CN101676283A

CN101676283A - 一种那拉曲坦的制备方法

Info

Publication number: CN101676283A
Application number: CN200810222434A
Authority: CN
Inventors: 马福; 康彦龙; 史兰香
Original assignee: Beijing Dezhong Wanquan Medicines Technological Development Co Ltd
Current assignee: Beijing Dezhong Wanquan Medicines Technological Development Co Ltd
Priority date: 2008-09-17
Filing date: 2008-09-17
Publication date: 2010-03-24

Abstract

本发明公开了那拉曲坦(式I)化合物的制备方法，包括将(式II)化合物氢化反应生成的步骤，化合物(式II)是制备那拉曲坦的重要中间体。

Description

一种那拉曲坦的制备方法

技术领域

本发明涉及一种那拉曲坦N-甲基-3-(1-甲基-4哌啶基)]-1，4-吲哚-5-乙烷磺酰胺制备方法。

背景技术

那拉曲坦，化学名为N-甲基-3-(1-甲基-4哌啶基)-1，4-吲哚-5-乙烷磺酰胺，是由葛莱素维康公司开发的第二代曲坦类抗偏头痛药。其结构式如下：

那拉曲坦作为第二代抗偏头痛新药，可用于治疗偏头痛、串头痛(Clusterheadache)，慢性阵发性偏头痛和与血管失调引起的头痛以及用来减轻与此有关的症状。

那拉曲坦由于其结构的特殊性，已报道的合成方法很少。报道的路线主要有两条：

第一种方法：专利WO95/09166报道了的制备方法，具体如下：

此路线虽然较为简洁，但是其中Heck反应即N-甲基-3-(1，2，3，4-四氢-1-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-溴与乙烯基甲基磺酰胺在醋酸钯催化下反应，然后在加大量的氧化钯，催化加氢来制备那拉曲坦，两步反应均需要大量的贵金属作为催化剂，并且乙烯基磺酰胺无商品供应且制备困难，导致操作成本过高。

第二种方法：专利CN200410093115.6报道了的制备方法，具体如下：

CN200410093115.6设计了一条原料易得、操作成本相对低廉的合成那拉曲坦路线。虽克服了WO95/09166技术中存在的原料制备困难及操作成本过高的缺陷，但是其中微波操作重现性不好，不适合放大生产。且氰化反应所用氰化物毒性高、污染大，不易操作；两步氢化反应均高压反应，要求设备较高，也不易操作。

因此有必要开发一种易于操作、经济高效地制备那拉曲坦的方法。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种原料易得、操作简单N-甲基-3-(1-甲基-4哌啶基)-1，4-吲哚-5-乙烷磺酰胺制备方法，克服现有技术中存在的缺陷。

本发明所讲述的制备路线如下：

该路线以吲哚-5-甲醛为起始原料与N-甲基甲磺酰胺缩合、与N-甲基哌啶酮缩合、再加氢还原得到那拉曲坦。

本发明中通过还原二烯中间体N-甲基-3-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4吡啶基)-1H-吲哚-5-基)]乙烯磺酰胺可以以良好的产率和高纯度制得目标化合物。二烯中间体如图：

此还原方法可以很方便地在氢和贵金属催化剂存在下进行，催化剂如钯，铂，镭尼镍，氧化铂或铑，它们可载于如活性炭上，如10％氧化钯/活性炭。

本发明所用溶剂为醇和N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂。优选混合溶剂的比例为(1∶1)。

本发明特别优选的是上述还原方法是采用10％钯/活性炭催化。该催化剂最好以湿糊形式50％(W/W)加到反应容器内。

本发明提供式I化合物的制备方法，氢化还原的反应温度为0～60℃，反应时间为6～24小时。

上述制备方法中所涉及的原料均为市售品。

为提高反应的选择性，最好对吲哚-5-甲醛和氮甲基甲磺酰胺中氮原子进行保护时。优选的保护剂为叔丁氧基甲酸酐。

本发明路线较专利公开的合成路线简捷方便且后处理简单、且产品易分离、纯度高、成本较低、反应操作简单易行，易实现工业化。

具体实施方式

以下实施例用于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例1

N-甲基-3-(1-甲基-4哌啶基)-1，4-吲哚-5-乙烷磺酰胺

将22克N-甲基-3-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4吡啶基)-1H-吲哚-5-基)]乙烯磺酰胺、150毫升乙醇、150毫升DMF和22克10％钯碳催化剂混匀于反应瓶中，温度为0～20℃，通入氢气，反应24小时。抽滤，滤液用浓盐酸调节pH为3～5，浓缩滤液约至40毫升，加入150毫升乙酸乙酯，抽滤，滤饼于50℃鼓风烘箱干燥过夜，得淡黄色固体14.6g收率96.8％。

实施例2

将40克N-甲基-3-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4吡啶基)-1H-吲哚-5-基)]乙烯磺酰胺、240毫升乙醇、240毫升DMF和40克10％钯碳催化剂混匀于反应瓶中，温度为20～60℃，通入氢气，反应10小时。抽滤，滤液用浓盐酸调节pH为3～5，浓缩滤液约至60毫升，加入200毫升乙酸乙酯，抽滤，滤饼于50℃鼓风烘箱干燥过夜，得淡黄色固体3g收率96.8％。

实施例3

将15克N-甲基-3-[3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基-4吡啶基)-1H-吲哚-5-基)]乙烯磺酰胺、100毫升乙醇、100毫升DMF和15克10％钯碳催化剂混匀于反应瓶中，温度为15～25℃，通入氢气，反应6小时。抽滤，滤液用浓盐酸调节pH为3～5，浓缩滤液约至30毫升，加入100毫升乙酸乙酯，抽滤，滤饼于50℃鼓风烘箱干燥过夜，得淡黄色固体14.6g收率97.3％。

Claims

1.一种[N-甲基-3-(1-甲基-4哌啶基)]-1，4-吲哚-5-乙烷磺酰胺的制备方法，其特征在于以吲哚-5-甲醛为起始原料与N-甲基甲磺酰胺缩合、与N-甲基哌啶酮缩合、再加氢还原得到那拉曲坦。

2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于化合物(3)在氢和贵金属催化剂存在下还原，催化剂以湿糊形式50％(W/W)加到反应容器内，溶剂为醇和N，N-二甲基甲酰胺混合物，反应温度为0～60℃，反应时间为6～24小时。

3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于所用催化剂为钯，铂，镭尼镍，氧化铂或铑，它们可载于选自10％氧化钯或活性炭的惰性载体。

4.根据权利要求3的制备方法，其特征在于以10％钯/活性炭作为催化剂。

5.根据权利要求4的制备方法，其特征在于所用溶剂为甲醇或乙醇与N，N-二甲基甲酰胺混合物。

6.根据权利要求5的制备方法，其特征在于所用溶剂的比例为(1∶1)。

7.根据权利要求1的制备方法，其特征在于对吲哚-5-甲醛和氮甲基甲磺酰胺中氮原子进行保护。

8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于对吲哚-5-甲醛和氮甲基甲磺酰胺中氮原子进行保护时，所用的保护剂为叔丁氧基甲酸酐。