JPH09502991A - Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（ＩＩ） の化合物またはその塩を還元することを含んでなる、式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ− インドール−５−エタンスルホンアミドの製造法 本発明は、Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン ドール−５−エタンスルホンアミドならびにその生理学上許容される塩および溶 媒和物に関する。 式（Ｉ） で表すことができるＮ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ −インドール−５−エタンスルホンアミドならびにその生理学上許容される塩お よび溶媒和物は、英国特許（ＧＢ）第２，２０８，６４６号に開示されている。 それは選択的血管収縮活性を示し、そして片頭痛の治療における使用が指摘され ている。 英国特許（ＧＢ）第２，２０８，６４６号は、なかでも、適当な３−（１，２ ，３，６−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリジニル）−インドール−５−エ タンスルホンアミド誘導体を還元することを含んでなる、その中に開示される化 合物を製造する方法、および適当な３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−イ ンドール−５−エテンスルホンアミド誘導体を還元することを含んでなる方法を 記載している。しかしながら、３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチ ル −４−ピリジニル）−インドール−５−エテンスルホンアミド誘導体を還元する ことを含んでなる方法の特定の開示は存在しない。 今般、われわれは、意外にも新規なジエン中間体の還元により式（Ｉ）の化合 物をすぐれた収率でかつ高い純度で製造できることを発見した。 従って、本発明は、式（ＩＩ） の化合物またはその塩を還元することを含んでなる、式（Ｉ）の化合物またはそ の塩を製造する方法を提供する。 還元は好適には水素および貴金属触媒、例えば、木炭に支持することができる 、パラジウム、酸化パラジウム、ラネーニッケル、白金、酸化白金またはロジウ ム、例えば、木炭に支持された１０％酸化パラジウム、の存在下に実施すること ができる。また、均質触媒、例えば、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロ ジウム、を使用することができる。還元は適当な溶媒または溶媒の組み合わせ、 例えば、水、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノール、エーテル、例 えば、ジオキサン、エステル、例えば、酢酸エチル、またはアミド、例えば、ジ メチルホルムアミド、の中で、好適には１０〜５０℃の温度において、実施する ことができる。また、還元は接触水素移動の条件下に、水素ドナー、例えば、ギ 酸またはその塩、の存在下に、例えば、パラジウムを使用して、実施することが できる。 本発明の特に好ましい態様において、還元は有利には湿潤ペースト、例えば、 ５０％（ｗ／ｗ）、の形態で反応器に有利には添加される木炭担持１０％パラジ ウムにより触媒される。 式（ＩＩ）の中間体およびその塩は新規化合物であり、そして本発明の他の面 を表す。 従って、本発明は、中間体として使用するＮ−メチル−２−［３−（１，２， ３，６−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５ −イル］エテンスルホンアミドおよびその塩を提供する。 適当な塩は、有機または無機の酸と形成された酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭 化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クレアチン硫酸塩 およびメタンスルホン酸塩、を包含する。 式（ＩＩ）の化合物またはその保護された誘導体または塩は、式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ¹ はヒドロキシ基であり、そしてＲ² は水素であるか、またはＲ¹ お よびＲ² は一緒になって二重結合を形成し、そしてＸは離脱原子、例えば、ハロ ゲン原子、例えば、臭素原子、または離脱基、例えば、トリフレート（ＣＦ₃ Ｓ Ｏ₃ ）基である）の化合物またはその塩を、式（ＩＶ） ＣＨ₂ ＝ＣＨＳ〇₂ ＮＺＣＨ₃ （ＩＶ） （式中、Ｚは水素またはアミノ保護基である）のＮ−メチルビニルスルホンアミ ドと縮合させ、そして必要に応じて、および／または所望ならば、そのようにし て得られた保護された誘導体を脱保護することによって製造できる。 典型的なアミノ保護基は当業者によく知られており、そして慣用法において使 用できる。参照、例えば、¨Protective Groups in Organic Chemistry¨、J.F. W.McOmie 編(Plenum Press 1973)または¨Protective Groups in Organic Synth esis¨、T.W.Greene 著(John Wiely & Sons 1981)。従って、例えば、アミノ保 護基は、ｔ−ブチル、シリル、例えば、トリメチルシリル、アラルキル基および アシル基を包含する。このような基の除去は慣用手順により達成することができ る。 この反応は、一般に、パラジウム触媒、例えば、木炭上に支持されたパラジウ ムもしくは酸化パラジウム、またはパラジウムの塩もしくは錯塩、の存在下に実 施する。触媒として使用できるパラジウム塩は、有機酸の塩、例えば、酢酸塩、 または無機酸の塩、例えば、塩化物または臭化物、を包含する。パラジウム錯塩 は、例えば、リチウムテトラクロロパラデート、およびゼロ価の錯塩、例えば、 ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよびテトラキス（トリフェニルホ スフィン）パラジウム、を包含する。酢酸パラジウムは好ましい触媒である。 必要に応じて、この反応は塩基、例えば、第三窒素塩基、例えば、トリエチル アミンまたはトリ−ｎ−ブチルアミン、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナト リウム、アルカリ金属水素炭酸塩、例えば、炭酸水素ナトリウム、またはアルカ リ金属酢酸塩、例えば、酢酸カリウム、の存在下に、必要に応じて相間移動触媒 、例えば、塩化テトラブチルアンモニウムを使用して、実施することができる。 この反応は、必要に応じて、ホスフィン、例えば、トリアリールホスフィン、 例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｏ−トリルホスフィン、またはホ スフィン化ポリスチレンまたは二座配位子、例えば、ジフェニルホスフィン−（ ＣＨ₂ ）_x −ジフェニルホスフィン（ここでｘは２、３または４の整数である） 、の存在下に実施することができる。この方法を式（ＩＩＩ）（ここでＸは臭素 原子を表す）の化合物を用いて実施するとき、ホスフィンは存在すべきである。 この反応を溶媒の存在または不存在下に実施することができる。１種または２ 種以上の溶媒を含んでなる無水または水性の媒質を使用できる。適当な溶媒は、 例えば、アセトニトリル、アルコール、例えば、メタノール、アミド、例えば、 ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリド ンまたはヘキサメチルホスホルアミド、または水を包含する。この反応は好適に は２５〜２００℃、好ましくは７５〜１５０℃、例えば、８０〜１１０℃、の温 度において実施することができる。 式（ＩＩＩ）のある種の化合物は既知であり、そしてそれらの製造は英国特許 （ＧＢ）第２，２０８，６４６号に記載されている。 従って、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ） の化合物を、式（ＶＩ） のピペリドンと、適当な反応媒質の中で酸または塩基の存在下に、好適には０〜 １２０℃の温度において、縮合させることによって製造することができる。Ｒ¹ およびＲ² が一緒になって二重結合を形成する式（ＩＩＩ）の化合物は、好まし くは、塩基、例えば、水酸化カリウム、の存在下に高温において、例えば、反応 混合物の還流温度において、製造される。対照的に、Ｒ¹ がヒドロキシ基であり そしてＲ² が水素である式（ＩＩＩ）の化合物は、好ましくは、塩基、例えば、 水酸化カリウム、の存在下に室温において製造される。この反応は好適には適当 な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノール、の中で実 施することができる。 また、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ） の化合物を慣用技術に従いメチル化することによって製造できる。 従って、例えば、式（ＩＩ）の化合物は、適当な溶媒、例えば、メタノール、 の中で水性ホルムアルデヒドおよびホウ水素化ナトリウムを使用するか、または １００℃において水性ホルムアルデヒドおよびギ酸を使用する（エシュウェイラ ー−クラーケ［Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ］条件）還元的アミン化に より、式（ＶＩＩ）の化合物をメチル化することによって製造できる。 また、この反応は適当なメチル化剤、例えば、ハロゲン化メチル、メチルトシ レートまたはジメチルサルフェート、を使用して実施できる。メチル化は好適に は不活性有機溶媒、例えば、アミド、例えば、ジメチルホルムアミド、エーテル 、例えば、テトラヒドロフラン、アルコール、例えば、メタノール、または工業 用メチル化スピリット、またはニトリル、例えば、アセトニトリル、の中で、好 ましくは塩基の存在下に、実施することができる。適当な塩基は、例えば、アル カリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、またはアルカリ金属水素炭酸塩、例 えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、を包含する。メチル化反応 は好適には２５〜１００℃の温度において実施される。 式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ） の化合物を、式（ＩＸ） の化合物と、式（Ｖ）および式（ＶＩ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物を製 造する前述した適当な条件を使用して、反応させることによって製造できる。 また、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｘ） （式中、Ｌは適当な離脱基である）の化合物をメチルアミンと縮合させることに よって製造できる。適当な離脱基は、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素、お よびアリールオキシ基、例えば、フェノキシ、を包含する。 縮合反応は適当な反応媒質、例えば、アミド、例えば、ジメチルホルムアミド 、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ニトリル、例えば、アセトニトリル 、ハロアルカン、例えば、ジクロロメタン、またはそれらの混合物、の中で、必 要に応じて無機塩基、例えば、ビリジンまたはトリエチルアミン、または無機塩 基、例えば、塩化カルシウムまたは重炭酸ナトリウム、の存在下に、実施するこ とができる。好適には、この反応は−７０〜１５０℃の温度において実施される 。 式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ¹ およびＲ² は一緒になって二 重結合を形成する）の化合物を、式（ＸＩ） ＣＨ₂ ＝ＣＨＳＯ₂ Ｙ （ＸＩ） （式中、Ｙは上に定義した離脱基Ｌまたは離脱基Ｌにより置換可能な基、例えば 、ヒドロキシ基、である）の化合物と、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物 から式（ＩＩ）の化合物を製造する前述した適当な条件を使用して、反応させる ことによって製造できる。 従って、例えは、式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ¹ およびＲ² は一緒になって二重結合を形成する）の化合物を、式（ＸＩ）（式中、Ｙはヒド ロキシ基である）の化合物と反応させ、次いでハロゲン化剤、例えば、ＰＣｌ₅ またはＳＯＣｌ₂ 、と慣用技術に従い反応させることによって製造できる。 また、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ） の化合物を酸または塩基の存在下に脱水することによって製造できる。 式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ） の化合物を、式（ＸＩＶ） ＣＨ₃ ＳＯ₂ ＮＨＣＨ₃ （ＸＩＶ） の化合物と、強塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウム、の存在下に反応させること によって製造できる。 式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ¹ およびＲ² は一緒にな って二重結合を形成する）の化合物を、式（ＸＶ） ＨＣＯＮ（ＣＨ₃ ）₂ （ＸＶ） の化合物とアルキルリチウム試薬の存在下に反応させることによって製造できる 。 また、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物 と、式（Ｖ）および式（ＶＩ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物を製造する前 述した適当な条件を使用して、反応させることによって製造できる。 また、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ） の化合物を、例えば、酸または塩基、例えば、水酸化カリウム、の存在下に、脱 水することによって製造できる。 式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と、 式（Ｖ）および式（ＶＩ）の化合物から式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ¹ はヒドロキシ 基でありそしてＲ² は水素である）の化合物を製造する前述した適当な条件を使 用して、反応させることによって製造できる。 化合物（Ｉ）を生理学上許容される塩として単離しようとする場合、これは慣 用法により、例えば、適当な溶媒の中で適当な酸で処理することによって、形成 することができる。化合物（Ｉ）の溶媒和物は、好適には、適当な溶媒からの結 晶化または再結晶化により形成することができる。 本発明を下記の非限定的実施例によりさらに例示する。すべての温度は℃であ る。ＩＭＳは工業用メチル化スピリットを意味する。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチル ホルムアミドを意味する。 中間体１ ５−ブロモ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリジニ ル）−１Ｈ−インドール 方法Ａ ＩＭＳ（６．０Ｌ）の中の５−ブロモインドール（１ｋｇ）、１−メチル−４ −ピペリドン（６９２ｍＬ）および水酸化カリウム（３０．６ｇ）の混合物を還 流下に窒素雰囲気下に１８時間加熱した。この懸濁液を５〜１０℃に冷却し、１ ５分間熟成し、そして濾過した。フィルターケーキをメタノール（３００ｍＬ） で洗浄し、次いで水（８００ｍＬ）で洗浄し、次いで５０°において真空乾燥し た。生成物は白色固体状物として得られた（１．４０ｋｇ、理論値の９４％）。 ＮＭＲ：−２．３１δ（３Ｈ）ｓ；２．５４δ（２Ｈ＋ＤＭＳＯ−ｄ₅）ｍ； ２．６１δ（２Ｈ）ｍ；３．０８δ（２Ｈ）ｍ；６．１２δ（１Ｈ）ｍ；７．２ ７δ（１Ｈ）ｄのｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１．９Ｈｚ；７．４０δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ ＝８．５Ｈｚ；７．５０δ（１Ｈ）ｓ；７．９８δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ １１．４δ（１Ｈ）幅の広い（broad）ｓ。 方法Ｂ １−プロパノール（４５ｍＬ）の中の５−ブロモインドール（５．０ｇ）、４ −ジヒドロキシ−１−メチルピペリジン塩酸塩（５．７２ｇ）および水酸化カリ ウム（２．２８ｇ）の混合物を還流下に窒素雰囲気下に５時間加熱した。この懸 濁液を周囲温度に冷却し、そして濾過した。フィルターケーキを１−プロパノー ル（２×５ｍＬ）で洗浄し、次いで水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで５０° において一夜真空乾燥した。生成物は白色固体状物として得られた（５．７ｋｇ 、理論値の７６％）。 ＮＭＲ：−２．３２δ（３Ｈ）ｓ；２．５４δ（２Ｈ＋ＤＭＳＯ−ｄ₅）ｍ； ２．６１δ（２Ｈ）ｍ；３．０８δ（２Ｈ）ｍ；６．１１δ（１Ｈ）ｍ；７．２ ７δ（１Ｈ）ｄのｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１．９Ｈｚ；７．４０δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ ＝８．５Ｈｚ；７．４９δ（１Ｈ）ｓ；７．９６δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ ；１１．４δ（１Ｈ）幅の広いｓ。 中間体２ ５−ブロモ−３−（４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ− インドール ＩＭＳ（３Ｌ）の中の５−ブロモインドール（４９０ｇ）、１−メチル−４− ピペリドン（３３９ｍＬ）および水酸化カリウム（１５ｇ）の混合物を室温にお いて窒素雰囲気下に２４時間攪拌した。この懸濁液を７°に冷却し、そして濾過 した。フィルターケーキをエタノール（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで水（８０ ０ｍＬ）で洗浄すると、灰色粉末状物が得られ、これを５０°において２４時間 真空乾燥した（５６３．８ｇ、理論値の７３％）。 ＮＭＲ：−１．８９δ（２Ｈ）ｍ；２．０３δ（２Ｈ）ｍ；２．２４δ（３Ｈ ）ｓ；２．５５δ（ＤＭＳＯ−ｄ₅により不明瞭）ｍ；４．７０δ（１Ｈ）ｓ； ７．１９δ（１Ｈ）ｄのｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２．０Ｈｚ；７．２４δ（１Ｈ） ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ；７．３５δ（１Ｈ）ｄ；Ｊ＝８．７Ｈｚ；７．９８δ（１ Ｈ）ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ；１１．０８δ（１Ｈ）幅の広いｓ。 中間体３ （Ｅ）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）エテンスルホンアミ ド イソプロパノール（３００ｍＬ）の中のＮ−メチルエテンスルホンアミド（４ ５ｇ）、５−ブロモインドール（６０ｇ）、酢酸パラジウム（０．９ｇ）、トリ −ｏ−トリルホスフィン（１８．６ｇ）およびトリエチルアミン（９０ｍＬ）の 混合物を窒素雰囲気下に８５°に１８時間加熱した。この反応混合物を周囲温度 に冷却し、濾過し、そしてフィルターケーキをイソプロパノール（３０ｍＬ）で 洗浄した。一緒にした洗液および濾液を真空濃縮すると、黄褐色固体状物（１６ ０ｇ）が得られた。この物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精 製した。最初に酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）で溶離し、次いで酢酸エ チルで溶離すると、生成物が黄色の粉末状物として得られた（２６．４ｇ、理論 値の３６％）。 ＮＭＲ：−２．５５δ（３Ｈ）ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ；６．５１δ（１Ｈ）ｍ； ６．９７δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ；７．００δ（１Ｈ）ｍ；７．４３δ （１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ；７．４２δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ；７． ４５δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ；７．４９δ（１Ｈ）ｄのｄ、Ｊ＝８．６、 １．５Ｈｚ；７．９０δ（１Ｈ）ｓ；１１．３５δ（１Ｈ）幅の広いｓ。 中間体４ （Ｅ）−Ｎ−メチル−２−［３−（４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジ ニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エテンスルホンアミド ＩＭＳ（２０ｍＬ）の中の（Ｅ）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−インドール−５ −イル）エテンスルホンアミド（２．０ｇ）、１−メチル−４−ピペリドン（１ ．６２ｇ）および水酸化カリウム（０．７ｇ）の混合物を周囲温度において２２ 時 間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物をシリカゲルのカラムクロマト グラフィーにより精製した。ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（２５： １０：１）で溶離すると、油状物が得られ、これは静置すると褐色固体状物に固 化した。エーテルで粉砕すると、生成物が白色の粉末状物として得られた（１． ８５ｇ、理論値の６４％）。 ＮＭＲ：−１．９４δ（２Ｈ）ｍ；２．１０δ（２Ｈ）ｍ；２．２４δ（３Ｈ ）ｓ；２．４６δ（２Ｈ）ｍ；２．５５δ（２Ｈ＋ＤＭＳＯ−ｄ₅）ｍ；４．６ ９δ（１Ｈ）幅の広いｓ；６．９３δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ；７．００ δ（１Ｈ）幅の広いｓ；７．２５δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ；７．４２δ（ １Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ；７．４５δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ；７．４ ９δ（１Ｈ）ｄのｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ；１１．１２δ（１Ｈ）幅の広い ｓ。 実施例１ （Ｅ）−Ｎ−メチル−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル −４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エテンスルホンアミド ＤＭＦ（５Ｌ）の中のＮ−メチルエテンスルホンアミド（４６０ｇ）、中間体 １（１ｋｇ）、酢酸パラジウム（１５．４ｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（ ３１５ｇ）、トリエチルアミン（９６０ｍＬ）およびセライト（４００ｇ）の混 合物を窒素雰囲気下に１００〜１０８°に２．５時間加熱した。この懸濁液を５ °に冷却し、濾過しそしてフィルターケーキをＤＭＦ（２Ｌ）で洗浄した。濾液 の一部分（３．７Ｌ）を水（２５０ｍＬ）およびシクロヘキサン（３．０Ｌ）と ともに１０分間攪拌した。相を分離し、そしてＤＭＦ層をシクロヘキサン（１× ３．０Ｌ、１×１．５Ｌ）で再抽出した。ＤＭＦ溶液を９０°に加熱しそして水 （２Ｌ）を４０分かけて添加した。この混合物を１０°に３時間かけて冷却し、 次いで５°において１４時間熟成した。得られた固体状物を濾過し、冷（１０° ） ＤＭＦ／水（２：１）（２×５００ｍＬ）で洗浄し、そして５０°において１８ 時間真空乾燥すると、黄色粉末状物が得られた（３２３．２ｇ、理論値の６０％ ）。 ＮＭＲ：−２．３３δ（３Ｈ）ｓ；２．５５δｍ；２．５７δ幅の広いｓ；２ ．６０δｍ（７Ｈ＋ＤＭＳＯ−ｄ₅）；３．１０δ（２Ｈ）ｍ；６．３０δ（１ Ｈ）ｍ；７．００δ（１Ｈ）幅の広い共鳴；７．０５δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１５． ７Ｈｚ；７．４５δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ；７．４７δ（１Ｈ）幅の広い ｓ；７．５１δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ；７．５４δ（１Ｈ）ｄのｄ、Ｊ ＝８．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ；８．１７δ（１Ｈ）幅の広いｓ；１１．３８δ（１ Ｈ）幅の広いｓ。 実施例２ （Ｅ）−Ｎ−メチル−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル −４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エテンスルホンアミド ＤＭＦ（５Ｌ）の中のＮ−メチルエテンスルホンアミド（４６０ｇ）、中間体 １（１ｋｇ）、酢酸パラジウム（１５．４ｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（ ３１５ｇ）、トリエチルアミン（９６０ｍＬ）およびセライト（４００ｇ）の混 合物を窒素雰囲気下に１００〜１０８°に２．５時間加熱した。この懸濁液を５ °に冷却し、濾過しそしてフィルターケーキをＤＭＦ（２Ｌ）で洗浄した。水（ ２．５Ｌ）を濾液の一部分（３．７Ｌ）に滴下した。この懸濁液を５°に冷却し 、４５分間熟成し、そして濾過した。フィルターケーキを冷ＤＭＦ／水（７：５ ）（１Ｌ）で洗浄し、次いでＩＭＳ（１Ｌ）で洗浄した。残留物を室温において 酢酸エチル（２．７６Ｌ）とともに１時間攪拌し、次いで濾過した。フィルター ケーキを酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄し、そして集めた固体状物を４５°に おいて一夜真空乾燥した（３９４．６ｇ、理論値の６９．３％）。 ＮＭＲ：−２．３２δ（３Ｈ）ｓ；２．５５δｍ；２．５６δｄ（Ｊ＝４．８ Ｈｚ）；２．６０δｍ（７Ｈ＋ＤＭＳＯ−ｄ₅）；３．０９δ（２Ｈ）ｍ：６． ２９δ（１Ｈ）ｍ；６．９９δ（１Ｈ）ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ；７．０４δ（１Ｈ ）ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ；７．４４δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ；７．４６δ （１Ｈ）幅の広いｓ；７．５１δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ；７．５４δ（ １Ｈ）ｄのｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ；８．１７δ（１Ｈ）幅の広いｓ； １１．３８δ（１Ｈ）幅の広いｓ。 実施例３ （Ｅ）−Ｎ−メチル−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル −４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エテンスルホンアミド ＤＭＦ（９０ｍＬ）の中のＮ−メチルエテンスルホンアミド（１５．７４ｇ） 、中間体１（３０．０２ｇ）、酢酸パラジウム（２．０８ｇ）、トリ−ｏ−トリ ルホスフィン（７．２１ｇ）およびトリエチルアミン（２８．７ｍＬ）の混合物 を１１０〜１１５°に４時間加熱した。この混合物を熱時ハイフロ（ｈｙｆｌｏ ）を通して濾過した。濾液を０〜５°に冷却し、そして氷冷水（３００ｍＬ）を ３０分かけて添加した。この混合物を０〜５°において１．５時間攪拌し、次い で５°において一夜熟成した。生ずる固体状物を濾過により集め、水（９０ｍＬ ）で洗浄し、そして２０分間吸引乾燥した。黄色固体状物を室温において酢酸エ チルと３時間スラリー化した。生成物を濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄 し、そして５５°において一夜真空乾燥した（２８．０６ｇ、理論値の８２％） 。 ＮＭＲ：−２．３１δ（３Ｈ）ｓ；２．５５δｍ；２．５６δｄ（Ｊ＝４．８ Ｈｚ）；２．６０ｄｍ（７Ｈ＋ＤＭＳＯ−ｄ５）；３．０８δ（２Ｈ）ｍ；６． ２８δ（１Ｈ）ｍ；６．９８δ（１Ｈ）ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ；７．０３δ（１Ｈ ）ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ；７．４３δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ；７．４５δ （１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ；７．４９δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ；７． ５２δ（１Ｈ）ｄのｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ：８．１６δ（１Ｈ）幅の 広いｓ；１１．３８δ（１Ｈ）幅の広いｓ。 実施例４ （Ｅ）−Ｎ−メチル−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル −４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エテンスルホンアミド，塩 酸塩 ＤＭＦ（３．５ｍＬ）の中のＮ−メチルエテンスルホンアミド（３２０ｇ）、 中間体１（７００ｇ）、酢酸パラジウム（１０．５ｇ）、トリ−ｏ−トリルホス フィン（１４０ｇ）、トリエチルアミン（６７０ｍＬ）およびセライト（２８０ ｇ）の混合物を８５°に４時間加熱した。この混合物を熱時濾過し、そしてフィ ルターケーキをＤＭＦ（７００ｍＬ）で洗浄した。濾液を１５〜２０°に冷却し 、そして水（８．４Ｌ）を滴下した。この混合物を８°において熟成し、濾過し 、生成物を水（２．１Ｌ）で洗浄し、次いで４０°において一夜真空乾燥した。 粗生成物を酢酸エチル（２．８Ｌ）の中で２１℃においてスラリー化し、次いで ４０°において一夜真空乾燥した。懸濁液を濾過により集め、そして酢酸エチル （７００ｍＬ）で洗浄した。湿潤ケーキをＤＭＦ（２．１Ｌ）の中に懸濁させ、 １５°に冷却し、次いで濃塩酸（２１０ｍＬ）を＜２５°において３０分かけて 滴下した。さらに３０分後、酢酸エチル（５．６Ｌ）をまた１時間かけて導入し た。生成物を濾過し、酢酸エチル（１．４Ｌ）で洗浄し、次いで２−プロパン− １−オール（７００ｍＬ）で洗浄し、そして４５°において一夜真空乾燥した（ ７９１．５ｇ、理論値の８９．５％）。 ＮＭＲ：−２．５５δ（３Ｈ）ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ；２．８２δ（２Ｈ）幅の 広いｓ；２．８９δ（３Ｈ）ｓ；３．３０δ（１Ｈ）幅の広いｍ；３．５８δ （１Ｈ）幅の広いｍ；３．７９δ（１Ｈ）幅の広いｍ；３．９８δ（１Ｈ）幅の 広いｍ；６．３４δ（１Ｈ）ｍ；７．０５δ（１Ｈ）ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ；７． ０７δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ；７．４７δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ ；７．５０δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ；７．５８δ（１Ｈ）ｄのｄ、Ｊ＝ ８．５Ｈｚ、１．３Ｈｚ；７．６２δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ；８．２２δ （１Ｈ）幅の広いｓ；１０．７δ（１Ｈ）幅の広い共鳴；１１．６８δ（１Ｈ） 幅の広いｓ。 実施例５ （Ｅ）−Ｎ−メチル−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル −４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エテンスルホンアミド ＤＭＦ（９０ｍＬ）の中の中間体２（３０．０８ｇ）、Ｎ−メチルエテンスル ホンアミド（１４．８４ｇ）、酢酸パラジウム（１．９７ｇ）、トリ−ｏ−トリ ルホスフィン（６．８１ｇ）およびトリエチルアミン（２７ｍＬ）の攪拌混合物 を１１０〜１１５°に４時間加熱した。熱（９０°）混合物を濾過し、そして残 留物をＤＭＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。水（３００ｍＬ）を濾液に滴下し、次い でこれを５°に冷却し、そして３０分間熟成した。この懸濁液を濾過し、水（３ ×３０ｍＬ）で洗浄し、そして１．５時間吸引乾燥した。湿ったケーキを酢酸エ チル（１２０ｍＬ）で３時間スラリー化し、濾過しそして残留物を酢酸エチル（ ３０ｍＬ）で洗浄した。生成物を５５°において１８時間乾燥した（２７．５２ ｇ、理論値の８５％）。 ＮＭＲ：−２．３１δ（３Ｈ）ｓ；２．５５δｍ；２．５６δｄ、Ｊ＝４．８ Ｈｚ；２．６０δｍ（７Ｈ＋ＤＭＳＯ−ｄ₅）；３．０８δ（２Ｈ）ｍ；６．２ ８δ（１Ｈ）ｍ；６．９８δ（１Ｈ）ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ；７．０３δ（１Ｈ） ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ；７．４３δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ；７．４５δ （１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ；７．５０δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ；７． ５３δ（１Ｈ）ｄのｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ；８．１６δ（１Ｈ）幅の 広いｓ；１１．３９δ（１Ｈ）幅の広いｓ。 実施例６ （Ｅ）−Ｎ−メチル−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル −４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エテンスルホンアミド ＤＭＦ（１．２５Ｌ）の中のＮ−メチルエテンスルホンアミド（１１５ｇ）、 中間体１（２５０ｇ）、酢酸パラジウム（３．８５ｇ）、トリ−ｏ−トリルホス フィン（７７．５ｇ）、トリエチルアミン（２４０ｍＬ）およびセライト（１０ ０ｇ）の混合物を窒素雰囲気下に１００〜１１０°に２時間加熱した。この懸濁 液を２０°に冷却し、濾過し、そしてフィルターケーキをＤＭＦ（５００ｍＬ） で洗浄した。一緒にした洗液および濾液を水（１２５ｍＬ）およびシクロヘキサ ン（１．５Ｌ）とともに攪拌した。相を分離し、そしてＤＭＦ層をシクロヘキサ ン（１×１．５Ｌ、１×０．７５Ｌ）で再抽出した。ＤＭＦ溶液をトリエチルア ミン（１２５ｍＬ）で処理した。水（１．０Ｌ）を≦３５°において２０分かけ て添加した。この懸濁液を３０分かけて５°に冷却し、そして１．５時間熟成し た。固体状物を濾過し、ＤＭＦ／水（２：１）（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、次 いで水（１２５ｍＬ）で洗浄し、そして５０°において１８時間真空乾燥すると 、黄色粉末状物が得られた（１９４．３ｇ、理論値の６９％）。 ＮＭＲ：−２．３３δ（３Ｈ）ｓ；２．５δｍ；２．５６δ幅の広いｓ；２． ６１δｍ（７Ｈ＋ＤＭＳＯ−ｄ₅）；３．１０δ（２Ｈ）ｍ；６．３０δ（１Ｈ ）ｍ；７．０８（１Ｈ）幅の広い共鳴；７．０４δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈ ｚ；７．４４δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ；７．４６δ（１Ｈ）ｓ、７．４７ δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ；７．５４δ（１Ｈ）ｄのｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ 、 １．６Ｈｚ；８．１８δ（１Ｈ）幅の広いｓ；１１．４δ（１Ｈ）幅の広いｓ。 実施例７ （Ｅ）−Ｎ−メチル−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル −４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エテンスルホンアミド ＤＭＦ（３００ｍＬ）の中の中間体１（１００ｇ）およびＮ−メチルエテンス ルホンアミド（４６ｇ）および５Ｎ塩酸（７０ｍＬ）の溶液を、ＤＭＦ（２００ ｍＬ）の中のトリ−ｏ−トリルホスフィン（３１．３ｇ）、酢酸パラジウム（１ ．５４ｇ）およびトリエチルアミン（１４４ｍＬ）の攪拌混合物に１００°にお いて窒素雰囲気下に０．７５時間かけて添加した。反応混合物を１００°におい てさらに４時間攪拌し、周囲温度に冷却し、そしてフィルターケーキをＤＭＦ（ ２×１００ｍＬ）で洗浄した。一緒にした洗液および濾液を水（５０ｍＬ）およ びシクロヘキサン（６００ｍＬ）とともに攪拌した。相を分離しそしてＤＭＦ層 をシクロヘキサン（１×６００ｍＬ、１×３００ｍＬ）で再抽出した。ＤＭＦ溶 液をトリエチルアミン（４８ｍＬ）で処理した。水（４００ｍＬ）を≦３５°に おいて１５分かけて添加し、この懸濁液を５°に冷却し、そして１時間熟成した 。固体状物を濾過し、ＤＭＦ／水（２：１）（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そし て５０°において一夜真空乾燥すると、黄色粉末状物が得られた（７６．９ｇ、 理論値の６８％）。 ＮＭＲ：−２．３２δ（３Ｈ）ｓ；２．５５δｍ；２．５６δｄ（Ｊ＝４．８ Ｈｚ）、２．６０δｍ（７Ｈ＋ＤＭＳＯ−ｄ₅）；３．０９δ（２Ｈ）ｍ；６． ２８δ（１Ｈ）ｍ；６．９８δ（１Ｈ）ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ；７．０３δ（１Ｈ ）ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ：７．４３δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ；７．４５δ （１Ｈ）ｓ；７．４７δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ；７．５３δ（１Ｈ）ｄ のｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ；８．１７δ（１Ｈ）幅の広いｓ；１１．４ δ（１Ｈ）幅の広いｓ。 実施例８ （Ｅ）−Ｎ−メチル−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル −４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エテンスルホンアミド ＤＭＦ（５００ｍＬ）の中のＮ−メチルエテンスルホンアミド（４３．０８ｇ ）、中間体２（１００ｇ）、酢酸パラジウム（１．４５ｇ）、トリ−ｏ−トリル ホスフィン（２９．５ｇ）、トリエチルアミン（９０ｍＬ）およびセライト（４ ０ｇ）の混合物を窒素雰囲気下に１００〜１１０°に４時間加熱した。この懸濁 液を２０°に冷却し、濾過し、そしてフィルターケーキをＤＭＦ（２００ｍＬ） で洗浄した。一緒にした洗液および濾液を水（５０ｍＬ）およびシクロヘキサン （６００ｍＬ）とともに攪拌した。相を分離し、そしてＤＭＦ層をシクロヘキサ ン（１×６００ｍＬ、１×３００ｍＬ）で再抽出した。ＤＭＦ溶液をトリエチル アミン（４５ｍＬ）で処理した。水（４００ｍＬ）を≦３５°において１５分か けて添加し、この懸濁液を１．５時間かけて５°に冷却し、そして１時間熟成し た。固体状物を濾過し、ＤＭＦ／水（２：１）（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次 いで水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして５０°において１８時間真空乾燥すると、 黄色粉末状物が得られた（７６．７ｇ、理論値の６７％）。 ＮＭＲ：−２．３３δ（３Ｈ）ｓ；２．５５δｍ；２．５７δｓ；２．６２δ ｍ（７Ｈ＋ＤＭＳＯ−ｄ₅）；３．１０δ（２Ｈ）ｍ；６．３０δ（１Ｈ）ｍ； ７．０δ（１Ｈ）幅の広い共鳴；７．０５δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１５．７；７．４ ４δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ；７．４６δ（１Ｈ）ｓ、７．４８δ（１Ｈ） ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ；７．５５δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ；８．１８δ（ １Ｈ）幅の広いｓ；１１．４δ（１Ｈ）幅の広いｓ。 実施例９ （Ｅ）−Ｎ−メチル−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル −４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エテンスルホンアミド ＩＭＳ（３５ｍＬ）の中の中間体３（３．９３ｇ）、１−メチル−４−ピペリ ドン（３．４２ｇ）および水酸化カリウム（１．４１ｇ）の混合物を１７時間還 流下に加熱した。この懸濁液を周囲温度に冷却し、そして濾過した。フィルター ケーキをＩＭＳ（５ｍＬ）で洗浄し、次いで水（１０ｍＬ）およびＩＭＳ（５ｍ Ｌ）で再び洗浄し、次いで真空乾燥した。粗生成物を水（３０ｍＬ）で粉砕し、 濾過し、フィルターケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして５０°において真 空乾燥すると、淡黄色固体状物が得られた（２．３０ｇ、理論値の４２％）。 ＮＭＲ：−２．３５δ（３Ｈ）ｓ；２．５７δ（２Ｈ＋ＤＭＳＯ−ｄ₅）ｍ； ２．６０δ（３Ｈ）ｓ；２．６４δ（２Ｈ）ｍ；３．１２δ（２Ｈ）ｍ；６．３ ２δ（１Ｈ）ｍ；７．０７δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ；７．４７δ（１Ｈ ）ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ；７．４９δ（１Ｈ）ｓ；７．５３δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１ ５．７Ｈｚ；７．５６δ（１Ｈ）ｄのｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ；８．２０δ （１Ｈ）ｓ。 実施例１０ （Ｅ）−Ｎ−メチル−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル −４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エテンスルホンアミド ＩＭＳ（１５ｍＬ）の中の中間体４（１．０ｇ）および水酸化カリウム（９０ ｍｇ）の混合物を２０時間還流下に加熱した。この溶液を周囲温度に冷却し、そ して生ずる黄色沈澱を濾過した。残留物を水（３×５ｍＬ）で、次いでＩＭＳ（ ２×２ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥すると、黄色粉末状物が得られた（０． １６ｇ、理論値の１７％）。 ＮＭＲ：−２．３５δ（３Ｈ）ｓ；２．５７δ（２Ｈ＋ＤＭＳＯ−ｄ₅）ｍ； ２．５９δ（３Ｈ）ｓ；２．６４δ（２Ｈ）ｍ：３．１２δ（２Ｈ）ｍ；６．２ ２δ（１Ｈ）ｍ；７．０２δ（１Ｈ）幅の広い共鳴；７．０７δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ ＝１５．７Ｈｚ；７．４７δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ；７．４９δ（１Ｈ） ｓ；７．５０δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ；７．５７δ（１Ｈ）ｄのｄ、Ｊ ＝８．４、１．６Ｈｚ；８．２０δ（１Ｈ）ｓ。 実施例１１ Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−５− エタンスルホンアミド，塩酸塩 ＤＭＦ（５０Ｌ）、水（２０Ｌ）および２Ｎ塩酸（１５Ｌ）の中の（Ｅ）−Ｎ −メチル−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリ ジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エテンスルホンアミド（１０ｋｇ）お よび木炭担持１０％パラジウム（１０ｋｇ、５０％湿潤ペースト、２つの供給物 として添加した）の混合物を大気圧において１８．５時間かけて水素化した。触 媒を濾過により除去した。フィルターケーキを水（２０Ｌ）で洗浄した。濾液を ほぼ３０Ｌに真空濃縮し、そして２０°に冷却した。酢酸エチル（７０Ｌ）を１ 時間かけて添加し、そして生ずる懸濁液を５°に冷却し、そして３０分間熟成し た。生成物を濾過により集め、酢酸エチル（２０Ｌ）で洗浄し、そして４０〜５ ０°において一夜真空乾燥した（９．３４ｋｇ、理論値の８１．６％）。この固 体状物の一部分（２．０ｋｇ）を水（６．０Ｌ）から再結晶化し、そして白色結 晶質物質として得た（１．４０ｋｇ、理論値の７０％）。 ＮＭＲ：−２．１δ（４Ｈ）ｍ；２．６４δ（３Ｈ）ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ；２ ．７８δ（３Ｈ）ｓ；３．０４δｍ；３．１１δ幅の広いｍ、（５Ｈ）；３．３ ３δ（２Ｈ）ｍ；３．４７δ（２Ｈ）ｍ；７．０２δ（２Ｈ）ｍ；７．１４δ（ １ Ｈ）幅の広いｓ；７．３１δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ；７．６０δ（１Ｈ） 幅の広いｓ；１０．７５δ（１Ｈ）幅の広い共鳴；１０．９δ（１Ｈ）幅の広い ｓ。 実施例１２ Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−５− エタンスルホンアミド，塩酸塩 ＤＭＦ（３Ｌ）、水（３Ｌ）およびメタノール（１．５Ｌ）の中の（Ｅ）−Ｎ −メチル−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリ ジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エテンスルホンアミド（５００ｇ）お よび木炭担持１０％パラジウム（５０％湿潤ペースト、３つの供給物として添加 した７００ｇ）の混合物を大気圧において２４時間かけて水素化した。懸濁液を 濾過し、そしてフィルターケーキを水（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液をほぼ２ Ｌに真空蒸留により濃縮した。酢酸エチル（５Ｌ）を１０分かけて添加し、そし てこの混合物を５°に冷却した。生成物を濾過し、酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄し 、そして４５°において一夜真空乾燥した（４５３ｇ、理論値の９０．１％）。 熱水（１．３６Ｌ）から再結晶化すると、白色結晶質物質が得られた（３２４． ０ｇ、理論値の７１．２％）。 ＮＭＲ：−２．１δ（４Ｈ）ｍ；２．６４δ（３Ｈ）ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ；２ ．７９δ（３Ｈ）ｓ；３．０４δｍ；３．１１δ幅の広いｍ、（５Ｈ）；３．３ ３δ（２Ｈ）ｍ；３．４７δ（２Ｈ）ｍ；７．０２δ（２Ｈ）ｍ；７．１４δ（ １Ｈ）幅の広いｓ；７．３１δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ；７．６０δ（１Ｈ ）幅の広いｓ；１０．６５δ（１Ｈ）幅の広い共鳴；１０．９δ（１Ｈ）幅の広 いｓ。 実施例１３ Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−５− エタンスルホンアミド，塩酸塩 メタンスルホン酸（５．５ｍＬ）を含有する水（２４４．５ｍＬ）の中の（Ｅ ）−Ｎ−メチル−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル−４ −ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エテンスルホンアミド（２５ｇ ）の溶液を、木炭担持１０％パラジウム（２５ｇ、５０％湿潤ペースト、２つの 供給物として添加した）の存在下に大気圧において水素化した。１８時間後、水 素の吸収は止み、そして触媒を濾過により除去した。濾液をほぼ５０ｍｌに真空 蒸発させ、そして濃塩酸（１０ｍＬ）を添加した。蒸発を続け、そして水の大部 分をＩＭＳ（３×１００ｍＬ）との共沸蒸留により除去した。生ずる懸濁液（約 １００ｍＬ）を５°において１．５時間熟成し、濾過し、そして残留物をジイソ プロピルエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。淡黄色固体状物（１８．５ｇ 、理論値の６６％）を５５°において２０時間真空乾燥した。一部分（１５ｇ） を水から再結晶化すると、灰色結晶質物質が得られた（１３．２ｇ、理論値の８ ８％）。 ＮＭＲ：−２．１δ（４Ｈ）ｍ；２．６４δ（３Ｈ）ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ；２ ．７９δ（３Ｈ）ｓ；３．０４δｍ；３．１１δ幅の広いｍ、（５Ｈ）；３．３ ３δ（２Ｈ）ｍ；３．４７δ（２Ｈ）ｍ；７．０（２Ｈ）ｍ；７．１３（１Ｈ） 幅の広いｓ；７．３１δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ；７．６０δ（１Ｈ）幅の 広いｓ；１０．６δ（１Ｈ）幅の広い共鳴；１０．９δ（１Ｈ）幅の広いｓ。 実施例１４ Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−５− エタンスルホンアミド，塩酸塩 ＤＭＦ（５０Ｌ）、水（３５Ｌ）および２Ｎ塩酸（１７．５５Ｌ）の中の（Ｅ ）−Ｎ−メチル−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル−４ −ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］エテンスルホンアミド（１０ｋ ｇ）および木炭担持１０％パラジウム（１０ｋｇ、５０％湿潤ペースト、２つの 供給物として添加した）の混合物を大気圧において２０．５時間かけて水素化し た。触媒を濾過により除去した。フィルターケーキを水（４０Ｌ）で洗浄した。 濾液をほぼ３０Ｌに真空濃縮し、そして１８°に冷却した。酢酸エチル（７０Ｌ ）を１時間かけて添加し、そして生ずる懸濁液を５°に冷却し、そして１時間熟 成した。生成物を濾過により集め、酢酸エチル（２０Ｌ）で洗浄し、そして４０ 〜５０°において一夜真空乾燥した（８．８７ｋｇ、理論値の７９．０％）。こ の固体状物の一部分（０．２ｋｇ）を熱ＩＭＳ／水（４：１）（１Ｌ）から再結 晶化し、そして微細な灰色結晶質物質として得た（０．１４３ｋｇ）、理論値の ７１．７％）。 ＮＭＲ：−２．１δ（４Ｈ）ｍ；２．６４δ（３Ｈ）ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ；２ ．７８δ（３Ｈ）ｓ；３．０４δｍ；３．１１δ幅の広いｍ、（５Ｈ）；３．３ ３δ（２Ｈ）ｍ；３．４７δ（２Ｈ）ｍ；７．０δ（２Ｈ）ｍ；７．１３（１Ｈ ）幅の広いｓ；７．３１δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ；７．５８δ（１Ｈ）幅 の広いｓ；１０．５（１Ｈ）幅の広い共鳴；１０．９δ（１Ｈ）幅の広いｓ。 実施例１５ Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−５− エタンスルホンアミド，塩酸塩 ＤＭＦ（８６Ｌ）および２Ｎ塩酸（１２．３ｋｇ）の中の（Ｅ）−Ｎ−メチル −２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリジニル） −１Ｈ−インドール−５−イル］エテンスルホンアミド（８．６ｋｇ）および木 炭担持１０％パラジウム（２．５８ｋｇ、５０％湿潤ペースト）の混合物を大気 圧において２１時間かけて水素化した。触媒を濾過により除去した。フィルター ケーキをＤＭＦ／水（１：１、３０Ｌ）で洗浄し、次いで一緒にした洗液および 濾液を７５〜８０°において脱色炭（０．８６ｋｇ）で２時間処理した。懸濁液 を濾過し、そして残留物をＤＭＦ／水（２×３０Ｌ）で洗浄した。２回の水素化 からの濾液を仕上げのために一緒にした。このようにして一緒にした溶液を２Ｍ 塩酸（１．７２Ｌ）で処理し、次いでほぼ５２Ｌに真空濃縮した。酢酸エチル（ １２０Ｌ）を添加し、生ずる懸濁液を３°に冷却し、そして１時間熟成した。生 成物を濾過により集め、酢酸エチル（２×２６Ｌ）で洗浄し、そして４０〜５０ °において一夜真空乾燥した（１５．９６ｋｇ、理論値の８３％）。熱ＩＭＳ／ 水（７：１、２０６Ｌ）から再結晶化すると、微細な灰色結晶質物質が得られた （１３．０２ｋｇ、理論値の８４％）。 ＮＭＲ：−２．１δ（４Ｈ）ｍ；２．６４δ（３Ｈ）ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ；２ ．７８δ（３Ｈ）ｓ；３．０４δｍ；３．１１δ幅の広いｍ、（５Ｈ）；３．３ ３δ（２Ｈ）ｍ；３．４７δ（２Ｈ）ｍ；７．０２（２Ｈ）ｍ；７．１２（１Ｈ ）幅の広いｓ；７．３１δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ；７．６２δ（１Ｈ）幅 の広いｓ；１０．９δ（１Ｈ）幅の広い共鳴。 実施例１６ Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−５− エタンスルホンアミド，塩酸塩 ＤＭＦ（１Ｌ）および２Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）の中の（Ｅ）−Ｎ−メチル−２ −［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチル−４−ピリジニル）−１ Ｈ−インドール−５−イル］エテンスルホンアミド（１００ｇ）および木炭担持 １０％パラジウム（３０ｇ、５０％湿潤ペースト）の混合物を大気圧において４ ８時間かけて水素化した。触媒を濾過により除去した。フィルターケーキをＤＭ Ｆ／水（１：１、２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、一緒にした洗液および濾液 を７５〜８０°において脱色炭（１０ｇ）で２時間処理した。懸濁液を濾過し、 そして残留物をＤＭＦ／水（１：１、４００ｍＬ）で洗浄し、そして２Ｍ塩酸を 添加した。濾液をほぼ３００ｍＬに真空濃縮し、そして３０°に冷却した。酢酸 エチル（７００ｍＬ）を３０分かけて添加し、そして生ずる懸濁液を０〜５°に 冷却し、そして３０分間熟成した。生成物を真空濾過により集め、酢酸エチル（ １５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＩＭＳ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。ＩＭＳで 湿潤したケーキをＩＭＳ／水（７：１）（１．３１５Ｌ）から再結晶化すると、 微細な灰色結晶質物質が得られた（６０．１ｇ、理論値の５４％）。 ＮＭＲ：−２．１δ（４Ｈ）ｍ；２．６２δ（３Ｈ）ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ；２ ．７８δ（３Ｈ）ｓ；３．０２δｍ；３．１０δ幅の広いｍ、（５Ｈ）；３．３ １δ（２Ｈ）ｍ；３．４７δ（２Ｈ）ｍ；６．９８δ（２Ｈ）ｍ；７．１１（１ Ｈ）幅の広いｓ；７．２９δ（１Ｈ）ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ；７．５８δ（１Ｈ） 幅の広いｓ；１０．５（１Ｈ）幅の広い共鳴；１０．９（１Ｈ）幅の広いｓ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 カーター，マルコーム イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、アンド、ディベロップメン ト、リミテッド内 (72)発明者 ホーンビイ，ロイ イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、アンド、ディベロップメン ト、リミテッド内 (72)発明者 オーエン，マーティン リチャード イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、アンド、ディベロップメン ト、リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（ＩＩ） の化合物またはその塩を還元することを含んでなる、式（Ｉ） の化合物またはその塩を製造する方法。 ２． 還元を水素および貴金属触媒の存在下に実施する、請求項１に記載の方 法。 ３． 貴金属触媒が、木炭に支持されていてもよい、パラジウム、酸化パラジ ウム、ラネーニッケル、白金、酸化白金またはロジウムである、請求項２に記載 の方法。 ４． 貴金属触媒が木炭に支持された酸化パラジウムである、請求項３に記載 の方法。 ５． 貴金属触媒が木炭に支持された１０％酸化パラジウムである、請求項４ に記載の方法。 ６． 酸化バラジウムを反応器に湿潤ペーストの形態で添加する、請求項５に 記載の方法。 ７． 還元を水素および均質触媒の存在下に実施する、請求項１に記載の方法 。 ８． 均質触媒が塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムである、請 求項７に記載の方法。 ９． 還元工程を水またはアルコール、エーテル、エステルもしくはアミド、 またはそれらの混合物を含んでなる溶媒の中で実施する、請求項１〜８のいずれ か一項に記載の方法。 １０． 溶媒が水、メタノール、エタノール、ジオキサン、酢酸エチル、ジメ チルホルムアミドまたはそれらの混合物である、請求項９に記載の方法。 １１． 還元を１０〜５０℃の温度において実施する、請求項１〜１０のいず れか一項に記載の方法。 １２． 還元を接触水素移動の条件下に実施する、請求項１に記載の方法。 １３． 還元を水素ドナーの存在下にパラジウムを使用して実施する、請求項 １２に記載の方法。 １４． 水素ドナーがギ酸またはその塩である、請求項１３に記載の方法。 １５． Ｎ−メチル−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−メチ ル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エテンスルホンアミドお よびその塩。 １６． （Ａ）式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ¹ はヒドロキシ基であり、そしてＲ² は水素であるか、またはＲ¹ お よびＲ² は一緒になって二重結合を形成し、そしてＸは離脱原子、例えば、ハロ ゲン原子、例えば、臭素原子、または離脱基、例えば、トリフレート（ＣＦ₃ Ｓ Ｏ₃ ）基である） の化合物またはその塩を、式（ＩＶ） ＣＨ₂ ＝ＣＨＳＯ₂ ＮＺＣＨ₃ （ＩＶ） （式中、Ｚは水素またはアミノ保護基である） のＮ−メチルビニルスルホンアミドと縮合させ、そして必要に応じて、および／ または所望ならば、そのようにして得られた保護された誘導体を脱保護し、 （Ｂ）式（ＶＩＩ） の化合物をメチル化し、 （Ｃ）式（Ｘ） （式中、Ｌは適当な離脱基である） の化合物をメチルアミンと縮合させ、 （Ｄ）式（ＸＩＩ）： の化合物を酸または塩基の存在下に脱水し、 （Ｅ）式（ＶＩＩＩ） の化合物を、式（ＶＩ） の化合物と反応させ、または （Ｆ）式（ＸＶＩ） の化合物を脱水する、 ことを含んでなる、Ｎ−メチル−２−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ− １−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）エテンスルホン アミドおよびその塩を製造する方法。