-7.33(m,4H),7.75-7.91(m,4H)ppm.
实施例5d：4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁-1-胺
向于THF(83mL)中的2-(4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(3.86g,10.3mmol)添加甲基肼(8.1mL,15.4mmol)，且在40℃下将溶液搅拌41小时同时形成沉淀。将反应混合物浓缩至40mL体积且在0℃下过滤。用少量冷THF洗涤固体并在减压下浓缩合并的滤液同时在蒸馏结束之前添加两次甲苯，以产生2.63g4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁-1-胺。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝0.22(s,9H),1.26-1.41(m,2H),1.47-1.64(m,2H),2.52-2.62(m,4H),7.10-7.33(m,4H)ppm.
实施例5f：2,2',2”-(10-{1-[(2-{[4-(3-乙炔基苯基)丁基]胺基}-2-氧代乙基)胺基]-1-氧代丙-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆
向于DMF(19.5mL)及DMSO(19.5mL)中的2,2',2"-(10-{1-[(羧酸根合甲基)胺基]-1-氧代丙-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆吡啶鎓(760mg,1.07mmol)、4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁-1-胺(300mg,0.61mmol)及N-乙基二异丙胺(1.31mL,8.0mmol)添加固体状HATU(348mg,0.92mmol)，且在室温下将混合物搅拌17小时。浓缩混合物，溶解于DMF(5mL)中，用TBAF(1M,0.37mL)处理22小时且由制备型HPLC(C18-YMCODSAQ-10μm，于水+0.1％甲酸中的1％至55％乙腈)纯化，以产生99mg2,2',2"-(10-{1-[(2-{[4-(3-乙炔基苯基)丁基]胺基}-2-氧代乙基)胺基]-1-氧代丙-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆。
UPLC(ACN-HCOOH):Rt.＝0.77min
MS(ES+):m/e＝785.1(M+H)+。
实施例5g：2,2',2”-{10-[(2S)-1-({2-[(6-{3-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}丁基)-胺基]-2-氧代乙基}胺基)-1-氧代丙-2-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基}三乙酸钆
向在室温下搅拌30分钟的(3S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-3-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]丙酸(31mg,62μmol)、三乙胺(70μL,0.5mmol)及氯化{2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}钯(I)-1,3,5-三氮杂-7-磷杂三环[3.3.1.1]癸烷(2.7mg,6.2μmol)于水(1.0mL)及乙腈(2.5mL)中的脱气溶液添加2,2',2"-(10-{1-[(2-{[4-(3-乙炔基苯基)丁基]胺基}-2-氧代乙基)胺基]-1-氧代丙-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆(55mg,70μmol)，且在80℃下将混合物加热6.5小时。添加水，然后浓缩混合物且由制备型HPLC(C18-YMCODSAQ-10μm，于水+0.1％甲酸中的1％至40％乙腈)纯化残余物，以产生2.8mg标题化合物。
UPLC(ACN-HCOOH极性):Rt.＝1.14min。
MS(ES-):m/e＝1198.2(M-H)-。
实施例6：2,2',2”,2”',2””,2””'-({5-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]-1,3-亚苯基}-双[丁烷-4,1-二基亚胺基(2-氧代乙烷-2,1-二基)亚胺基(1-氧代丙-1,2-二基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-10,1,4,7-四基])六乙酸二钆
实施例6a：2,2'-[(5-羟基苯-1,3-二基)二丁烷-4,1-二基]双(1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮)
将2,2'-[(5-羟基苯-1,3-二基)二丁-1-烯-1,4-二基]双(1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(实施例5a,1.75g,3.55mmol)溶解于甲醇(88mL)、水(19mL)及乙酸乙酯(71mL)中，且在40℃下在氢气氛下在炭载钯(10％,166mg)存在下搅拌3.5小时。经由硅藻土过滤反应混合物，在减压下浓缩且由硅胶上的色谱(于己烷中的0至60％乙酸乙酯)纯化残余物，以产生1.0g2,2'-[(5-羟基苯-1,3-二基)二丁烷-4,1-二基]双(1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.39-1.66(m,8H),2.44(t,4H),3.57(t,4H),6.29-6.47(m,3H),7.75-7.89(m,8H),9.05(s,1H)ppm.
实施例6b：
在0℃下向于吡啶(14.6mL)中的2,2'-[(5-羟基苯-1,3-二基)二丁烷-4,1-二基]双(1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮)(6.46g,12.9mmol)添加三氟甲烷磺酸酐(2.6mL,15.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟和在室温下搅拌3小时。在0℃下添加额外三氟甲烷磺酸酐(0.52mL)后，于1.5小时后添加水与乙醚的混合物，分离各相且用乙醚萃取水相。用0.5M盐酸洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶液同时在蒸馏结束之前添加两次甲苯且由硅胶上的色谱(于己烷中的0至50％乙酸乙酯)纯化残余物，以产生7.4g三氟甲烷磺酸3,5-双[4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁基]苯基酯。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.43-1.68(m,8H),2.54-2.68(m,4H),3.52-3.66(m,4H),6.99-7.24(m,3H),7.73-7.91(m,8H)ppm。
实施例6c：2,2'-({5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯-1,3-二基}二丁烷-4,1-二基)双(1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮)
在50℃下经15小时向于DMF(30mL)中的三氟甲烷磺酸3,5-双[4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁基]苯基酯(7.4g,11.8mmol)、二氯钯三苯基磷烷(413mg,0.59mmol)、碘化亚铜(112mg,0.59mmol)及N,N-二异丙基乙胺(10.3mL,59mmol)添加于DMF(11mL)中的乙炔基(三甲基)硅烷(13.3mL,118mmol)。在50℃下将混合物搅拌4小时。添加固体状二氯钯三苯基磷烷(413mg,0.59mmol)及碘化亚铜(112mg,0.59mmol)，且以类似方式重复添加于DMF(5.6mL)中的乙炔基(三甲基)硅烷(16.3mL,118mmol)。添加水与乙醚的混合物，分离各相且用乙醚萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩且由硅胶上的色谱(于己烷中的0至50％乙酸乙酯)纯化残余物，以产生3.18g2,2'-({5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯-1,3-二基}二丁烷-4,1-二基)双(1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝0.14-0.31(m,9H),1.56(d,8H),2.55(br.s.,3H),3.57(t,4H),6.94-7.13(m,3H),7.70-7.93(m,9H)ppm。
实施例6d：4,4'-(5-乙炔基苯-1,3-二基)二丁-1-胺
向于THF(42mL)中的2,2'-({5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯-1,3-二基}二丁烷-4,1-二基)双(1H-异吲哚-1,3-(2H)-二酮)(2.0g,3.47mmol)添加甲基肼(3.65mL,69mmol，3小时后添加0.9mL)，且在40℃下将溶液搅拌17小时同时形成沉淀。在0℃下过滤反应混合物且用少量冷THF洗涤固体。在减压下浓缩合并的滤液同时在蒸馏结束之前添加两次甲苯，以产生1.08g4,4'-(5-乙炔基苯-1,3-二基)二丁-1-胺。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(br.,4H),1.56(br.,4H),2.55(br.,4H),3.11-3.54(br,4H),7.01-7.14(m,3H)ppm.
实施例6e：2,2',2”,2”',2””,2””'-{(5-乙炔基-1,3-亚苯基)双[丁烷-4,1-二基亚胺基(2-氧代乙烷-2,1-二基)亚胺基(1-氧代丙-1,2-二基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-10,1,4,7-四基]}六乙酸二钆
向于DMF(12mL)及DMSO(12mL)中的2,2',2"-(10-{1-[(羧酸根合甲基)胺基]-1-氧代丙-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆吡啶鎓(1015mg,1.43mmol)及N-乙基二异丙胺(1.0mL,6.0mmol)添加固体状HATU(348mg,0.92mmol)，且在室温下将混合物搅拌4分钟。然后添加于DMF(8mL)及DMSO(8mL)中的4,4'-(5-乙炔基苯-1,3-二基)二丁-1-胺(200mg,0.82mmol)及N-乙基二异丙胺(0.4mL,2.5mmol)，且将混合物搅拌6小时。浓缩混合物且将残余物溶解于水中，用乙醚洗涤该残余物，并由制备型HPLC(C18-YMCODSAQ-10μm，于水+0.1％甲酸中的1％至40％乙腈)纯化浓缩的水相，以产生111mg2,2',2",2”',2””,2””'-{(5-乙炔基-1,3-亚苯基)双[丁烷-4,1-二基亚胺基(2-氧代乙烷-2,1-二基)亚胺基(1-氧代丙烷-1,2-二基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-10,1,4,7-四基]}六乙酸二钆。
UPLC(ACN-HCOOH极性):Rt.＝1.03min。
MS(ES-):m/e＝1466.4(M-H)-。
实施例6f：2,2',2”,2”',2””,2””'-({5-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]-1,3-亚苯基}双-[丁烷-4,1-二基亚胺基(2-氧代乙烷-2,1-二基)亚胺基(1-氧代丙烷-1,2-二基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-10,1,4,7-四基])六乙酸二钆
在80℃下经2小时，向在室温下搅拌30分钟的(3S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-3-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]丙酸(13.9mg,28μmol)、三乙胺(30μL,23μmol)及氯化{2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}钯(I)-1,3,5-三氮杂-7-磷杂三环[3.3.1.1]癸烷(1.2mg,2.7μmol)于水(0.3mL)及乙腈(0.7mL)中的脱气溶液添加于水(0.3mL)及乙腈(0.7mL)中的2,2',2",2”',2””,2””'-{(5-乙炔基-1,3-亚苯基)双[丁烷-4,1-二基亚胺基(2-氧代乙烷-2,1-二基)亚胺基(1-氧代丙烷-1,2-二基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-10,1,4,7-四基]}六乙酸二钆(59mg,40μmol)。在80℃下将混合物再加热3小时，冷却至室温后，再添加氯化{2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}钯(I)-1,3,5-三氮杂-7-磷杂三环[3.3.1.1]癸烷(2.4mg,5.4μmol)及N-二异丙基乙胺(30μL)，且在80℃下持续加热3小时。浓缩混合物且由制备型HPLC(C18-Chromatorex-10μm，于水+0.1％甲酸中的20％至40％乙腈)纯化残余物，以产生3.4mg标题化合物。
UPLC(ACN-HCOOH极性):Rt.＝0.97-1.00min。
MS(ES-):m/e＝1881.2(M-H)-。
实施例7：
2,2',2”,2”',2””,2””',2”””,2”””',2””””,2””””',2”””””,2”””””'-({5-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]-1,3-亚苯基}双[丁烷-4,1-二基氨基甲酰基(3,6,11,14-四氧代-4,7,10,13-四氮杂十六烷-8,2,15-三基)二-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-10,1,4,7-四基])十二乙酸四钆
实施例7a：{(5-乙炔基-1,3-亚苯基)双[丁烷-4,1-二基亚胺基(3-氧代丙-3,1,2-三基)]}四氨基甲酸四叔丁酯
在0℃下将于DMF(3mL)中的4,4'-(5-乙炔基苯-1,3-二基)二丁-1-胺(340mg,0.97mmol)添加至N-(叔丁氧基羰基)-3-[(叔丁氧基羰基)-胺基]丙氨酸N-环己基环己胺(1.04g,2.14mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.0mL,5.8mmol)及HATU(889mg,2.34mmol)于DMF(9mL)中的新鲜制备的溶液中。搅拌30分钟后，浓缩混合物且由胺基相硅胶上的色谱(于己烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化，以产生340mg{(5-乙炔基-1,3-亚苯基)双[丁烷-4,1-二基亚胺基(3-氧代丙烷-3,1,2-三基)]}四氨基甲酸四叔丁基酯。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.35-1.53(m,36H),1.49(五重峰，4H),1.64(五重峰，4H),1.72(br,4H),2.59(t,4H),3.02(s,1H),3.13-3.33(m,4H),3.38-3.56(m,4H),4.11-4.22(m,2H),5.29(br.,2H),5.87(br.,2H),6.99(d,1H),7.13(s,2H)ppm。
实施例7b：四氯化3,3'-[(5-乙炔基-1,3-亚苯基)双(丁烷-4,1-二基亚胺基)]双(3-氧代丙-1,2-二铵)
向于DMF中的{(5-乙炔基-1,3-亚苯基)双[丁烷-4,1-二基亚胺基(3-氧代丙烷-3,1,2-三基)]}四氨基甲酸四叔丁基酯(340mg,0.42mmol)添加于二噁烷中的盐酸(4M,1.3mL)。将反应容器密封且在80℃下在微波反应器中照射18分钟。添加于二噁烷中的盐酸(4M,1.3mL)并将微波程序重复一次，用1,4-二噁烷稀释反应混合物。搅拌混合物同时形成沉淀，由过滤收集该沉淀以产生194mg四氯化3,3'-[(5-乙炔基-1,3-亚苯基)双(丁烷-4,1-二基亚胺基)]双(3-氧代丙烷-1,2-二铵)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.36-1.53(m,4H),1.55-1.70(m,4H),2.52-2.61(m,4H),3.01-3.27(m,8H),4.10(s,1H),4.23(t,2H),7.13(s,3H),8.64(br.,12H),8.88(t,2H)ppm.
实施例7c：
2,2',2”,2”',2””,2””',2”””,2”””',2””””,2””””',2”””””,2”””””'-{(5-乙炔基-1,3-亚苯基)双[丁烷-4,1-二基氨基甲酰基(3,6,11,14-四氧代-4,7,10,13-四氮杂十六烷-8,2,15-三基)二-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-10,1,4,7-四基]}十二乙酸四钆
向于DMSO(0.25mL)中的2,2',2"-[10-(1-{[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]胺基}-1-氧代丙-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆(WO2001051095A2,66.8mg,90μmol)及四氯化3,3'-[(5-乙炔基-1,3-亚苯基)双(丁烷-4,1-二基亚胺基)]双(3-氧代丙烷-1,2-二铵)(20mg,0.02μmol)添加三乙胺(74μL,0.53mmol)，且将混合物搅拌20小时。再添加于DMSO(0.2mL)中的2,2',2"-[10-(1-{[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]胺基}-1-氧代丙-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆(66mg,90μmol)，且在50℃下持续搅拌20小时。用水稀释混合物且经由超滤(乙酸纤维素膜，最低NMWL为1000g/mol,Millipore)分离低分子量组份。收集滞留物且由制备型HPLC(C18-YMCODSAQ-10μm，于水+0.1％甲酸中的1％至40％乙腈)纯化，以产生18.5mg的2,2',2",2”',2””,2””',2”””,2”””',2””””,2””””',2”””””,2”””””'-{(5-乙炔基-1,3-亚苯基)双[丁烷-4,1-二基氨基甲酰基(3,6,11,14-四氧代-4,7,10,13-四氮杂十六烷-8,2,15-三基)二-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-10,1,4,7-四基]}十二乙酸四钆。
UPLC(ACN-HCOOH极性):Rt.＝0.89-0.91min。
MS(ES-):m/e＝1430.6(M-2H)2-。
实施例7d：
2,2',2”,2”',2””,2””',2”””,2”””',2””””,2””””',2”””””,2”””””'-({5-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}-吡啶-3-基)乙炔基]-1,3-亚苯基}双[丁烷-4,1-二基氨基甲酰基(3,6,11,14-四氧代-4,7,10,13-四氮杂十六烷-8,2,15-三基)二-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-10,1,4,7-四基])十二乙酸四钆
在80℃下经2小时，向在室温下搅拌30分钟的(3S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-3-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]丙酸(9.3mg,19μmol)、N,N-二异丙基乙胺(30μL,150μmol)及氯化{2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}钯(I)-1,3,5-三氮杂-7-磷杂三环[3.3.1.1]癸烷(1.6mg,3.7μmol)于水(0.3mL)及乙腈(0.7mL)中的脱气溶液添加于水(0.5mL)及乙腈(1mL)中的2,2',2",2”',2””,2””',2”””,2”””',2””””,2””””',2”””””,2”””””'-{(5-乙炔基-1,3-亚苯基)双[丁烷-4,1-二基氨基甲酰基(3,6,11,14-四氧代-4,7,10,13-四氮杂十六烷-8,2,15-三基)二-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-10,1,4,7-四基]}十二乙酸四钆(63mg,22μmol)。在80℃下将混合物再加热3小时。冷却至室温后，再添加氯化{2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}钯(I)-1,3,5-三氮杂-7-磷杂三环[3.3.1.1]-癸烷(2.4mg,5.4μmol)及N-二异丙基乙胺(30μL)，在80℃下继续加热3小时。浓缩混合物且由制备型HPLC(C18-YMCODSAQ-10μm，于水+0.1％甲酸中的1％至25％乙腈)纯化残余物，以产生3.2mg标题化合物。
UPLC(ACN-HCOOH极性):Rt.＝0.89-0.90min。
MS(ES-):m/e＝1637.1(M-2H)2-。
实施例8：N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基-3-[(N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙胺酰基-N-(4-{3-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]-苯基}丁基)-3-[(N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基-3-[(N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙胺酰基)胺基]丙胺酰胺四钆
实施例8a：N-(叔丁氧羰基)-3-[(叔丁氧羰基)胺基]-N-(4-{3-[(三甲基甲硅烷基)-乙炔基]苯基}丁基)丙胺酰胺
在0℃将于DMF(40mL)中的4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁-1-胺(2.6g,9.7mmol)添加至N-(叔丁氧基羰基)-3-[(叔丁氧基-羰基)胺基]丙氨酸N-环己基环己胺(5.0g,10.2mmol)、N,N-二异丙基乙胺(8.2mL,48.7mmol)及HATU(5.2g,13.6mmol)于DMF(50mL)中的新鲜制备溶液中。搅拌1小时后，冷过滤混合物，浓缩滤液，同时在甲苯存在下蒸馏剩余的痕量DMF，且由胺基相硅胶上的色谱(于己烷中的0至40％乙酸乙酯)纯化，以产生4.25gN-(叔丁氧基羰基)-3-[(叔丁氧基羰基)胺基]-N-(4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁基)丙胺酰胺。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝0.22(s,9H),1.35-1.43(m,2H),1.36(s,18H),1.44-1.60(m,2H),2.92-3.21(m,4H),3.93(dd,1H),6.62(d,1H),6.71(t,1H),7.15-7.34(m,4H),7.80(t,1H)ppm.
实施例8b：二氯化3-氧代-3-[(4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁基)胺基]丙烷-1,2-二铵
向于DMF(18.5mL)中的N-(叔丁氧基羰基)-3-[(叔丁氧基羰基)胺基]-N-(4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁基)丙胺酰胺(4.28g,8.0mmol)添加于二噁烷中的盐酸(4M,18mL)。将溶液分成两个压力容器，将其密封且在80℃下在微波反应器中照射16分钟。用1,4-二噁烷(300mL)稀释合并的反应溶液，浓缩至50mL体积且用1,4-二噁烷(200mL)再稀释。搅拌混合物，同时形成沉淀，由过滤收集该沉淀以产生1.77g二氯化3-氧代-3-[(4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁基)胺基]丙烷-1,2-二铵。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝0.22(s,9H),1.46(五重峰，2H),1.61(m,2H),2.58(t,2H),3.02-3.14(m,1H),3.17-3.27(m,3H),4.19(t,1H),7.15-7.38(m,4H),8.58(br.,6H),8.82(t,1H)ppm.
实施例8c：N-(叔丁氧羰基)-3-[(叔丁氧羰基)胺基]丙胺酰基-3-({N-(叔丁氧羰基)-3-[(叔丁氧羰基)胺基]丙胺酰基}胺基)-N-(4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-苯基}丁基)丙胺酰胺
在0℃下将于DMF(40mL)及N,N-二异丙基乙胺(4.4mL)中的二氯化3-氧代-3-[(4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁基)胺基]丙烷-1,2-二铵(1.77g,4.38mmol)添加至N-(叔丁氧基羰基)-3-[(叔丁氧基羰基)胺基]-丙胺酸N-环己基环己胺(4.4g,9.19mmol)、N,N-二异丙基乙胺(14mL)及HATU(4.66g,12.3mmol)于DMF(50mL)中的新鲜制备溶液中。搅拌60分钟后，浓缩混合物且由胺基相硅胶上的色谱(于己烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化，以产生3.37gN-(叔丁氧基羰基)-3-[(叔丁氧基-羰基)胺基]丙胺酰基-3-({N-(叔丁氧基羰基)-3-[(叔丁氧基羰基)胺基]丙胺酰基}-胺基)-N-(4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁基)丙胺酸酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.23(s,9H),1.39(s,36H),1.46(五重峰，2H),1.59(五重峰，2H),2.58(t,2H),3.08-3.38(m,6H),3.91-4.09(m,2H),4.19-4.36(m,1H),6.19(br,1H),6.31(br,1H),6.45(br,1H),7.14-7.32(m,4H),7.45-7.69(br,2H)ppm。
实施例8d：四氯化3-({(3-{[2,3-二铵丙酰基]胺基}-1-氧代-1-[(4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁基)胺基]丙-2-基}胺基)-3-氧代丙-1,2-二铵
向于DMF(21mL)中的N-(叔丁氧基羰基)-3-[(叔丁氧基羰基)胺基]丙胺酰基-3-({N-(叔丁氧基羰基)-3-[(叔丁氧基羰基)胺基]丙胺酰基}胺基)-N-(4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁基)丙胺酰胺(4.48g,4.46mmol)添加于二噁烷中的盐酸(4M,33mL)。将反应容器密封且在80℃下在微波反应器中照射10分钟。冷却至室温后，将反应混合物缓慢添加至1,4-二噁烷(360mL)中同时搅拌。由过滤收集所形成的沉淀，以产生2.78g四氯化3-({(3-{[2,3-二铵基丙酰基]胺基}-1-氧代-1-[(4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁基)胺基]丙-2-基}胺基)-3-氧代丙烷-1,2-二铵。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.22(s,9H),1.42-1.48(m,2H),1.53-1.58(m,2H),2.53-2.62(m,2H),3.07-3.11(m,2H),3.50(br,6H),4.26(br.,1H),4.33(br.,1H),4.39-4.53(m,1H),7.16-7.36(m,4H),8.40-9.10(m,12H)ppm.
实施例8e：N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基-3-[(N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙胺酰基-N-(4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}-丁基)-3-[(N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]-丙酰基}甘胺酰基-3-[(N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙胺酰基)胺基]丙胺酰胺四钆
将于DMSO(9.0mL)中的钆2,2',2"-[10-(1-{[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]胺基}-1-氧代丙-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸盐(4.62g,6.1mmol)添加至于DMSO(8.0mL)中的四氯化3-({(3-{[2,3-二铵基丙酰基]胺基}-1-氧代-1-[(4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁基)胺基]丙-2-基}胺基)-3-氧代丙烷-1,2-二铵(500mg,0.77μmol)及三乙胺(2.6L,18.5mmol)中。在40℃下将混合物搅拌1小时和在60℃下搅拌10小时。在真空下浓缩混合物，用水稀释，由氢氧化钠水溶液调节至pH7，并经由超滤(乙酸纤维素膜，最低NMWL为1000g/mol，Millipore)分离低分子量组份。收集滞留物以产生3.08gN-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基-3-[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙胺酰基-N-(4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁基)-3-[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基-3-[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙胺酰基)胺基]丙胺酰胺四钆。
UPLC(ACN-HCOOH极性):Rt.＝1.51min。
MS(ES-):m/e＝1473.9(M-2H)2-。
实施例8f：N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基-3-[(N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙胺酰基-N-(4-{3-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}丁基)-3-[(N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基-3-[(N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙胺酰基)胺基]丙胺酰胺四钆
向(3S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-3-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]丙酸(15mg,30μmol)、三乙胺(20μL,150μmol)及TBAF(60μL)于水(0.1mL)及乙腈(0.3mL)中的脱气溶液添加1.4mL红色催化剂溶液，该催化剂溶液是由乙酸钯(II)(3.4mg,15μmol)与3,3',3"-磷烷三基叁(4,6-二甲基苯磺酸)三钠(39mg,60μmol)于水(7mL)中加热30分钟至80℃制备。在60℃经2小时添加于水(1.2mL)及乙腈(0.8mL)中的N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基-3-[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙胺酰基-N-(4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁基)-3-[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基-3-[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙胺酰基)胺基]丙胺酰胺四钆(208mg,70μmol)。混合物在60℃再加热22小时，冷却至室温后浓缩混合物，且残余物由制备型HPLC(C18-YMCODSAQ-10μm，于水+0.1％甲酸中的15％至55％乙腈)、然后由超滤(乙酸纤维素膜，最低NMWL为500g/mol,Millipore)纯化，产生9.8mg的标题化合物，呈浓缩滞留物形式。
UPLC(ACN-HCOOH极性)：Rt.＝0.96min。
MS(ES-):m/e＝1645.9(M-2H)2-
实施例9：2,3-双({2,3-双[(N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙酰基}胺基)-N-(4-{3-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙基]苯基}丁基)丙酰胺四钆
在氢气氛下在炭载钯(10％,3.8mg)存在下将于乙醇(0.11mL)及水(0.68mL)中的2,3-双({2,3-双[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙酰基}胺基)-N-(4-{3-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}-丁基)丙酰胺四钆(25mg,7.6μmol)搅拌20小时。用乙醇及水稀释混合物且过滤。在真空下浓缩滤液且由制备型HPLC(C18-YMCODSAQ-10μm，于水+0.1％甲酸中的1％至25％乙腈)纯化残余物，以产生8.3mg标题化合物。
UPLC(ACN-HCOOH极性):Rt.＝0.84min。
MS(ES-):m/e＝1647.8(M-2H)2-。
实施例10：N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]-丙酰基}甘胺酰基-N-(3-{4-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}丙基)-3-[(N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)-胺基]丙胺酰胺二钆
实施例10a：2-[3-(4-羟基苯基)丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
在100℃下将4-溴苯酚(4.77g,27.6mmol)、2-(丙-2-烯-1-基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(6.7g,19.7mmol)、乙酸钯(II)(44mg,0.20mmol)及叁(2-甲基苯基)磷烷(120mg,0.39mmol)于乙腈(104mL)及三乙胺(5.5mL)中搅拌20小时。浓缩后，获得2-[3-(4-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的E/Z混合物，该混合物可由硅胶上的色谱(于己烷中的10％至80％乙酸乙酯)纯化以产生2.76g烯烃中间体。将2-[3-(4-羟基苯基)丙-2-烯-1-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮溶解于甲醇(246mL)、水(18mL)及乙酸乙酯(205mL)中，且在40℃下在氢气氛下在炭载钯(10％,287mg)存在下搅拌6小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物，在减压下浓缩且由硅胶上的色谱(于己烷中的0至60％乙酸乙酯)纯化残余物，以产生1.69g2-[3-(4-羟基苯基)丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.84(五重峰，2H),2.49(t,1H),3.58(t,2H),6.65(d,2H),7.00(d,2H),7.84(m,4H),9.09(s,1H)ppm.
实施例10b：三氟甲烷磺酸4-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]苯基酯
在0℃下向于吡啶(43mL)中的2-[3-(4-羟基苯基)丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(5.8g,20.6mmol)添加三氟甲烷磺酸酐(4.54mL,26.8mmol)。将混合物搅拌1小时同时将混合物升温至室温，添加水与乙醚的混合物，分离各相且用乙醚萃取水相。用0.5M盐酸洗涤合并的有机萃取物且经硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶液同时在蒸馏结束之前添加两次甲苯且由硅胶上的色谱(于己烷中的0至70％乙酸乙酯)纯化残余物，以产生7.61g三氟甲烷磺酸4-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]苯基酯。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.91(五重峰，2H),2.68(t,2H),3.60(t,2H),7.30(d,2H),7.45(d,2H),7.77-7.90(m,4H)ppm。
实施例10c：2-(4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
在50℃下经15小时向于DMF(18mL)中的三氟甲烷磺酸4-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]苯基酯(7.6g,18.4mmol)、二氯钯(II)双(三苯基磷烷)(646mg,0.92mmol)、碘化亚铜(175mg,0.92mmol)及N,N-二异丙基乙胺(16mL,92mmol)添加于DMF(16mL)中的乙炔基(三甲基)硅烷(15.3mL,110mmol)。在50℃下再搅拌27小时后，添加水与乙醚的混合物，分离各相且用乙醚萃取水相。在减压下浓缩合并的有机萃取物同时在蒸馏结束时添加多次甲苯且由硅胶上的色谱(于己烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化残余物，以产生3.43g2-(3-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.21(s,9H),1.79-1.98(m,2H),2.63(t,2H),3.58(t,2H),7.21(d,2H),7.33(d,2H),7.68-7.94(m,4H)ppm。
实施例10d：4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙-1-胺
向于THF(105mL)中的2-(3-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(4.68g,13.0mmol)分两次添加甲基肼(13.8mL,259mmol，24小时后再添加7.0mL130mmol)，且在40℃下将溶液搅拌41小时同时形成沉淀。将反应混合物浓缩至40mL体积且在0℃下过滤。用少量冷THF洗涤固体并在减压下浓缩合并的滤液同时在蒸馏结束之前添加两次甲苯，以定量地产生4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁-1-胺。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝0.22(s,9H),1.72(五重峰，2H),2.63(m,4H),4.39(br.s.,2H),7.20(d,2H),7.36(d,2H)ppm.
实施例10e：N2-(叔丁氧羰基)-3-[(叔丁氧羰基)胺基]-N-(3-{4-[(三甲基甲硅烷基)-乙炔基]苯基}丙基)丙胺酰胺
在0℃下将于DMF(6mL)中的4-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丁-1-胺(0.6g,2.6mmol)添加至N-(叔丁氧基羰基)-3-[(叔丁氧基-羰基)胺基]丙胺酸N-环己基环己胺(0.69g,1.4mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.1mL,6.5mmol)及HATU(0.69g,1.82mmol)于DMF(6mL)中的新鲜制备溶液中。搅拌1小时后，再添加N-(叔丁氧基羰基)-3-[(叔丁氧基-羰基)胺基]丙胺酸N-环己基环己胺(0.2g,0.4mmol)及HATU(0.2g,0.5mmol)，3小时后冷过滤混合物，浓缩滤液，同时在甲苯存在下蒸馏剩余的痕量DMF，且由胺基相硅胶上的色谱(于己烷中的0至70％乙酸乙酯)纯化，以产生0.55g的N-(叔丁氧基羰基)-3-[(叔丁氧基羰基)胺基]-N-(3-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)丙胺酰胺。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝0.22(s,9H),1.34(s,9H),1.37(s,H),1.66(五重峰，2H),2.56(t,2H),2.97-3.08(td,2H),3.17(t,2H),3.96(m,1H),6.64(d,1H),6.71(t,1H),7.20(d,2H),7.35(d,2H),7.85(t,1H)ppm.
实施例10f：二氯化3-氧代-3-[(3-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)胺基]丙烷-1,2-二铵
将于DMF(1.5mL)中的N-(叔丁氧基羰基)-3-[(叔丁氧基羰基)胺基]-N-(3-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)丙胺酰胺(0.55g,0.85mmol)添加至于压力容器中二噁烷中的盐酸(4M,1.5mL)中，将该容器密封且在80℃下在微波反应器中照射12分钟。浓缩反应溶液，同时在甲苯存在下蒸馏剩余的痕量DMF。用1,4-二噁烷(200mL)、DMF(2mL)及于二噁烷中的盐酸(4M,2mL)稀释残余物。搅拌混合物同时形成沉淀，由过滤收集该沉淀，以产生0.32g二氯化3-氧代-3-[(3-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)胺基]丙烷-1,2-二铵。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝0.22(s,9H),1.75(五重峰，2H),2.66(t,2H),3.00-3.22(m,2H),3.26(m,2H),4.25(t,1H),7.25(d,2H),7.38(d,2H),8.62(br.s.,6H),8.97(t,1H)ppm。
实施例10g：N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基-N-(3-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)-3-[(N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙胺酰胺二钆
将2,2',2"-[10-(1-{[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]胺基}-1-氧代丙-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆(1.74g,1.62mmol)添加至于DMF(14mL)中的二氯化3-氧代-3-[(3-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)胺基]丙烷-1,2-二铵(320mg,0.74μmol)及三乙胺(1.5mL,18.5mmol)。在55℃下将混合物搅拌8小时。在真空下浓缩混合物同时在蒸馏结束时添加多次甲苯，用水稀释，由氢氧化钠水溶液调节至pH7，且经由超滤(乙酸纤维素膜，最低NMWL为1000g/mol,Millipore)分离低分子量组份。收集滞留物，以产生0.74g呈立体异构体混合物形式的N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基-N-(3-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)-3-[(N-{2-[4,7,10-叁-(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙胺酰胺二钆。
UPLC(ACN-HCOOH极性):Rt.＝1.63min、1.66min、1.68min。
MS(ES-):m/e＝1538.0(M-H)-。
实施例10g：N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]-丙酰基}甘胺酰基-N-(3-{4-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}丙基)-3-[(N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙胺酰胺二钆
向(3S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-3-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]丙酸(20mg,40μmol)、三乙胺(30μL,200μmol)及四甲基氟化铵(7.5mg,80μmol)于水(140μL)及乙腈(60μL)中的溶液添加1.5mL红色催化剂溶液，该催化剂溶液是由乙酸钯(II)(1.8mg,8μmol)与3,3',3"-磷烷三基叁(4,6-二甲基苯磺酸)三钠(21mg,32μmol)于水(1.5mL)中在氩下加热30分钟至80℃制备。借助氦将混合物脱气，且在60℃下经8小时添加于水(2mL)中的N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基-N-(3-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)-3-[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙胺酰胺二钆(90mg,50μmol)。在60℃下将混合物再加热12小时，冷却至室温后，浓缩混合物且由制备型HPLC(C18-YMCODSAQ-10μm，于水+0.1％甲酸中的15％至65％乙腈)纯化残余物，以产生12.2mg呈立体异构体混合物形式的标题化合物。
UPLC(ACN-HCOOH极性):Rt.＝0.96-0.98min。
MS(ES-):m/e＝1883.2(M-H)-。
实施例11：2,3-双({2,3-双[(N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙酰基}胺基)-N-(3-{4-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}-吡啶-3-基)乙炔基]苯基}丙基)丙酰胺四钆
实施例11a：N-(叔丁氧羰基)-3-[(叔丁氧羰基)胺基]丙胺酰基-3-({N-(叔丁氧羰基)-3-[(叔丁氧羰基)胺基]丙胺酰基}胺基)-N-(3-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-苯基}丙基)丙胺酸酰胺
在20℃将于DMF(10mL)及N,N-二异丙基乙胺(1.6mL)中的二氯化3-氧代-3-[(3-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)胺基]丙烷-1,2-二铵(600mg,1.23mmol)添加至N-(叔丁氧基羰基)-3-[(叔丁氧基羰基)胺基]-丙胺酸N-环己基环己胺(1.4g,2.95mmol)及HATU(1.31g,3.44mmol)于DMF(13.7mL)及N,N-二异丙基乙胺(2.4mL)中的新鲜制备溶液中。搅拌2小时且在6℃下储存18小时后，过滤冷混合物并用乙酸乙酯洗涤沉淀。浓缩滤液，与甲苯共蒸馏且由胺基相硅胶上的色谱(于己烷中的0至100％乙酸乙酯)纯化残余物，以产生0.55g的N-(叔丁氧基羰基)-3-[(叔丁氧基-羰基)胺基]丙胺酰基-3-({N-(叔丁氧基羰基)-3-[(叔丁氧基羰基)胺基]丙胺酰基}胺基)-N-(3-{4[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)丙胺酸酰胺。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.21(m,9H),1.36(s,36H),1.69(t,2H),2.56(t,2H),3.04-3.26(m,8H),3.96(br,2H),4.22(br,1H),6.40-6.57(m,1H),6.67-6.83(m,3H)7.19(d,2H),7.34(d,2H),7.72-8.01(m,2H),8.11(t,1H)ppm.
实施例11b：四氯化3-({(3-{[2,3-二铵基丙酰基]胺基}-1-氧代-1-[(3-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)胺基]丙-2-基}胺基)-3-氧代丙烷-1,2-二铵
向于DMF(4mL)中的N-(叔丁氧基羰基)-3-[(叔丁氧基羰基)胺基]丙胺酰基-3-({N-(叔丁氧基羰基)-3-[(叔丁氧基羰基)胺基]丙胺酰基}胺基)-N-(3-{4[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)丙胺酸酰胺(0.54g,546μmol)添加于二噁烷中的盐酸(4M,4mL)。将反应容器密封且在80℃下在微波反应器中照射10分钟。冷却至室温后，将反应混合物缓慢添加至1,4-二噁烷中同时搅拌。由过滤收集所形成的沉淀，以产生0.20g四氯化3-({(3-{[2,3-二铵基丙酰基]胺基}-1-氧代-1-[(3-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)胺基]丙-2-基}胺基)-3-氧代丙烷-1,2-二铵。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.22(s,9H),1.67-1.81(m,2H),2.56-2.66(m,2H),3.01-3.15(m,2H),3.19-3.46(m,6H),4.20-4.40(m,2H),4.44-4.55(m,1H),7.19-7.28(m,2H),7.33-7.43(m,2H),8.39-8.66(br.m,7H),8.77(br,6H),9.00-9.18(m,2H)ppm。
实施例11c：2,3-双({2,3-双[(N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙酰基}胺基)-N-(3-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)丙酰胺四钆
将固体状2,2',2"-[10-(1-{[2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基]胺基}-1-氧代丙-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基]三乙酸钆(1.89g,1.76mmol)添加至于DMSO(6.25mL)中的四氯化3-({(3-{[2,3-二铵基丙酰基]胺基}-1-氧代-1-[(3-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)胺基]丙-2-基}胺基)-3-氧代丙烷-1,2-二铵(200mg,220μmol)及三乙胺(0.92mL,6.6mmol)中。在60℃下将混合物搅拌10小时。在真空下浓缩混合物，用水稀释，用氢氧化钠水溶液调节至pH7，且经由超滤(乙酸纤维素薄膜，最低NMWL为1000g/mol,Millipore)分离低分子量组分。收集滞留物以产生1.09g的2,3-双({2,3-双[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙酰基}胺基)-N-(3-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)丙酰胺四钆。
UPLC(ACN-HCOOH极性):Rt.＝1.41min。
MS(ES-):m/e＝1466.9(M-2H)2-。
实施例11d：2,3-双({2,3-双[(N-{2-[4,7,10-三(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙酰基}胺基)-N-(3-{4-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}丙基)丙酰胺四钆
向(3S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-3-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]丙酸(20mg,40μmol)、三乙胺(30μL,200μmol)及四甲基氟化铵(7.5mg,80μmol)于水(140μL)及乙腈(60μL)中的溶液添加1.5mL红色催化剂溶液，该催化剂溶液是由乙酸钯(II)(1.8mg,8μmol)与3,3',3"-磷烷三基叁(4,6-二甲基苯磺酸)三钠(21mg,32μmol)于水(1.5mL)中在氩下加热30分钟至80℃制备。借助氦将混合物脱气，且在60℃下经8小时添加于水(2.0mL)中的2,3-双({2,3-双[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙酰基}胺基)-N-(3-{4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}丙基)丙酰胺四钆(395mg,40μmol)。在60℃下将混合物再加热12小时，冷却至室温后浓缩混合物且由制备型HPLC(C18-YMCODSAQ-10μm，于水+0.1％甲酸中的1％至45％乙腈)纯化残余物，以产生5.1mg标题化合物。
UPLC(ACN-HCOOH极性):Rt.＝0.87min。
MS(ES-):m/e＝1638.7(M-2H)2-。
参考化合物
(3S)-3-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]-3-{6-[3H]-吡啶-3-基}丙酸
将(3S)-3-(6-溴吡啶-3-基)-3-{[(3R)-1-(3-哌啶-4-基-丙酰基)哌啶-3-羰基]胺基}丙酸(1.85mg,3.73μmol)溶解于DMF(500μL)与三乙胺(25μL)的混合物中。向此溶液中添加炭载钯(20％)(6.45mg)，且将混合物连接至氚歧管以使用氚气氚化过夜。然后，在歧管中将反应混合物以低温恒温方式蒸发3次。在半制备型HPLC(Kromasil100C85μm(250×4.6mm)，洗脱剂：35mM氨/甲醇，流速：1mL/min)上纯化所得粗产物。所收集流份含有2061MBq(S)-3-{5-3H-吡啶-3-基}-3-{[(R)-1-(3-哌啶-4-基-丙酰基)哌啶-3-羰基]胺基}丙酸(放射性化学品产率：12.6％；放射性化学品纯度：98％；比活性：7.81Ci/mmol)。
实施例12：所研究化合物对人类GPIIb/IIIa受体的亲合力
所使用GPIIb/IIIa亲合力测定的程序示意性展示于图1中。
所纯化人类糖蛋白IIb/IIIa(20mMTris-HCl、0.1MNaCl、0.1％TritonX-100、1mMCaCl2、0.05％NaN3、50％甘油，pH7.4)是自EnzymeResearchLaboratories公司(SouthBend,IN)购得。将GPIIb/IIIa受体稀释于含有0.01％牛血清白蛋白(来自牛血清的白蛋白-冻干粉末，≥96％，Sigma)的磷酸盐缓冲盐水(含有钙及镁的达尔伯克氏磷酸盐缓冲盐水(Dulbecco'sPhosphateBufferedSaline，D-PBS(+))，Invitrogen)中。
在96孔固体板(免疫板MaxiSorpTM，Nunc，Roskilde，Denmark)上在277K至280K下以0.1μg/孔至1μg/孔的浓度将GPIIb/IIIa受体固定至少48小时(100μL/孔，48小时至最多96小时)。作为阴性对照，将板的一排(n＝8)仅与2％牛血清白蛋白(200μL/孔，来自牛血清的白蛋白-冻干粉末，≥96％，Sigma，稀释于D-PBS(+)中)一起培育。
用洗涤缓冲液(230μL/孔，达尔伯克氏磷酸盐缓冲盐水(D-PBS(-))不含钙或镁，Invitrogen)洗涤3次后，通过在室温下将板与含有2％牛血清白蛋白(来自牛血清的白蛋白-冻干粉末，≥96％，Sigma)的特定封闭溶液(200μL/孔，-封闭剂，CarRothGmbHCoKG，Karlsruhe)一起培育1小时来封闭残余的暴露塑料及非特异性结合位点。
用洗涤缓冲液洗涤3次后，将50μL氚化参考化合物(60nM，经3H标记的化合物)及50μL新颖化合物(抑制剂)同时添加至各孔中且在室温下培育1小时。研究每一新颖抑制剂的若干浓度(0.1、1、2、5、10、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、10000及20000nM)。在抑制剂的每一浓度下实施四重确定。所检查抑制剂的结果概述于表1中。
在不添加抑制剂的情况下确定氚化参考化合物的最大值(n＝8)。为排除3H-参考化合物的非特异性结合，使用不含糖蛋白受体的孔作为阴性对照(n＝12，经相同处理，仅不含GPIIb/IIIa受体)。
1小时后，用磷酸盐缓冲盐水(200μL/孔，达尔伯克氏磷酸盐缓冲盐水(D-PBS(+))，Invitrogen)将板洗涤3次。将140μL液体闪烁混合物(MicroScintTM40水溶液，PerkinElmer)添加至每一孔中。在室温下保持15min后，在微量板闪烁计数器(TopCountNXTv2.13,PerkinElmer,PackardInstrument公司)上量测板。
图1显示GPIIb/IIIa测定的示意图。在第一步骤中，将自人类血小板纯化的人类糖蛋白IIb/IIIa固定在96孔固体板上。至少48小时后，洗涤板且使用-封闭剂封闭非特异性结合位点。在下一步骤中，将板与经氚标记的参考化合物及新颖小分子化合物(抑制剂)同时培育。抑制剂的亲合力越高，参考化合物的结合份额越小。在微量板闪烁计数器上量测未被抑制剂置换的氚化参考化合物的份额。抑制剂的亲合力越高，经氚标记的参考化合物的结合份额越小。借助此测定可确定亲合力(IC50值)。上文所公开的研究指示式(I)化合物可用作血栓成像的显影剂。结果概述于表1中。
表1：化合物对人类GPIIb/IIIa受体的结合亲合性
实施例 IC50人[nM]
1 29
2 24
3 13
4 25
5 25
6 103
7 263
8 21
9 32
10 16
11 26
实施例13：弛豫率测量
使用在60MHz的共振频率及37℃的温度下操作的MiniSpecmq60光谱仪(BrukerAnalytik,Karlsruhe)实施在1.41T的弛豫率量测。使用标准反转回复法(standardinversionrecoverymethod)来确定弛豫时间T1。通过使用Carr-Purcell-Meiboom-Gill(CPMG)脉冲序列来量测T2。所有量测皆是在于水及血浆中的0.05mM与1mM之间的Gd浓度下来进行。
弛豫率ri(其中i＝1、2)是基于所量测的水及血浆中的弛豫速率Ri来计算：Ri＝Ri(0)+ri[CGd]，其中Ri(0)代表各别溶剂的弛豫速率，且CGd代表对钆正规化的化合物浓度。结果概述于表2中。
表2：在1.41T及37℃下于水及血浆中所研究化合物(正规化至Gd)的弛豫率[Lmmol-1s-1]
实施例 r1水 r2水 r1血浆 r2血浆
5 8.0 9.1 9.9 14.2
6 8.5 10.9 10.3 11.0
7 10.6 12.5 n.d.* n.d.*
8 12.6 14.1 14.5 14.2
*未测定
实施例14：所研究化合物与人类活化血小板的结合
对于每一实验，使用10mL柠檬酸盐试管(SarstedtS-Monovette02.1067.001,10mL，3.13％柠檬酸盐)从志愿者采集新鲜血液。将10mL柠檬酸盐试管小心地反转10次以混合血液与抗凝血剂。将试管储存在温度为37℃的培育器中直至离心(具有整合旋转及翻转装置的HeraeusminiThermCTT，翻转速度：19次旋转/分钟，HeraeusInstrumentsGmbH,Hanau/Germany)。
为制备血浆，在室温下在1811g下将试管离心15分钟(Eppendorf，离心机5810R)。在室温下在201g下将血液离心15分钟以产生富含血小板的血浆。在室温下将试管储存30min以获得更好的分离。最后将经分离的富含血小板的血浆在453g下再离心3min以移除剩余红血球。使用最终浓度为5μM的二磷酸腺苷(ADP,Sigma)活化富含血小板的血浆。将活化的富含血小板的血浆与不同浓度的钆标记化合物一起培育20分钟且随后在1360g下离心3分钟。采集20μL培育溶液来确定浓度(n＝3)。用至少750μL血浆将沉淀物重悬并洗涤2次，且随后再分散于750μL血浆及50μL氯化钙(50μL2％)中。使用感应耦合电浆质谱仪(ICP-MSAgilent7500a)来确定上清液及沉淀物的钆浓度。
培育浓度为1μM的钆标记化合物的结果概述于表3(与标准剂量：100μmolGd/kg体重相比)中。
表3：所研究化合物与人类活化血小板的结合
*未测定
**未洗涤
实施例15：磁共振成像
MRI成像实验是使用富含血小板的血浆来进行。使用新鲜血液的富含血小板的血浆的制备公开于LKJennings等人Blood19861,173-179中但离心程序经修改。简言之，使用10mL柠檬酸盐试管(SarstedtS-Monovette02.1067.001,10mL，3.13％柠檬酸盐)从志愿者采集新鲜血液。将10mL柠檬酸盐试管小心地反转10次以混合血液与抗凝血剂。在室温下在110g下将血液样品离心15分钟(Eppendorf，离心机5810R)。在室温下将试管储存30min以获得更好的分离。在室温下将经分离的血浆部分在240g下离心3分钟以移除剩余红血球。去除红血球沉淀物。使用最终浓度为5μmol/L的二磷酸腺苷(ADP,Sigma)活化上清液中的血小板。
在37℃下将活化的富含血小板的血浆溶液与实施例8一起培育20分钟，以达成10μmol物质/L的最终浓度。培育后，在720g下将样品离心3分钟。去除上清液，且通过重复再分散及随后离心用750μL人类血浆将沉淀物洗涤3次。在最后洗涤步骤中，将氯化钙(70μL，2％)添加至人类血浆中以诱导血小板聚集。40min后，将所得活体外富含血小板的血栓固定在2.0mL试管(2.0mL，Eppendorf微型离心机试管)中，且在室温下对人类血浆实施磁共振成像。
使用配备有小肢端线圈的临床1.5T系统(SiemensAvanto)实施成像。使用T1加权3D快速自旋回波序列(3DTSE)，重复时间(TR)为1050ms，且回波时间为9.1ms，且快速因子为25。每一3D模块含有18个切片，且各切片厚0.6mm。3DTSE序列的空间分辨率为0.5×0.5×0.6mm3，且影像矩阵为256×172×18像素。信号平均数为16，且所得总获取时间为17min及41秒。
磁共振成像结果描述于图2中。图2a显示未添加显影剂的对照活体外富含血小板的血栓。图2a中活体外血栓的信号强度稍高于周围介质，但显著低于如图2b中所描述的与实施例8一起培育的活体外血栓的信号。图2c代表实施例8于人类血浆中的最终浓度为10μmol物质/L的培育溶液。培育溶液的信号强度(图2c)高于在活体外富含血小板的对照血栓样品2a及在样品2b中的周围人类血浆介质。将图2b中的血栓与2c中所描述的溶液一起培育20min。20min培育时段后，用血浆溶液将图2b中的血栓洗涤三次。图2b中所培育的活体外血栓的信号强度显示显著高于图2a对照血栓的信号。

Claims (10)

1.通式(I)的化合物：
其中：
X表示选自下述的基团：
基团，
在这些基团中：
Y表示：
G-O-(CH2)n，
基团，
在这些基团中：
R1代表氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
R2代表氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
G表示：
基团：
其中：
R3代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或苄基；
R4代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或苄基；
M代表镨、钕、钐、镱、钆、铽、镝、钬或铒；
m表示1或2；
n代表2、3、4、5或6的整数；
q代表0或1；
或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者其混合物。
2.通式(I)的化合物，其中：
X表示选自下述的基团：
基团，
在这些基团中：
Y表示：
G-O-(CH2)n，
基团，
在这些基团中：
R1代表氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
R2代表氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；
G表示：
基团；
其中：
R3代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或苄基；
R4代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或苄基；
M表示钆；
m代表1或2；
n代表2、3、4、5或6的整数；
q代表0或1；
或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者其混合物。
3.权利要求1或2的化合物，其中：
X表示选自下述的基团：
基团，
在这些基团中：
Y表示：
G-O-(CH2)n，
基团，
在这些基团中：
R1表示氢或甲基；
R2表示氢或甲基；
G表示：
基团；
其中：
R3表示氢或甲基；
R4表示氢或甲基；
M表示钆；
m代表1或2；
n代表2、3、4、5或6的整数；
q代表0或1；
或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者其混合物。
4.根据权利要求1、2或3中任一项所述的化合物，其中：
X表示选自下述的基团：
基团，
在基团中：
Y表示：
G-O-(CH2)n，
基团，
在基团中：
R1表示氢；
R2表示氢；
G表示：
基团；
其中：
R3表示甲基；
R4表示氢；
M表示钆；
m代表1或2；
n代表2、3、4、5或6的整数；
q代表1；
或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者其混合物。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物，其选自下述化合物：
2,2',2"-(10-{(2S)-1-[(2-{[4-(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)-丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)丁-3-炔-1-基]氧基}-2-氧代乙基)-胺基]-1-氧代丙-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆；
2,2',2"-(10-{(2S)-1-[(2-{[4-(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)-丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)丁-3-炔-1-基]胺基}-2-氧代乙基)-胺基]-1-氧代丙-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钆；
2,2',2"-{10-[(2S)-1-({2-[(6-{4-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)-丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}己基)胺基]-2-氧代乙基}胺基)-1-氧代丙-2-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基}三乙酸钆；
2,2',2"-{10-[(2S)-1-({2-[(6-{4-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)-丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙基]苯基}己基)胺基]-2-氧代乙基}胺基)-1-氧代丙-2-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基}三乙酸钆；
2,2',2"-{10-[(2S)-1-({2-[(6-{3-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)-丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}丁基)胺基]-2-氧代乙基}胺基)-1-氧代丙-2-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基}三乙酸钆；
2,2',2",2”',2””,2””'-({5-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)-丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]-1,3-亚苯基}双[丁烷-4,1-二基亚胺基(2-氧代乙烷-2,1-二基)亚胺基(1-氧代丙烷-1,2-二基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-10,1,4,7-四基])六乙酸二钆；
2,2',2",2”',2””,2””',2”””,2”””',2””””,2””””',2”””””,2”””””'-({5-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)-乙炔基]-1,3-亚苯基}双[丁烷-4,1-二基氨基甲酰基(3,6,11,14-四氧代-4,7,10,13-四氮杂-十六烷-8,2,15-三基)二-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-10,1,4,7-四基])-十二乙酸四钆；
N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]-丙酰基}甘胺酰基-3-[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙胺酰基-N-(4-{3-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)-丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}丁基)-3-[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基-3-[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]-丙胺酰基)胺基]丙胺酰胺四钆；
2,3-双({2,3-双[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙酰基}胺基)-N-(4-{3-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙基]苯基}丁基)丙酰胺四钆；
N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基-N-(3-{4-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}丙基)-3-[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙胺酰胺二钆；和
2,3-双({2,3-双[(N-{2-[4,7,10-叁(羧酸根合甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}甘胺酰基)胺基]丙酰基}胺基)-N-(3-{4-[(5-{(1S)-2-羧基-1-[({(3R)-1-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]哌啶-3-基}羰基)胺基]乙基}吡啶-3-基)乙炔基]苯基}丙基)丙酰胺四钆。
6.权利要求1至5中任一项所述化合物的用途，其用于诊断成像。
7.权利要求1至5中任一项所述化合物，其用于制造诊断剂。
8.权利要求1至5中任一项所述化合物或其混合物用于制造诊断剂的用途。
9.权利要求1至5中任一项所述化合物或其混合物用于制造用于血栓成像的诊断剂的用途。
10.一种使患者的身体组织成像的方法，其包括以下步骤：向该患者施予有效量的于医药上可接受的载体中的一或多种根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，及使该患者经历NMR断层扫描术。
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