JP2002540108A - ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−β−［［［１−［１−オキソ−３−（４−ピペリジニル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸及び誘導体を製造する方法 - Google Patents

［Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−β−［［［１−［１−オキソ−３−（４−ピペリジニル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸及び誘導体を製造する方法

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ジヤスタス，マイケル
マーヤノフ，シンシア・エイ
ロスラー，アルミン
シユロダー，フリツトヨフ・ハルメン
ソージ，カーク・エル
ビラーニ，フランク・ジヨン，ジユニア
ベー，クリスチアン
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オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
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Abstract

(57)【要約】 Ｒ1及びＲ2が独立に水素、低級アルキル及びハロゲンよりなる群から選ばれる式（Ｉ）の化合物を製造する方法。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【関連出願との関係】 この出願は１９９９年３月２２日に出願された米国仮出願第６０／１２５，６
７１号に対する利益を主張する。
【０００２】
【発明の背景】
【０００３】
【発明の分野】 本発明は、式
【０００４】
【化１９】
【０００５】 式中、Ｒ1及びＲ2は独立に水素、低級アルキル及びハロゲンから選ばれる、 により表される［Ｓ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−［［［１−［１−オキソ−３−（４
−ピペリジニル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−３−
ピリジンプロパン酸誘導体を製造する方法に関する。
【０００６】 式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物を製造する方法及び使用する方法は１９９７年
１１月６日のＷＯ９７／４１１０２に記載されている。
【０００７】 式Ｉの化合物は血小板フィブリノーゲン受容体の拮抗薬（ａｎｔａｇｏｎｉｓ
ｔｓ）（ＧＰ１１ｂ／１１１ａ拮抗薬）である。
【０００８】 かくして、式Ｉの化合物は血管形成術後の再発狭窄症（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ
ｐｏｓｔ−ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）、不安定型／安定型狭心症（ｕｎｓｔａ
ｂｌｅ／ｓｔａｂｌｅ ａｎｇｉｎａ）及び心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ
ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）の処置に有用である。
【０００９】 エナンチオマーに富んだ（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈ
ｅｄ）（Ｓ）−３−アミノ−３−ピリジルプロパン酸メチルとＮ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−（Ｒ）−ニペコチン酸とのカップリング、次いで酸性条件下の
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去、及び３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−ピペリジル）プロピオン酸とのカップリングを含む式Ｉの化合物の製
造の既知の方法がＷＯ９７／４１１０２に開示されている。次いで粗エステル生
成物を水性ＬｉＯＨを使用して加水分解しそしてＮ−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ保護基をトリフルオロ酢酸（“ＴＦＡ”）により酸性条件下に除去する。ビ
ス−ＴＦＡ塩を白色無定形固体として単離する。
【００１０】 Ｎ−（３−ピペリジニルカルボニル）−β−アラニン誘導体を製造する方法は
ＷＯ９５／０８５３６に開示されている。
【００１１】 本発明は式Ｉの化合物を製造するための更に有効な方法に関する。
【００１２】
【発明の簡単な要約】
本発明は、式Ｉ
【００１３】
【化２０】
【００１４】 式中、Ｒ1及びＲ2は独立に水素、低級アルキル及びハロゲンよりなる群から選
ばれる、 の化合物を製造する方法であって、本明細書に記載のとおりの式ＩＩの３−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピオン酸カルシウム塩を本
明細書に記載のとおりの式ＩＩＩの（Ｒ）−（−）低級アルキルニペコテート−
（＋）−酒石酸塩とカップリングさせて、式ＩＶ
【００１５】
【化２１】
【００１６】 式中、Ｒ3は低級アルキルでありそしてＰｈはフェニルである、 の化合物を形成し、式ＩＶの化合物を反応させて式Ｖ
【００１７】
【化２２】
【００１８】 の化合物を形成し、式Ｖの化合物を式ＶＩ
【００１９】
【化２３】
【００２０】 式中、Ｒ1及びＲ2は上記のとおりであり、そしてＲ4は低級アルキル又はアラ
ルキルである、 の化合物と反応させて式ＶＩＩ
【００２１】
【化２４】
【００２２】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＰｈは上記のとおりである、 の化合物を形成し、式ＶＩＩの化合物を反応させて式ＶＩＩＩ
【００２３】
【化２５】
【００２４】 式中Ｒ1、Ｒ2及びＰｈは上記のとおりである、 の化合物を形成し、式ＶＩＩＩの化合物を反応させて式Ｉの化合物を形成するこ
とを含んでなる方法に関する。
【００２５】 他の観点では、本発明は、（＋）−酒石酸を使用するラセミ３−アミノ−３−
（３−ピリジル）プロパン酸メチルの古典的分割により、式Ｉの化合物の合成に
おける中間体である式ＶＩの化合物、好ましくは（Ｓ）−３−アミノ−３−（３
−ピリジル）プロパン酸メチルを製造する方法に関する。この新規な方法は、良
好な収率及び高い純度においてエナンチオマー的に純粋な（ｅｎａｎｔｉｏｍｅ
ｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ）（Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロパ
ン酸メチルのコスト効果の高い且つ容積効率の良い合成をもたらす。
【００２６】 本発明の他の観点は、イソプロピルアルコール及び水の混合物中で（＋）酒石
酸を使用してラセミ（±）低級アルキルニペコテートを分割することを含む、中
間体（Ｒ）−（−）低級アルキルニペコテート（＋）酒石酸塩を製造する方法に
関する。
【００２７】 本発明の更なる観点は、有機溶媒中に式Ｉの遊離塩基を溶解しそしてｐＨを有
機アミン塩基の存在下に約４〜約１２の範囲に調節して式Ｉの精製された化合物
を沈殿させることによる式Ｉの化合物の精製に関する。
【００２８】 コスタンツォ（Ｃｏｓｔａｎｚｏ）等は１９９７年１１月６日のＷＯ９７／４
１１０２において、遊離塩基としての式Ｉａの化合物を開示している。本発明の
更なる観点は式Ｉａ
【００２９】
【化２６】
【００３０】 の化合物の新規な結晶形態に関する。
【００３１】
【発明の詳細な記述】
本明細書で使用した、「アルキル」という用語は、単独で使用されようと置換
基の一部として使用されようと、直鎖及び分岐鎖を包含する。例えば、アルキル
基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を包含する。特記しないかぎり、
アルキルに関して使用される場合の「低級」は、１〜４個の炭素原子の炭素鎖組
成を意味する。
【００３２】 本明細書で使用された「アラルキル」は、特記しないかぎり、フェニル、ナフ
チル等の如きアリール基により置換されたいかなる低級アルキル基も意味する。
【００３３】 「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、ヨウ素又は臭素を意味する。
【００３４】 置換基に関して、「独立に」という用語は、１つより多くのこのような置換基
が可能である場合に、このような置換基は互いに同じであるか又は異なることが
できることを意味する。
【００３５】 「水素化触媒」という用語は、炭素上のＲｈ、炭素上のＰｄ、炭素上のＰｄ（
ＯＨ）2もしくは炭素上のＰｔの如き固体支持体上に吸着されているロジウム（
Ｒｈ）、パラジウム（Ｐｄ）又は白金（Ｐｔ）の触媒又はＰｔＯ2の如き支持さ
れていない触媒を意味する。
【００３６】 本発明の好ましい態様では、本方法はＲ1及びＲ2が水素である式Ｉの化合物を
製造する方法に関する。
【００３７】 本発明は、下記スキームに更に十分に記載のとおりの式Ｉの化合物を製造する
方法に関する。
【００３８】
【化２７】
【００３９】 上記スキーム１に記載されたとおり、既知の化合物である３−（４−ピリジン
）アクリル酸を、無機塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の
アルコレート、水酸化物、炭酸水素塩、炭酸塩の他はアンモニア；あるいは有機
塩基、例えば第一級、第二級又は第三級アルキルアミンの如き塩基性溶媒中で、
水性もしくはアルコ−ル性溶液、好ましくは水性アンモニア中で、ロジウム触媒
、好ましくはＡｌ2Ｏ3上のロジウムの存在下に約室温〜約９５℃、好ましくは８
０〜９５℃の温度で、約７〜１３、好ましくは約７〜８の範囲のｐＨで接触水素
化することにより３−（４−ピペリジル）プロピオン酸に還元する。
【００４０】 ３−（４−ピペリジル）プロピオン酸を、アミン上にベンジルオキシカルボニ
ル保護基を配置することができる試薬、例えばＮ−（ベンジルオキシカルボニル
オキシ）スクシンイミド（ＣｂzＯＳｕ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオシ
キ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミド、又はベンジルクロロホルメ
ート、好ましくは塩基性カルシウム塩、例えば、水性Ｃａ（ＯＨ）2又は炭酸カ
ルシウム、好ましくはＣａ（ＯＨ）2中のベンジルクロロホルメートと、０〜室
温、好ましくは０〜１０℃の範囲の温度で且つ好ましくは約８〜１４、好ましく
は約１１〜１４の範囲のｐＨで反応させて、式ＩＩの３−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−４−ピペリジル）プロピオン酸カルシウム塩を形成する。
【００４１】 式ＩＩの塩を、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物（Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７４，３９（７），８９３；Ｅｕｒ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ，１９８３，８９（３−４）２１７）である（Ｒ）−（−）低級アルキ
ルニペコテート酒石酸塩と、カップリング試薬、例えば１，３−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ
′，Ｎ′−テトラロメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）
又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、
好ましくはＤＣＣの存在下に、０〜１当量、好ましくは０．１当量の添加剤、例
えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）又は３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ
）、好ましくはＨＯＢＴ）の存在下に、有機溶媒及び水、例えば酢酸エチル／水
又はテトラヒドロフラン／水の溶媒混合物、あるいは極性有機溶媒、例えばジメ
チルホルムアミド又は１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中で、０〜５０
℃、好ましくは１５〜２５℃の範囲の温度及び約６〜１０、好ましくは約６〜７
の範囲のｐＨで反応させて、式ＩＶの対応する化合物を形成する。
【００４２】 式ＩＶの化合物を、無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、好
ましくは水酸化リチウム中でＴＨＦ又はジオキサンの如き有機溶媒中で約０〜約
５０℃、好ましくは５〜２５℃の範囲の温度で、好ましくは約１０〜約１３の範
囲のｐＨで加水分解して、式Ｖの化合物を形成する。
【００４３】 式Ｖの化合物を、カップリング試薬、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′
−テトラロメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又は１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、好ましく
はＤＣＣの存在下に、０〜１当量、好ましくは０．１当量の添加剤、例えば１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）又は３，４−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）、好ま
しくはＨＯＢＴ、好ましくはＤＣＣ及びＨＯＢＴの存在下に、少なくとも１当量
の量のカルシウム塩、例えば水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等、好ましくは
水酸化カルシウムの存在下に、有機溶媒及び水、例えば酢酸エチル／水又はテト
ラヒドロフラン／水の溶媒混合物、又は極性有機溶媒、例えばジメチルホルムア
ミド又は１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中で、０〜５０℃好ましくは
１５〜２５℃の範囲の温度及び約６〜１０、好ましくは約６〜７の範囲のｐＨで
、式ＶＩの化合物のカルボン酸塩、好ましくは酒石酸塩と反応させて式ＶＩＩの
対応する化合物を形成する。
【００４４】 別法として、式Ｖの化合物を、カップリング試薬、例えば１，３−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ
，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ
）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
、好ましくはＤＣＣの存在下に、０〜１当量、好ましくは０．１当量の添加剤、
例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）又は３，４−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢ
Ｔ）、好ましくはＨＯＢＴ、好ましくはＤＣＣ及びＨＯＢＴの存在下に、極性有
機溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、好ましくはアセトニトリル中
で、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩ
ＰＥＡ）又は４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、好ましくはＮＭＭの存在下に、
０〜３５℃の範囲の温度及び約７〜１１の範囲、好ましくは約８〜１０の範囲の
ｐＨで、既知の化合物又は既知の方法により製造される化合物（ＷＯ９７／４１
１０２）である式ＶＩの化合物又はその無機塩、好ましくはＨＣｌ塩と反応させ
て式ＶＩＩの対応する化合物を形成する。
【００４５】 式ＶＩＩの化合物を、有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＦ、好ま
しくはＴＨＦ中で、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム、好
ましくは水酸化リチウムの存在下に、０〜４０℃、好ましくは１０〜１５℃の範
囲の温度で、好ましくは約８〜１１の範囲のｐＨで反応させる。得られる混合物
を無機酸、例えば硫酸、塩酸等で好ましくは約３〜５のｐＨに酸性化して式ＶＩ
ＩＩの対応する化合物を得る。混合物が硫酸で酸性化されるとき、この酸性化は
Ｎ，Ｎ′−ビス（２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチル）尿素（ＤＣ
Ｕ）の沈殿を生じさせ、このものは次の段階の前に除去されるのが好ましい。
【００４６】 式ＶＩＩＩの化合物は、アルコール、好ましくはメタノール又はエタノールの
如き極性溶媒中で３０〜５０℃の温度で水素化触媒、好ましくはパラジウム触媒
、例えばＰｄ／Ｃを使用して接触水素化により式Ｉの対応する化合物に転化され
る。
【００４７】 式Ｉの化合物は、有機溶媒、例えば酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル、
メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール等、好ましくはｎ−ブタノール中の式
Ｉの化合物を８５℃まで、好ましくは７５〜８５℃の温度に加熱することにより
精製される。次いで溶液を約２０〜３０℃の範囲の温度に冷却する。アミン有機
塩基、例えばトリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン等、
好ましくはｔ−ブチルアミンを、約４〜１２、好ましくは約７〜１１の範囲、最
も好ましくは７．５のｐＨを生じさせるのに十分な量で加える。
【００４８】
【化２８】
【００４９】 上記スキーム２に記載されているとおり、既知の化合物又は既知の方法、Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ １９５７，Ｖｏｌ．７９，ｐ．１５９により製造される化合
物である式ＩＸの化合物は、酢酸又はギ酸の如きカルボン酸の存在下に、４０〜
１００℃、好ましくは６０〜６５℃の範囲の温度で、少なくとも１当量のガス状
ＮＨ3と共に有機溶媒、例えばメタノール、イソプロパノール、トルエン及びそ
の混合物中に溶解することにより式Ｘの対応する化合物に転化される。
【００５０】 式Ｘの化合物は、好ましくは、有機酸、例えばプロピオン酸、安息香酸、酢酸
又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、好ましくは酢酸又はＴＦＡの存在下に有機溶
媒、例えばＴＨＦ中で−５〜１０℃の範囲の温度で約１〜６の範囲のｐＨでホウ
水素化物試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより、式ＸＩ
の対応する化合物に還元される。
【００５１】 式Ｘの化合物が水素化ホウ素試薬と反応させることにより還元される場合には
、反応はアルコール、好ましくはメタノール及び強酸、例えば塩酸又は硫酸、好
ましくは塩酸でクエンチされて、式ＸＩの化合物を塩として与える。このアミン
は式ＸＩの化合物の塩を有機溶媒、例えばアセトニトリル、ＴＨＦ又はジオキサ
ン、好ましくはアセトニトリル中で第三級アミン、例えばトリエチルアミン、Ｄ
ＩＰＥＡ又はＮＭＭ好ましくはトリエチルアミンと反応させることにより遊離さ
れる。得られる第三級アミン塩は、慣用の方法、例えばろ過又は抽出、好ましく
はろ過により分離されて式ＸＩの化合物を遊離アミノエステルとして与える。
【００５２】 式ＸＩの化合物は、（＋）−酒石酸、好ましくは０．２５当量の（＋）−酒石
酸の存在下に、アルコール、例えばメタノール又はエタノールあるいはアルコー
ル水混合物、例えばメチルアルコール／水もしくはエチルアルコール／水、好ま
しくは９０：１０〜１００％エタノール、好ましくは９７：３の割合のエチルア
ルコール／水混合物の如き極性溶媒中の溶液を形成させる温度に加熱され、そし
て２５〜３０℃の範囲の温度に冷却されて、式ＸＩＩの対応する塩を形成する。
【００５３】 式ＸＩＩの酒石酸塩は、既知の方法により式ＶＩの対応する化合物又はその塩
に転化される。好ましくは、式ＸＩＩの塩を極性溶媒、例えばメタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル又はそれらの混合物中で０〜５０
℃の範囲の温度、好ましくは約１０℃で少なくとも２当量、好ましくは８〜１１
当量のガス状ＨＣｌと反応させて式ＶＩの対応する二塩酸塩を形成する。Ｒ4が
メチルである場合には、好ましい溶媒はメタノールである。
【００５４】
【化２９】
【００５５】 上記スキーム３に記載のとおり、既知の化合物又は既知の方法（Ｅｕｒ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８３，８９（３〜４），２１７）により製造される
化合物である式ＸＩＩＩの化合物を、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）と水の
好ましくは９０：１０〜１００％までのＩＰＡの割合の、更に好ましくは９４：
６の割合の混合物中で（＋）酒石酸、好ましくは１当量の（＋）酒石酸と反応さ
せそして加熱して好ましくは７３〜７７℃の範囲の温度の溶液を形成し、次いで
２０℃以上、好ましくは２６〜３０℃に冷却して式ＩＩＩの対応する塩を形成す
る。
【００５６】 本発明の更なる観点はＣｕＫα放射及び下記のシステム条件： ａ）ＣｕＫα放射、３０ｍＡ、５０ＫＶ ｂ）光学機器 １／１２゜発散スリット ０．２受容スリット（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｓｌｉｔ） ｃ）０．０２０゜／１．２５秒２θ／秒の走査速度における走査５．０１〜３
４．９７゜２θ ｄ）アルミニウムサンプルホルダー を使用してＰｈｉｌｉｐｓ ＰＷ３７１０ベースの粉末回折計を利用するそのＸ
線粉末回折パターンにより特徴付けられる式Ｉａの化合物の新規な結晶形態であ
る。
【００５７】 式Ｉａの化合物の新規な結晶形態は、不規則な針状粒子結晶（ａｃｉｃｕｌａ
ｒ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｒｙｓｔａｌｓ）として現れそして本質的にそのＸ線
回折パターン：
【００５８】
【表２】
【００５９】 により特徴付けられることができる。
【００６０】 下記の実施例により本発明を詳細に説明する。これらの実施例は本発明を説明
することを意図しており、本発明を限定することを意図するものではない。
【００６１】 実施例１ ３−（４−ピペリジル）プロピオン酸 ３−（４−ピリジン）アクリル酸（１８ｋｇ）を水７５ｋｇに加えた。得られ
る懸濁液を撹拌しそして水性アンモニア（２５％）６．８ｋｇで中和した（ｐＨ
７．５）。水５ｋｇ中のＲｈ／Ａｌ2Ｏ3（０．９ｋｇ）のスラリーを反応混合物
に加え、次いでこれを窒素下に不活性にした。混合物を８５〜９５℃で３〜３．
５バールの圧力下に水素化した。８時間の後、圧力の更なる変化が観察されない
とき、混合物を２５〜３５℃に冷却した。触媒をろ過しそして水４．０ｋｇで洗
浄した。反応混合物中のアンモニア及び水の大部分を８０〜９０℃で真空下に除
去し、そして生成物は沈殿し始めた。アセトニトリル（１１６ｋｇ）を加え、次
いで混合物を真空下に濃縮した（約５０％）。追加のアセトニトリル（５７．１
ｋｇ）を加えて結晶化を助けそして反応混合物を生成物の沈殿が完了するまで１
５〜２５℃で１〜４時間撹拌した。生成物を遠心分離しそして４５〜５５℃で真
空下にオーブン乾燥して標題の化合物１９．１ｋｇ（１００％）を得た。
【００６２】 実施例２ ジ ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピオン酸カ
ルシウム塩 ３−（４−ピペリジル）プロピオン酸（２０．０ｇ、０．１２モル）及び水酸
化カルシウム（１４．１ｇ、０．１９モル）を１５〜２５℃の水４７ｇ及びアセ
トニトリル１９５ｇ中に懸濁させ、次いで０〜１０℃に冷却した。ベンジルクロ
ロホルメート（２３．９ｇ、０．１４モル）を３０分以内に加えそして反応を０
〜５℃で２時間撹拌した。反応中生成物が沈殿しそしてろ過により単離されて９
５％の収率で標題の化合物を得た。
【００６３】 実施例３ （Ｒ）−（−）−エチルニペコテート酒石酸塩 Ｌ−（＋）−酒石酸（４７．７４ｇ、３１８ミリモル）をイソプロピルアルコ
ール２６５ｇ及び水１６．９１ｇ中に懸濁させた。混合物を６０〜６５℃に加熱
して均一な溶液を得た。１当量の（±）−エチルニペコテート（５０ｇ、３１８
ミリモル）を、温度を７５℃又は７５℃より下に維持しながら加えた。混合物を
７０〜７５℃で２０〜３０分間撹拌し、次いで６０分にわたり６０℃に冷却した
。（Ｒ）−（−）エチルニペコテート−Ｌ−（＋）−酒石酸塩の種結晶（２５ｍ
ｇ、０．０８ミリモル）を加えそして反応を３時間にわたって２６〜３０℃に冷
却した。温度を沈殿が完了するまで３０分間２６〜３０℃に維持した。生成物を
単離し（６２．０ｇ、９４．８％のジアステレオマー過剰率（ｄｅ））そしてイ
ソプロピルアルコール（２１．０５ｇ）と水（１．３４ｇ）との混合物で２回洗
浄した。粗生成物を７３〜７７℃でイソプロピルアルコール（１８８ｇ）と水（
１２ｇ）との混合物中にスラリー化した。１０〜２０分間撹拌した後、懸濁液を
２６〜３０℃に冷却した。３０℃を越える温度はより少ない収率をもたらすが、
２５℃より低い温度はジアステレオマー過剰率＜９８％（ｄｅ＜９８％）をもた
らした。生成物をろ過により単離しそしてイソプロピルアルコール（２１．０５
ｇ）と水（１．３４ｇ）との混合物で２回洗浄した。これにより７２％の収率、
９８．８％のジアステレオマー過剰率、において標題の化合物が白色粉末として
得られた。
【００６４】 実施例４ （Ｒ）−１−［３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）−プ
ロピオニル］−３−ピペリジンカルボン酸 ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピオン酸カルシ
ウム塩（２１．９ｇ、３２．２ミリモル）、（Ｒ）−エチルニペコテート（２１
．７ｇ、７０．８ミリモル）及びヒドロキシベンジルトリアゾール（ＨＯＢＴ）
（１．３０ｇ、９．６５ミリモル）を水（４０ｇ）及びＴＨＦ（８０ｇ）中に懸
濁させた。得られる懸濁液をＣａ（ＯＨ）2によりｐＨ７に調節した。Ｃａ−酒
石酸塩が沈殿し、これをろ過により集めそして１０ｇのＴＨＦで洗浄した。ろ液
に０〜５℃でＴＨＦ４０ｇ中のＤＣＣ（１９．９ｇ、９６．５ミリモル）の溶液
をゆっくりと加えた。反応混合物を２０〜２５℃にゆっくりと加温し、そしてＮ
，Ｎ−ジクロロウレタン（ＤＣＵ）が沈殿した。４時間後、ＤＣＵをろ過により
除去しそしてＴＨＦ８ｇで洗浄した。ろ液を０〜５℃に冷却しそして水６０．３
８ｇ中の水酸化リチウム（６．６７ｇ、１５９．０ミリモル）を０〜５℃で加え
た。淡黄色の溶液を周囲の温度に加温した。３時間後、溶媒を５５℃又は５５℃
より下で真空下に蒸留により除去した。酢酸エチル（４５．４ｇ）を加えそして
ｐＨを濃ＨＣｌ約１８．６ｇで正確に４．０に調節した。ＤＣＵが沈殿し、これ
を混合物からろ過した。層を分離しそして水性相を酢酸エチル３１．８ｇで２回
洗浄した。合わせた有機相を水４７．２ｇ中のＮａＣｌ１５．８ｇの溶液で２回
洗浄した。酢酸エチル層を分離しそして溶媒を５５℃又は５５℃より下で真空下
に蒸留により除去した。生成物は濃厚なパルプ状物（ｔｈｉｃｋ ｐｕｌｐ）と
して残った。ＭＴＢＥ（７０．８ｇ）を加えそして懸濁液を４５〜５０℃て３０
分間撹拌し、次いで１５〜２５℃に冷却し、そして結晶化が完了するまで１時間
撹拌した。生成物を遠心分離しそしてＭＴＢＥ６．３ｇで洗浄し、次いで４０〜
５０℃で真空下に乾燥して９２％の収率及び＞９８％のエナンチオマー過剰率（
ｅｅ）で標題の化合物が得られた。
【００６５】 実施例５ （Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロパン酸メチル二塩酸塩 この化合物を合成するのに２つの別々の方法が開発された。第１の方法（Ａ）
は、ＮａＢＨ4還元を介してエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−３−アミノ−３
−（３−ピリジル）プロパン酸メチル二塩酸塩を製造するための２つの段階を伴
っていた。第２の方法（Ｂ）は水素化を介してエナンチオマー的に純粋な（Ｓ）
−３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロパン酸メチル二塩酸塩を製造するため
の３つの段階を伴っていた。
【００６６】 方法Ａ ３−アミノ−３−（３−ピリジル）−２−プロペン酸メチル 氷酢酸（１．４ｇ、０．０２モル）、トルエン（５０ｇ）及びメタノール（５
０ｇ）中の）メチルニコチノイルアセテート二塩酸塩（５０．０ｇ、０．２３モ
ル、乾燥した）及び酢酸ナトリウム（１９．０ｇ、０．２３モル）の懸濁液を６
０〜６５℃に加熱した。アンモニア（１４．０ｇ、０．８２モル）を懸濁液に通
して泡立てた（ｂｕｂｂｌｅｄ）。４時間後、出発物質はＨＰＬＣによれば存在
しなかった。溶媒の２／３を蒸留により除去した。溶液を０℃で１時間撹拌し、
そして沈殿をろ過により集めそして乾燥して３−アミノ−３−（３−ピリジル）
−２−プロペン酸メチル８３％を得た。粗生成物を更に精製することなくそのま
ま使用した。
【００６７】 ３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロパン酸メチル二塩酸塩 ＴＨＦ（５００ｇ）中の３−アミノ−３−（３−ピリジル）−２−プロペン酸
メチル（０．４５ミリモル）及び水素化ホウ素ナトリウム（４４．３ｇ、１．１
７モル）の懸濁液に、氷酢酸（５２６．９ｇ、８．７８モル）を＜−５℃で滴下
により加え、そして得られる反応混合物を−５〜０℃で撹拌した。５時間後、メ
タノール（６００ｇ）を−５〜０℃で溶液に滴下により加えた。０．５時間後、
ＨＣｌ（１６３ｇ、４．４７モル）を溶液に通して泡立てそして０℃で撹拌した
。８時間後、白色沈殿をろ別しそして４０℃で乾燥して３−アミノ−３−（３−
ピリジル）プロパン酸メチル二塩酸塩１０１．６ｇ（８９％）を得た。
【００６８】 方法Ｂ ３−アミノ−３−（３−ピリジル）−２−プロペン酸メチル メチルニコチノイルアセテート（８８ｇ、０．５モル）をトルエン（２００ｇ
）、イソプロピルアルコール（２００ｇ）及びギ酸（９８〜１００％、１．２２
ｇ、０．０３モル）中に溶解しそして６０〜６５℃に加熱した。ガス状アンモニ
ア（２３ｇ、１．３５モル）を１５分間溶液に通して泡立てた。均一な溶液が形
成されるまで白色懸濁液を６５℃で撹拌した。溶液を６５℃で２時間撹拌し、次
いで６５℃で濃縮した（約２００ｇ）。残留物を撹拌しながら−５℃に冷却し、
そして３−アミノ−３−（３−ピリジル）−２−プロペン酸メチルが無色の針状
晶として結晶化した。容積を５０％に減少させ、次いで冷却するという方法を母
液に関して３回繰り返した。ろ過、トルエンによる洗浄及び３０℃での乾燥の結
果、３−アミノ−３−（３−ピリジル）−２−プロペン酸メチル７７．４ｇ（８
８．８％）が無色の結晶として得られた。
【００６９】 ３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロパン酸メチル二塩酸塩 木炭上の乾燥パラジウム（０．５４ｇ、Ｄｅｇｕｓｓａにより製造された、５
％Ｐｄ／Ｃ）を４５０ｍｌのパイレックス（登録商標）高圧ボトル中の乾燥酢酸 （１３ｇ）中の３−アミノ−３−（３−ピリジル）−２−プロペン酸メチル（５ ．４ｇ、３０ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を３〜３．２バールで水素 化した。１．５〜２時間後、触媒をろ過しそして洗浄溶媒がもはや黄色でなくな るまでイソプロピルアルコール２０ｇで洗浄した。ガス状ＨＣｌ（１０．６ｇ、 ０．３モル）を５〜１５℃で撹拌されたろ液に通して泡立たせた。懸濁液を０〜 ５℃に冷却しそして２時間撹拌した。得られる白色沈殿をろ過し、イソプロピル アルコール５ｇで洗浄しそして４５℃で乾燥して３−アミノ−３−（３−ピリジ ル）プロパン酸メチル二塩酸塩５．９５ｇ（７８．４％）を得た。
【００７０】 実施例６ （Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロパン酸メチル二塩酸塩 ラセミ３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロパン酸メチル二塩酸塩（１５０
ｇ、０．５６３モル）をアセトニトリル（４２５ｇ）中に懸濁させた。トリエチ
ルアミン（１２５．３ｇ、１．２３９モル）を、温度を３５℃又は３５℃より下
に保ちながら滴下により加えた。反応を２０℃で最小２時間撹拌し、次いで５℃
に冷却した。０．５時間後、得られる沈殿を遠心分離しそしてアセトニトリル５
０ｇで洗浄した。アセトニトリルを４０〜４５℃で蒸留により除去して３−アミ
ノ−３−（３−ピリジル）プロパン酸メチル二塩酸塩の粗遊離塩基を得た。遊離
塩基（約１０５ｇ）をエタノール８０ｇに溶解した。エタノール８０ｇ及び水５
ｇ中の（＋）−酒石酸（２１．１ｇ、０．１４１モル）の溶液を加えた。反応混
合物を２０〜２３℃で４時間撹拌した。懸濁液を１０〜１５℃にゆっくりと冷却
し、次いで更に２時間撹拌した。沈殿をろ別しそしてエタノール３０ｇで洗浄し
た。
【００７１】 粗酒石酸塩をエタノール１５０ｇ及び水４．６ｇの混合物中に３５〜４０℃で
２時間スラリー化した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。得られる沈殿を
単離しそしてエタノール３０ｇで洗浄した。＞９８％のジアステレオマー過剰率
（＞９８％ｄｅ）を達成するのに３までのスラリーを必要とすることがある。沈
殿をメタノール（１００ｇ）中に懸濁させそして最小１０当量のＨＣｌガス（５
１．３ｇ、１．４０８モル）を加えた。反応混合物を反応がＨＰＬＣで完了する
まで２２〜２８℃で撹拌した。酢酸エチル（１６０ｇ）を加えそして反応混合物
を０〜５℃で３時間撹拌した。沈殿をろ過しそして冷（０〜５℃）メタノール３
０ｇで洗浄した。生成物を３５〜４０℃で真空下に乾燥して標題の化合物３９．
４６ｇが白色固体（２８％、所望のＳ−エナンチオマー５５％）として得られた
。
【００７２】 実施例７ ［Ｓ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−［［［１−［１−オキソ−３−（４−ピペリジニ
ル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジンプロ
パン酸 （Ｒ）−１−［３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）−プ
ロピオニル］−３−ピペリジンカルボン酸（６０ｋｇ、１４９モル）及びＨＯＢ
Ｔ（１．９８ｋｇ、１４．８モル）を０〜５℃でアセトニトリル（１６４ｋｇ）
中に懸濁させた。ＮＭＭ（３３．２ｋｇ、３２８．５モル）及び（Ｓ）−３−ア
ミノ−３−（３−ピリジル）プロパン酸メチル二塩酸塩（３９．２ｋｇ、１５４
．９モル）を反応混合物に加えた。１時間後、アセトニトリル（１１７ｋｇ）中
のＤＣＣ（３７．２ｋｇ、１８０．３モル）の溶液を０〜５℃で加えた。混合物
を２０〜２５℃に加温しそして１２時間撹拌した。懸濁液を０〜５℃に冷却しそ
して沈殿したＤＣＵをろ別しそして予備冷却した酢酸エチル８１ｋｇで洗浄した
。溶媒をろ液から除去し、そして残留油を酢酸エチル０ｋｇ中に２回溶解しそし
て溶媒を除去した。得られる油を酢酸エチル１６２ｋｇ中に溶解し、そして水１
２０ｋｇ中のＮａＨＣＯ3６．３ｋｇの溶液で３回洗浄して過剰のＨＯＢＴを除
去した。溶媒を有機層から除去しそして得られる油及び／又は発泡体をＴＨＦ５
０ｋｇに２回溶解し、そして蒸発乾固して［Ｓ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−［［［１
−［１−オキソ−３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニル）プ
ロピル］−３−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸
メチルを油として得た。
【００７３】 粗［Ｓ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−［［［１−［１−オキソ−３−（１−ベンジル
オキシカルボニル−４−ピペリジニル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボ
ニル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸メチルを４５℃でＴＨＦ１６３ｋｇ中
に溶解した。透明な溶液を０〜５℃に冷却しそして３０〜６０分以内に水１５１
ｋｇ中の水酸化リチウム一水和物（１４．３ｋｇ、３４０．８モル）の溶液を反
応混合物に加えた。淡黄色溶液を２０〜２５℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ（３６
〜３８％、３８ｋｇ）を加えて４．１のｐＨを達成した。ＮａＣｌ（７．２ｋｇ
）を加えそして層を分離した。有機層を水７２．６ｋｇ中のＮａＣｌ３６．４ｋ
ｇの溶液で２回洗浄した。有機層を蒸留しそして得られる油をＴＨＦ７５ｋｇ中
に溶解した。溶媒を＜２％の水含有率が達成されるまで除去した。沈殿した無機
塩を除去しそしてＴＨＦ９ｋｇで洗浄した。ろ液を４５℃で真空下に蒸発して［
Ｓ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−［［［１−［１−オキソ−３−（１−ベンジルオキシ
カルボニル−４−ピペリジニル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボニル］
アミノ］−３−ピリジンプロパン酸が油として得られた。
【００７４】 粗［Ｓ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−［［［１−［１−オキソ−３−（１−ベンジル
オキシカルボニル−４−ピペリジニル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボ
ニル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸をメタノール３１２ｋｇ中に溶解した
。メタノール６０ｋｇ及びスラリー化したＰｄ／Ｃ（湿潤）１５ｋｇの懸濁液を
反応混合物に加え、次いでこれを３８〜４２℃で撹拌しながら圧力下に（２〜３
バール）水素化した。水素化が終わった後、触媒をハイフロ・スーパーセル（Ｈ
ｙｆｌｏ ＳｕｐｅｒＣｅｌ）を通してろ過しそしてメタノール３９ｋｇで洗浄
した。ろ液を４０〜５０℃で減圧下に無色油になるまで減少させた。粗生成物を
ｎ−ブチルアルコール６０ｋｇ中に溶解しそして油となるまで濃縮し、これは泡
立ち又は発泡し始めた。粗生成物をｎ−ブチルアルコール７５６ｋｇ中にスラリ
ー化しそして１５〜２０分間７５〜８５℃に加熱し、次いで２０〜３０℃に冷却
した。ｔ−ブチルアミン（０．７ｋｇ）を加え（ｐＨ７．５）そして反応を撹拌
した。反応混合物を０〜５℃に冷却しそして更に１時間撹拌した。沈殿を単離し
、ＭＴＢＥ１０２ｋｇで洗浄し、そして６０〜８０℃で真空下に乾燥して標題の
化合物３６ｋｇ（５８％）が白色結晶固体として得られた。
【００７５】 実施例８ ［Ｓ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−［［［１−［１−オキソ−３−（４−ピペリジニ
ル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジンプロ
パン酸 （Ｒ）−１−［３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）−プ
ロピオニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１ｋｇ、２．４８モル）、（Ｓ）−
３−アミノ−３−（３−ピリジル）プロパン酸メチル酒石酸塩（酒石酸塩がヘミ
酒石酸塩として存在する場合）（０．７ｋｇ、２．７３モル）及びＨＯＢＴ（３
８ｇ、０．２５モル）を反応容器に加えた。混合物に、水（３ｋｇ）及びＴＨＦ
（２ｋｇ）中のＫＨ2ＰＯ4（９６．８ｇ、０．７１モル）及びＮａ2ＨＰＯ4（６
９．２ｇ、０．４９モル）の予め調製された冷溶液（０〜５℃）を加えた。次い
でｐＨを水酸化カルシウム（１１０ｇ）を使用して６．０〜６．４に調節した。
得られる懸濁液を０〜５℃に冷却しそしてＴＨＦ（１ｋｇ）中のＤＣＣ（５６４
ｇ、２．７３モル）の溶液を加えた。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、２０〜
２５℃に加温しそして４時間撹拌した。懸濁液を０〜５℃に冷却しそして酢酸エ
チル（２ｋｇ）を加えた。１５分後、沈殿（ＤＣＵ及び酒石酸カルシウムの混合
物）をろ別しそして予備冷却したＴＨＦ（１ｋｇ）で洗浄した。相を分離しそし
て有機相を５％ＮａＨＣＯ3（１ｋｇ）で洗浄した。有機相を４０〜５０℃で濃
縮し、残留油をＴＨＦ（１ｋｇ）に溶解しそして蒸発乾固して［Ｓ−（Ｒ*，Ｓ*
）］−β−［［［１−［１−オキソ−３−（１−ベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジニル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−３−
ピリジンプロパン酸メチルが油として得られた。
【００７６】 粗［Ｓ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−［［［１−［１−オキソ−３−（１−ベンジル
オキシカルボニル−４−ピペリジニル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボ
ニル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸メチルを４５℃でＴＨＦ（１．４ｋｇ
）中に溶解した。透明な溶液を０〜５℃に冷却した。３０〜９０分以内に、５℃
に冷却した水（１．９ｋｇ）中の水酸化リチウム一水和物（１８２ｇ、４．２１
モル）の溶液を反応混合物に加えた。溶液を０〜５℃で０．５時間撹拌し、２０
〜２５℃に加温しそして更に１時間撹拌した。反応混合物を０〜５℃に冷却しそ
して水（１．１４ｋｇ）中の硫酸（２５０ｇ）の溶液で処理して３．９〜４．１
のｐＨを達成した。沈殿したＤＣＵをろ過により集めそしてＴＨＦ（４００ｇ）
で洗浄した。得られる相を分離しそして有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１ｋｇ）で
洗浄した。有機層を蒸留しそして得られる油をＴＨＦ（２ｋｇ）中に溶解した。
溶媒を＜２％の水含有率が達成されるまで除去した。ろ液を濃縮しそして得られ
る油をＭｅＯＨ（２ｋｇ）中に溶解した。溶液を４５℃で真空下に蒸発させて［
Ｓ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−［［［１−［１−オキソ−３−（１−ベンジルオキシ
カルボニル−４−ピペリジニル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボニル］
アミノ］−３−ピリジンプロパン酸が油として得られた。
【００７７】 粗［Ｓ−（Ｒ*，Ｓ*）］−β−［［［１−［１−オキソ−３−（１−ベンジル
オキシカルボニル−４−ピペリジニル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボ
ニル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸をＭｅＯＨ（３ｋｇ）中のＰｄ／Ｃ（
２６１ｇ）の懸濁液に溶解した。反応混合物を３０〜４０℃で撹拌しながら圧力
下に（２〜３バール）水素化した。６時間後、触媒をハイフロ・スーパーセルを
通してろ過しそしてメタノール（１．０４ｋｇ）で洗浄した。ろ液を４０〜５０
℃で減圧下に濃縮した。粗生成物をｎ−ブチルアルコール（１ｋｇ）に溶解しそ
して油になるまで濃縮した。粗生成物をｎ−ブチルアルコール（１．７ｋｇ）中
に取り込みそして１〜３時間７５〜８５℃に加熱し、次いで２〜３時間２０〜３
０℃に冷却した。得られる懸濁液を０〜５℃に冷却しそして更に１時間撹拌した
。沈殿を単離し、ＭＴＢＥ（１．７ｋｇ）で洗浄し、そして６０〜８０℃で真空
下に乾燥して標題の化合物３６ｋｇ（５３％）が白色結晶固体として得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マーヤノフ，シンシア・エイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州18938ニ ユーホープ・ピーオーボツクス239・デボ ンシヤードライブ4029 (72)発明者 ロスラー，アルミン ドイツ・デイ−78244ゴツトマデインゲ ン・グレンツラントシユトラーセ９ (72)発明者 シユロダー，フリツトヨフ・ハルメン スイス・シーエイチ−8442ヘトリンゲン・ イムグルント14 (72)発明者 ソージ，カーク・エル アメリカ合衆国ペンシルベニア州18901ド イルズタウン・レツドゲイトドライブ2543 (72)発明者 ビラーニ，フランク・ジヨン，ジユニア アメリカ合衆国ペンシルベニア州18944パ ーカジー・パインウツドレイン２ (72)発明者 ベー，クリスチアン ドイツ・デイ−88175シユナイデク・ブラ ゼンベルクシユトラーセ28 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC09 DD01 EE01 EE33 FF01 FF18 4C055 AA01 BA01 BA02 BA05 CA02 CA03 CA05 CA27 CA33 CB02 DA01 DA05 FA01 4C063 AA01 AA03 BB09 CC12 DD10 EE01 4C086 AA04 BC17 GA07 ZA36 ZC42 4H039 CA99 CD90 (54)【発明の名称】 ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−β−［［［１−［１−オキソ−３−（４−ピペリジニル）プロピル ］−３−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸及び誘導体を製造する 方法

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 Ｉ 【化１】 式中、Ｒ1及びＲ2は独立に水素、低級アルキル及びハロゲンよりなる群から選
    ばれる、 の化合物の製造方法であって、 式ＩＩ 【化２】 の塩を式ＩＩＩ 【化３】 の塩と約６〜１０の範囲のｐＨで反応させて、式ＩＶ 【化４】 の化合物を形成し、式ＩＶの化合物を反応させて式Ｖ 【化５】 の化合物を形成し、式Ｖの化合物を式ＶＩ 【化６】 の化合物と約７〜１１の範囲のｐＨで反応させて、式ＶＩＩ 【化７】 の化合物を形成し、式ＶＩＩの化合物を反応させて式ＶＩＩＩ 【化８】 の化合物を形成し、そして式ＶＩＩＩの化合物を水素化触媒の存在下に水素と反
    応させて式Ｉの化合物を形成する、 ことを含んでなる方法。
  2. 【請求項２】 式Ｉの化合物においてＲ1及びＲ2が水素である請求項１に記
    載の方法。
  3. 【請求項３】 式ＶＩ 【化９】 式中、Ｒ1及びＲ2は独立に水素、低級アルキル及びハロゲンから選ばれ、そし
    てＲ4は低級アルキル又はアラルキルである、 の化合物又はそれらの塩の製造方法であって、 式ＸＩ 【化１０】 の化合物を（＋）酒石酸と反応させて、式ＸＩＩ 【化１１】 の塩を形成し、そして式ＸＩＩの塩を反応させて式ＶＩの化合物又はその塩を形
    成することを含んでなる方法。
  4. 【請求項４】 式ＸＩの化合物において、Ｒ4がメチルでありそして（＋）
    酒石酸が０．２５当量の量で存在する請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 式ＶＩの化合物において、Ｒ1及びＲ2が水素でありそして Ｒ4がメチルである請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 式ＸＩＩの塩をメタノール中でガス状ＨＣｌと反応させて式
    ＶＩの二塩酸塩を形成する請求項４に記載の方法。
  7. 【請求項７】 式ＸＩＩＩ 【化１２】 式中、Ｒ3は低級アルキルである、 の化合物をイソプロピルアルコール及び水の混合物中で（＋）酒石酸と反応させ
    ることを含んでなる、式ＩＩＩ 【化１３】 式中、Ｒ3は低級アルキルである、 の塩の製造方法。
  8. 【請求項８】 式ＩＩＩの塩において、Ｒ3がエチルである請求項７に記載
    の方法。
  9. 【請求項９】 イソプロピルアルコール及び水の混合物において、イソプロ
    ピルアルコールがイソプロピルアルコール９０％対水１０％〜イソプロピルアル
    コール１００％の割合で存在する請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 式Ｉ 【化１４】 式中、Ｒ1及びＲ2は独立に水素、低級アルキル及びハロゲンよりなる群から選
    ばれる、 の化合物の精製方法であって、式Ｉの遊離塩基を有機アミン塩基の存在下に約４
    〜１２の範囲のｐＨで反応させることを含んでなる方法。
  11. 【請求項１１】 式Ｉの化合物において、Ｒ1及びＲ2が水素である請求項１
    ０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 有機アミン塩基がトリエチルアミン、シクロヘキシルアミ
    ン又はｔ−ブチルアミンであり、そして反応を約７〜１１の範囲のｐＨで行う請
    求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 反応を７．５のｐＨで行う請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 有機アミン塩基がｔ−ブチルアミンである請求項１３に記
    載の方法。
  15. 【請求項１５】 式ＶＩＩＩ 【化１５】 式中、Ｒ1及びＲ2は独立に水素、低級アルキル及びハロゲンよりなる群から選
    ばれる、 の化合物の製造方法であって、 式Ｖ 【化１６】 式中、Ｐｈはフェニルである、 の化合物を式ＶＩ 【化１７】 式中、Ｒ1及びＲ2は独立に水素、低級アルキル及びハロゲンよりなる群から選
    ばれ、そしてＲ4は低級アルキル又はアラルキルである、 の化合物のカルボン酸塩と約６〜１０の範囲のｐＨで少なくとも１当量に等しい
    量のカルシウム塩の存在下に反応させることを含んでなる方法。
  16. 【請求項１６】 式ＶＩの化合物のカルボン酸塩が酒石酸塩である請求項１
    ５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 カルシウム塩が水酸化カルシウムである請求項１５に記載
    の方法。
  18. 【請求項１８】 ｐＨが約６〜７の範囲にある請求項１５に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 本質的に下記のＸ線回折パターン 【表１】 により特徴付けられる式Ｉａ 【化１８】 の化合物の結晶形態。
JP2000606591A 1999-03-22 2000-03-21 ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−β−［［［１−［１−オキソ−３−（４−ピペリジニル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸及び誘導体を製造する方法 Pending JP2002540108A (ja)

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