JP2002505999A - 新規な四環化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬製剤 - Google Patents

新規な四環化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬製剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、下記式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ１及びＲ２は同一または異なっていてもよく、そして水素原子またはハロゲン原子を表し；Ｘは水素を表し；そしてＹは−ＮＲ３Ｒ４基または−Ｎ+ ＣＨ3 Ｒ４の基を表すか、あるいはＸとＹは一緒になって＞ＣＨ2 −ＮＲ５の基を形成し；そしてＺは＞ＣＨ2 の基または＞Ｃ＝ＮＨの基を表す）で表される、テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン誘導体類に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は新規な四環化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医
薬製剤に関する。
【０００２】 本発明は、下記一般式Ｉ：
【０００３】
【化３】
【０００４】 （式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていてもよく、そして水素原子また
はハロゲン原子を表し； Ｘは水素を表し；そして Ｙは−ＮＲ３Ｒ４基または−Ｎ+ ＣＨ3 Ｒ３Ｒ４基を表し、あるいは ＸとＹは結合して＞ＣＨ2 −ＮＲ５基を形成し； Ｚは＞ＣＨ2 基または＞Ｃ＝ＮＨ基を表し；上記基の中の、 Ｒ３は水素または低級アルキル基を表し；そして Ｒ４はヒドロキシル、カルバモイル、アミジノ、ヘテロアリール、Ｎ−アラル
キルヘテロアリールまたは低級アルキルの基を表し、あるいは Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、別のヘテロ原
子が任意に割りこんでもよくかつ一回または数回任意に置換されてもよい複素環
を形成し； Ｒ５は水素、アミジノ基または一つもしくはいくつかのヘテロ原子が任意に割
りこんでいてもよい複素環を表し； 但しＲ１とＲ２が同時に水素を表す場合は、 （ａ）Ｒ４は低級アルキル基を表さず；または （ｂ）Ｒ５は水素を表さず；または （ｃ）Ｒ３とＲ４は、結合して未置換のピペリジン環またはモルホリン環を形
成しない） で表されるテトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２（７）
，３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン誘導体類；ならびにその生理学
的に許容される塩類、エステル類、光学活性体類およびラセミ体類；生体内で代
謝されて一般式Ｉで表される化合物を生成できる誘導体；および医薬製剤を製造
するためのこれら化合物の使用に関する。
【０００５】 式Ｉで表される化合物は、貴重な薬理特性を有し、そして特に、これらの化合
物は、ホスホリパーゼ類の活性を阻害できる。したがって、これらの化合物は、
急性および慢性の、アレルギー性、非アレルギー性および外傷性の炎症性疾患、
例えばリウマチ様関節炎、骨関節症、潰瘍性大腸炎、急性膵臓炎、接触皮膚炎、
炎症性およびアレルギー性の呼吸器疾患、敗血症性ショック、アレルギー性ショ
ック、血清病、自己免疫疾患、対宿主性移植片反応、移植片宿主相関病、冠状動
脈梗塞または脳梗塞などの虚血性または血栓性の疾患を治療するのに適している
。
【０００６】 式Ｉで表され、薬理活性を有する化合物のうちいくつかはすでに公知になって
いる。オランダ特許願第6412205 号（Chem. Abstr. 63, 14787) には、鎮吐作用
と麻酔作用を有する１１−アミノメチル−９，１０−ジヒドロ−９，１０−エタ
ノアントラセン類が記載されている。抗コリン作動作用、降圧作用、抗ヒスタミ
ン作用および局所麻酔作用を有する対応する物質が、J. Med. Chem. 、１０巻８
６頁１９６７年に発表されている。しかし、抗炎症作用および特にホスホリパー
ゼ類を阻害する作用は、今まで記述されたことはない。
【０００７】 特にことわらない限り、残基Ｒ３とＲ４内の低級アルキル基および置換基とし
ての低級アルキル基は、単独またはアリールもしくはアミノと組み合わせた、１
〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖を表す。好ましい残基は、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ
−ペンチルまたは３−ペンチルの残基である。
【０００８】 アリールは、ハロゲンまたは低級アルキルによって任意に置換してもよいフェ
ニルまたはナフチルの残基と解される。フェニル残基が好ましい。 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素と解され、好ましいのは塩素で
ある。 残基Ｒ３，Ｒ４およびＲ５について述べたヘテロ原子は、Ｎ，Ｏ，Ｓと解され
、好ましいのはＮまたはＯである。
【０００９】 Ｎ−アラルキルヘテロアリールは、Ｎ原子を経て、複素環に結合されたアラル
キル残基と解される。 Ｒ４について記載されているヘテロアリール基は、ピリジニル、ピペリジニル
、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピペラジニルの残基と解され
る。ピリジニル、ピペリジニルまたはイミダゾリニルの残基が好ましい。特に３
−ピリジニル、４−ピリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニルまたは４
，５−ジヒドロ−イミダゾル−２−イルの残基が好ましい。
【００１０】 Ｒ３およびＲ４がそれらが結合しているＮ原子と一緒になって形成すると述べ
られた複素環は、ピロリジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン
、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン、ピペリジン、ピペラジンまたは
モルホリン環と解される。ピロリジン、モルホリンまたはピペリジン残基が好ま
しい。
【００１１】 Ｒ３およびＲ４が一緒になって形成することができる複素環系の置換基は、通
常の置換基に加えて、好ましくは、ベンズアミド、ベンジルアミノ、アミノ、モ
ノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。４位の単一の置換が好ましい
。 残基Ｒ５の場合の複素環は、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、ピラジン
、イミダゾール、インダゾールまたはプリンを表す。しかし、イミダゾール残基
が特に好ましい。
【００１２】 Ｒ１およびＲ２について特に好ましい残基は水素および塩素である。Ｒ３につ
いて特に好ましい残基は水素またはメチルであり、Ｒ４は特に好ましくはカルバ
モイル、アミジノ、Ｎ−ベンジルアミノピリジン、ピペリジン、ピリジン、メチ
ル、ヒドロキシまたはイミダゾリルを表す。Ｒ３およびＲ４は一緒になって、特
に好ましくは、４−ベンズアミジノピペリジン、４−ベンジル−アミノピペリジ
ン、４−アミノピペリジン、４−ジメチルアミノピペリジン、ピロリジン、ピペ
リジンまたはモルホリンを表す。Ｒ５は特に好ましくは水素、イミダゾールまた
はアミジノを表す。
【００１３】 諸実施例で述べる化合物に加えて、本発明は、特に、これら実施例で述べた置
換基のあらゆる可能な組合せを有するすべての物質に関する。 式Ｉで表される化合物は、文献（例えば、Houben-Weyl 著「Methoden der Org
anischen Chemie 」, Georg Thine Verlag、ドイツ、シュトウットガルト；「Or
ganic Reactions 」, John Wiley & Sons, Inc. 、米国ニューヨークなどの標準
的な著書がある）および諸実施例に引用されている文献に記載されている公知の
方法によって、すなわち公知でかつ前記反応に適している反応条件下で製造され
る。また、本明細書では詳細に述べていない公知の変形法も利用できる。さらに
、式Ｉで表される化合物は、公知の方法によって、式Ｉで表される他の化合物に
変換できる。
【００１４】 本発明による、式Ｉで表される化合物の製造方法は、公知の方式で、 ａ）Ｒ１，Ｒ２，Ｘ，ＹおよびＺが先に述べた意味を有しかつＲ４またはＲ５
が水素を表す式Ｉで表される化合物を、活性化されたカルボン酸誘導体との反応
により、またはイミダゾリン基を転移させる薬剤との反応により、Ｒ４またはＲ
５がカルバモイル、アミジノまたはイミダゾリニルである式Ｉで表される化合物
に変換するか；あるいは
【００１５】 ｂ）Ｒ１とＲ２が先に述べた意味を有し、Ｘが水素を表し、Ｙが水素または離
核（nucleofuge) 基を表し、そしてＺがカルボニル基を表す式Ｉで表される化合
物を、第一級または第二級のアミンと反応させ次いで還元して、ＺがＣＨ2 基を
表しそしてＹがＮＲ３Ｒ４を表す式Ｉで表される化合物に変換するか；あるいは ｃ）Ｒ１およびＲ２が先に述べた意味を有し、Ｘが水素を表し、Ｚがシアノ基
を表しそしてＹがない式Ｉで表される化合物を、ヒドロキシルアミンまたはその
誘導体と反応させて、Ｚが＞Ｃ＝ＮＨ基を表しそしてＲ４がヒドロキシを表す式
Ｉで表される化合物を製造するか；あるいは
【００１６】 ｄ）Ｒ１およびＲ２が先に述べた意味を有し、そしてＸ−Ｙ−ＺがＣＯ−ＮＨ
−ＣＯ基を表す式Ｉで表される化合物を、還元することによって、Ｘ−Ｙ−Ｚが
ＣＨ2 −ＮＨ−ＣＨ2 基を表す式Ｉで表される化合物に変換し；続いて 所望により、カルボニル基を還元してＣＨ2 基にするか、アリールメチル基を
開裂させるかまたは第三級の窒素原子をアルキル化反応にて四級化し；そして 任意に、塩基を、医薬として許容される塩に変換するかまたはその遊離化合物
を塩から製造する； ことを特徴とする方法である。
【００１７】 式Ｉで表される化合物は、エナンチオマーおよびラセミ体として存在する。本
発明はその純品のエナンチオマーおよびラセミ混合物に関する。 離核（nucleofuge) 基を有する無機イソシアネート類とイソ尿素誘導体は、活
性化されたカルボン酸誘導体と考えられる。 イミダゾリン基を転移させる薬剤は、例えば、２位に離核基を有する１Ｈ−イ
ミダゾリン類である。
【００１８】 離核基は、例えば、ハロゲン原子、アジド基、アルコキシ基、アリールオキシ
基、アルキルチオ基およびアリールチオ基である。 ホウ水素化ナトリウムおよび水素化アルミニウムリチウムなどの水素化金属の
錯体は還元剤として用いることが好ましい。
【００１９】 式Ｉで表される化合物は、一つまたはいくつものキラル中心を有しているので
、ラセミ型または光学活性の形態で存在している。これら光学異性体は、公知の
方法によってエナンチオマーに分割することができる。適当な場合はいつでも、
記載されている方法は、最終段階および／または前駆体の分割を意味する。ジア
ステレオマーの塩はいずれも、光学活性の酸、例えばＤ−もしくはＬ−酒石酸、
マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはショウノウスルホン酸、または光学活性のア
ミン、例えばＤ−もしくはＬ−α−フェニル−エチルアミン、エフェドリン、キ
ニジンまたは結晶化によって分離できるシンコニジンと反応させることによって
、ラセミ混合物から製造されるか；あるいは光学異性体がHPLCで分離される。光
学異性体を分離する他の方法は、合成中に酵素によって分離する方法である。
【００２０】 適切な薬理学的に許容される塩は、特に、非毒性の無機もしくは有機酸の塩、
例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、
安息香酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸もしくはジアミノカプ
ロン酸の塩、ならびに任意にアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアンモ
ニウム塩である。
【００２１】 これらの塩は、通常の方式で、例えば、式Ｉで表される化合物を、適当な酸ま
たはアルカリ（ｌｙｅ）で中和することによって得られる。これらの塩は、通常
、水／アセトンから再沈澱させることによって精製される。 医薬製剤を製造するため、式Ｉで表される化合物は、公知の方式で、適切な医
薬の担体物質、香料、風味剤および染料と混合され、次いで例えば、錠剤もしく
は糖衣錠に成形されるか、または適当な補助物質を添加して水または油、例えば
オリーブ油に懸濁させるまたは溶解させる。
【００２２】 一般式Ｉで表される物質は、液体または固体の形態で経口または非経口で投与
することができる。水は、好ましくは、注射液に通常用いられる安定剤、可溶化
剤および／または緩衝剤を含有する注射媒体として使用される。これらの添加剤
としては、例えば酒石酸塩もしくはホウ酸塩の緩衝剤、エタノール、ジメチルス
ルホキシド、錯化剤（例えばエチレンジアミン四酢酸）、粘度を調節する高分子
重合体（例えば液状ポリエチレンオキシド）または無水ソルビトールのポリエチ
レン誘導体がある。
【００２３】 固体の担体物質としては、例えば、澱粉、ラクトース、マンニトール、メチル
セルロース、タルク、高分散ケイ酸（highly dispersed silicic acid)、高分子
重合体 (例えばポリエチレングリコール類) がある。 経口投与用に適切な製剤は、所望により、風味剤と甘味剤を含有していてもよ
い。本発明の物質Ｉは、粉末薬および軟膏の形態で、外用にも使用できる。この
場合、本発明の物質Ｉは、例えば、生理的に許容される希釈剤の粉末または通常
の軟膏の基剤と混合される。
【００２４】 投与量は、受容者の年齢、健康状態および体重、疾患の程度、同時に行われて
いるかもしれない追加の治療の種類、治療の頻度および所望の効果の種類によっ
て決まる。有効化合物の一日当りの投与量は、通常、０．１〜５０mg／kg体重で
ある。１回または数回の投与で、普通、０．５〜４０mg／kg／日、好ましくは１
．０〜２０mg／kg／日の投与量が、所望の結果を得るために有効である。
【００２５】 諸実施例で述べた物質に加えて、本発明の範囲内にある下記化合物が好ましい
。 １−｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘ
キサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イ
ル−メチル｝−４−アミノ−ピペリジン塩酸塩 １−ベンジル−４−｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2, 7 ．０9,14〕−ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキ
サエン−１５−イル−メチル−アミノ｝−ピペリジン塩酸塩
【００２６】 ４−｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘ
キサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イ
ル−メチル−アミノ｝−ピペリジン塩酸塩 １′−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２（７），
３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル−メチル｝−１，４
′−ビピペリジン １′−｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕
ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−
イル−メチル｝−ビピペリジン 以下の諸実施例は、本発明を例示するものであるが本発明を限定するものでは
ない。
【００２７】
【実施例】実施例１ ．Ｎ−｛テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２ （７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル −メチル｝−尿素 200ml の熱水に2.85g(10mmol）の｛テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9, 14 〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１
５−イル−メチル｝−アミン塩酸塩（J. Org. Chem. 、42巻1131頁1977年) を溶
解して得た溶液に、1.21g(15mmol）のシアン化カリウムを添加して、１時間、還
流加熱を行う。冷却後、濾過することによって、融点が 182〜184 ℃の標題の化
合物2.4g（理論値の86％）が単離される。
【００２８】実施例２ ．Ｎ−｛テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２ （７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル −メチル｝グアニジン 3.8g（16.4mmol）の｛テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕−ヘキサ
デカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル−
メチル｝−アミンと3.1g（18mmol）のＳ−メチル−イソチオ尿素臭化水素酸を、
30mlのｎ−プロパノールに加えて得た混合物を、窒素雰囲気下、５時間、還流加
熱し、冷却し、ジエチルエーテルと混合し、水で抽出する。その抽出液を、アル
カリ性にし、酢酸エチルで抽出し、次いでその有機相を乾燥し、蒸発によって濃
縮し、ジエチルエーテルと共にすりつぶす。融点が 128〜130 ℃の標題化合物2.
0g（理論値の44％）が単離される。
【００２９】実施例３ ．１−｛テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２ （７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル −メチル｝−４−ベンズアミド−ピペリジン 4.8g（20mmol）の｛テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕−ヘキサデ
カ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル｝−
カルバルデヒド（carbaldehyde)(Bull. Soc. Chim. France, 550, 1964年) 、4.
0g（20mmol）の４−ベンズアミド−ピペリジン、100ml のトルエンおよび0.2gの
ｐ−トルエンスルホン酸の混合物を、水分離器で、２時間、還流加熱する。
【００３０】 続いて、その混合物を濃縮し、100ml のメタノールに溶解し、0.96g の水素化
ホウ素ナトリウムを２回導入し、その度毎に、１時間、還流加熱する。得られた
混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、その有機相を乾燥
し、次いでシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。融点が 168〜170 ℃の標
題の化合物5.8g（理論値の69％）が、イソヘキサン／酢酸エチル（3:1)で溶出さ
れる。
【００３１】実施例４ ．１−｛テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２ （７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル −メチル｝−４−ベンジルアミノ−ピペリジン塩酸 5.4g（12.8mmol）の実施例３の化合物を、50mlのテトラヒドロフランに溶解し
て得た溶液を、1.5gの水素化アルミニウムリチウムを100ml のテトラヒドロフラ
ンに懸濁させて得た懸濁液に滴下して添加する。得られた混合物を、続いて、３
時間、還流加熱し、塩化ナトリウム溶液と混合し、濾過して、その濾液を乾燥し
濃縮する。前記メタノール溶液に過剰の塩化水素エーテル溶液を加えた後、5.1g
（理論値の98％）の標題化合物が、粗製生成物として単離される。
【００３２】実施例５ ．１−｛テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２ （７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル −メチル｝−４−アミノ−ピペリジン塩酸 5.0g（12.3mmol）の実施例４の化合物を、50mlのメタノール中にて、１ｇの10
％パラジウム−カーボン上で、50℃および１バールの水素の圧力にて水素化する
。得られた混合物を濾過し、濃縮して、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
る。2.9gの目標化合物が、酢酸エチル／メタノール（1:1)で溶出する。アセトン
で研和した後、融点が 225〜230 ℃の標題化合物2.3g（理論値の60％）が残る。
【００３３】実施例６ ．１−ベンジル−４−｛テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕 ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエ ン−１５−イル−メチルアミノ｝ピペリジン塩酸 標題の化合物が、｛テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ
−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル｝カル
バルデヒドと４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジンから、実施例３と類似の方
法によって、収率80％で粗生成物として得られる。
【００３４】実施例７ ．４−｛テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２ （７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル −メチルアミノ｝−ピペリジン塩酸 融点が 226〜228 ℃の標題の化合物が、実施例５に記載したのと類似の方法で
、89％の収率で得られる。
【００３５】実施例８ ．１−｛テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２ （７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル −メチル｝−４−ジメチルアミノピペリジン塩酸塩 標題の化合物が、｛テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ
−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル｝−カ
ルバルデヒドと４−ジメチルアミノ−ピペリジンから、実施例３に記載したのと
類似の方法で、65％の収率で、無定形固体として得られる。
【００３６】実施例９ ．４−｛テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２ （７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル −メチルアミノ｝−ピリジン 融点が 164〜166 ℃の標題の化合物が、実施例４に記載されているのと類似の
方法で、４−｛テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２（
７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル−カルボニル
アミノ｝−ピリジンを還元し、続いてジエチルエーテルと共にすりつぶすことに
よって、理論値の71％の収率で得られる。
【００３７】 上記実施例９で使用した出発物質は以下のようにして得ることができる。 5.4g（20mmol）の｛テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ
−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル｝カル
ボニルクロリド（J. Am. Chem. Soc. 、94巻1193頁1972年）と4.7g（50mmol）の
４−アミノピリジンを50mlのテトラヒドロフランに加えて得た混合物を、室温で
１時間撹拌し、次いで２時間還流しながら撹拌する。
【００３８】 続いて、その混合物を濾過し、濾液をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
る。酢酸エチルで溶出させて、融点が 217〜219 ℃の｛テトラシクロ〔６．６．
２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２
−ヘキサエン−１５−イル−カルボニルアミノ｝−ピリジン２．５ｇ（理論値の
３８％）が得られる。
【００３９】実施例１０ ．４−｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ． ０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２ −ヘキサエン−１５−イル−メチルアミノ｝−ピリジン 融点が 322〜325 ℃の標題の化合物が、実施例９に記載したのと類似の方法で
、｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ−〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキ
サデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル
｝−カルボニルクロリド（Tetrahedron 、28巻1435頁1972年）と４−アミノ−ピ
リジンから得ることができるカルボニルアミノ化合物を還元することによって、
61％の収率で得られる。
【００４０】実施例１１ ．｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9, 14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘ キサエン−１５−イル−メチル｝ジメチルアミン 融点が８８〜９０℃の標題の化合物が、実施例９に記載したのと類似の方法で
、｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕−ヘキ
サデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル
｝−カルボニルクロリドとジメチルアミンとから得ることができるカルボニルア
ミノ化合物を還元することによって、収率６４％で得られる。
【００４１】実施例１２ ．Ｎ−｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ． ０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２ −ヘキサエン−１５−イル−メチル｝ピペリジン 標題の化合物が、実施例９に記載したのと類似の方法で、｛３，１０−ジクロ
ロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，
５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル｝−カルボニルクロリド
とピペリジンとから得ることができるカルボニルアミノ化合物を還元することに
よって、無定形の固体として４０％の収率で得られる。
【００４２】実施例１３ ．Ｎ−｛６，１３−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ． ０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２ −ヘキサエン−１５−イル−メチル｝−ピペリジン 標題の化合物が、前記化合物をクロマトグラフィーで精製中に、無定形の副産
物として、収率１５％で溶出される。
【００４３】実施例１４ ．Ｎ−｛６，１３−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ． ０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２ −ヘキサエン−１５−イル−メチル｝−ピロリジン 標題の化合物が、実施例９に記載したのと類似の方法で、｛３，１０−ジクロ
ロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，
５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル｝−カルボニルクロリド
とピロリジンから得ることができるカルボニルアミノ化合物を還元することによ
って、28％の収率で油状物として得られる。
【００４４】実施例１５ ．Ｎ−｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ． ０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２ −ヘキサエン−１５−イル−メチル｝−モルホリン 融点が 175〜177 ℃の標題の化合物が、実施例９に記載したのと類似の方法で
、｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサ
デカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル｝
−カルボニルクロリドとモルホリンから得ることができるカルボニルアミノ化合
物を還元することによって、収率41％で得られる。
【００４５】実施例１５ ．Ｎ−｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ． ０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２ −ヘキサエン−１５−イル−メチル｝−モルホリン 融点が 175〜177 ℃の標題の化合物が、実施例９に記載したのと類似の方法で
、｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサ
デカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル｝
−カルボニルクロリドとモルホリンから得ることができるカルボニルアミノ化合
物を還元することによって、収率41％で得られる。
【００４６】実施例１６ ．１−｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ． ０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２ −ヘキサエン−１５−イル−メチル｝−４−ジメチル−アミノ−ピ ペリジン塩酸塩 融点が 295℃（分解）の標題の化合物が、実施例９に記載したのと類似の方法
で、｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキ
サデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル
｝カルボニルクロリドから得ることができるカルボニルアミノ化合物を還元し、
続いて標題の塩酸塩を沈澱させることによって収率70％で得られる。
【００４７】実施例１７ ．｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9, 14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘ キサエン−１５−イル−メチル｝トリメチルアンモニウムヨージド 0.5g(1.5mmol）の実施例１１の化合物、10mlのアセトンおよび0.47ml(7.5mmol
）のヨウ化メチルの混合物を室温で８時間撹拌し、続いて、沈澱を濾過によって
取り出す。融点が 172〜175 ℃の標題の化合物0.5g（理論値の70％）が得られる
。
【００４８】実施例１８ ．Ｎ−｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ． ０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２ −ヘキサエン−１５−イル−メチル｝−Ｎ−メチル−ピペリジニウ ムヨージド 融点が 254〜256 ℃の標題化合物が、実施例12の化合物とヨウ化メチルから、
実施例17に記載したのと類似の方法によって、43％の収率で得られる。
【００４９】実施例１９ ．Ｎ−ヒドロキシ−｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６． ２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４） ，１０，１２−ヘキサエン−１５−イル｝−カルボキシミドアミド 8.25g(25mmol）の｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエ
ン−１５−イル｝カルボニトリル（Tetrahedron 、28巻1435頁1972年）、5.3gの
炭酸ナトリウム、7.0gのヒドロキシルアミン塩酸、100ml のエタノールおよび25
mlの水の混合物を２０時間、還流させる。濾過を行って、沈澱をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかける。融点が 203〜205 ℃の標題の化合物0.75g(理論値の
９％）が、酢酸エチルで単離される。
【００５０】 異性体のＮ−ヒドロキシ−｛６，１３−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２
．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−
ヘキサエン−１５−イル｝−カルボキシミドアミドが、副生成物として検出され
る。
【００５１】実施例２０ ．２−｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ． ０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２ −ヘキサエン−１５−イル−メチルアミノ｝−４，５−ジヒドロ− １Ｈ−イミダゾール 4.55g(15mmol）の｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエ
ン−１５−イル−メチル｝−アミン〔実施例19で使用したニトリルから、水素化
アルミニウムリチウムで還元することによって製造される〕および3.36g(17mmol
）の２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール臭酸塩の
混合物を、１５m バールにおいて、 160℃にて30分間および 180℃で10分間加熱
する。冷却後、アセンを添加し、濾過し、沈澱をエタノールから再結晶させる。
融点が 194〜195 ℃の標題の化合物5.0g（理論値の73％）が単離される。
【００５２】実施例２１ ．２−｛テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ− ２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５− イル−メチルアミノ｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール 融点が 160〜162 ℃の標題の化合物が、｛テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエ
ン−１５−イル−メチル｝−アミンから、実施例20に記載したのと類似の方法で
得られる（理論値の57％）。
【００５３】実施例２２ ．Ｎ−｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ． ０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２ −ヘキサエン−１５−イル−メチル｝−グアニジン 融点が 211〜213 ℃の標題の化合物が、｛３，１０−ジクロロ−テトラシクロ
〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），
１０，１２−ヘキサエン−１５−イル−メチル｝−アミンから、実施例２に記載
したのと同じ方法で58％の収率で得られる。
【００５４】実施例２３ ．２−｛６，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ． ０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２ −ヘキサエン−１５−イル−メチルアミノ｝−４，５−ジヒドロ− １Ｈ−イミダゾール臭素酸塩 融点が 155〜158 ℃（分解）の化合物が、対応するニトリルを還元することに
よって得ることができる｛６，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０ 2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキ
サエン−１５−イル−メチル｝アミンから、実施例20に記載したのと類似の方法
によって、理論値の28％の収率で得られる。
【００５５】実施例２４ ．Ｎ−｛６，１０−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ． ０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２ −ヘキサエン−１５−イル−メチル｝−グアニジン臭素酸塩 融点が93〜95℃（分解）の標題の化合物が、｛６，１０−ジクロロ−テトラシ
クロロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１
４），１０，１２−ヘキサエン−１５−イル−メチル｝−アミンから、実施例２
に記載したのと類似の方法によって、理論値の24％の収率で得られる。
【００５６】実施例２５ ．Ｎ−｛６−クロロ−テトラシクロロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14 〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキ サエン−１５−イル−メチル｝−グアニジン臭素酸塩 融点が 151〜153 ℃（分解）の標題化合物が、｛６−クロロ−テトラシクロ〔
６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２（７），３，５，９（１４），１
０，１２−ヘキサエン−１５−イル−メチル｝−アミンから、実施例22に記載し
たのと類似の方法によって、理論値の32％の収率で得られる。
【００５７】実施例２６ ．５，１０−ジクロロ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−４，９ −ｏ−ベンゼノ−ベンズ〔ｆ〕イソインドール 23.0g(67mmol）の５，１０−ジクロロ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−
４，９−ｏ−ベンゼノ−ベンズ〔ｆ〕イソインドール−１，３−ジオンを、290m
l のテトラヒドロフランに溶解して得た溶液を、5.1g(134mmol）の水素化アルミ
ニウムリチウムの45mlのジエチルエーテルによる懸濁液に滴下して加える。得ら
れた混合液を、続いて、８時間還流し、塩化ナトリウム溶液と混合し、有機相を
濃縮し、そして残留物を、塩酸塩に変換し、続いて塩基を放出することによって
精製する。融点が 126〜130 ℃の標題化合物11.0g(理論値の52％）が単離される
。
【００５８】 出発物質として使用した５，１０−ジクロロ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒ
ドロ−４，９−ｏ−ベンゼノ−ベンズ〔ｆ〕イソインドール−１，３−ジオンは
以下のようにして得ることができる。 83g(0.24mol ）の５，１０−ジクロロ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−
４，９−ｏ−ベンゼノ−ベンズ〔ｆ〕イソベンゾフラン−１，３−ジオン(Bull.
Soc. Chim. France 190, 1973年）を、370ml のクロロホルムと370ml の液化ア
ンモニアの混合物に導入し、得られた混合物をさらに３hr撹拌し、濾過し、沈澱
を大量の水に溶解し、沸点まで加熱し、濾過して、濾液を酸性にする。３，１０
−ジクロロ−テトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕−ヘキサデカ−２（
７），３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン−１５，１６−ジカルボン
酸モノアミド（融点 274〜276 ℃）77g(理論値の88％）が沈澱する。
【００５９】 上記アミド27.5g を含有するキシレン400ml を、水分離器で30分間還流する。
冷却によって生成する沈澱を、濾過によって取り出してジエチルエーテルで洗浄
する。融点が 279〜281 ℃の５，１０−ジクロロ−３ａ，４，９，９ａ−テトラ
ヒドロ−４，９−ｏ−ベンゼノ−ベンズ〔ｆ〕イソインドール−１，３−ジオン
23.5g(理論値の90％）が得られる。
【００６０】実施例２７ ．５，１０−ジクロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー ル−２−イル）−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−４，９−ｏ −ベンゼノ−ベンズ〔ｆ〕インドール 融点が 325〜326 ℃の標題化合物が、５，１０−ジクロロ−３ａ，４，９，９
ａ−テトラヒドロ−４，９−ｏ−ベンゼノ−ベンズ〔ｆ〕イソインドールと２−
メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール臭素酸塩から、実
施例20に記載したのと類似の方法によって、41％の収率で得られる。
【００６１】実施例２８ ．５，１０−ジクロロ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−４，９ −ｏ−ベンゼノ−ベンズ〔ｆ〕イソインドール−２−イル−カルボ キシミドアミド 融点が 236〜238 ℃の標題の化合物が、５，１０−ジクロロ−３ａ，４，９，
９ａ−テトラヒドロ−４，９−ｏ−ベンゼノ−ベンズ〔ｆ〕イソインドールとＳ
−メチル−イソチオ尿素臭素酸塩から、実施例２に記載したのと類似の方法によ
って27％の収率で得られる。
【００６２】実施例２９ ．酵素検定法と薬理学的試験法 本願の代表的な化合物として、実施例28の化合物を、PLA2酵素検定法と動物実
験で試験した。 １．PLA2酵素検定法で、実施例28の化合物は、細胞質型PLA2酵素の活性を阻害
するが分泌性PLA2の活性を阻害しないことを示した。 ２．動物（ラット）実験で、腹腔内に投与された実施例28の化合物は、急性炎
症性カラゲニン水腫を阻害し（ED50=16mg/kg）かつ全身性アジュバント関節炎を
阻害することを示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/17 Ａ６１Ｋ 31/17 ４Ｃ２０６ 31/40 31/40 ４Ｈ００６ 31/403 31/403 31/4164 31/4164 31/4178 31/4178 31/4409 31/4409 31/4453 31/4453 31/4468 31/4468 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/18 1/18 9/02 9/02 11/00 11/00 17/00 17/00 19/02 19/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/06 37/06 37/08 37/08 Ｃ０７Ｃ 211/63 Ｃ０７Ｃ 211/63 259/16 259/16 275/24 275/24 279/04 279/04 Ｃ０７Ｄ 209/02 Ｃ０７Ｄ 209/02 209/56 209/56 211/58 211/58 213/74 213/74 233/48 233/48 295/06 295/06 Ｚ 403/04 403/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ティベス，ウルリッヒ ドイツ連邦共和国，デー−60599 フラン クフルト，アム ザンドベルク 102 (72)発明者 シォイアー，ベルナー ドイツ連邦共和国，デー−82393 イッフ ェルドルフ，グート シュタインバッハ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC02 CC06 DD01 EE01 FF01 FF28 FF30 4C055 AA01 BA01 CA01 DA52 DB03 DB04 FA01 FA32 FA37 4C063 AA01 BB01 CC10 DD10 EE01 4C086 AA01 AA03 BA07 BC07 BC10 BC17 BC21 BC36 BC38 BC41 BC42 BC48 BC50 BC73 GA02 GA08 GA12 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA59 ZA66 ZB11 ZB13 ZB15 ZC20 4C204 BB01 CB11 DB01 EB01 FB01 FB26 GB24 4C206 AA01 AA03 FA01 FA08 FA09 FA41 HA10 HA26 KA08 KA17 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA59 ZA66 ZB11 ZB13 ZB15 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 AB27

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていてもよく、そして水素原子また
    はハロゲン原子を表し； Ｘは水素を表し；そして Ｙは−ＮＲ３Ｒ４基または−Ｎ+ ＣＨ3 Ｒ３Ｒ４基を表すか、あるいは ＸとＹは一緒になって＞ＣＨ2 −ＮＲ５基を形成し；そして Ｚは＞ＣＨ2 基または＞Ｃ＝ＮＨ基を表し；上記基の中の、 Ｒ３は水素または低級アルキル基を表し；そして Ｒ４はヒドロキシル、カルバモイル、アミジノ、ヘテロアリール、Ｎ−アラル
    キルヘテロアリールまたは低級アルキルの基を表すか、あるいは Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、別のヘテロ原
    子が任意に割り込んでもよくかつ一回もしくは数回任意に置換されてもよい複素
    環を形成し； Ｒ５は水素、アミジノ基または一つもしくはいくつかのヘテロ原子が任意に割
    り込んでいてもよい複素環を表す） で表されるテトラシクロ〔６．６．２．０2,7 ．０9,14〕ヘキサデカ−２（７）
    ，３，５，９（１４），１０，１２−ヘキサエン誘導体、ならびに前記誘導体の
    生理学的に許容される塩類、エステル類、光学活性体類およびラセミ体類；およ
    び生体内で代謝されて一般式Ｉで表される化合物を生成できる誘導体の、ホスホ
    リパーゼ阻害作用を有する医薬製剤を製造するための使用。
  2. 【請求項２】 下記一般式Ｉ： 【化２】 （式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていてもよく、そして水素原子また
    はハロゲン原子を表し； Ｘは水素を表し；そして Ｙは−ＮＲ３Ｒ４基または−Ｎ+ ＣＨ3 Ｒ３Ｒ４基を表すか、あるいは ＸとＹは一緒になって＞ＣＨ2 −ＮＲ４基を形成し；そして Ｚは＞ＣＨ2 基または＞Ｃ＝ＮＨ基を表し；上記基の中の、 Ｒ３は水素または低級アルキル基を表し；そして Ｒ４はヒドロキシル、カルバモイル、アミジノ、ヘテロアリール、Ｎ−アラル
    キルヘテロアリールまたは低級アルキル基を表すか、あるいは Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、別のヘテロ原
    子が任意に割り込んでもよくかつ一回または数回任意に置換されてもよい複素環
    を形成し； Ｒ５は水素、アミジノ基または一つまたはいくつものヘテロ原子が任意に割り
    込んでいる複素環を表し； 但しＲ１とＲ２が同時に水素を表す場合は、 （ａ）Ｒ４は低級アルキル基を表さず；または （ｂ）Ｒ５は水素を表さず；または （ｃ）Ｒ３とＲ４は、一緒になって未置換のピペリジン環もしくはモルホリン
    環を形成しない） で表される化合物；ならびにその生理学的に許容される塩類、エステル類、光学
    活性体類およびラセミ体類；および生体内で代謝されて一般式Ｉで表される化合
    物を生成できる誘導体。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載した式Ｉで表される化合物の少なくとも１種
    を、通常の担体および補助物質に加えて含有する医薬製剤。
  4. 【請求項４】 ホスホリパーゼ阻害作用を有する医薬製剤を製造するための
    、請求項２に記載した式Ｉで表される化合物の使用。
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