CN115611854B - 一种制备那拉曲坦及其衍生物的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种以商业可得的5‑乙烯基‑N‑Boc吲哚为原料制备药物naratriptan及其衍生物的方法，如路线1所示：5‑乙烯基‑N‑Boc吲哚A在一定溶剂中，氩气氛围，还原剂，硫酚和光催化剂共同作用，蓝光源照射下与脂肪胺基磺酰氯B发生自由基加成和硫酚协调氢原子转移的氢化磺酰胺化反应制得5‑(2‑脂肪胺基磺酰乙基)‑N‑Boc‑吲哚C。化合物C在一定溶剂中，酸，一定室温条件下，脱Boc制得5‑(2‑脂肪胺基磺酰乙基)吲哚D。化合物D在一定溶剂中，碱和加热条件下，与N‑甲基‑4‑哌啶酮缩合制得3‑(1，2，3，6‑四氢‑1‑甲基吡啶‑4‑烯基)‑5‑(2‑脂肪胺基磺酰基乙基)吲哚E。化合物E在一定溶剂中，氢气氛围，钯碳和一定温度条件下，制得药物naratriptan及其衍生物F。式中R1‑R2指代内容详见说明书。路线以商业可得的5‑乙烯基‑N‑Boc吲哚为起始原料，4步，32％的总收率，实现了药物naratriptan的合成。
Description
技术领域
本发明属于精细化学品技术领域，该方法可用于抗偏头痛药物那拉曲坦(naratriptan)及其衍生物的高效制备。
背景技术
偏头痛是一种慢性的致衰弱疾病，严重影响病人的生活质量。葛兰素威康公司开发的第二代抗偏头痛药物naratriptan是目前抗偏头痛药物中作用最强最持久的药物。其结构中的5-(2-甲基胺基磺酰基乙基)吲哚是制备药物naratriptan的关键原料，传统的合成路线是以4-硝基苯甲醛为起始原料，经过总收率低于10％，繁琐的步骤或以5-甲醛-N-Boc吲哚为起始原料，在苛刻的条件(-78℃)下与N-甲基甲磺酰胺负离子反应，再进一步还原制得，而这些方法都具有一定的局限性(Organic Process Research&Development，2009，13，468-470；Heterocycles，2003，60，2441-2455)。因此，我们开发一种以商业可得的5-乙烯基-N-Boc吲哚为起始原料，反应条件温和，高效的制备药物naratriptan及其衍生物的方法。该方法以4步，32％的总收率，实现了药物naratriptan的合成。
发明内容
本发明的目的是提供一种以商业可得的5-乙烯基-N-Boc吲哚为原料制备药物naratriptan及其衍生物的方法。该方法操作简单，合成路线简介，反应条件温和，收率高。
路线1
式中：R1-R2各自独立地选自H、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的羟烷基、C6-C10的芳基、C3-C10的杂环。
本发明的一种制备药物naratriptan及其衍生物的方法如路线1所示：5-乙烯基-N-Boc吲哚A在一定溶剂中，氩气氛围，还原剂，硫酚和光催化剂共同作用，蓝光源照射下与脂肪胺基磺酰氯B发生自由基加成和硫酚协调氢原子转移的氢化磺酰胺化反应制得5-(2-脂肪胺基磺酰乙基)-N-Boc-吲哚C。化合物C在一定溶剂中，酸，一定室温条件下，脱Boc制得5-(2-脂肪胺基磺酰乙基)吲哚D。化合物D在一定溶剂中，碱和加热条件下，与N-甲基-4-哌啶酮缩合制得3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基吡啶-4-烯基)-5-(2-脂肪胺基磺酰基乙基)吲哚E。化合物E在一定溶剂中，氢气氛围，钯碳和一定温度条件下，制得药物naratriptan及其衍生物F。
本路线步骤I中5-乙烯基-N-Boc吲哚(A)、光催化剂、硫酚、脂肪胺基磺酰氯(B)、还原剂的摩尔比是1∶0.002-0.2∶0.1-1∶1-5∶1-5。
步骤I中的温度范围为-30-80℃，最佳的反应温度为20-50℃。
步骤I中的反应时间为0.5-48小时，最佳反应时间为1-36小时。
步骤I中所使用的还原剂为N，N-二异丙基乙胺或汉斯酯，最佳还原剂为汉斯酯。
步骤I中所使用的硫酚为4-甲氧基苯硫酚、苯硫酚、4-甲氧基苯硫酚或4-硝基苯硫酚，最佳为4-甲基苯硫酚。
步骤I中所使用的有机溶剂为乙醇、甲醇、环己烷、正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙腈或上述任意两种溶剂的组合，最佳的有机溶剂为乙腈。
步骤I中不加光催化剂或不加碱或不加还原剂或不光照的条件下，均不能发生。
步骤I中光催化剂为[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbbpy)]PF6，[Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6，Eosin Y，Ru(bpy)3(PF6)2，Ir(ppy)3或Mes-Acr+。
本路线步骤II中5-(2-脂肪胺基磺酰乙基)-N-Boc-吲哚(C)、酸的摩尔比是1∶1-10。
步骤II中的温度范围为-30-80℃，最佳的反应温度为0℃。
步骤II中的反应时间为3-24小时，最佳反应时间为6-10小时。
步骤II中所使用的酸为乙酸，三氟乙酸或盐酸。最佳酸为三氟乙酸。
步骤II中所使用的有机溶剂为乙醇、甲醇、环己烷、正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙腈或上述任意两种溶剂的组合，最佳的有机溶剂为二氯甲烷。
本路线步骤III中5-(2-脂肪胺基磺酰乙基)吲哚(D)、碱、N-甲基-4-哌啶酮的摩尔比是1∶1-5∶1-5。
步骤III中的温度范围为-30-120℃，最佳的反应温度为80℃。
步骤III中的反应时间为3-36小时，最佳反应时间为12-24小时。
步骤III中所使用的碱为碳酸氢钠，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯，最佳碱为碳酸钾。
步骤III中所使用的有机溶剂为乙醇、甲醇、环己烷、正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙腈或上述任意两种溶剂的组合，最佳的有机溶剂为乙醇。
本路线步骤IV中3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基吡啶-4-烯基)-5-(2-脂肪胺基磺酰基乙基)吲哚(E)、钯碳、酸的摩尔比是1∶0.1-1∶1-5。
步骤IV中的温度范围为-30-120℃，最佳的反应温度为24℃。
步骤IV中的氢气压强为1-100atm，最佳的压强为10atm。
步骤IV中的反应时间为1-12小时，最佳反应时间为4-6小时。
步骤IV中所使用的酸为乙酸，三氟乙酸或盐酸，最佳酸为乙酸。
步骤IV中所使用的有机溶剂为乙醇、甲醇、环己烷、正己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙腈或上述任意两种溶剂的组合，最佳的有机溶剂为甲醇。
与现有技术相比，本发明具有的突出的实质性特点和显著进步如下：该方法操作简单，合成路线简洁，反应条件温和，收率高。路线以商业可得的5-乙烯基-N-Boc吲哚为起始原料，4步，32％的总收率，实现了药物naratriptan的合成。
具体实施方式
实施例1：5-(2-脂肪胺基磺酰乙基)-N-Boc-吲哚C的合成
将1.0当量的5-乙烯基-N-Boc吲哚A与1.0-5.0当量的脂肪胺基磺酰氯、0.2-2.0mmol％的光催化剂[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6、1.0-5.0当量的汉斯酯、0.2-1.0当量4-甲基苯硫酚、2-5mL乙腈加入10mL Schlenk管，通过双排管，氩气抽放气3-5次，在15W的465～475nm蓝光照射下反应3～12小时，加入饱和NaCl溶液和二氯甲烷萃取，有机层干燥，真空减压脱溶，柱层析得到5-(2-脂肪胺基磺酰乙基)-N-Boc-吲哚C。
5-(2-甲基胺基磺酰基乙基)-N-Boc吲哚(C1)的合成(路线2)
路线2
将A(73.0mg，0.3mmol，1.0equiv)和脂肪胺基磺酰氯B1(77.8mg，0.60mmol，2.0equiv)、汉斯脂(152.0mg，0.60mmol，2.0equiv)、4-甲基苯硫酚(7.5mg，0.06mmol，20mol％)、光催化剂[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6(6.7mg，0.06mmol，2.0mol％)和2mL乙腈加入10mL Schlenk管，通过双排管，氩气抽放气3-5次，在15W的465-475nm蓝光照射，25℃下反应3小时，加入20mL水，分别用10mL二氯甲烷萃取三次。有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤后，真空减压脱溶，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，v/v)得到目标产物C1(1.5g，4.44mmol，74％)，产物为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.1Hz，1H，Ar-H)，7.52(d，J＝3.5Hz，1H，Ar-H)，7.34(s，1H，Ar-H)，7.09(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H，Ar-H)，6.44(d，J＝3.7Hz，1H，Ar-H)，4.07-3.98(m，1H，NH)，3.26(dd，J＝9.8，5.6Hz，2H，CH2)，3.13(dd，J＝9.8，5.8Hz，2H，CH2)，2.61(d，J＝5.3Hz，3H，N-CH3)，1.59(s，9H，CH3).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ149.6，134.2，132.1，131.0，126.6，124.5，120.5，115.5，107.0，83.9，52.6，29.9，29.3，28.2.HRMS(ESI)：Cacld for C16H23N2O4S[M+H]+339.1373，found 339.1375.
5-(2-(N，N-二甲基胺基磺酰基)乙基)-N-Boc吲哚(C2)的合成(路线3)
路线3
将A(73.0mg，0.3mmol，1.0equiv)和脂肪胺基磺酰氯B2(0.60mmol，2.0equiv)、汉斯脂(152.0mg，0.60mmol，2.0equiv)、4-甲基苯硫酚(7.5mg，0.06mmol，20mol％)、光催化剂[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6(6.7mg，0.06mmol，2.0mol％)和2mL乙腈加入10mL Schlenk管，通过双排管，氩气抽放气3-5次，在15W的465-475nm蓝光照射下反应3小时，加入20mL水，分别用10mL二氯甲烷萃取三次。有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤后，真空减压脱溶，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，v/v)得到目标产物C2(1.8g，5.22mmol，87％)，产物为棕色固体，熔点73-74℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝8.2Hz，1H，Ar-H)，7.59(d，J＝3.6Hz，1H，Ar-H)，7.40(d，J＝1.4Hz，1H，Ar-H)，7.16(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H，Ar-H)，6.52(d，J＝3.7Hz，1H，Ar-H)，3.21(m，4H，CH2)，2.88(s，6H，N-CH3)，1.67(s，9H，CH3).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ149.7，132.4，131.0，126.5，124.5，120.5，115.5，107.0，83.8，50.2，37.5，29.3，28.2.HRMS(ESI)：Cacld for C17H25N2O4S[M+H]+353.1530，found 353.1533.
实施例2：5-(2-脂肪胺基磺酰乙基)吲哚D的合成
将1.0当量的化合物C与1-5mL的三氟乙酸，4-20mL二氯甲烷加入圆底烧瓶中，在0℃条件下反应6～10小时，使用5M碳酸氢钠调节PH至8～9，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤后，真空减压脱溶得到目标产物D。
5-(2-甲基胺基磺酰基乙基)吲哚(D1)的合成(路线4)
路线4
将化合物C1(169.2mg，0.5mmol，1.0equiv)与3mL的三氟乙酸，12mL二氯甲烷加入圆底烧瓶中，在0℃条件下反应10小时，使用5M碳酸氢钠调节PH至8～9，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤后，真空减压脱溶得到目标产物D1(106.0mg，89％)，产物为白色固体，熔点119-120℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H，NH)，7.42(s，1H，Ar-H)，7.31(dd，J＝7.2，5.5Hz，2H，Ar-H)，7.00-6.93(m，2H，Ar-H+NH)，6.36(s，1H，Ar-H)，3.33-3.21(m，2H，CH2)，3.05-2.92(m，2H，CH2)，2.61(d，J＝4.9Hz，3H，N-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ140.0，133.9，133.1，130.8，126.9，124.6，116.6，105.9，56.6，34.6，33.9.HRMS(ESI)：Cacld for C11H15N2O2S[M+H]+239.0849，found 239.0853.
5-(2-(N，N-二甲基胺基磺酰基)乙基)吲哚(D2)的合成(路线5)
路线5
将化合物C2(176.2mg，0.5mmol，1.0equiv)与3mL的三氟乙酸，12mL二氯甲烷加入圆底烧瓶中，在0℃条件下反应10小时，使用5M碳酸氢钠调节PH至8～9，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机层用无水硫酸钠干燥。抽滤后，真空减压脱溶得到目标产物D2(119.8mg，95％)，产物为白色固体，熔点119-120℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H，Ar-H)，7.47(s，1H，Ar-H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H，Ar-H)，7.21(t，J＝2.8Hz，1H，Ar-H)，7.03(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H，Ar-H)，6.59-6.46(m，1H，Ar-H)，3.24-3.18(m，4H，CH2)，2.88(s，6H，N-CH3).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ134.8，129.4，128.3，124.9，122.5，120.1，111.4，102.3，50.5，37.5，29.4.HRMS(ESI)：Cacld for C12H17N2O2S[M+H]+253.1005，found 253.1006.
实施例3：3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基吡啶-4-烯基)-5-(2-脂肪胺基磺酰基乙基)吲哚E的合成
将1.0当量的化合物D与1-5当量的碳酸钾，1-5当量的N-甲基-4-哌啶酮，4-20mL乙醇加入圆底烧瓶中，在80℃条件下反应12～24小时，加入饱和NaCl溶液和乙酸乙酯萃取，有机层干燥，真空减压脱溶，柱层析得到3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基吡啶-4-烯基)-5-(2-脂肪胺基磺酰基乙基)吲哚E。
3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基吡啶-4-烯基)-5-(2-甲基胺基磺酰基乙基)吲哚(E1)的合成(路线6)
路线6
将化合物D1(119.2mg，0.5mmol，1.0equiv)与碳酸钾(138.2mg，1mmol，2.0equiv)，N-甲基-4-哌啶酮(62.2mg，0.55mmol，1.1equiv)，10mL乙醇加入圆底烧瓶中，在80℃条件下反应12小时，加入饱和NaCl溶液40mL和乙酸乙酯40mL萃取，有机层干燥，真空减压脱溶，柱层析得到化合物E1(106.7mg，64％)，产物为白色固体，熔点215-216℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H，NH)，7.70(s，1H，Ar-H)，7.35(d，J＝1.2Hz，1H，Ar-H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H，Ar-H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，6.99(s，1H，NH)，6.15(s，1H，Ar-H)，3.35-3.30(m，2H，N-CH2)，3.32-3.27(m，2H，N-CH2)，3.05(t，J＝8.0Hz，2H，CH2)，3.02(t，J＝8.0Hz，2H，CH2)，2.62(s，3H，SO2N-CH3)，2.56(t，J＝5.3Hz，2H，CH-CH2)，2.28(s，3H，N-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ136.3，129.7，129.7，125.4，123.6，122.5，120.1，118.1，116.2，112.2，55.2，52.5，52.0，46.3，30.1，29.2，29.1，29.0.HRMS(ESI)：Cacld forC17H24N3O2S[M+H]+334.1584，found 334.1588.
3-(1，2，3，6-四氢-1-甲基吡啶-4-烯基)-5-(2-(N，N-二甲基胺基磺酰基)乙基)吲哚(E2)的合成(路线7)
路线7
将化合物D2(126.2mg，0.5mmol，1.0equiv)与碳酸钾(138.2mg，1mmol，2.0equiv)，N-甲基-4-哌啶酮(62.2mg，0.55mmol，1.1equiv)，10mL乙醇加入圆底烧瓶中，在80℃条件下反应12小时，加入饱和NaCl溶液40mL和乙酸乙酯40mL萃取，有机层干燥，真空减压脱溶，柱层析得到化合物E2(114.7mg，66％)，产物为白色固体，熔点239-240℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H，NH)，7.72(s，1H，Ar-H)，7.44-7.21(m，2H，Ar-H+CH)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，6.16(s，1H，Ar-H)，3.34-3.23(m，4H，CH2)，3.08-3.04(m，4H，CH2)，2.79(s，6H，SO2N-CH3)，2.57(t，J＝3.5Hz，2H，CH2)，2.29(s，3H，N-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ129.2，129.0，124.9，123.1，122.0，119.8，117.6，115.7，111.7，54.7，52.0，48.6，45.7，37.1，28.9，28.5.HRMS(ESI)：Cacld for C18H26N3O2S[M+H]+348.1740，found 348.1741.
实施例4：目标产物F的合成
将1.0当量的化合物E与0.1-1当量的钯碳，1-5当量的乙酸，4-20mL甲醇加入圆底烧瓶中，在在1-100atm氢气压强和24℃条件下反应4～6小时，抽滤，减压脱溶，柱层析得到F。
3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基胺基磺酰基乙基)吲哚(F1，那拉曲坦)的合成(路线8)
路线8
将化合物E1(333.5mg，1mmol，1.0equiv)与钯碳(10％，106mg，0.1mmol，0.1equiv)，乙酸(300.3mg，5mmol，5.0equiv)，20mL甲醇加入圆底烧瓶中，在在10atm氢气压强和24℃条件下反应6小时，抽滤，真空减压脱溶，柱层析得到化合物F1(255mg，76％)，产物为白色固体，熔点231-232℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.66(m，2H)，1.89(m，2H)，2.05(m，2H)，2.20(m，2H)，2.60(m，2H)，2.68(m，1H)，2.85(m，2H)，2.99(m，2H)，3.28(m，2H)，6.95(m，2H)，7.05(d，1H)，7.25(d，1H)，7.43(s，1H)，10.71(s，1H).HRMS(ESI)：Cacld forC17H25N3O2S[M+H]+335.1667，found 335.1670.
3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(2-(N，N-二甲基胺基磺酰基)乙基)吲哚(F2)的合成(路线9)
路线9
将化合物E2(347.5mg，1mmol，1.0equiv)与钯碳(10％，106mg，0.1mmol，0.1equiv)，乙酸(300.3mg，5mmol，5.0equiv)，20mL甲醇加入圆底烧瓶中，在10atm氢气压强和24℃条件下反应6小时，抽滤，真空减压脱溶，柱层析得到化合物F2(293.6mg，84％)，产物为白色固体，熔点231-232℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H，NH)，7.56(s，1H，Ar-H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H，Ar-H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H，Ar-H)，3.36-3.31(m，2H，CH2)，3.17-3.14(m，2H，CH2)，3.06-3.04(m，2H)，2.90-2.85(m，2H)，2.79(s，6H，N-CH3)，2.61-2.58(m，2H)，2.42-2.44(m，1H)，2.01-1.95(m，2H)，1.90(s，3H，N-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ135.9，128.4，126.8，122.24，121.7，118.7，112.0，55.2，49.0，37.6，32.0，31.4，29.3.HRMS(ESI)：Cacld for C18H28N3O2S[M+H]+350.1897，found350.1895.
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种以5-乙烯基-N-Boc吲哚为原料制备药物naratriptan及其衍生物的方法，其特征在于5-乙烯基-N-Boc吲哚A在乙腈中，氩气氛围，汉斯酯、4-甲基苯硫酚和[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6共同作用，蓝光源照射下与化合物B发生自由基加成和4-甲基苯硫酚协调氢原子转移的氢化磺酰胺化反应制得化合物C；化合物C在二氯甲烷和三氟乙酸中，0℃条件下，脱Boc制得化合物D；化合物D在乙醇中，碳酸钾为碱，80℃条件下，与N-甲基-4-哌啶酮缩合制得化合物E；化合物E在甲醇和乙酸中，氢气氛围，钯碳和24℃条件下，制得药物naratriptan及其衍生物F：
式中：R1＝H，R2＝CH3；或R1＝R2＝CH3；
步骤I中5-乙烯基-N-Boc吲哚A、[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6、4-甲基苯硫酚、化合物B、汉斯酯的摩尔比是1∶0.002-0.2∶0.1-1∶1-5∶1-5；
步骤II中化合物C、三氟乙酸的摩尔比是1∶1-10；
步骤II中的反应时间为3-24小时；
步骤III中化合物D、碳酸钾、N-甲基-4-哌啶酮的摩尔比是1∶1-5∶1-5；
步骤III中的反应时间为3-36小时；
步骤IV中化合物E、钯碳、乙酸的摩尔比是1∶0.1-1∶1-5；
步骤IV中的氢气压强为1-100atm；
步骤IV中的反应时间为1-12小时。
2.权利要求1所述的以5-乙烯基-N-Boc吲哚为原料制备药物naratriptan及其衍生物的方法，其特征在于通过该方法以4步，32％的总收率，实现了药物naratriptan的合成。
3.权利要求1所述的以5-乙烯基-N-Boc吲哚为原料制备药物naratriptan及其衍生物的方法，其特征在于通过该方法实现3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(2-(N，N-二甲基胺基磺酰基)乙基)吲哚的合成。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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