HU226828B1 - Process for preparing n-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1h-indole-5-ethanesulphonamide and the used intermediates - Google Patents

Process for preparing n-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1h-indole-5-ethanesulphonamide and the used intermediates Download PDF

Info

Publication number
HU226828B1
HU226828B1 HU9600814A HU9600814A HU226828B1 HU 226828 B1 HU226828 B1 HU 226828B1 HU 9600814 A HU9600814 A HU 9600814A HU 9600814 A HU9600814 A HU 9600814A HU 226828 B1 HU226828 B1 HU 226828B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
compound
process according
palladium
Prior art date
Application number
HU9600814A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT75642A (en
HU9600814D0 (en
Inventor
Philip Blatcher
Malcolm Carter
Roy Hornby
Martin Richard Owen
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of HU9600814D0 publication Critical patent/HU9600814D0/hu
Publication of HUT75642A publication Critical patent/HUT75642A/hu
Publication of HU226828B1 publication Critical patent/HU226828B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány az N-metil-3-(1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5-etán-szulfonamid, gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai előállítására vonatkozik.
Az (I) képletű N-metil-3-(1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5-etán-szulfonamid, valamint gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai ismertek a 2208646 sz. nagybritanniai szabadalmi leírásból. A vegyület érösszehúzó hatású, és felhasználható a leírás szerint migrén kezelésére.
A 2208646 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetettek szerint a leírás szerinti vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő 3-(1,2,3,6tetrahidro-1 -metil-4-piridinil)-indol-5-etán-szulfonamidszármazékot redukálnak, illetve egy olyan eljárás szerint, amelynek során egy megfelelő 3-( 1 -metil-4piperidinil)-indol-5-etén-szulfonamid-származékot redukálnak. Nem kerül a leírásban azonban ismertetésre olyan eljárás, amely egy 3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4piridinil)-indol-5-etén-szulfonamid-származék redukálására vonatkozna.
Felismertük, hogy az (I) képletű vegyület meglepő módon jó hozammal és nagy tisztaságban előállítható egy új diénköztitermék redukálása útján.
így a találmány tárgya eljárás a (I) képletű vegyület, valamint gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai előállítására. Az eljárás abban áll, hogy a (II) képletű vegyületet vagy sóját redukáljuk, és kívánt esetben sót vagy szolvátot állítunk elő.
A redukálás! eljárás célszerűen hidrogéngázzal és nemesfém-katalizátorral, például palládiummal, palládium-oxiddal, platinával, platina-oxiddal vagy rádiummal hajtható végre, az említett katalizátorok hordozós katalizátorok lehetnek, például hordozóként használhatunk aktív szenet, így például használhatunk 10 tömeg% palládium-oxidot tartalmazó aktív szenet. Alternatív módon hasznosíthatunk egy homogén katalizátort, például trisz(trifenil-foszfin)-ródium-kloridot. A redukálást egy alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben, így például vízben, egy alkoholban (például metanolban vagy etanolban), egy éterben (például dioxánban), egy észterben (például etil-acetátban) vagy egy amidban (például dimetil-formamidban) hajthatjuk végre, célszerűen 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken. Alternatív módon a redukálást végrehajthatjuk katalitikus hidrogéntranszfert alkalmazva, e célra például hidrogéndonorként hangyasavat vagy sóit hasznosítva palládium jelenlétében.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében katalizátorként 10 t% palládiumoxidot tartalmazó aktív szenet hasznosítunk, éspedig ezt a reakcióedénybe nedves paszta, azaz 50 t% nedvességtartalmú paszta formájában adagoljuk be.
A (II) képletű köztitermék és sói új vegyületek, így a találmány egy fontos további aspektusát jelentik. így tehát a találmány az N-metil-2-[3-(1,2,3,6-tetrahidro-1metil-4-piridiniI)-1 H-indol-5-il]-etén-szulfonamidra és sóira is vonatkozik.
A célszerűen alkalmazható sók közé tartoznak szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddíciós sók, például hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, szulfátok, foszfátok, fumarátok, maleátok, kreatin-szulfátok és metánszulfonátok.
A (II) képletű vegyületet vagy védett származékait vagy sóját előállíthatjuk úgy, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben R1 jelentése hidroxilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy R1 és R2 együtt kettős kötést alkot, X jelentése kilépőcsoport, célszerűen halogénatom, például brómatom, vagy pedig egy más típusú kilépőcsoport, így például trifluor-metil-szulfonát-csoport - valamely (IV) általános képletű N-metil-vinil-szulfonamid-származékkal - a képletben Z jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport - kondenzálunk, és adott esetben, amennyiben ez szükséges és/vagy kívánatos, a védett származékból a védőcsoportot eltávolítjuk.
Szakember számára jól ismertek a jellegzetesen hasznosítható amino-védőcsoportok, illetve ezek alkalmazása. Ilyen vonatkozásban utalunk például a McOmie, J. F. W. szerkesztésében a Plenum Press kiadó gondozásában 1973-ban megjelent „Protective Groups in Organic Chemistry” vagy pedig Greene, T. W. szerkesztésében és a John Wiley and Sons kiadó gondozásában 1981-ben megjelent „Protective Groups in Organic Synthesis” című könyvre. így például amino-védőcsoportként hasznosíthatjuk a terc-butil-, szilil- (így például trimetil-szilil-), aralkil- és acilcsoportokat. Az ilyen csoportok eltávolítását szokásos módszerekkel hajthatjuk végre.
A reagáltatást általában egy palládiumkatalizátor, így például aktív szénre felvitt palládium vagy palládium-oxid, vagy pedig egy palládiumsó vagy palládiumkomplex jelenlétében hajthatjuk végre. Palládiumsóként hasznosíthatunk szerves savakkal alkotott sókat, például acetátokat, illetve szervetlen savakkal alkotott sókat, például kloridokat vagy bromidokat. Palládiumkomplexekre példaképpen megemlíthetjük a lítium-tetraklór-palladátot és az olyan komplexeket, amelyekben a palládium 0 vegyértékállapotú, azaz például a bisz(dibenzilidén-aceton)-palládiumot és a tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot. Előnyös katalizátor a palládium-acetát.
A reagáltatást adott esetben egy bázis, így például egy tercier nitrogéntartalmú bázis, például trietil-amin vagy tri-n-butil-amin, egy alkálifém-karbonát, például nátrium-karbonát, egy alkálifém-hidrogén-karbonát, például nátrium-hidrogén-karbonát, vagy pedig egy alkálifém-acetát, például kálium-acetát jelenlétében, illetve adott esetben egy fázistranszfer-katalizátor, például tetrabutil-ammónium-klorid jelenlétében hajthatjuk végre.
A reagáltatáshoz adott esetben egy foszfint, így például egy triaril-foszfint, például trifenil-foszfint, vagy tri-o-tolil-foszfint, vagy pedig egy foszfinezett polisztirolt vagy úgynevezett bidentát-ligandumot, például egy difenil-foszfin-(CH2)x-difenil-foszfint - a képletben x értéke 2, 3 vagy 4 - hasznosíthatunk. Egy foszfin alkalmazására szükség van akkor, amikor az eljárást X helyén brómatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel hajtjuk végre.
A reagáltatást oldószer jelenlétében vagy távollétében hajthatjuk végre. Hasznosíthatunk vízmentes vagy
HU 226 828 Β1 vizes, egy vagy több oldószerből álló oldószerrendszereket. A célszerűen hasznosítható oldószerek közé tartoznak a nitrilek, például az acetonitril; alkoholok, például a metanol; amidok, például a dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid; továbbá 1-metil-2-pirrolidinon, hexametil-foszforsav-triamid vagy víz. A reagáltatást célszerűen 25 °C és 200 °C, előnyösen 75 °C és 150 °C, például 80 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Egyes (III) általános képletű vegyületek a 2208646 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismertek, illetve ebben a leírásban előállításuk ismertetésre kerül.
így például a (III) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése a korábban megadott - a (VI) képletű piperidinonnal reagáltatunk alkalmas reakcióközegben egy sav vagy bázis jelenlétében, célszerűen 0 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten. Az R1 és R2 helyén együttesen kettős kötést tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előnyösen állíthatók elő egy bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében megemelt hőmérsékleteken, például a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Ezzel ellentétben az R1 hidroxilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előnyösen állíthatók elő egy bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében szobahőmérsékleten. A reagáltatást célszerűen egy alkalmas oldószerben, például egy alkoholban, így például metanolban vagy etanolban hajthatjuk végre.
Alternatív módon a (II) képletű vegyület előállítható a (VII) képletű vegyület szokásos módon végrehajtott metilezésével.
így például a (II) képletű vegyület előállítható a (VII) képletű vegyületnek reduktív aminálás útján végzett metilezésével, e célra vizes formaldehidet és nátriumbór-hidridet hasznosítva egy alkalmas oldószerben, például metanolban, vagy pedig vizes formaldehidet és hangyasavat hasznosítva 100 °C-on (Eschweiler-Clarke-reakció körülményei között). Alternatív módon a reagáltatást végrehajthatjuk egy alkalmas metilezőszerrel, például egy metil-halogeniddel, metil-toziláttal vagy dimetil-szulfáttal. A metilezést célszerűen egy közömbös szerves oldószerben, például egy amidban, így például dimetil-formamidban; egy éterben, például tetrahidrofuránban; egy alkoholban, például metanolban vagy ipari metilezett szeszben; vagy egy nitrilben, például acetonitrilben hajthatjuk végre, előnyösen egy bázis jelenlétében. E célra célszerűen használhatunk bázisként alkálifém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot; vagy alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például nátriumhidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot. A metilezési reakciót célszerűen 25 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.
A (VII) képletű vegyület előállítható a (Vili) és (IX) képletű vegyületek reagáltatása útján, a (III) általános képletű vegyületek (V) és (VI) képletű vegyületekből kiinduló, korábbiakban ismertetett előállításánál alkalmazott reakciókörülmények között.
Alternatív módon a (II) képletű vegyület előállítható egy (X) általános képletű vegyület - a képletben L jelentése egy alkalmas kilépőcsoport - metil-aminnal való kondenzálása útján. L kilépőcsoportként hasznosíthatunk például halogénatomokat, így például klóratomot, és aril-oxi-csoportokat, így például fenoxicsoportot.
A kondenzálást végrehajthatjuk egy alkalmas reakcióközegben, például egy amidban, így például dimetilformamidban; egy éterben, például tetrahidrofuránban; egy nitrilben, például acetonitrilben; egy halogén-alkánban, például diklór-metánban; vagy ezek elegyeiben, adott esetben egy szerves bázis, például piridin vagy trietil-amin, vagy egy szervetlen bázis, például kalciumkarbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében. Célszerűen a reagáltatást -70 °C és +150 °C közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre.
A (X) általános képletű vegyületek előállíthatok valamely, R1 és R2 helyén együttesen kettős kötést tartalmazó (III) általános képletű vegyület és egy (XI) általános képletű vegyület - a képletben Y jelentése a korábbiakban definiált L kilépőcsoport, vagy egy L kilépőcsoport által történő helyettesítésre érzékeny csoport, például hidroxilcsoport - reagáltatása útján, a (II) képletű vegyületnek (III) és (IV) képletű vegyületekből kiinduló, korábbiakban ismertetett reagáltatásánál alkalmazott reakciókörülmények között.
így például egy (X) általános képletű vegyület előállítható valamely, R1 és R2 helyén együttesen kettős kötést tartalmazó (III) általános képletű vegyület és Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyület reagáltatása, majd egy halogénezőszerrel, például foszfor-pentakloriddal vagy tionil-kloriddal hagyományos módon végrehajtott halogénezés útján.
Alternatív módon a (II) képletű vegyület előállítható a (XII) képletű vegyület sav vagy bázis jelenlétében végrehajtott dehidratálása útján.
A (XII) képletű vegyület előállítható a (XIII) és (XIV) képletű vegyületeknek egy erős bázis, például n-butilIítium jelenlétében végrehajtott reagáltatása útján.
A (XIII) képletű vegyület előállítható valamely, R1 és R2 helyén együttesen kettős kötést tartalmazó (III) általános képletű vegyület és a (XV) képletű vegyület reagáltatása útján, egy alkil-lítium reagens jelenlétében.
Alternatív módon a (II) képletű vegyület előállítható a (Vili) és (VI) képletű vegyületek reagáltatása útján, a (III) általános képletű vegyületek (V) és (VI) képletű vegyületekből kiinduló, a korábbiakban ismertetett reagáltatásánál említett reakciókörülmények között.
Alternatív módon a (II) képletű vegyület előállítható a (XVI) képletű vegyület dehidratálása útján, például egy sav vagy bázis, így például kálium-hidroxid jelenlétében.
A (XVI) képletű vegyület előállítható a (Vili) és (VI) képletű vegyületek reagáltatása útján, olyan reakciókörülmények között, mint amilyeneket az R1 helyén hidroxilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeknek (V) és (VI) képletű vegyületekből kiinduló, a korábbiakban ismertetett előállításánál alkalmazunk.
HU 226 828 Β1
Ha az (I) képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját kívánjuk előállítani, akkor ezt végrehajthatjuk szokásos módszerekkel, például egy megfelelő savval egy alkalmas oldószerben végzett kezelés útján. A (I) képletű vegyület szolvátjait előállíthatjuk egy megfelelő alkalmas oldószerből végzett kristályosítás vagy átkristályosítás útján.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban használt rövidítések jelentése a következő: IMS jelentése ipari minőségű metilezett szesz, DMF jelentése Ν,Ν-dimetil-formamid.
1. referenciapélda
5-Bróm-3-( 1,2,3,6-tetrahidro-1 -metil-4-piridinil)-1 Hindol
A) eljárás kg 5-bróm-indol, 692 ml 1-metil-4-piperidon és
30,6 g kálium-hidroxid 6,0 I IMS-szel készült keverékét nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán átforraljuk, majd 5-10 °C-ra lehűtjük, 15 percen át állni hagyjuk és szűrjük. A szűrőlepényt 300 ml metanollal, majd 800 ml vízzel mossuk, végül vákuumban 50 °C-on szárítjuk. így 1,40 kg (94%) mennyiségben a kívánt terméket kapjuk fehér színű szilárd anyag formájában.
NMR: -2,31 δ (3H) s; 2,54 δ (2H+DMSO-d5) m; 2,61 δ (2H) m; 3,08 δ (2H) m; 6,12 δ (1H) m; 7,27 δ (1H) dd, J=8,5 Hz, 1,9 Hz; 7,40 δ (1H) d, J=8,5 Hz; 7,50 δ (1H) s; 7,98 δ (1H) d, J=1,9 Hz; 11,4 δ (1H) széles s.
6) eljárás
5,0 g 5-bróm-indol, 5,72 g 4-dihidroxi-1 -metilpiperidin-hidroklorid és 2,28 g kálium-hidroxid 45 ml 1-propanollal készült keverékét nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd a kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre lehűtjük és szűrjük. A szűrőlepényt 5-5 ml 1 -propanollal kétszer, majd 10-10 ml vízzel ugyancsak kétszer mossuk, végül vákuumban 50 °C-on egy éjszakán át szárítjuk. Ekkor 5,7 g (76%) mennyiségben a kívánt terméket kapjuk fehér színű szilárd anyagként.
NMR: -2,32 δ (3H) s; 2,54 δ (2H+DMSO-d5) m; 2,61 δ (2H) m; 3,08 δ (2H) m; 6,11 δ (1H) m; 7,27 δ (1H) dd, J=8,5 Hz, 1,9 Hz; 7,40 δ (1H) d, J=8,5 Hz; 7,49 δ (1H) s; 7,96 δ (1H) d, J=1,9 Hz; 11,4 δ (1H) széles s.
2. referenciapélda
5-Bróm-3-(4-hidroxi-1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol
490 g 5-bróm-indol, 339 ml 1 -metil-4-piperidon és 15 g kálium-hidroxid 3 I IMS-szel készült keverékét nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 7 °C-ra lehűtjük és szűrjük. A szűrőlepényt 300 ml etanollal, majd 800 ml vízzel mossuk, végül vákuumban 50 °C-on 24 órán át szárítjuk. Ekkor 563,8 g (73%) mennyiségben a kívánt terméket kapjuk szürkésfehér színű por formájában.
NMR: -1,89 δ (2H) m; 2,03 δ (2H) m; 2,24 δ (3H) s;
2,55 δ (d5-DMSO által fedett) m; 4,70 δ (1H) s;
7,19 δ (1H) dd, J=8,7 Hz, 2,0 Hz; 7,24 δ (1H) d, J=2,3 Hz; 7,35 δ (1H) d, J=8,7 Hz; 7,98 δ (1H) d, J=2,0 Hz; 11,08 δ (1H)széless.
3. referenciapélda (E)-N-Metil-2-(1H-indol-5-il)-etén-szulfonamid 45 g N-metil-etén-szulfonamid, 60 g 5-bróm-indol,
0,9 g kálium-acetát, 18,6 g tri-o-tolil-foszfin és 90 ml trietil-amin 300 ml izopropanollal készült keverékét nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C-on 18 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, szűrjük és a szűrőlepényt 30 ml izopropanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk, 160 g mennyiségben sárgásbarna színű csapadékot kapva. Ezt azután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegyével, majd etil-acetáttal eluálva. így 26,4 g (36%) mennyiségben a kívánt terméket kapjuk sárga színű por alakjában.
NMR: -2,55 δ (3H) d, J=4,9 Hz; 6,51 δ (1H) m; 6,97 δ (1H) d, J=15,5 Hz; 7,00 δ (1H) m; 7,43 δ (1H) d, J=15,5 Hz; 7,42 δ (1H) d, J=2,8 Hz; 7,45 δ (1H) d, J=8,6 Hz; 7,49 δ (1H) dd, J=8,6,1,5 Hz; 7,90 δ (1H) s; 11,35 δ (1H) széles s.
4. referenciapélda (E)-N-Metil-2-[3-(4-hidroxi-1-metil-4-piperidinil)-1Hindol-5-il]-etén-szulfonamid
2,0 g (E)-N-metil-2-(H-indol-5-il)-etén-szulfonamid,
1,62 g 1 -metil-4-piperidon és 0,7 g kálium-hidroxid 20 ml IMS-szel készült keverékét szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd betöményítjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán, etanol és ammóniumhidroxid-oldat 25:10:1 térfogatarányú elegyét használva. Az ekkor kapott olaj megszilárdul állás közben, barna színű szilárd anyagot adva. Dietil-éterrel végzett eldörzsölés után 1,85 g (64%) mennyiségben a kívánt terméket kapjuk fehér színű por alakjában.
NMR: -1,94 δ (2H) m; 2,10 δ (2H) m; 2,24 δ (3H) s;
2,46 δ (2H) m; 2,55 δ (2H+DMSO-d5) m; 4,69 δ (1H) széles s; 6,93 δ (1H) d, J=15,4 Hz; 7,00 δ (1H) széles s; 7,25 δ (1H) d, J=1,7 Hz; 7,42 δ (1H) d, J=8,5 Hz; 7,45 δ (1H) d, J=15,4 Hz; 7,49 δ (1H) dd, J=8,5, 1,7 Hz; 11,12 δ (1H) széles s.
1. példa (E)-N-Metil-2-[3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4piridinil)-1H-indol-5-il]-etén-szulfonamid
460 g N-metil-etén-szulfonamid, 1 kg 1. referenciapélda szerinti 5-bróm-3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4piridinil)-1 H-indol, 15,4 g kálium-acetát, 315 g tri-ofoszfin, 960 ml trietil-amin és 400 g Celite márkanevű szűrési segédanyag 5 I dimetil-formamiddal készült keverékét nitrogéngáz-atmoszférában 100-108 °C-on melegítjük 2,5 órán át, majd a kapott szuszpenziót 5 °C-ra lehűtjük, szűrjük és a szűrőlepényt 2 I dimetilformamiddal mossuk. A szűrlet 3,7 I térfogatú részét ezután 250 ml vízzel és 3,0 I ciklohexánnal 10 percen át keverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A dimetil4
HU 226 828 Β1 formamidos fázist ciklohexánnal újra extraháljuk, először 3,0 I, majd 1,5 I ciklohexánt használva. Az így kapott dimetil-formamidos oldatot ezután 90 °C-ra felmelegítjük, majd 40 perc leforgása alatt hozzáadunk 2 I vizet. Az így kapott vizes elegyet 3 óra leforgása alatt 10 °C-ra lehűtjük, majd 5 °C-on 14 órán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd dimetilformamid és víz 2:1 térfogatarányú, 10 °C-ra lehűtött elegyéből 500-500 ml-rel kétszer mossuk, végül vákuumban 50 °C-on 18 órán át szárítjuk. így 323,2 g (60%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű por alakjában.
NMR: -2,33 δ (3H) s; 2,55 δ széles s; 2,60 δ m (7H+DMSO-d5); 3,10 δ (2H) m; 6,30 δ (1H) m; 7,00 δ (1H) széles rezonancia; 7,05 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,45 δ (1H) d, J=8,4 Hz; 7,47 δ (1H) széles s; 7,51 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,54 δ (1H) dd, J=8,4 Hz, 1,6 Hz; 8,17 δ (1H) széless; 11,38δ(1H) széles s.
2. példa (E)-N-Metil-2-[3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4piridinil)-1H-indol-5-il]-etén-szulfonamid
460 g N-metil-etén-szulfonamid, 1 kg 1. referenciapélda szerinti köztitermék, 15,4 g palládium-acetát, 315 g tri-o-tolil-foszfin, 960 ml trietil-amin és 400 g Celite márkanevű szűrési segédanyag 5 I dimetilformamiddal készült keverékét nitrogéngáz-atmoszférában 100-108 °C-on melegítjük 2,5 órán át, majd a kapott szuszpenziót 5 °C-ra lehűtjük, szűrjük és a szűrőlepényt 2 I dimetil-formamiddal mossuk. A szűrlet 3,7 I térfogatú, 4 °C-ra lehűtött részéhez cseppenként hozzáadunk 2,5 I vizet, majd a kapott vizes elegyet 5 °C-ra lehűtjük, 45 percen át állni hagyjuk és szűrjük. A szűrőlepényt dimetil-formamid és víz 7:5 térfogatarányú, lehűtött elegyéből 1 l-rel, majd 1 I hideg IMS-szel mossuk. A maradékot ezután 2,76 I etil-acetáttal újraszuszpendáljuk szobahőmérsékleten 1 órán át, ezt követően pedig szűrést végzünk. A szűrőlepényt 500 ml etil-acetáttal mossuk, majd a kiszűrt szilárd anyagot vákuumban 45 °C-on egy éjszakán át szárítjuk. így 394,6 g (69,3%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR: -2,32 δ (3H) s; 2,55 δ m; 2,56 δ d (J=4,8 Hz);
2,60 δ m (7H+DMSO-d5); 3,09 δ (2H) m; 6,29 δ (1H) m; 6,99 δ (1H) q, J=4,8 Hz; 7,04 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,44 δ (1H) d, J=8,4 Hz; 7,46 δ (1H) széles s; 7,51 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,54 δ (1H) dd, J=8,4 Hz, 1,6 Hz; 8,17 δ (1H) széles s; 11,38 δ (1H) széles s.
3. példa (E)-N-Metil-2-[3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4piridinil)-1H-indol-5-il]-etén-szulfonamid
15,74 g N-metil-etén-szulfonamid, 30,02 g 1. referenciapélda szerinti köztitermék, 2,08 g kálium-acetát, 7,21 g tri-o-tolil-foszfin és 28,7 ml trietil-amin 90 ml dimetil-formamiddal készült keverékét 110-115 °C-on 4 órán át melegítjük, majd még forrón szűrjük Hyflo segítségével. A szűrletet 0-5 °C-ra lehűtjük, majd 30 perc leforgása 300 ml jéghideg vizet adunk hozzá. Az így kapott vizes elegyet 0-5 °C-on 1,25 órán át keverjük, majd 5 °C-on 1 éjszakán át állni hagyjuk. A képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 90 ml vízzel mossuk és 20 percen át tartó vákuumleszívatással szárítjuk. A kapott sárga színű szilárd anyagot 120 ml etil-acetáttal szobahőmérsékleten 3 órán át újraszuszpendáljuk, majd a terméket kiszűrjük, 30 ml etil-acetáttal mossuk és vákuumban 55 °C-on egy éjszakán át szárítjuk. így 28,06 g (82%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR: -2,31 δ (3H) s; 2,55 δ m; 2,56 δ d (J=4,8 Hz);
2,60 δ m (7H+DMSO-d5); 3,08 δ (2H) m; 6,28 δ (1H) m; 6,98 δ (1H) q, J=4,8 Hz; 7,03 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,43 δ (1H) d, J=8,4 Hz; 7,45 δ (1H) d, J=1,9 Hz; 7,49 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,52 δ (1H) dd, J =8,4 Hz, 1,6 Hz; 8,16 δ (1H) széles s; 11,38 δ (1H) széles s.
4. példa (E)-N-Metil-2-[3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4piridinil)-1H-indol-5-il]-etén-szulfonamid-hidroklorid 320 g N-metil-etén-szulfonamid, 700 g 1. referenciapélda szerinti köztitermék, 10,5 g palládium-acetát, 140 g tri-o-tolil-foszfin, 670 ml trietil-amin és 280 g Celite márkanevű szűrési segédanyag 3,5 I dimetilformamiddal készült keverékét 85 °C-on melegítjük 4 órán át, majd még forrón szűrjük és a szűrőlepényt 700 ml dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet 15-20 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk
8.4 I vizet. Az így kapott vizes elegyet 8 °C-on állni hagyjuk, majd szűrjük. A kiszűrt terméket 2,1 I vízzel mossuk, ezután pedig vákuumban 40 °C-on 1 éjszakán át szárítjuk. Az így kapott nyersterméket 2,8 I etil-acetátban újraszuszpendáljuk 25 °C-on 3 órán át, majd a szuszpenziót szűrjük, a kiszűrt anyagot pedig 700 ml etil-acetáttal mossuk. A nedves szűrőlepényt ezután 2,1 I dimetil-formamidban szuszpendáljuk, majd 15 °C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 30 perc leforgása alatt 200 ml tömény sósavoldatot úgy, hogy a hőmérséklet 25 °C alatt maradjon. Ezt követően 30 perc leforgása alatt cseppenként beadagolunk 1,4 I etil-acetátot, majd további 30 perc elteltével 1 óra leforgása alatt
5,6 I etil-acetátot. Ezután a terméket kiszűrjük, először
1.4 I etil-acetáttal, majd 700 ml 2-propán-1-óllal mossuk, végül 45 °C-on vákuumban 1 éjszakán át szárítjuk. így 791,5 g (89,5%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR: -2,55 5 (3H) d, J=5,0 Hz; 2,82 δ (2H) széles m; 2,89 δ (3H) s; 3,30 δ (1H) széles m; 3,58 δ (1H) széles m; 3,79 δ (1H) széles m; 3,98 δ (1H) széles m; 6,34 δ (1H) m; 7,05 δ (1H) q, J=5,0 Hz; 7,07 δ (1H) d, J=15,4 Hz; 7,47 δ (1H) d, J=8,5 Hz; 7,50 δ (1H) d, J=15,4 Hz; 7,58 δ (1H) dd, J=8,5 Hz, 1,3 Hz, 7,62 δ (1H) d, J=2,6 Hz; 8,22 δ (1H) széles s; 10,7 δ (1H) széles rezonancia; 1,68 δ (1H) széles s.
5. példa (E)-N-Metil-2-[3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4piridinil)-1H-indol-5-il]-etén-szulfonamid
30,08 g 2. referenciapélda szerinti 5-bróm-3(4-hidroxi-1-metil-4-piperidinil)-1 H-indol, 14,84 g N-me5
HU 226 828 Β1 til-etén-szulfonamid, 1,94 g palládium-acetát, 6,81 g trio-tolil-foszfin és 27 ml trietil-amin 90 ml dimetilformamiddal készült keverékét 110-115 °C-on 4 órán át melegítjük keverés közben, majd a forró (90 °C) reakcióelegyet szűrjük és a maradékot 30 ml dimetilformamiddal mossuk. A szűrlethez cseppenként 300 ml vizet adunk, majd a vizes elegyet 5 °C-ra lehűtjük és 30 percen át állni hagyjuk. Ezután a szuszpenziót szűrjük, a kiszűrt anyagot 30-30 ml vízzel háromszor mossuk, végül másfél órán át vákuumszűréssel szárítjuk. A kapott nedves szűrőlepényt 120 ml etil-acetáttal 3 órán át újraszuszpendáljuk, majd szűrjük és a kiszűrt anyagot 30 ml etil-acetáttal mossuk. Végül a terméket 55 °C-on vákuumban 18 órán át szárítjuk, amikor 27,52 g (85%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR: -2,31 δ (3H) s; 2,55 δ m; 2,56 δ d, J=4,8 Hz;
2,60 δ m, (7H+DMSO-d5); 3,08 δ (2H) m; 6,28 δ (1H) m; 6,98 δ (1H) q, J=4,8 Hz; 7,03 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,43 δ (1H) d, J=8,4 Hz; 7,45 δ (1H) d, J=1,9 Hz; 7,5 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,35 δ (1H) dd, J=8,4 Hz, 1,6 Hz; 8,16 δ (1H) széless; 11,39δ (1H) széles s.
6. példa (E)-N-Metil-2-[3-(1,2,3,6-tetrahidro1-metil-4-piridinil)-1H-indol-5-il]-eténszulfonamid
115 g N-metil-etén-szulfonamid, 250 g 1. referenciapélda szerinti köztitermék, 3,85 g palládium-acetát, 77,5 g tri-o-tolil-foszfin, 240 ml trietil-amin és 100 g Celite márkanevű szűrési segédanyag 1,25 I dimetilformamiddal készült keverékét nitrogéngáz-atmoszférában 100-110 °C-on 2 órán át melegítjük, majd 20 °C-ra lehűtjük a kapott szuszpenziót. Ezután szűrést végzünk, majd a szűrőlepényt 500 ml dimetilformamiddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd 125 ml vízzel és 1,5 I ciklohexánnal keverjük. Ezt követően a fázisokat szétválasztjuk, majd a dimetil-formamidos fázist először 1,5 I, majd 0,75 I ciklohexánnal visszaextraháljuk. A dimetilformamidos oldathoz ezután 125 ml trietil-amint, majd 20 perc leforgása alatt 1,0 I vizet adagolunk, az adagolás során a hőmérsékletet 35 °C-on vagy ennél alacsonyabb értéken tartva. Az így kapott szuszpenziót ezt követően 30 perc leforgása alatt 5 °C-ra lehűtjük, majd másfél órán át állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, dimetil-formamid és víz 2:1 térfogatarányú elegyéből 250-250 ml-rel kétszer, ezután 125 ml vízzel egyszer mossuk, végül vákuumban 50 °C-on 18 órán át szárítjuk. így 194,3 g (69%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű porként.
NMR: -2,33 δ (3H) s; 2,5 δ m, 2,56 δ széles s, 2,61 δ m (7H+DMSO-d5); 3,10 δ (2H) m; 6,30 δ (1H) m; 7,08 (1H) széles rezonancia, 7,04 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,44 δ (1H) d, J=8,4 Hz; 7,46 δ (1H) s, 7,47 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,54 δ (1H) dd, J=8,4 Hz, 1,6 Hz; 8,18 δ (1H) széless; 11,4δ(1H) széles s.
7. példa (E)-N-Metil-2-[3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4piridinil)-1H-indol-5-il]-etén-szulfonamid
100 g 1. referenciapélda szerinti köztitermék és g N-metil-etén-szulfonamid 300 ml dimetil-formamid és 70 ml 5 N sósavoldat elegyével készült oldatát keverés közben 0,75 óra leforgása nitrogéngáz-atmoszférában 100 °C-on hozzáadjuk 31,3 g tri-o-tolil-foszfin, 1,54 g palládium-acetát, 40 g Celite márkanevű szűrési segédanyag és 144 ml trietil-amin 200 ml dimetilformamiddal készült keverékéhez. Az így kapott reakcióelegyet 100 °C-on további 4 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, szűrjük és a szűrőlepényt 100-100 ml dimetil-formamiddal kétszer mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, majd keverés közben 50 ml vizet és 600 ml ciklohexánt adunk a keverékhez. A fázisokat ezután szétválasztjuk, majd a dimetil-formamidos fázist 600 ml ciklohexánnal, majd 300 ml ciklohexánnal visszaextraháljuk. A dimetilformamidos oldathoz ezután 48 ml trietil-amint, majd 15 perc leforgása alatt 400 ml vizet adunk úgy, hogy az adagolás során a hőmérséklet 35 °C vagy ennél kisebb maradjon. Ezt követően a kapott szuszpenziót 5 °C-ra lehűtjük, majd 1 órán át állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, dimetil-formamid és víz 2:1 térfogatarányú elegyéből 100-100 ml-rel kétszer mossuk, végül vákuumban 50 °C-on 1 éjszakán át szárítjuk. így 76,9 g (68%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű por alakjában.
NMR: -2,32 δ (3H) s; 2,55 δ d (J=4,8 Hz), 2,60 δ m (7H+DMSO-d5); 3,09 δ (2H) m; 6,28 δ (1H) m; 6,98 δ (1H) q, J=4,8 Hz; 7,03 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,43 δ (1H) d, J=8,4 Hz; 7,45 δ (1H) s; 7,47 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,53 δ (1H) dd, J=8,4 Hz, 1,6 Hz; 8,17 δ (1H) széles s; 11,4 δ (1H) széles s.
8. példa (E)-N-Metil-2-[3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4pirídinil)-1H-indol-5-il]-etén-szulfonamid Nitrogéngáz-atmoszférában 43,8 g N-metil-eténszulfonamid, 100 g 2. referenciapélda szerinti köztitermék, 1,45 g palládium-acetát, 29,5 g tri-o-tolil-foszfin, 90 ml trietil-amin és 40 g Celite márkanevű szűrési segédanyag 500 ml dimetil-formamiddal készült keverékét 100-110 °C-on tartjuk 4 órán át, majd az így kapott szuszpenziót 20 °C-ra lehűtjük, szűrjük és a szűrőlepényt 200 ml dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, majd 50 ml vizet és 600 ml ciklohexánt adagolunk keverés közben. Ezután a fázisokat szétválasztjuk, majd a dimetil-formamidos fázist először 600 ml, majd 300 ml ciklohexánnal visszaextraháljuk. A dimetil-formamidos oldathoz ezután 45 ml trietil-amint, majd 15 perc leforgása alatt 400 ml vizet adagolunk úgy, hogy hőmérséklete 35 °C vagy ennél kisebb legyen. A kapott szuszpenziót másfél óra leforgása alatt 5 °C-ra lehűtjük, majd 1 órán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, dimetilformamid és víz 2:1 térfogatarányú elegyéből 100100 ml vízzel kétszer, ezt követően pedig 50 ml vízzel mossuk, végül 50 °C-on vákuumban 18 órán át szárít6
HU 226 828 Β1 juk. így 76,5 g (67%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű por alakjában.
NMR: -2,33 δ (3H) s; 2,55 δ m, 2,57 δ s, 2,62 δ m, (7H+DMSO-d5); 3,10 δ (2H) m; 6,30 δ (1H) m; 7,0 δ (1H) széles s, 7,05 δ (1H) d, J=15,7; 7,44 δ (1H) d, J=8,4 Hz; 7,46 δ (1H) s; 7,48 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,55 δ (1H) d, J=8,4 Hz; 8,18 δ (1H) széles s; 11,4 δ (1H) széles s.
9. példa (E)-N-Metil-2-[3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4piridinil)-1H-indol-5-il]-etén-szulfonamid
3,93 g 3. referenciapélda szerinti köztitermék,
3,42 g 1-metil-4-piperidon és 1,41 g kálium-hidroxid 35 ml IMS-szel készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 17 órán átforraljuk, majd a kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre lehűtjük és szűrjük. A szűrőlepényt 5 ml IMS-szel, majd 10 ml vízzel és végül ismét 5 ml IMS-szel mossuk, ezt követően pedig vákuumban szárítjuk. A kapott nyersterméket 30 ml vízben eldörzsöljük, majd szűrjük, a szűrőlepényt 10 ml vízzel mossuk és 50 °C-on vákuumban megszárítjuk, így 2,30 g (42%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű szilárd anyag formájában.
NMR: -2,35 δ (3H) s; 2,57 δ (2H+DMSO-d5) m; 2,60 δ (3H) s; 2,64 δ (2H) m; 3,12 (2H) m; 6,32 δ (1H) m; 7,07 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,47 δ (1H) d, J=8,4 Hz;
7.49 δ (1H) s; 7,53 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,56 δ (1H) dd, J=8,4,1,6 Hz; 8,20 δ (1H) s.
10. példa (E)-N-Metil-2-[3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4piridinil)-1H-indol-5-il]-etén-szulfonamid
1,0 g 4. referenciapélda szerinti köztitermék és mg kálium-hidroxid 15 ml IMS-szel készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és a képződött sárga színű csapadékot kiszűrjük. A csapadékot ezután 5-5 ml vízzel háromszor, majd 2-2 ml IMS-szel kétszer mossuk, végül vákuumban szárítjuk. így 0,17 g (17%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű por alakjában.
NMR: -2,35 δ (3H) s; 2,57 δ (2H+DMSO-d5) m; 2,59 δ (3H) s; 2,64 δ (2H) m; 3,12 δ (2H) m; 6,22 δ (1H) m; 7,02 δ (1H) széles rezonancia; 7,07 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,47 δ (1H) d, J=8,4 Hz; 7,49 δ (1H) s;
7.50 δ (1H) d, J=15,7 Hz; 7,57 δ (1H) dd, J=8,4,
1,6 Hz; 8,20 δ (1H) s.
11. példa
N-Metil-3-(1-metil-4-piperidinil)-1H-indol-5-etánszulfonamid-hidroklorid kg (E)-N-metil-2-[3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4piridinil)-1H-indol-5-il]-etén-szulfonamid és 10 kg 101% fémtartalmú szénhordozós palládium-oxid-katalizátor (50 t%-os nedves paszta formájában 2 adagban kerül beadagolásra) 50 I dimetil-formamid, 20 I víz és 15 I 2 N sósavoldat elegyével készült keverékét atmoszferikus nyomáson 18,5 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrőlepényt 20 I vízzel mossuk, majd a szűrletet vákuumban közel 30 I térfogatra betöményítjük, ezután pedig 20 °C-ra lehűtjük. A szűrlethez 1 óra leforgása alatt 70 I etil-acetátot adunk, majd a kapott szuszpenziót 5 °C-ra lehűtjük és 30 percen át állni hagyjuk. A képződött terméket szűréssel elkülönítjük, majd 20 I etil-acetáttal mossuk és vákuumban 40-50 °C-on egy éjszakán át szárítjuk, 9,34 kg (81,6%) mennyiségű terméket kapva. A szilárd anyagból 2,0 kg-ot átkristályosítunk 6,0 I forró vízből, amikor 1,40 kg (70%) mennyiségben fehér színű kristályokat kapunk.
NMR: -2,1 δ (4H) m; 2,64 δ (3H) d, J=4,9 Hz; 2,78 δ (3H) s; 3,04 δ m; 3,11 δ széles m; (5H), 3,33 δ (2H) m; 3,47 δ (2H) m; 7,02 δ (2H) m; 7,14 δ (1H) széles s; 7,31 δ (1H) d, J=8,2 Hz; 7,60 δ (1H) széles s; 10,75 δ (1H) széles rezonancia; 10,9 δ (1H) széles s.
12. példa
N-Metil-3-( 1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5-etánszulfonamid-hidroklorid
500 g (E)-N-metil-2-[3-(1,2,3,6-tetrahidro-1 -metil-4piridinil)-1 H-indol-5-il]-etén-szulfonamid-hidroklorid és 700 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-oxid-katalizátor (50 tömeg%-os nedves paszta formájában 3 adagban kerül felhasználásra) 3 I dimetilformamid, 3 I víz és 1,5 I metanol elegyével készült keverékét atmoszferikus nyomáson 24 órán át hidrogénezzük, majd a szuszpenziót szűrjük és a szűrőlepényt 500 ml vízzel mossuk. A szűrlet térfogatát közel 2 l-re csökkentjük vákuumban végzett desztillálás útján, majd a koncentrátumhoz 10 perc leforgása alatt 5 I etilacetátot adunk. Az így kapott keveréket 5 °C-ra lehűtjük, majd a kivált terméket kiszűrjük, 1 I etil-acetáttal mossuk és vákuumban 45 °C-on egy éjszakán át szárítjuk. Ekkor 450 g (90,1%) mennyiségű terméket kapunk. Ezt azután 1,36 I forró vízből átkristályosítjuk, amikor 324,0 g (71,2%) mennyiségben fehér színű kristályokat kapunk.
NMR: -2,1 δ (4H) m; 2,64 δ (3H) d, J=4,9 Hz, 2,79 δ (3H) s; 3,04 δ m; 3,11 δ széles m, (5H); 3,33 δ (2H) m; 3,47 δ (2H) m; 7,02 δ (2H) m; 7,14 δ (1H) széles s; 7,31 δ (1H) d, J=8,2 Hz; 7,60 δ (1H) széles s; 10,65 δ (1H) széles rezonancia; 10,9 δ (1H) széles s.
13. példa
N-Metil-3-( 1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5-etánszulfonamid-hidroklorid g (E)-N-metil-2-[3-(1,2,3,6-tetrahidro-1 -metil-4piridinil)-1 H-indol-5-il]-etén-szulfonamid 244,5 ml vízzel készült, 5,5 ml metánszulfonsavat tartalmazó oldatát atmoszferikus nyomáson 25 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-oxid-katalizátoron (50 tömeg%-os nedves paszta formájában két adagban kerül felhasználásra) hidrogénezzük, majd 18 óra elteltével - amikor a hidrogéngáz felvétele megszűnik - a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban közel 50 ml-re betöményítjük, majd 10 ml tö7
HU 226 828 Β1 mény sósavoldatot adunk hozzá. Ezután a bepárlást folytatjuk, majd a víz túlnyomó részét azeotrop desztillálás útján eltávolítjuk, e célra 100-100 IMS-t háromszor alkalmazva. A kapott, közel 100 ml térfogatú szuszpenziót 5 °C-on másfél órán át állni hagyjuk, majd szűrjük, és a kiszűrt maradékot 100-100 ml diizopropil-éterrel kétszer mossuk. Az ekkor 18,5 g (66%) mennyiségben kapott, halványsárga színű szilárd anyagot vákuumban 55 °C-on 20 órán át szárítjuk. A termék 15 g tömegű részének vízből végzett átkristályosításakor 13,2 g (88%) mennyiségben szürkésfehér színű kristályokat kapunk.
NMR: -2,1 δ (4H) m; 2,64 δ (3H) d, J=4,9 Hz; 2,79 δ (3H) s; 3,04 δ m; 3,11 δ széles m; (5H); 3,33 δ (2H) m; 3,47 δ (2H) m; 7,0 (2H) m; 7,13 (1H) széles s; 7,31 δ (1H) d, J=8,2 Hz; 7,60 δ (1H) széles s; 10,6 δ (1H) széles rezonancia; 10,9 δ (1H) széles s.
14. példa
N-Metil-3-(1-metil-4-piperidinil)-1H-indol-5-etánszulfonamid kg (E)-N-metil-2-[3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4piridinil)-1H-indol-5-il]-etén-szulfonamid és 10 kg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-oxid-katalizátor (50 tömeg%-os nedves paszta formájában két adagban kerül alkalmazásra) 50 I dimetil-formamid, 35 I víz és 15,75 I 2 N sósavoldat elegyével készült keverékét atmoszferikus nyomáson 20,5 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrőlepényt 40 I vízzel mossuk, majd a szűrletet vákuumban közel 30 I térfogatra betöményítjük. A koncentrátumot 18 °C-ra lehűtjük, majd 1 óra leforgása alatt hozzáadunk 70 I etil-acetátot. Az így kapott szuszpenziót 5 °C-ra lehűtjük, majd 1 órán át állni hagyjuk. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük, 20 I etil-acetáttal mossuk és vákuumban 40-50 °C-on 1 éjszakán át szárítjuk. Az ekkor 8,87 kg (79,0%) mennyiségben kapott termékből 0,2 kg-ot átkristályosításnak vetünk alá forró IMS és víz 4:1 térfogatarányú elegyéből 1 l-ben, amikor 0,143 kg (71,7%) mennyiségben szürkésfehér színű, finomszemcsés kristályokat kapunk.
NMR: -2,1 δ (4H) m; 2,64 δ (3H) d, J=4,9 Hz; 2,78 δ (3H) s; 3,04 δ m, 3,11 δ széles m, (5H); 3,33 δ (2H) m; 3,47 δ (2H) m; 7,0 (2H) m; 7,13 (1H) széles s; 7,31 δ (1H) d, J=8,2 Hz; 7,58 δ (1H) széles s; 10,5 (1H) széles rezonancia; 10,9 (1H) széles.
15. példa
N-Metil-3-(1-metil-4-piperidinil)-1H-indol-5-etánszulfonamid-hidroklorid
8,6 kg (E)-N-metil-2-[3-(1,2,3,6-tetrahidro-1 -metil-4piridinil)-1 H-indol-5-il]-etén-szulfonamid és 2,58 kg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-oxidkatalizátor (50%-os nedves paszta) 86 I dimetilformamid és 12,3 kg 2 N sósavoldat elegyével készült keverékét atmoszferikus nyomáson 21 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort szűrés útján eltávolítjuk. A szűrőlepényt dimetil-formamid és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 30 l-rel mossuk, majd a szűrletet és mosófolyadékot egyesítjük, ezt követően 0,86 kg mennyiségben vett, színtelenítő hatású aktív szénnel 75-80 °C-on 2 órán át kezeljük. A szuszpenziót ezután szűrjük, majd a maradékot dimetil-formamid és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 30-30 l-rel kétszer mossuk. Két hidrogénezés során kapott szűrletet egyesíthetünk feldolgozás céljából. Az így egyesített oldatot tehát először 1,72 I 2 mol-os sósavoldattal kezeljük, majd vákuumban közel 52 I térfogatra betöményítjük. A koncentrátumhoz 120 I etil-acetátot adunk, majd a kapott szuszpenziót 3 °C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük, 26-26 I etil-acetáttal kétszer mossuk és végül 40-50 °C-on vákuumban 1 éjszakán át szárítjuk. Ekkor 15,96 kg (83%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet forró IMS és víz 7:1 térfogatarányú elegyéből 206 l-ben átkristályosítunk, 13,02 g (84%) mennyiségben szürkésfehér színű, finomszemcsés kristályokat kapva.
NMR: -2,1 δ (4H) m; 2,64 δ (3H) d, J=4,9 Hz; 2,78 δ (3H) s; 3,04 δ m, 3,11 δ széles m, (5H); 3,33 δ (2H) m; 3,47 δ (2H) m; 7,02 (2H) m; 7,12 (1H) széles s; 7,31 δ (1H) d, J=8,2 Hz; 7,62 δ (1H) széles s; 10,9 δ (2H) széles rezonancia.
16. példa
N-Metil-3-( 1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5-etánszulfonamid-hidroklorid
100 g (E)-N-metil-2-[3-( 1,2,3,6-tetrahidro-1 -metil4-piridinil)-1 H-indol-5-il]-etén-szulfonamid és 30 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumoxid-katalizátor (50 tömeg%-os nedves paszta) 1 I dimetil-formamid és 150 ml 2 N sósavoldat elegyével készült keverékét atmoszferikus nyomáson 48 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük. A szűrőlepényt dimetil-formamid és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 200 ml-rel mossuk, majd a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük. A kapott elegyhez 10 g színtelenítő hatású aktív szenet adunk, majd a rendszert 75-80 °C-on 2 órán át állni hagyjuk. A szuszpenziót szűrjük, majd a maradékot dimetil-formamid és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 400 ml-rel mossuk, ezt követően pedig 10 ml 2 mol-os sósavoldatot adunk hozzá. A szűrletet vákuumban közel 300 ml térfogatra betöményítjük, majd 30 °C-ra lehűtjük. Ezt követően 30 perc leforgása alatt 700 ml etil-acetátot adagolunk, majd a kapott szuszpenziót 0-5 °C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk. Ezután a terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, majd 150 ml etil-acetáttal, ezt követően pedig 150-150 ml IMS-szel kétszer mossuk. Az IMS-től nedves szűrőlepényt átkristályosítjuk forró IMS és víz 7:1 térfogatarányú elegyéből 1,315 l-rel, amikor 60,1 g (54%) mennyiségben szürkésfehér színű, finomszemcsés kristályokat kapunk.
NMR: -2,1 δ (4H) m; 2,62 δ (3H) d, J=4,9 Hz; 2,78 δ (3H) s; 3,02 δ m, 3,10 δ széles m, (5H); 3,31 δ (2H) m; 3,47 δ (2H) m; 6,98 (2H) m; 7,11 (1H) széles s; 7,29 δ (1H) d, J=8,2 Hz; 7,58 δ (1H) széles s; 10,5 (1H) széles rezonancia; 10,9 (1H) széles s.

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) képletű vegyület és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet vagy sóját redukáljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást hidrogén és nemesfém-katalizátor jelenlétében hajtjuk végre.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nemesfém-katalizátorként palládiumot, palládium-oxidot, Raney-nikkelt, platinát, platina-oxidot vagy ródiumot használunk, adott esetben szénhordozós formában.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nemesfém-katalizátorként szénhordozóra felvitt palládium-oxidot használunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nemesfém-katalizátorként 10% fémtartalmú, szénhordozóra felvitt palládium-oxid-katalizátort használunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a palládium-oxidot a reakcióedénybe nedves paszta formájában adagoljuk be.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást hidrogén és egy homogén katalizátorjelenlétében hajtjuk végre.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy homogén katalizátorként trisz(trifenil-foszfin)-ródium-kloridot használunk.
  9. 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást vízben, egy alkoholban, éterben, észterben vagy aminban vagy ezek elegyeiben hajtjuk végre.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vizet, metanolt, etanolt, dioxánt, etilacetátot, dimetil-formamidot vagy ezek elegyeit használjuk.
  11. 11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást katalitikus hidrogéntranszfer körülményei között hajtjuk végre.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást palládiumot használva hidrogéndonor jelenlétében hajtjuk végre.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogéndonorként hangyasavat vagy ennek sóját használjuk.
  15. 15. N-meti l-2-[3-( 1,2,3,6-tetrahid ro-1 -metil-4piridinil)-1 H-indol-5-il]-etén-szulfonamid és sói.
  16. 16. Eljárás az N-metil-2-[3-(1,2,3,6-tetrahidro-1 -metil-4-piridinil)-1 H-indol-5-il]-etén-szulfonamid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése hidroxilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy R1 és R2 együtt kettős kötést alkotnak, X jelentése kilépőcsoport, előnyösen halogénatom, különösen előnyösen brómatom, vagy előnyösen trifluor-metil-szulfonát-csoport - vagy sóját valamely (IV) általános képletű N-metil-vinil-szulfonamidszármazékkal - a képletben Z jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport - kondenzálunk, majd szükséges és/vagy kívánt esetben a kapott védett származékról a védőcsoportot lehasítjuk; vagy
    b) a (VII) képletű vegyületet metilezzük; vagy
    c) valamely (X) általános képletű vegyületet - a képletben L jelentése alkalmas kilépőcsoport - metilaminnal kondenzálunk; vagy
    d) a (XII) képletű vegyületet dehidratáljuk sav vagy bázis jelenlétében; vagy
    e) a (Vili) képletű vegyületet a (VI) képletű vegyülettel reagáltatjuk; vagy
    f) a (XVI) képletű vegyületet dehidratáljuk.
HU9600814A 1993-09-29 1994-09-27 Process for preparing n-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1h-indole-5-ethanesulphonamide and the used intermediates HU226828B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939320115A GB9320115D0 (en) 1993-09-29 1993-09-29 Process
PCT/EP1994/003216 WO1995009166A1 (en) 1993-09-29 1994-09-27 Process for the preparation of n-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-14-indole-5-ethanesulphonamide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9600814D0 HU9600814D0 (en) 1996-05-28
HUT75642A HUT75642A (en) 1997-05-28
HU226828B1 true HU226828B1 (en) 2009-11-30

Family

ID=10742727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600814A HU226828B1 (en) 1993-09-29 1994-09-27 Process for preparing n-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1h-indole-5-ethanesulphonamide and the used intermediates

Country Status (32)

Country Link
US (2) US5659040A (hu)
EP (1) EP0721453B1 (hu)
JP (1) JP3411284B2 (hu)
CN (2) CN1132509A (hu)
AP (1) AP529A (hu)
AT (1) ATE228124T1 (hu)
AU (1) AU682219B2 (hu)
CA (1) CA2170645C (hu)
CO (1) CO4290351A1 (hu)
CZ (1) CZ287581B6 (hu)
DE (1) DE69431759T2 (hu)
DK (1) DK0721453T3 (hu)
ES (1) ES2187534T3 (hu)
FI (1) FI111162B (hu)
GB (1) GB9320115D0 (hu)
HK (1) HK1004218A1 (hu)
HR (1) HRP940613B1 (hu)
HU (1) HU226828B1 (hu)
IL (1) IL111071A (hu)
IS (1) IS1877B (hu)
MY (1) MY117934A (hu)
NO (1) NO309324B1 (hu)
NZ (1) NZ274159A (hu)
PE (1) PE18195A1 (hu)
PL (1) PL178456B1 (hu)
PT (1) PT721453E (hu)
RU (1) RU2143428C1 (hu)
SG (1) SG49322A1 (hu)
SI (1) SI0721453T1 (hu)
SK (1) SK282234B6 (hu)
WO (1) WO1995009166A1 (hu)
ZA (1) ZA947516B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002509149A (ja) 1998-01-14 2002-03-26 ザ ユーエイビー リサーチ ファウンデイション 細菌ｎａｄシンテターゼ酵素の阻害剤の合成およびスクリーニング方法、その化合物、ならびに細菌ｎａｄシンテターゼ酵素の阻害剤を用いる細菌および微生物感染の治療方法
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
WO2006010079A2 (en) * 2004-07-08 2006-01-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing naratriptan hydrochloride
WO2006010078A2 (en) * 2004-07-08 2006-01-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Polymorphic form of naratriptan hydrochloride
CN1315821C (zh) * 2004-12-16 2007-05-16 上海美通生物科技有限公司 制备n－甲基－3－(1－甲基－4－哌啶基)－1,4－吲哚－5－乙硫胺的改进法
US20080015214A1 (en) * 2005-10-24 2008-01-17 Bignan Gilles C 3-piperidin-4-yl-indole orl-1 receptor modulators
WO2009118753A2 (en) * 2008-03-07 2009-10-01 Usv Limited Process for preparation of naratriptan hydrochloride
CN101676283A (zh) * 2008-09-17 2010-03-24 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种那拉曲坦的制备方法
JP2013502401A (ja) 2009-08-20 2013-01-24 シプラ・リミテッド ナラトリプタンの合成方法
CN101792411B (zh) * 2010-03-26 2012-05-30 常州晟永光电材料有限公司 一种合成乙磺酰胺的方法
CN103073484B (zh) * 2013-01-28 2014-10-22 山东诚创医药技术开发有限公司 一种甲哌卡因及其光学对映体的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE92057T1 (de) * 1987-08-13 1993-08-15 Glaxo Group Ltd Indol-derivate.
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8903036D0 (en) * 1989-02-10 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IS1877B (is) 2003-06-20
DE69431759D1 (de) 2003-01-02
HUT75642A (en) 1997-05-28
IS4212A (is) 1995-03-30
US5786473A (en) 1998-07-28
FI961378A0 (fi) 1996-03-26
ZA947516B (en) 1995-06-12
PL313740A1 (en) 1996-07-22
FI961378A (fi) 1996-03-26
DE69431759T2 (de) 2003-07-03
CA2170645A1 (en) 1995-04-06
AU7810194A (en) 1995-04-18
HU9600814D0 (en) 1996-05-28
SK40696A3 (en) 1996-10-02
AP529A (en) 1996-09-09
CA2170645C (en) 2005-11-15
AP9400676A0 (en) 1994-10-31
WO1995009166A1 (en) 1995-04-06
CZ76896A3 (en) 1996-06-12
FI111162B (fi) 2003-06-13
SI0721453T1 (en) 2003-04-30
CN1132509A (zh) 1996-10-02
AU682219B2 (en) 1997-09-25
NO309324B1 (no) 2001-01-15
US5659040A (en) 1997-08-19
DK0721453T3 (da) 2003-03-17
NO961252L (no) 1996-03-28
ES2187534T3 (es) 2003-06-16
EP0721453B1 (en) 2002-11-20
JPH09502991A (ja) 1997-03-25
MY117934A (en) 2004-08-30
PE18195A1 (es) 1995-07-27
IL111071A (en) 1998-10-30
PT721453E (pt) 2003-03-31
CN1332166A (zh) 2002-01-23
EP0721453A1 (en) 1996-07-17
PL178456B1 (pl) 2000-05-31
IL111071A0 (en) 1994-11-28
CZ287581B6 (en) 2000-12-13
RU2143428C1 (ru) 1999-12-27
HRP940613A2 (en) 1997-06-30
GB9320115D0 (en) 1993-11-17
HRP940613B1 (en) 2003-10-31
NO961252D0 (no) 1996-03-28
JP3411284B2 (ja) 2003-05-26
CO4290351A1 (es) 1996-04-17
SK282234B6 (sk) 2001-12-03
NZ274159A (en) 1997-09-22
ATE228124T1 (de) 2002-12-15
SG49322A1 (en) 1998-05-18
HK1004218A1 (en) 1998-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226828B1 (en) Process for preparing n-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1h-indole-5-ethanesulphonamide and the used intermediates
EP2666772B1 (en) Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
HU226752B1 (en) Process for preparation of pyrimidine derivatives
KR100362982B1 (ko) N-메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1h-인돌-5-에탄술폰아미드의제조방법
JPH0674261B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体
US6531624B1 (en) Aminoacrylic acid derivatives and process for producing the same
JPS5833877B2 (ja) ユウキカゴウブツニカンスルカイリヨウ
US5578728A (en) Process for the preparation of a benzo(a)quinolizione derivative
US4550165A (en) Process for producing 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-quinolin-4-one
Micheli et al. Substituted Indole‐2‐carboxylates as Potent Antagonists of the Glycine Binding Site Associated with the NMDA Receptor
JP3241741B2 (ja) 「３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法」
US4595755A (en) 5-halo-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-quinolones
US4585879A (en) Process for preparing indoline-2-carboxylic acids via alpha-hydroxy-2-nitrobenzenepropanoic acid
US7122674B2 (en) Process for preparing high-purity hydroxyindolylglyoxylamides
CA1285571C (en) Anisole derivatives
CA2463510A1 (en) Synthesis of 4-(piperidyl) (2-pyridyl)methanone-(e)-o-methyloxime and its salts
US4785118A (en) Process for preparing indoline-2-carboxylic acids via alpha-hydroxy-2-nitrobenzenepropanoic acid
EP1698611A1 (en) Process for producing phenylacetic acid derivative
US4645857A (en) Process for preparing indoline-2-carboxylic acids via α-hydroxy-2-nitrobenzenepropanoic acid
CN116997544A (zh) 用于合成5-{5-氯-2-[(3s)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-羰基]苯基}-1,2-二甲基-1h-吡咯-3-甲酸衍生物的新方法及其在生产药物化合物中的应用
CA1269106A (en) 4-substituted diazolidinones
JP3266603B6 (ja) ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法
JPH0615526B2 (ja) ３―アミノメチルピロリジン誘導体およびその塩
KR20010040836A (ko) 항엽산제의 제조 방법 및 유용한 중간체
JPH0912546A (ja) アザビシクロ環化合物および製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees