SK282234B6 - Spôsob výroby n-metyl-3-(1-metyl-4-piperidinyl)-1h-indol-5-etánsulfónamidu a medziprodukt - Google Patents
Spôsob výroby n-metyl-3-(1-metyl-4-piperidinyl)-1h-indol-5-etánsulfónamidu a medziprodukt Download PDFInfo
- Publication number
- SK282234B6 SK282234B6 SK406-96A SK40696A SK282234B6 SK 282234 B6 SK282234 B6 SK 282234B6 SK 40696 A SK40696 A SK 40696A SK 282234 B6 SK282234 B6 SK 282234B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- process according
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 107
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-4-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 13
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical group COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKCAAZXIRZOZRK-UHFFFAOYSA-N CC=CNS(=O)=O Chemical compound CC=CNS(=O)=O WKCAAZXIRZOZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MVUKBEZYHBERNA-UHFFFAOYSA-N n-methylethenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C=C MVUKBEZYHBERNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=C JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N anhydrous creatine Natural products NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910002094 inorganic tetrachloropalladate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Spôsob výroby N-metyl-3-(1-metyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5- etánsulfónamidu a jeho fyziologicky prijateľných solí a solvátov spočíva v tom, že sa redukuje zlúčenina vzorca (II) alebo jej soľ. Zlúčenina vzorca (I) je použiteľná ako selektívna vazokonstrikčná látka na prípravu liečiv na liečbu migrény. Je tiež opísaný aj medziprodukt vzorca (II) a spôsob jeho výroby.ŕ
Description
Vynález sa týka spôsobu výroby N-metyl 3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lž/-indol-5-etánsulfónamidu a jeho fyziologicky prijateľných solí a solvátov.
Doterajší stav techniky
N -Metyl-3 -(1 -metyl -4-piperidinyl)-1 H- indol-5 -etánsulfónamid vzorca (I)
a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty sú známe látky, ktoré boli opísané v britskom patentovom spise č. GB 2 208 646. Tieto látky majú vazokonstrikčnú účinnosť a sú vhodné na liečenie migrény.
V uvedenom patentovom spise sa okrem iného opisuje spôsob výroby tejto látky, ktorý spočíva v redukcii príslušného l-(l,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinyl)indol-5-etánsulfónamidového derivátu a tiež postup, pri ktorom sa redukuje príslušný 3-(l-metyl-4-piperidinyl)indol-5-etánsulfónamidový derivát. Neopisuje sa však žiadny postup, pri ktorom by dochádzalo k redukcii 3-(1,2,3,6-tetrahydro-1 -metyl-4-pyridinyl)indol-5-etánsulfónamidového derivátu.
Teraz bolo neočakávane zistené, že zlúčeninu vzorca (I) je možné pripraviť v dobrom výťažku a s vysokou čistotou redukciou nového diénového medziproduktu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí spôsob výroby N-metyl-3-(l-metyl-4-piperidinyl)-1 //-indol-5-etánsulfónamidu vzorca (I) alebo jeho soli, ktorý spočíva v redukcii zlúčeniny vzor-
(Π) alebo jej soli.
Redukciu je možné uskutočniť v prítomnosti vodíka a katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, napríklad paládia, oxidu paládia, Raneyovho niklu, platiny, oxidu platiny alebo ródia, prípadne na nosiči, napríklad na aktívnom uhlí. Je však možné použiť tiež homogénny katalyzátor, ako tris(trifenylfosfln)ródium chlorid. Redukciu je možné uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, ako sú voda, alkohol, napríklad metanol alebo etanol, étery, napríklad dioxán, estery, napríklad etylacetát alebo amidy, ako dimetylformamid, reakcia dobre prebieha pri teplote 10 až 50 °C. Redukciu je možné uskutočniť tiež za podmienok katalytickej hydrogenácie, napríklad v prí tomnosti paládia a donoru vodíka, ako napríklad kyseliny mravčej alebo jej soli.
V zvlášť výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sa redukcia vykonáva v prítomnosti katalyzátora, ktorým je 10 % oxid paládia na aktívnom uhlí, výhodne pridaný do reakčnej nádoby vo forme vlhkej pasty, ktorá obsahuje napríklad 50 % hmotnostných katalyzátora.
Medziprodukt vzorca (II) a jeho soli sú nové zlúčeniny, ktoré taktiež tvoria súčasť podstaty vynálezu.
Vynález sa teda taktiež týka N-metyl-2-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-1 -metyl-4-pyridinyl)-1 J/-indol-5-yl]cténsulfnamidu a jeho solí ako medziproduktu na výrobu výsledného produktu vzorca (I).
Vhodnými soľami sú napríklad adičné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami, napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, íumaráty, maleáty, kreatínsulfáty a metánsulfonáty.
Zlúčenina vzorca (II) alebo jej chránený derivát alebo soľ môžu byť pripravené kondenzáciou zlúčeniny vzorca (III)
H (III) alebo ich solí, kde
R1 znamená hydroxyskupinu a
R2 znamená atóm vodíka alebo
R1 a R2 spoločne tvoria dvojitú väzbu a
X znamená odštiepiteľnú skupinu, ako atóm halogénu, napríklad brómu alebo triflát (CF3SO3), s N-metylvinylsulfónamidom všeobecného vzorca (IV)
CH2 = CHSO2NZCH3 (IV), kde Z znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu na aminoskupine, potom sa v prípade potreby a/alebo ak je to žiaduce, odstránia z takto získaného chráneného derivátu ochranné skupiny.
Typickými ochrannými skupinami pre aminoskupinu sú bežne používané známe skupiny, ktoré sa použijú bežným spôsobom, napríklad podľa publikácie Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. W. McOmie, Plénum Press 1973 alebo Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. Vhodnými ochrannými skupinami pre aminoskupinu sú napríklad terc.butyl, silyl, ako trimetylsilyl, aralkylové skupiny a acylové skupiny. Tieto skupiny je možné odstrániť bežným spôsobom.
Reakcia sa zvyčajne vykonáva v prítomnosti katalyzátora na báze paládia, napríklad kovového paládia alebo oxidu paládia na aktívnom uhlí alebo soli alebo komplexu paládia. Soli paládia, ktoré je možné použiť ako katalyzátory, sú napríklad soli organických kyselín, ako acetáty alebo soli anorganických kyselín, ako chloridy alebo bromidy. Komplexy paládia zahrnujú napríklad lítiumtetrachlórpaladát a komplexy bez voľnej valencie, napríklad bis-(dibenzylidénacetón)paládium a tetrakis(trifenylfosfín)paládium. Výhodným katalyzátorom je paládiumacetát.
Reakciu je možné uskutočniť v prítomnosti bázy, napríklad terciámej dusíkovej bázy, ako je trietylamín alebo tri-n-bufylamín, v prítomnosti uhličitanu alkalického kovu, ako napríklad uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, ako napríklad hydrogenuhličitanu sodného alebo octanu alkalického kovu, ako napríklad octanu draselného, prípadne v prítomnosti katalyzátora na prenos fázy, napríklad tetrabutylamóniumchloridu.
Reakciu je možné prípadne uskutočniť v prítomnosti fosílnu, napríklad triarylfosfmu, ako trifenylfosfmu alebo tri-o-tolylfosflnu alebo fosfínovaného polystyrénu alebo dvoj väzbového väzbového reťazca, ako napríklad difenylfosfin-(CH2)x-difenylfosfinu, v ktorom x znamená celé číslo 2, 3 alebo 4. Fosfln by mal byť použitý v prípade, že sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (III), v ktorom X znamená atóm brómu.
Reakciu je možné vykonávať v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla. Je možné použiť bezvodé prostredie alebo vodné prostredie s obsahom jedného alebo väčšieho počtu rozpúšťadiel. Vhodnými rozpúšťadlami sú nitril, ako napríklad acetonitril, ďalej alkoholy, napríklad metanol, amidy, napríklad dimetylformamid alebo dimetylacetamid, l-metyl-2-pyrolidinón, amid kyseliny hexametylfosforečnej a tiež voda. Reakcia dobre prebieha pri teplote 25 až 200 °C, výhodne 75 až 150 °C, napríklad 80 až 110°C.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú známe a ich výroba je opísaná v GB 2 208 646.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je napríklad možné pripraviť kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
Napríklad je možné zlúčeninu vzorca (II) pripraviť metyláciou zlúčeniny vzorca (VII) reduktívnou amináciou použitím vodného formaldehydu a hydroborátu sodíka vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad metanole alebo použitím vodného formaldehydu a kyseliny mravčej pri teplote 100 °C (podmienky podľa Eschweiler-Clarka).
Reakciu je možné uskutočniť tiež použitím vhodného metylačného činidla, ako metylhalogenidu, metyltosylátu alebo dimetylsulfátu. Metyláciu je možné uskutočniť v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad v amidc, ako napríklad dimetylformamide, v éteri, ako tetrahydrofuráne, v alkohole, ako napríklad metanole alebo priemyselnom metylovanom alkohole alebo v nitriloch, napríklad v acetonitrile, výhodne v prítomnosti bázy. Vhodnými bázami sú napríklad uhličitany alkalických kovov, napríklad uhličitan sodný alebo draselný alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov, ako hydrogenuhličitan sodný alebo draselný. Metylačná reakcia ľahko prebieha pri teplote v rozmedzí 25 až 100 °C.
Zlúčeninu vzorca (VII) je možné pripraviť tak, že sa nechá reagovať zlúčenina vzorca (VIII)
(VIII)
H
so zlúčeninou vzorca (IX)
kde X má uvedený význam, s piperidónom vzorca (VI)
vo vhodnom reakčnom prostredí v prítomnosti kyseliny alebo bázy pri teplote 0 až 120 °C. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom R1 a R2 spolu tvoria dvojitú väzbu sa výhodne pripravujú v prítomnosti bázy, napríklad hydroxidu draselného pri vyššej teplote, napríklad za varu pod spätným chladičom. Na druhej strane zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom R1 znamená hydroxyskupinu a R2 znamená atóm vodíka, sa výhodne pripravujú v prítomnosti bázy, napríklad hydroxidu draselného pri teplote miestnosti. Reakciu je možné uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v alkohole ako napríklad metanole alebo etanole.
Zlúčeninu vzorca (II) je možné pripraviť tiež metyláciou zlúčeniny vzorca (VII)
obvyklým spôsobom.
(IX) za použitia podmienok, ktoré boli opísané na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (III) zo zlúčenín vzorca (V) a (VI).
Zlúčeninu vzorca (II) je možné pripraviť tak, že sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca (X)
(X), kde L znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu, s metylamínom. Vhodnými odštiepiteľnými skupinami sú napríldad halogenované atómy, napríklad atóm chlóru a aryloxyskupiny, ako napríklad fenoxyskupiny.
Kondenzáciu je možné uskutočniť vo vhodnom reakčnom prostredí, napríklad v amide, ako dimetylformamide, v éteri, ako napríklad tetrahydrofuráne, v nitrile, ako napríklad acetonitrile, v halogénalkáne, ako napríklad dichlórmetáne alebo v zmesiach týchto rozpúšťadiel, prípadne v prítomnosti organickej bázy, napríklad pyridínu alebo trietylamínu alebo anorganickej bázy, napríklad uhličitanu vápenatého alebo hydrogenuhličitanu sodného. Reakciu je možné uskutočniť pri teplote -70 až 250 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom R1 a
R2 spoločne tvoria dvojitú väzbu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI)
CH2 = CHSO2Y (XI), kde Y znamená odštiepiteľnú skupinu L v uvedenom význame alebo skupinu, ktorú je možné na skupinu L premeniť napríklad hydroxyskupinu, pri použití uvedených podmienok na výrobu zlúčeniny vzorca (II) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a zlúčeninu vzorca (IV).
Zlúčeninu všeobecného vzorca (X) je napríklad možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom R1 a R2 spoločne tvoria dvojitú väzbu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI), v ktorom Y znamená hydroxyskupinu s následnou reakciou s halogenačným činidlom, napríklad PC14 alebo SOC12 pri použití bežných postupov.
Zlúčeninu vzorca (II) je tiež možné pripraviť dehydratáciou zlúčeniny vzorca (XII) napríklad v prítomnosti kyseliny alebo bázy, ako napríklad hydroxidu draselného.
Zlúčeninu vzorca (XVI) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (VIII) so zlúčeninou vzorca (VI) s použitím podmienok, ktoré boli opísané na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom R1 znamená hydroxyskupinu a R2 znamená atóm vodíka zo zlúčenín vzorca (V) a (VI).
V prípade, že je žiaduce izolovať zlúčeninu vzorca (I) vo forme fyziologicky prijateľnej soli, je možné túto soľ vytvoriť bežným spôsobom, napríklad pôsobením príslušnej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle. Solváty zlúčeniny vzorca (I) je možné ľahko pripraviť kryštalizáciou alebo prekryštalizovaním z príslušného rozpúšťadla.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu. Všetky teplotné údaje sú uvedené v °C. Skratka IMS znamená priemyselný metylalkohol, DMF znamená N,N-dimetylformamid.
(ΧΠ) v prítomnosti kyseliny alebo bázy.
Zlúčeninu vzorca (XII) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XIII)
(XIII) so zlúčeninou vzorca (XIV)
CHjSOjNHCHj (XIV), v prítomnosti silnej bázy, napríklad n-butyllítia.
Zlúčeninu vzorca (XIII) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom R1 a R2 spolu tvoria dvojitú väzbu, so zlúčeninou vzorca (XV)
HCON(CH3)2 (XV) v prítomnosti alkyllítia ako reakčného činidla.
Zlúčeninu vzorca (II) je možné pripraviť aj tak, že sa nechá reagovať zlúčenina vzorca (VIII) so zlúčeninou vzorca (VI) s použitím podmienok, ktoré boli opísané na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) zo zlúčenín vzorca (V) a (VI).
Zlúčeninu vzorca (II) je možné získať aj dehydratáciou zlúčeniny vzorca (XVI)
(XVI),
Príklady uskutočnenia vynálezu
Medziprodukt 1
5-Bróm-3 -(1,2,3,6-tetrahydro-1 -metyl-4-pyridiny 1)- lB-indol
Postup A
Zmes 1 kg 5-brómindolu, 692 ml l-metyl-4-piperidónu a 30,6 g hydroxidu draselného v 6,0 litroch IMS sa varí v dusíkovej atmosfére 18 hodín pod spätným chladičom. Potom sa suspenzia ochladí na teplotu 5 až 10 °C, nechá sa 15 minút stáť a potom sa prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje 300 ml metanolu a 800 ml vody a potom sa suší vo vákuu pri 50 °C. Vo výťažku 94 % sa získa 1,40 kg produktu vo forme bielej tuhej látky.
NMR: 2,31 (3H) s, 2,54 (2H + DMSO-ds) m, 2,61 (IH) m, 3,08 (2H) m, 6,12 (IH) m, 7,2 (IH) m, 7,27 (IH) dd, J = 8,5 Hz, 19 Hz, 7,40 (IH) d, J = 8,5 Hz, 7,50 (IH) s, 7,98 (IH) d, J = 1,9 Hz, 11,4 (IH) široký s.
Postup B
Zmes 5,0 g 5-brómindolu, 5,72 g 4-dihydroxy-l-metylpiperidínhydrochloridu a 2,28 g hydroxidu draselného v 45 ml 1-propanolu sa 5 hodín zohrieva v dusíkovej atmosfére na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa suspenzia ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje sa. Filtračný koláč sa premyje 2 x 5 ml 1-propanolu a potom 2 x 10 ml vody, potom sa suší cez noc vo vákuu pri teplote 50 °C. Týmto spôsobom sa vo výťažku 6 % získa 5,7 g produktu ako biela tuhá látka.
NMR: 2,32 (3H) s, 2,54 (2H + DMSO-ds) m, 2,61 (2H) m, 3,08 (2H) m, 6,11 (1 H) m, 7,27 (IH) dd, J = 8,5 Hz, 7,40 (IH) d, J = 8,5 Hz, 7,49 (IH) s, 7,96 (IH) d, J = 1,9 Hz, 11,4 (IH) široký s.
Medziprodukt 2
5-Bróm-3-(4-hydroxy-l-metyl-4-piperidinyl)-l//-indoi
Zmes 490 g 5-brómindolu, 339 ml l-metyl-4-piperidónu a 15 g hydroxidu draselného v 3 litroch IMS sa mieša pod dusíkom pri teplote miestnosti celkom 24 hodín. Zmes sa ochladí na 7 °C a potom sa prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje 300 ml etanolu a potom 800 ml vody, čím sa získa špinavobiely prášok, ktorý sa suší vo vákuu pri 50 °C celkom 24 hodín. Týmto spôsobom sa vo výťažku 73 % získa 563,8 g produktu.
NMR: 1,89 (2H) m, 2,03 (2H) m, 2,24 (3H) s, 2,55 (zakryté DMSO-dj) m, 4,70 (IH) s, 7,19 (IH) dd, J = 8,7 Hz, 2,0 Hz, 7,24 (IH) d, J = 2,3 Hz, 7,35 (IH) d, J = 8,7 Hz, 7,98 (IH) d, J = 2,0 Hz, 11,08 (IH) široký s.
Medziprodukt 3 (E)-N-metyl-2-(lZ/-indol-5-yl)eténsulfónamid
Zmes 45 g N-metyleténsulfónamidu, 60 g 5-brómindolu, 0,9 g paládiumacetátu, 18,6 g tri-o-tolylfosfínu a 90 ml trietylamínu v 300 ml izopropanolu sa zohrieva 18 hodín pod dusíkom na teplotu 85 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa a filtračný koláč sa premyje 30 ml izopropanolu. Filtrát a premývacia kvapalina sa spoja a odparia vo vákuu, čím sa získa 160 g žltohnedej tuhej látky. Tento materiál sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Ako elučné činidlo sa použije zo začiatku zmes etylacetátu a cyklohexánu v pomere 1:1a potom etylacetát, čím sa vo výťažku 36 % teoretického množstva získa 26,4 g produktu vo forme žltého prášku. NMR: 2,55 (3H) d, J = 4,9 Hz, 6,51 (IH) m, 6,97 (IH) d, J = 15,5 Hz, 7,00 (IH) m, 7,43 (IH) d, J = 15,5 Hz, 7,42 (IH) d, J = 2,8 Hz, 7,45 (IH) d, J = 8,6 Hz, 7,49 (IH) dd, J = 8,6 Hz, 1,5 Hz, 7,90 (IH) s, 11,35 (IH) široký s.
Medziprodukt 4 (E)-N-metyl-2-[3-(4-hydroxy-l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-yl)eténsulfónamid
Zmes 2,0 g (E)-N-metyl-2-(l/f-indol-5-yl)eténsulfónamidu, 1,62 g l-metyl-4-piperidónu a 0,7 g hydroxidu draselného v 20 ml IMS sa mieša 22 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí a odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Na elúciu sa použije zmes dichlórmetánu, etanolu a amoniaku v pomere 25 : 10 : 1, čím sa získa olej, ktorý státím tuhne na hnedú tuhú látku. Po rozotretí s éterom sa vo výťažku 64 % teoretického množstva získa 1,85 g produktu vo forme bieleho prášku.
NMR: 1,94 (2H) m, 2,10 (2H) m, 2,24 (3H) s, 2,46 (2H) m, 2,55 (2H + DMSO-dj) m, 4,69 (IH) široký s, 6,93 (IH) d, J = 15,4 Hz, 7,00 (IH) široký s, 7,25 (IH) d, J = 1,7 Hz, 7,42 (IH) d, J = 8,5 Hz, 7,45 (IH) d, J = 15,4 Hz, 7,49 (IH) dd, J = 8,5 Hz, 1,7 Hz, 11,12 (IH) široký s.
Príklad 1 (E)-N-metyl-2-[3-( 1,2,3,6-tetrahydro-1 -metyl-4-pyridinyl)-1 Z/-indol-5-yl]eténsulfónamid
Zmes 460 g N-metyleténsulfónamidu, 1 kg medziproduktu 1, 15,4 g paládiumacetátu, 315 g tri-o-tolylfosfinu, 960 ml trietylamínu a 400 g Celitu v 5 litroch dimetylformamidu sa zohrieva pod dusíkom 2,5 hodiny na teplotu 100 až 108 °C. Suspenzia sa ochladí na 5 °C, prefiltruje sa a filtračný koláč sa premyje 2 litrami DMF. Podiel 3,7 litrov filtrátu sa zmieša s 250 ml vody a 3,0 litrami cyklohexánu a zmes sa 10 minút mieša. Fázy sa oddelia a dimetylformamidová vrstva sa spätne extrahuje 1 x 3,0 litrami a potom 1 x 1,5 litrom cyklohexánu. Dimetylformamidový roztok sa zohreje na 90 °C a v priebehu 40 minút sa pridajú 2 litre vody. Zmes sa ochladí v priebehu 3 hodín na 10 °C a potom sa nechá 14 hodín stáť pri teplote 5 °C. Tuhý podiel sa prefiltruje, premyje sa 2 x 500 ml zmesi DMF a vody v pomere 2 : 1 s teplotou 10 °C a potom sa suší 18 hodín vo vákuu pri teplote 50 °C, čím sa vo výťažku 60 % teoretického množstva získa 323,2 g žltého prášku.
NMR: 2,33 (3H) s, 2,55 m, 2,57 široký s, 2,60 m (7H + + DMSO-dj), 310 (2H) m, 6,30 (IH) m, 7,00 (IH) široká rezonancia, 7,05 (IH) d, J = 15,7 Hz, 7,45 (IH) d, J = 8,4 Hz, 7,47 (IH) široký s, 7,51 (IH) d, J = 15,7 Hz, 7,54 (IH) dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,17 (IH) široký s, 11,38 (IH) široký s.
Príklad 2 (E)-N-metyl-2-[3-(l ,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinyl)- l//-indol-5-yl]eténsulfónamid
Zmes 460 g N-metyleténsulfónamidu, 1 kg medziproduktu 1, 15,4 g paládiumacetátu, 315 g tri-o-tolylfosfinu, 960 ml trietylamínu a 400 g Celitu v 5 litroch DMF sa zohrieva pod dusíkom 2,5 hodiny na teplotu 100 až 108 °C. Suspenzia sa ochladí na 5 °C, potom sa prefiltruje a filtračný koláč sa premyje 2 litrami DMF. K 3,7 litrom filtrátu sa pri teplote 4 °C po kvapkách pridá 2,5 litra vody. Suspenzia sa ochladí na 5 °C, nechá sa 45 minút stáť a potom sa prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje 1 litrom chladenej zmesi DMF a vody v pomere 7:5a potom ešte 1 litrom chladného IMS. Potom sa zvyšok uvedie do suspenzie v 2,76 litroch etylacetátu, suspenzia sa nechá 1 hodinu stáť pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje 500 ml etylacetátu a tuhý podiel sa oddelí a suší cez noc vo vákuu pri teplote 45 °C. Vo výťažku 69,3 % teoretického množstva sa týmto spôsobom získa 394,6 g výsledného produktu.
NMR: 2,32 (3H) s, 2,55 m, 2,56 d, J = 4,8 Hz, 2,60 m (7H + DMSO-d5), 3,09 (2H) m, 6,29 (IH) m, 6,99 (IH) q, J = 4,8 Hz, 7,04 (IH) d, J = 15,7 Hz, 7,44 (IH) d, J = 8,4 Hz, 7,46 (IH, široký s, 7,51 (IH) d, J = 15,7 Hz, 7,54 (IH) dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,17 (IH) široký s, 11,38 (1 H) široký s.
Príklad 3 (E)-N-metyl-2-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinyl)-l/7-indol-5-yl]eténsulfónamid
Zmes 15,74 g N-metyleténsulfónamidu, 30,02 medziproduktu 1, 2,08 g paládiumacetátu, 7,21 g tri-o-tolyifosfínu a 28,7 ml trietylamínu v 90 ml DMF sa zohrieva 4 hodiny na teplotu 110 až 115 °C. Zmes sa ešte za horúca prefiltruje cez vrstvu hyflo. Filtrát sa ochladí na 0 až 5 °C a v priebehu 30 minút sa pridá 300 ml vody s teplotou 0 °C. Zmes sa potom mieša ešte 1,25 hodín pri teplote 0 až 5 °C a potom sa nechá stáť cez noc pri teplote 5 °C. Výsledný tuhý podiel sa prefiltruje, premyje sa 90 ml vody a potom sa filtračný koláč ešte ďalej odsáva 20 minút. Žltý tuhý podiel sa uvedie do suspenzie v 120 ml etylacetátu a pri teplote miestnosti sa nechá 3 hodiny stáť. Produkt sa prefiltruje, premyje sa 30 ml etylacetátu a potom sa suší vo vákuu cez noc pri teplote 55 °C, čím sa vo výťažku 82 % teoretického množstva získa 28,06 g výsledného produktu.
NMR: 2,31 (3H) s, 2,55 m, 2,56 d, (J = 4,8 Hz), 2,60 m (7H + DMSO-ds), 2,08 (2H) m, 6,28 (IH) m, 6,98 (IH) q, J = 4,8 Hz, 7,03 (IH) d, J = 15,7 Hz, 7,43 (IH) d, J = 8,4 Hz, 7,45 (IH) d, J = 1,9 Hz, 7,49 (IH) d, J = 15,7 Hz, 7,52 (1H) dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,16 (1H) široký s, 11,38 (1H) Príklad 6 široký s.
(E)-N-metyl-2-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinyl)Príklad 4 -l//-indol-5-yl)eténsulfónamid (E)-N-metyl-2- [3 -(1,2,3,6-tetrahydro-1 -metyl -4-pyridinyl)-l/Tindol-5-yl]eténsulfónamidhydrochlorid
Zmes 320 g N-metyleténsulfónamidu, 700 g medziproduktu 1, 10,5 g paládiumacetátu, 140 g tri-o-tolylfosfínu, 670 ml trietylamínu a 280 g Celitu v 3,5 litroch DMF sa zohrieva na 85 °C. Zmes sa za horúca prefiltruje a filtračný koláč sa premyje 700 ml DMF. Filtrát sa ochladí na 15 až 20 °C a po kvapkách sa pridá 8,4 litra vody. Zmes sa nechá stáť pri teplote 8 °C a potom sa prefiltruje, produkt sa premyje 2,1 1 vody a potom sa suší cez noc vo vákuu pri teplote 40 °C. Surový produkt sa uvedie do suspenzie v 2,8 litroch etylacetátu a suspenzia sa nechá stáť 3 hodiny pri teplote 21 °C. Potom sa suspenzia prefiltruje a tuhý podiel sa premyje 700 ml etylacetátu. Vlhký filtračný koláč sa uvedie do suspenzie v 2,1 1 DMF, suspenzia sa ochladí na 15 °C a potom sa v priebehu 30 minút pri teplote nižšej než 25 °C pridá 210 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa v priebehu 30 minút po kvapkách pridá ešte 1,4 1 etylacetátu. Po ďalších 30 minútach sa v priebehu 1 hodiny pridá ešte 5,6 1 etylacetátu. Produkt sa odfiltruje, premyje sa 1,4 1 etylacetátu a potom ešte 700 ml 2-propan-1-olu a potom sa suší cez noc vo vákuu pri teplote 45 ’C, čím sa vo výťažku 89,5 % teoretického množstva získa
791,5 g produktu.
NMR: 2,55 (3H) d, J = 5,0 Hz, 2,82 (2H) široký m, 2,89 (3H) s, 3,30 (1H) široký m, 3,58 (1H) široký m, 3,79 (1H) široký m, 3,98 (1H) široký m, 6,34 (1H) m, 7,05 (1H) q, J = 5,0 Hz, 7,07 (1H) d, J = 15,4 Hz, 7,47 (1H) d, J = 8,5 Hz, 7,50 (1H) d, J = 15,4 Hz, 7,58 (1H) dd, J = 8,5 Hz, 1,3 Hz, 7,62 (1H) d, J = 2,6 Hz, 8,22 (1H) široký s, 10,7 (1H) široká rezonancia, 11,68 (1H) široký s.
Príklad 5 (E)-N-metyl-2-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinyl)-17f-indol-5 -yljeténsul fónami d
Zmes 30,08 g medziproduktu 2, 14,84 g N-metyleténsulfónamidu, 1,97 g paládiumacetátu, 6,81 g tri-o-tolylfosfínu a 27 ml trietylamínu v 90 ml DMF sa mieša a súčasne sa 4 hodiny zohrieva na teplotu 110 až 115 °C. Potom sa zmes prefiltruje pri teplote 90 °C a tuhý podiel sa premyje 30 ml DMF. K filtrátu sa po kvapkách pridá 300 ml vody, potom sa filtrát ochladí na 5 °C a nechá sa 30 minút stáť. Vzniknutá suspenzia sa prefiltruje, premyje sa 3 x 30 ml vody a potom sa prefiltruje za odsávania, v odsávaní sa pokračuje 1,5 hodiny. Vlhký filtračný koláč sa uvedie do suspenzie v 120 ml etylacetátu, suspenzia sa nechá 3 hodiny stáť, potom sa prefiltruje a zvyšok sa premyje 30 ml etylacetátu. Produkt sa suší 18 hodín vo vákuu pri teplote 55 °C, čím sa vo výťažku 85 % teoretického množstva získa 27,52 g produktu.
NMR: 2,31 (3H) s, 2,55 m, 2,56 d, J = 4,8 Hz, 2,6 m, (7H + + DMSO-dj), 3,08 (2H) m, 6,28 (1H) m, 6,98 (1H) q, J = 4,8 Hz, 7,03 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,43 (1H) d, J = 8,4 Hz, 7,45 (1H) d, J = 1,9 Hz, 7,50 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,53 (1H) dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,16 (1H) široký s, 11,39 (1H) široký s.
Zmes 115 g N-metyleténsulfónamidu, 250 g medziproduktu 1, 3,85 g paládiumacetátu, 77,5 g tri-o-tolylfosfínu, 240 ml trietylamínu a 100 g Celitu v 1,25 litroch DMF sa zohrieva 2 hodiny pod dusíkom na teplotu 100 až 110 °C. Potom sa suspenzia ochladí na 20 °C, prefiltruje sa a filtračný koláč sa premyje 500 ml DMF. Filtrát a premývacia kvapalina sa spoja a premiešajú so 125 ml vody a 1,5 litrami cyklohexánu. Fázy sa oddelia a dimetylformamidová fáza sa spätne extrahuje 1 x 1,5 litrami a 1 x 0,75 litrami cyklohexánu. K dimetylformamidovému roztoku sa pridá 125 ml trietylamínu. Potom sa v priebehu 20 minút pri teplote nižšej alebo rovnajúcej sa 35 °C pridá ešte 1,0 litrov vody. Suspenzia sa v priebehu 30 minút ochladí na 5 °C a potom sa nechá 1,5 hodiny stáť. Tuhý podiel sa odfiltruje, premyje sa 2 x 250 ml zmesi DMF a vody v pomere 2:1a potom ešte 125 ml vody a potom sa suší 18 hodín vo vákuu pri teplote 50 °C, čím sa vo výťažku 69 % teoretického množstva získa 194,3 g výsledného produktu vo forme žltého prášku.
NMR: 2,33 (3H) s, 2,5 m, 2,56 široký s, 2,61 m (7H + + DMSO-dj), 3,10 (2H) m, 6,30 (1H) m, 7,08 (1H) široká rezonancia, 7,04 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,44 (1H) d, J = 8,4 Hz, 7,46 (1H) s, 7,47 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,54 (1H) dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,18 (1 H) široký s, 11,4 (1H) široký s.
Príklad 7 (E)-N-metyl-2-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinyl)-lfí-indol-5-yl]eténsulfónamid
Roztok 100 g medziproduktu 1 a 46 g N-metyleténsulfónamidu v 300 ml DMF a 70 ml 5 M kyseliny chlorovodíkovej sa pridá v priebehu 0,75 hodiny za miešania k zmesi 31,3 g tri-o-tolylfosfínu, 1,54 g paládiumacetátu, 40 g Celitu a 144 ml trietylamínu v 200 ml DMF pod dusíkom pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa potom mieša ešte 4 hodiny pri teplote 100 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje sa a filtračný koláč sa premyje 2 x 100 ml DMF. Filtrát a premývacia kvapalina sa spoja a premiešajú s 50 ml vody a 600 ml cyklohexánu. Fázy sa oddelia a dimetylformamidová vrstva sa spätne extrahuje 1 x 600 ml a 1 x 300 ml cyklohexánu. K dimetylformamidovému roztoku sa pridá 48 ml trietylamínu. Potom sa v priebehu 15 minút pri teplote 35 °C alebo nižšej pridá ešte 400 ml vody, suspenzia sa ochladí na 5 °C a nechá sa stáť 1 hodinu. Tuhý podiel sa odfiltruje, premyje sa 2 x 100 ml zmesi DMF a vody v pomere 2:1, potom sa suší vo vákuu cez noc pri teplote 50 °C, čím sa vo výťažku 68 % teoretického množstva získa 76,9 g produktu vo forme žltého prášku.
NMR: 2,32 (3H) s, 2,55 m, 2,56 d (J = 4,8 Hz), 2,60 m (7H + DMSO-ds), 3,09 (2H) m, 6,28 (1H) m, 6,98 (1H) q, J = 4,8 Hz, 7,03 (1H) d, J = 17,5 Hz, 7,43 (1H) d, J = 8,4 Hz, 7,45 (1H) s, 7,47 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,53 (1H) dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,17 (1H) široký s, 11,4 (1H) široký s.
Príklad 8 (E)-N-metyl-2-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinyl)- l/7-indol-5-yl]eténsulfónamid
Zmes 43,08 g N-metyleténsulfónamidu, 100 g medziproduktu 2, 1,45 g paládiumacetátu, 29,5 g tri-o-tolyl6 fosfinu, 90 ml trietylamínu a 40 g Celitu v 500 ml DMF sa zohrieva 4 hodiny pod dusíkom na teplotu 100 až 110 °C. Suspenzia sa ochladí na 20 °C, prefiltruje sa a filtračný koláč sa premyje 200 ml DMF. Filtrát a premývacia kvapalina sa spoja a premiešajú s 50 ml vody a 600 ml cyklohexánu. Fázy sa oddelia a dimetylformamidová vrstva sa spätne extrahuje 1 x 600 ml a 1 x 300 ml cyklohexánu. K dimetylformamidovému roztoku sa pridá 45 ml trietylamínu. Potom sa v priebehu 15 minút pri teplote 35 °C alebo nižšej pridá ešte 400 ml vody, suspenzia sa ochladí v priebehu 1,5 hodiny na 5 °C a potom sa nechá ešte 1 hodinu stáť. Potom sa tuhý podiel odfiltruje, premyje sa 2 x 100 ml zmesi DMF a vody v pomere 2 : i, 50 ml vody a potom sa suší vo vákuu 18 hodín pri teplote 50 °C, čím sa vo výťažku 67 % teoretického množstva získa 76,7 g produktu vo forme žltého prášku.
NMR: 2,33 (3H) s, 2,55 m, 2,57 s, 2,62 m, (7H + DMSO-ds), 3,10 (2H) m, 6,30 (1H) m, 7,0 (1H) široká rezonancia, 7,05 (1H) d, J = 15,7, 7,44 (1H) d, J = 8,4 Hz, 7,46 (1H) s, 7,48 (1H) d, J = 16,7 Hz, 7,55 (1H) d, J= 8,4 Hz, 8,18 (1H) široký s, 11,4 (1 H) široký s.
Príklad 9 (E)-N-metyl-2-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinyl)- l/7-indol-5-yl]eténsulfónamid
Zmes 3,93 g medziproduktu 3, 3,42 g l-metyl-4-piperidónu a 1,41 g hydroxidu draselného v 35 ml IMS sa varí 17 hodín pod spätným chladičom. Suspenzia sa ochladí na teplotu miestnosti a prefiltruje sa. Filtračný koláč sa premyje 5 ml IMS, potom 10 ml vody a potom ešte 5 ml IMS, potom sa vysuší vo vákuu. Surový produkt sa rozotrie s 30 ml vody, roztok sa prefiltruje, filtračný koláč sa premyje 10 ml vody a suší sa vákuu pri teplote 50 °C, čím sa vo výťažku 42 % teoretického množstva získa 2,30 g produktu vo forme svetložltej tuhej látky.
NMR: 2,35 (3H) s, 2,57 (2H + DMSO-d5) m, 2,60 (3H) s, 2,64 (2H) m, 3,12 (2H) m, 6,32 (1H) m, 7,07 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,47 (1H) d, J = 8,4 Hz, 7,49 (1H) s, 7,53 (1H) d, J = 15,7 (Hz), 7,56 (1H) dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,20 (lH)s.
Príklad 10 (E)-N-metyl-2-[3-(l ,2,3,6-tetrahydro-l -metyl-4-pyridinyl)-1 H-indol-5-yl]eténsulfónamid
Zmes 1,0 g medziproduktu 4 a 90 mg hydroxidu draselného v 15 ml INS sa varí 20 hodín pod spätným chladičom. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a vytvorená žltá zrazenina sa prefiltruje. Tuhý podiel sa premyje 3 x x 5 ml vody, potom 2 x 2 ml IMS, potom sa suší vo vákuu, čím sa vo výťažku 17 % teoretického množstva získa 0,16 g produktu vo forme žltého prášku.
NMR: 2,35 (3H) s, 2,57 (2H + DMSO-dj) m, 2,59 (3H) s, 2,64 (2H) m, 3,12 (2H) m, 6,22 (1H) m, 7,02 (1H) široká rezonancia, 7,07 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,47 (1H) d, J = 8,4 Hz, 7,49 (1H) s, 7,50 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,57 (1H) dd, J =8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,20(1 H) s.
Príklad 11 (E)-N-metyl-3-( 1 -metyl-4-piperidinyl)- l/f-indol-5-etánsulfónamidhydrochlorid
Zmes 10 kg (E)-N-metyl-2-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinyl)-lff-indol-5-yl]eténsulfónamidu a 10 kg 10 % oxidu paládia na aktívnom uhlí ako 50 % vlhká pasta, ktorá sa pridá po dvoch podieloch, v 50 1 DMF, 20 1 vody a 15 1 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa hydrogenuje
18.5 hodín za atmosférického tlaku. Potom sa katalyzátor odfiltruje. Filtračný koláč sa premyje 20 litrami vody. Filtrát sa odparí vo vákuu na objem približne 30 litrov a ochladí sa na 20 °C. V priebehu 1 hodiny sa pridá 70 litrov etylacetátu a výsledná suspenzia sa ochladí na 5 °C a nechá sa 30 minút stáť. Produkt sa odfiltruje, premyje sa 20 litrami etylacetátu a potom sa suší vo vákuu cez noc pri teplote 40 až 50 °C, čím sa vo výťažku 81,6 % teoretického množstva získa 9,34 g produktu. Podiel 2,0 kg tohto tuhého produktu sa nechá prekryštalizovať zo 6,0 litrov horúcej vody, čím sa vo výťažku 70 % získa 1,40 kg produktu vo forme bielych kryštálov.
NMR: 2,1 (4H) m, 2,64 (3H) d, J = 4,9 Hz, 2,78 (3H) s, 3,04 m, 3,11 široký m, (5H), 3,33 (2H) m, 7,02 (2H) m, 7,14 (1H) široký s, 7,31 (1H) d, J = 8,2 Hz, 7,60 (1H) široký s, 10,75 (1H) široká rezonancia, 10,9 (1H) široký s.
Príklad 12 (E)-N-mety]-3-(l-metyl-4-piperidinyl)-l//-indol-5-etánsulfónamidhydrochlorid
Zmes 500 g (E)-N-metyl-2-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinyl)-lff-indol-5-yl]eténsulfónamidu a 700 g 10 % oxidu paládia na aktívnom uhlí vo forme 50 % vlhkej pasty, ktorá sa pridáva po troch podieloch, v zmesi 3 litre DMF, 3 litre vody a 1,5 litra metanolu sa hydrogenuje 24 hodín za atmosférického tlaku. Suspenzia sa prefiltruje a filtračný koláč sa premyje 500 ml vody. Filtrát sa odparí na približne 2 litre destiláciou vo vákuu. V priebehu 10 minút sa pridá 5 litrov etylacetátu a zmes sa ochladí na 5 °C. Produkt sa odfiltruje, premyje sa 1 litrom etylacetátu a suší sa cez noc vo vákuu pri teplote 45 °C, čím sa vo výťažku
90.1 1 % teoretického množstva získa 453 g produktu. Po prekryštalizovaní z 1,36 litrov horúcej vody sa vo výťažku
71.2 % získa 324,0 g produktu vo forme bielych kryštálov. NMR: 2,1 (4H) m, 2,64 (3H) d, J = 4,9 Hz, 2,79 (3H) s, 3,04 m, 3,11 široký m, (5H), 3,33 (2H) m, 3,47 (2H) m, 7,02 (2H) m, 7,14 (1H) široký s, 7,31 (1H) d, J = 8,2 Hz, 7,60 (1H) široký s, 10,65 (1H) široká rezonancia, 10,9 (1H) široký s.
Príklad 13 (E)-N-metyl-3-(l-metyl-4-piperidinyl)-l//-indol-5-etánsulfónamidhydrochlorid
Roztok 25 g (E)-N-metyl-2-[3-( 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinyl)-1 /7-indol-5-yl]eténsulfónamidu v
244.5 ml vody s obsahom 5,5 ml kyseliny metánsulfónovej sa hydrogenuje za atmosférického tlaku v prítomnosti 25 g 10 % oxidu paládia na aktívnom uhlí, vo forme 50 % vlhkej pasty, ktorá sa pridáva v dvoch podieloch. Po 18 hodinách príjem vodíka ustane a katalyzátor sa odfiltruje. Filtrát sa odparí vo vákuu na objem približne 50 ml a pridá sa 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa ďalej odparuje, väčšina vody sa odstráni azeotropnou destiláciou s 3 x 100 ml IMS. Približne 100 ml výslednej suspenzie sa nechá stáť 1,5 hodiny pri teplote 5 °C, potom sa suspenzia prefiltruje a tuhý podiel sa premyje 2 x 100 ml diizopropyléteru. Vo výťažku 66 % teoretického množstva sa získa
18.5 g svetložltej tuhej látky, ktorá sa suší 20 hodín vo vá
SK 282234 Β6 kuu pri teplote 55 °C. Podiel 15 g sa nechá prekryštalizovať z vody, čím sa vo výťažku 88 % získa 13,2 g produktu ako špinavobiele kryštáliky.
NMR: 2,1 (4H) m, 2,64 (3H) d, J = 4,9 Hz, 2,79 (3H) s, 3,04 m, 3,11 široký m, (5H), 3,33 (2H) m, 3,47 (2H) m, 7,0 (2H) m, 7,13 (1H) široký s, 7,31 (1H) d, J = 8,2 Hz, 7,60 (1H) široký s, 10,6 (1H) široká rezonancia, 10,9 (1H) široký s.
Príklad 14 (E)-N-metyl-3-(l -metyl-4-piperidinyl)- l/Z-indol-5-etánsulfónamidhydrochlorid
Zmes 10 kg (E)-N-metyl-2-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinyl)-ljy-indol-5-yl]eténsulfónamidu a 10 kg 10 % oxidu paládia na aktívnom uhlí vo forme 50 % vlhkej pasty, pridanej v dvoch podieloch, v zmesi 50 litrov DMF, 35 litrov vody a 15,75 litrov 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa hydrogenuje 20,5 hodín pri atmosférickom tlaku. Potom sa katalyzátor odfiltruje a filtračný koláč sa premyje 40 litrami vody. Fíltrát sa odparí vo vákuu na objem približne 30 litrov a potom sa ochladí na 18 °C. Potom sa v priebehu 1 hodiny pridá 70 litrov etylacetátu, výsledná suspenzia sa ochladí na 5 °C a nechá sa 1 hodinu stáť. Produkt sa odfiltruje, premyje sa 20 litrami etylacetátu a suší sa cez noc vo vákuu pri teplote 40 až 50 °C, čím sa vo výťažku 79,0 % teoretického množstva získa 8,87 kg produktu. Podiel 0,2 kg tohto tuhého produktu sa nechá prekryštalizovať z 1 litra horúcej zmesi IMS a vody v pomere 4:1, čím sa vo výťažku 71,7 % získa 0,143 g produktu vo forme belavých kryštálov.
NMR: 2,1 (4H) m, 2,64 (3H) d, J = 4,9 Hz, 2,78 (3H) s, 3,04 m, 3,11 široký m, (5H), 3,33 (2H) m, 3,47 (2H) m, 7,0 (2H) m, 7,13 (1H) široký s, 7,31 (1H) d, J = 8,2 Hz, 7,58 (1H) široký s, 10,5 (1H) široká rezonancia, 10,9 (1H) široký s.
Príklad 15 (E)-N-metyl-3-(l-metyl-4-piperidinyl)-l//-indol-5-etánsulfónamidhydrochlorid
Zmes 8,6 kg (E)-N-metyl-2-[3-( 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinyl)-1 //-indol-5 -yl] eténsulfónamidu a 2,58 kg 10 % oxidu paládia na aktívnom uhlí vo forme 50 % vlhkej pasty v zmesi 86 litrov DMF a 12,3 kg 1 M kyseliny chlorovodíkovej sa hydrogenuje 21 hodín za atmosférického tlaku. Potom sa katalyzátor odfiltruje. Filtračný koláč sa premyje 30 1 zmesi DMF a vody v pomere 1:1. Fíltrát a premývacia kvapalina sa spoja a pri teplote 75 až 80 °C sa na 2 hodiny pridá 0,86 kg aktívneho uhlia na odfarbenie. Potom sa suspenzia prefiltruje a tuhý podiel sa premyje 2 x 30 litrami zmesi DMF a vody. Filträty z oboch hydrogenácií je možné spojiť na ďalšie spracovanie. K tomuto roztoku sa potom pridá 1,72 litrov 2 M kyseliny chlorovodíkovej a potom sa roztok zahustí vo vákuu na približne 52 litrov. Pridá sa 120 litrov etylacetátu a výsledná suspenzia sa ochladí na 3 °C a nechá sa 1 hodinu stáť. Produkt sa prefiltruje, premyje sa 2 x 26 litrami etylacetátu a potom sa suší sa cez noc pri teplote 40 až 50 °C, čím sa vo výťažku 83 % teoretického množstva získa 15,96 kg výsledného produktu. Po prekryštalizovaní z 206 litrov horúcej zmesi IMS a vody v pomere 7 : 1 sa vo výťažku 84 % získa 13,02 kg produktu vo forme jemných belavých kryštálov. NMR: 2,1 (4H) m, 2,64 (3H) d, J = 4,9 Hz, 2,78 (3H) s, 3,04 m, 3,11 široký m, (5H), 3,33 (2H) m, 3,47 (2H) m,
7,02 (2H) m, 7,12 (1 H) široký s, 7,31 (1H) d, J = 8,2 Hz, 7,62 (1H) široký s, 10,9 (2H) široká rezonancia.
Príklad 16 (E)-N-metyl-3-( 1 -metyl-4-piperidinyl)-1 W-indol-5-etánsulfónamidhydrochlorid
Zmes 100 g (E)-N-metyl-2-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-mety1-4-pyridinyl)-17/-indol-5-yl]eténsulfónamidu a 30 g 10 % oxidu paládia na aktívnom uhlí vo forme 50 % vlhkej pasty v zmesi 1 litra DMF a 150 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej sa hydrogenuje 48 hodín pri atmosférickom tlaku. Potom sa katalyzátor odfiltruje. Filtračný koláč sa premyje 200 ml zmesi DMF a vody v pomere 1:1. Fíltrát a premývacia kvapalina sa spoja a pridá sa 10 g aktívneho uhlia na odfarbenie a zmes sa nechá stáť 2 hodiny pri teplote 75 až 80 °C. Potom sa suspenzia prefiltruje, tuhý podiel sa premyje 400 ml zmesi DMF a vody v pomere 1:1a pridá sa 10 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa filtrát odparí vo vákuu na objem približne 300 ml, potom sa ochladí na 30 °C. V priebehu 30 minút sa k filtrátu pridá 700 ml etylacetátu, výsledná suspenzia sa potom ochladí na teplotu 0 až 5 °C a nechá sa 30 minút stáť. Produkt sa izoluje filtráciou vo vákuu, premyje sa 150 ml etylacetátu a potom 2 x 150 ml IMS. Vlhký filtračný koláč po premytí IMS sa nechá prekryštalizovať z 1,315 litrov horúcej zmesi IMS a vody v pomere 7:1, čim sa vo výťažku 54 % teoretického množstva získa 60,1 g produktu vo forme jemných belavých kryštálov.
NMR: 2,1 (4H) m, 2,62 (3H) d, J = 4,9 Hz, 2,78 (3H) s, 3,02 m, 3,10 široký m, (5H), 3,31 (2H) m, 3,47 (2H) m, 6,98 (2H) m, 7,11 (1H) široký s, 7,29 (1H) d, J = 8,2 Hz, 7,58 (1H) široký s, 10,5 (1H) široká rezonancia, 10,9 (1H) široký s.
Claims (16)
1. Spôsob výroby N-metyl-3-(l-metyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-etánsulfónamidu vzorca (I) (I) alebo soli tejto látky, vyznačujúci sa tým, že sa redukuje zlúčenina vzorca (II) (Π) alebo jej soľ.
2. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že sa redukcia vykonáva v prítomnosti vodíka a katalyzátora na báze ušľachtilého kovu.
SK 282234 Β6
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako katalyzátor na báze ušľachtilého kovu použije paládium, oxid paládia, Raneyov nikel, platina, oxid platiny alebo ródium, prípadne na aktívnom uhlí ako na nosiči.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako katalyzátor na báze ušľachtilého kovu použije oxid paládia na aktívnom uhlí.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako katalyzátor na báze ušľachtilého kovu použije 10 % oxid paládia na aktívnom uhlí.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že sa oxid paládia pridáva do reakčnej zmesi vo forme vlhkej pasty.
7. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa redukcia vykonáva v prítomnosti vodíka a homogénneho katalyzátora.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa ako homogénny katalyzátor použije tris(trifenylfosfln)ródiumchlorid.
9. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 8, v y značujúci sa tým, že sa redukcia vykonáva v rozpúšťadle, obsahujúcom vodu alebo alkohol, éter, ester alebo amid alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo použije voda, metanol, etanol, dioxán, etylacetát, dimetylformamid alebo zmes týchto rozpúšťadiel.
11. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 10, v y značujúci sa tým, že sa redukcia vykonáva pri teplote 10 až 50 °C.
12. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa redukcia vykonáva za podmienok pre katalytický prenos vodíka.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že sa redukcia vykonáva s použitím paládia v prítomnosti donoru vodíka.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako donor vodíka použije kyselina mravčia alebo jej soľ.
15. N-Metyl-2-[3 -(1,2,3,6-tetrahydro-1 -metyl-4-pyridinyl)-l/7-indol-5-yl]etcnsulfónamid a jeho soli ako medziprodukty na výrobu produktu vzorca (I).
16. Spôsob výroby N-metyl-2-[3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinyl)-l//-indol-5-yl]eténsulfónamidu a jeho solí, vyznačujúci sa tým, že sa
A) kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca (III)
CH2 = CHSO2NZCH3 (IV), kde Z je atóm vodíka alebo ochranná skupina na aminoskupine, prípadne sa, ak je to nevyhnutné alebo žiaduce, odštiepia ochranné skupiny zo získaného chráneného derivátu,
B) metyluje sa zlúčenina vzorca (VII) (VII)
C) zlúčenina všeobecného vzorca (X) (X), kde L znamená odštiepiteľnú skupinu, sa kondenzuje s metylamínom,
D) zlúčenina vzorca (XII) sa dehydratuje v prítomnosti kyseliny alebo bázy,
E) zlúčenina vzorca (VIII) sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (VI) alebo sa
F) dehydratuje zlúčenina vzorca (XVI).
kde
R1 znamená hydroxyskupinu,
R2 znamená atóm vodíka alebo
R1 a R2 tvoria dvojitú väzbu,
X znamená odštiepiteľný atóm, ako napríklad atóm halogénu, napríklad brómu alebo odštiepiteľnú skupinu, napríklad triflát (CF3SO3), alebo soľ tejto zlúčeniny, s N-metylvinylsulfónamidom všeobecného vzorca (IV)
MeNHSOj
H
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939320115A GB9320115D0 (en) | 1993-09-29 | 1993-09-29 | Process |
| PCT/EP1994/003216 WO1995009166A1 (en) | 1993-09-29 | 1994-09-27 | Process for the preparation of n-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-14-indole-5-ethanesulphonamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK40696A3 SK40696A3 (en) | 1996-10-02 |
| SK282234B6 true SK282234B6 (sk) | 2001-12-03 |
Family
ID=10742727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK406-96A SK282234B6 (sk) | 1993-09-29 | 1994-09-27 | Spôsob výroby n-metyl-3-(1-metyl-4-piperidinyl)-1h-indol-5-etánsulfónamidu a medziprodukt |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5659040A (sk) |
| EP (1) | EP0721453B1 (sk) |
| JP (1) | JP3411284B2 (sk) |
| CN (2) | CN1132509A (sk) |
| AP (1) | AP529A (sk) |
| AT (1) | ATE228124T1 (sk) |
| AU (1) | AU682219B2 (sk) |
| CA (1) | CA2170645C (sk) |
| CO (1) | CO4290351A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ287581B6 (sk) |
| DE (1) | DE69431759T2 (sk) |
| DK (1) | DK0721453T3 (sk) |
| ES (1) | ES2187534T3 (sk) |
| FI (1) | FI111162B (sk) |
| GB (1) | GB9320115D0 (sk) |
| HK (1) | HK1004218A1 (sk) |
| HR (1) | HRP940613B1 (sk) |
| HU (1) | HU226828B1 (sk) |
| IL (1) | IL111071A (sk) |
| IS (1) | IS1877B (sk) |
| MY (1) | MY117934A (sk) |
| NO (1) | NO309324B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ274159A (sk) |
| PE (1) | PE18195A1 (sk) |
| PL (1) | PL178456B1 (sk) |
| PT (1) | PT721453E (sk) |
| RU (1) | RU2143428C1 (sk) |
| SG (1) | SG49322A1 (sk) |
| SI (1) | SI0721453T1 (sk) |
| SK (1) | SK282234B6 (sk) |
| WO (1) | WO1995009166A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA947516B (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6861448B2 (en) * | 1998-01-14 | 2005-03-01 | Virtual Drug Development, Inc. | NAD synthetase inhibitors and uses thereof |
| EP1047692B1 (en) | 1998-01-14 | 2004-07-21 | The Uab Research Foundation | Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof and methods of treating bacterial and microbial infections with these inhibitors |
| US6673827B1 (en) | 1999-06-29 | 2004-01-06 | The Uab Research Foundation | Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme |
| WO2006010078A2 (en) * | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Polymorphic form of naratriptan hydrochloride |
| WO2006010079A2 (en) * | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing naratriptan hydrochloride |
| CN1315821C (zh) * | 2004-12-16 | 2007-05-16 | 上海美通生物科技有限公司 | 制备n－甲基－3－(1－甲基－4－哌啶基)－1,4－吲哚－5－乙硫胺的改进法 |
| US20080015214A1 (en) * | 2005-10-24 | 2008-01-17 | Bignan Gilles C | 3-piperidin-4-yl-indole orl-1 receptor modulators |
| WO2009118753A2 (en) * | 2008-03-07 | 2009-10-01 | Usv Limited | Process for preparation of naratriptan hydrochloride |
| CN101676283A (zh) * | 2008-09-17 | 2010-03-24 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种那拉曲坦的制备方法 |
| WO2011021000A2 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Cipla Limited | A process for the synthesis of naratriptan |
| CN101792411B (zh) * | 2010-03-26 | 2012-05-30 | 常州晟永光电材料有限公司 | 一种合成乙磺酰胺的方法 |
| CN103073484B (zh) * | 2013-01-28 | 2014-10-22 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 一种甲哌卡因及其光学对映体的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US4997841A (en) * | 1987-08-13 | 1991-03-05 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives |
| GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8903036D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1993
- 1993-09-29 GB GB939320115A patent/GB9320115D0/en active Pending
-
1994
- 1994-09-26 IS IS4212A patent/IS1877B/is unknown
- 1994-09-26 PE PE1994251470A patent/PE18195A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-09-27 CA CA002170645A patent/CA2170645C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-27 ES ES94928825T patent/ES2187534T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 SG SG1996009269A patent/SG49322A1/en unknown
- 1994-09-27 NZ NZ274159A patent/NZ274159A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 AU AU78101/94A patent/AU682219B2/en not_active Expired
- 1994-09-27 CO CO94043932A patent/CO4290351A1/es unknown
- 1994-09-27 HR HR940613A patent/HRP940613B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 EP EP94928825A patent/EP0721453B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 US US08/600,932 patent/US5659040A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 CN CN94193590A patent/CN1132509A/zh active Pending
- 1994-09-27 AT AT94928825T patent/ATE228124T1/de active
- 1994-09-27 PT PT94928825T patent/PT721453E/pt unknown
- 1994-09-27 MY MYPI94002565A patent/MY117934A/en unknown
- 1994-09-27 PL PL94313740A patent/PL178456B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 ZA ZA947516A patent/ZA947516B/xx unknown
- 1994-09-27 SI SI9430433T patent/SI0721453T1/xx unknown
- 1994-09-27 CZ CZ1996768A patent/CZ287581B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 WO PCT/EP1994/003216 patent/WO1995009166A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-27 RU RU96108268A patent/RU2143428C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 JP JP51011095A patent/JP3411284B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 HU HU9600814A patent/HU226828B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 SK SK406-96A patent/SK282234B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 DE DE69431759T patent/DE69431759T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 DK DK94928825T patent/DK0721453T3/da active
- 1994-09-28 IL IL11107194A patent/IL111071A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-28 AP APAP/P/1994/000676A patent/AP529A/en active
-
1996
- 1996-03-26 FI FI961378A patent/FI111162B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 NO NO961252A patent/NO309324B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-19 US US08/820,833 patent/US5786473A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-24 HK HK98103467A patent/HK1004218A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-12 CN CN00120229A patent/CN1332166A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| CA2234619A1 (en) | Substituted heteroaromatic ring derivatives | |
| KR20070050966A (ko) | 디하이드로프테리디논의 제조방법 | |
| JPH10503501A (ja) | 抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び免疫修飾作用を有するインドール、インダゾール、ピリドピロール及びピリドピラゾール誘導体 | |
| SK282234B6 (sk) | Spôsob výroby n-metyl-3-(1-metyl-4-piperidinyl)-1h-indol-5-etánsulfónamidu a medziprodukt | |
| AU2005273430B2 (en) | Methods for producing isoindole derivatives | |
| JPH04134077A (ja) | イソオキサゾール化合物 | |
| IE60013B1 (en) | Heterocyclic carboxamides | |
| WO2011039782A1 (en) | Processes for preparing imatinib and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| AU600813B2 (en) | Aliphatic carboxamides | |
| JP2740250B2 (ja) | ヘテラ―脂肪族カルボクサミド誘導体、その製造方法、該化合物の中間体および該化合物を含有するロイコトリエン拮抗作用を有する薬学的組成物 | |
| US5747513A (en) | Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system | |
| KR20010024258A (ko) | 포스포리파제 저해제로 사용되는9,10-디히드로-9,10-에타노안트라센 유도체 | |
| NO164899B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser. | |
| JPS58164577A (ja) | ４―ベンジル―１―（２ｈ）イソキノロン誘導体 | |
| AP192A (en) | Carbamoyl derivatives. | |
| JPS6230989B2 (sk) | ||
| JPH06100540A (ja) | ５−イソキノリンスルホン酸アミド誘導体 | |
| US5578728A (en) | Process for the preparation of a benzo(a)quinolizione derivative | |
| KR100362982B1 (ko) | N-메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1h-인돌-5-에탄술폰아미드의제조방법 | |
| JPH10204084A (ja) | ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法及び中間体化合物 | |
| EP1698611A1 (en) | Process for producing phenylacetic acid derivative | |
| TW202225146A (zh) | 用於製備(s)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1h-吡唑-4-甲醯胺之方法及中間體 | |
| JP2024511422A (ja) | ５－｛５－クロロ－２－［（３ｓ）－３－［（モルホリン－４－イル）メチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１ｈ）－カルボニル］フェニル｝－１，２－ジメチル－１ｈ－ピロール－３－カルボン酸誘導体を合成するための新規な製造方法及び医薬化合物を製造するためのその適用 | |
| JP2003530404A (ja) | ３−アミノ−１，５−ベンゾジアゼピン誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20090927 |