NO172577B - Fremgangsmaate og mellomprodukter ved fremstilling av substituerte indolinonderivater - Google Patents
Fremgangsmaate og mellomprodukter ved fremstilling av substituerte indolinonderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO172577B NO172577B NO882588A NO882588A NO172577B NO 172577 B NO172577 B NO 172577B NO 882588 A NO882588 A NO 882588A NO 882588 A NO882588 A NO 882588A NO 172577 B NO172577 B NO 172577B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bromomethyl
- compound
- equivalents
- formula
- chloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 18
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 acetyl halide Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical group CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SYZVQXIUVGKCBJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=C)=C1 SYZVQXIUVGKCBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethenylbenzene Chemical class [O-][N+](=O)C=CC1=CC=CC=C1 PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- XDXHAEQXIBQUEZ-UHFFFAOYSA-N Ropinirole hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 XDXHAEQXIBQUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- ACUGTEHQOFWBES-UHFFFAOYSA-M sodium hypophosphite monohydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]P=O ACUGTEHQOFWBES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCFYCYNKQCLFQO-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylindol-2-one Chemical compound C=CC1=CC=CC2=NC(=O)C=C12 ZCFYCYNKQCLFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
- C07C205/08—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C205/09—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/85—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to a chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel
(I)
hvor n er 2; og hver R-gruppe er C^alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, og mellomprodukter som anvendes i fremgangsmåten. I europeisk patent 0113694-B er slike forbindelser angitt å kunne brukes for kardiovaskulær terapi.
Det har tidligere vært beskrevet en rekke fremgangsmåter for fremstilling av substituerte indolinonderivater, spesielt har det vært beskrevet fremgangsmåter som innbefatter en reduktiv syklisering av nitrostyrenforbindelser i nærvær av acetylklorid og jern(III)klorid, se f.eks. Guillanmel, J. et al. (1980) Tetrahedron 36 s.2459-2465 og Guillanmel, J. et al. (1980) Heterocycles 17 s. 1531-1536. Ulempene ved disse fremgangsmåtene er lavt utbytte av det sykliserte produkt, og at man får fremstilt en blanding av andre usykliserte produkter. I ett eksempel av de ovennevnte referanser er det angitt at dannelsen av et enkelt syklisert produkt bare gir et utbytte på 49%.
Man har nå funnet at visse substituerte indolinoner kan fremstilles under reduktive sykliseringsbetingelser med betydelig høyere utbytter (opp til 98% av i alt vesentlig bare det sykliserte produkt), enn det man kunne forvente ut fra de tidligere erfaringer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte av den innledningsvis nevnte art som er særpreget ved at man reduktivt sykliserer en forbindelse med formel (II),
hvor X er halogen i nærvær av minst to ekvivalenter vannfritt jern(III)klorid og minst to ekvivalenter av et acetylhalogenid og et oppløsningsmiddel, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel (III) hvor X og n er som definert ovenfor, og hvor Z er halogen, fulgt av en dehalogenering av forbindelsen med formel (III), hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel (IV)
hvor X og n er som definert ovenfor, hvoretter man
erstatter gruppen X med en gruppe N(R)2, hvor R er som
definert ovenfor, og
eventuelt fremstiller et farmasøytisk akseptabelt salt.
Det acetylhalogenid som brukes under sykliseringen av forbindelsen ved formel (II) kan være acetylbromid, men er fortrinnsvis acetylklorid.
Det oppløsningsmiddel som brukes ved sykliseringen av en forbindelse ved formel (II), kan være et klorinert hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller 1,2-dikloretan, men er fortrinnsvis det førstnevnte.
X er fortrinnsvis brom.
Z kan være brom, men er fortrinnsvis klor.
n kan være fra 1 til 3, men er fortrinnsvis 2. Hver R-gruppe kan være en C^alkylgruppe, og er fortrinnsvis propyl. Sykliseringen av forbindelsen med formel II utføres hensiktsmessig i nærvær av to ekvivalenter av acetylklorid eller acetylbromid og to ekvivalenter jern(III)klorid. Fortrinnsvis bør sykliseringen utføres i nærvær av to ekvivalenter acetylklorid og tre ekvivalenter jern(III)klorid.
Foreliggende fremgangsmåte er således spesielt fordelaktig for fremstilling av forbindelser med formel
(HIA)
og for en omdannelse av disse til forbindelser med formel
(I)
eller et hydrokloridsalt av en slik forbindelse.
Startnitrostyrenforbindelsene med formel (II) kan fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente. F.eks. kan man behandle isokroman (kommersielt tilgjengelig fra The Aldrich Chemical Company) med brom, noe som gir det tilsvarende 2-(2'-brometyl)benzaldehyd som deretter reageres med nitrometan i nærvær av f.eks. natriummetoksyd, noe som gir den forønskede nitrostyrenforbindelsen, d.v.s. 2-(2'-brometyl) -/?-nitrostyren.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling og rensing av 2-( 2 '- brometyl) benzaldehyd
Brom (29,6 g, 185,2 mmol) i 20 ml diklormetan ble tilsatt isokroman (25 g, 186,0 mmol) i 150 ml diklormetan i løpet av én time i nærvær av en sterk lysekilde, i en slik mengde at reaksjonstemperaturen var ca. 35°C. Blandingen ble hensatt i ytterligere én time i nærvær av lysekilden, og temperaturen ble holdt under 4 0°C. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, noe som ga en tung gul olje. Denne ble hensatt på et oljebad ved 80°C under nitrogen i 1 1/2 time. Råproduktet ble oppløst i 150 ml diklormetan og deretter vasket med 100 ml vann. 30 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning ble tilsatt til 100 ml med vann, og denne oppløsningen ble brukt for å vaske det organiske laget. Nevnte lag ble igjen vasket med vann og så tørket over magnesiumsulfat (Mg2S0J . Overskudd av oppløs-ningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, noe som ga en tung gul olje av 2( 2'- brometyl) benzaldehyd 34,07 g (88,9%).
Rensing
25 g natriummetabisulfitt ble oppløst i 25 ml vann, og oppløsningen ble tilsatt 20 ml industriell metanol. Benzaldehydet ble tilsatt og rørt i 30 min., hvoretter man tilsatte 75 ml diklormetan. Den resulterende suspensjonen ble filtrert og man fikk et hvitt pulver. En natriumkarbonatoppløsning (13,5 g i 220 ml vann) ble tilsatt produktet, og blandingen ble tilsatt 50 ml diklormetan.
Etter risting ble det organiske og det vandige laget skilt. Denne ekstraksjonen ble gjentatt to ganger. De resulterende tre ekstrakter ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat (Mg2S0A) og så konsentrert til 14,99 g av en klar blekt gul olje av 2( 2'- brometyl) benzaldehyd, utbytte 43,9% kokepunkt 110°C/0,04 mm Hg 5,3 3 Nm'<2>.
Eksempel 2A
Fremstilling av 2-( 2 '- brometyl) Ø- nitrostyren
Nitrometan (47,9 g 0,785 mol) ble oppløst i 250 ml metanol under nitrogen, og oppløsningen ble avkjølt til - 10°C. Natriummetoksydoppløsning (29,6%, 106,7 g) i 70 ml metanol ble tilsatt i løpet av 50 min. ved -10°C, og suspensjonen ble rørt i ytterligere 50 min. ved -30 til - 35°C. 2-(2'-brometyl)benzaldehyd (106,5 g, 0,5 mol) i 220 ml dimetylformamid ble tilsatt i løpet av 30 min. ved -35°C. Blandingen ble rørt i ytterligere 40 min. ved -3 0°C og så tilsatt saltsyre (1100 ml, 6N) ved 0°C. Det resulterende gule faste produkt ble frafiltrert, vasket med vann og tørket, noe som ga 102,0 g (70%) 2-(2 ' -brometyl) j8-nitrostyren, smp. 67-68°C.
Eksempel 2B
Fremstillin<g> av 2-( 2'- brometyl)- g- nitrostyren
2-(2'-brometyl)benzaldehyd (10 g) ble tilsatt 200 ml metanol som var gjort basisk med en mindre mengde natrium-metoksydoppløsning (lg, 30 vekt-% i metanol). 3,7 g nitrometan ble tilsatt, og oppløsningen avkjølt til 0°C under nitrogen. En 3 0% oppløsning av 9 g natriummetoksyd i 50 ml metanol ble tilsatt med røring i løpet av 30 min.. Reaksj onsblandingen ble rørt ved 0°C i 1 time og ble så pumpet over i 200 ml 6N saltsyre. 2-(2 ' -brometyl) -/?-nitrostyren (9,51 g, 80%) ble utfelt som et gult krystallinsk faststoff som ble frafiltrert og lufttørket ved 20-30°C.
Ved å gjøre metanolen basisk på forhånd kan man bruke et enkelt oppløsningsmiddel, en sikrere tilsetningsmåte og at man lettere kan oppnå den forønskede reaksjonstemperatur.
Eksempel 3A
Fremstilling av 4-( 2 '- brometyl)- 3- klor- l, 3- dihvdro- 2H- indol-2- on
En oppløsning av 2-(2 ' -brom) -/S-nitrostyren (1,69 g,
6,6 mmol) i 50 ml diklormetan ble avkjølt under røring til 0°C. Oppløsningen ble tilsatt acetylklorid (0,96 ml, 1,06 g, 13,5 mmol), fulgt av pulverisert vannfritt treverdig jernklorid (4,38 g, 27 mmol). Den mørkerøde suspensjonen ble rørt raskt ved 0°C i 5,5 timer. Suspensjonen ble så tilsatt 100 ml både av 5% saltsyre og kloroform og så ristet i 5 min., hvoretter lagene ble skilt. Tørking over magnesiumsulfat (MgS0A) fulgt av en fordampning av kloroformlaget, ga 1,78 g (98%) av 4-(2'-brometyl)-3-klor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on som et off-white krystallinsk pulver. Behandling med eter eller omkrystallisering fra 15/1 kloroform/etanol gir et hvitt pulver. Råproduktet kan direkte deklorineres uten rensing.
Eksempel 3b
Fremstilling av 4-( 2'- brometyl)- 3- klor- l, 3- dihydro- 2H- indol-2- on
En oppløsning av 2 (2 ' -brometyl) -/3-nitrostyren (44 g, 172 mmol) i 1000 ml diklormetan ved -10°C ble raskt tilsatt acetylklorid (24 ml, 3 38 mmol) og treverdig jernklorid (83,8 g, 516 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -10°C til 0°C i fem timer før man utførte en vasking med vandig IN oppløsninger av saltsyre (2 x 7 50 ml). Etter tørking ble diklormetan fjernet i vakuum, hvorved man fikk 57 g av et klebrig brunt fast stoff som ble utrørt i diklormetan/petroleter [40-60°C (3:1, 10 volumer)]. Det resulterende lyse brune faste stoffet ble oppsamlet, og dette ga 30,76 g, (65%) av 4-(2'-brometyl)-3-klor-l,3-dihydro-2H-indol-2-on smp. 168-170°C. Storskalafremstillinger av 4-(2'-brometyl)-3-klor-l,3-dihydro-2H-indol-2-on ble også fremstilt som angitt i eksiemplene 3C, 3D og 3E nedenfor.
Eksempel 3C
Fremstilling av 4-( 2'- brometyl)- 3- klor- l, 3- dihydro- 2H- indol-2- on
En på forhånd avkjølt oppløsning av treverdig jernklorid (28,5 kg) i 34 0 1 diklormetan ved 0°C ble tilsatt 9,2 kg acetylklorid slik at reaksjonstemperaturen ikke gikk over 5°C. Reaksjonsblandingen ble rørt mellom 0 og 5°C i 15 min.. Blandingen ble tilsatt en fortørket oppløsning av 2-(2 '-brometyl) -/3-nitrostyren [12,88 kg (16,22 kg våt:vanninnhold 20,6%)] i 55 1 diklormetan slik at reaksjonstemperaturen ikke gikk over 5°C. Blandingen ble rørt i 5 timer ved en temperatur mellom 5 og 10°C. Tynnsjiktskromatografianalyse bekreftet at reaksjonen var da ferdig. 240 1 vann ble tilsatt slik at temperaturen ikke gikk over 20°C. Blandingen ble rørt i 3 0 min.. Diklormetanlaget ble isolert og vasket ytterligere tre ganger med 120 1 vann hver gang. Diklormetanlaget ble så destillert til et volum på 60 1. Etter avkjøling til 20°C tilsatte man petroleter (60/80 kvalitet, 40 1), og bunnfallet ble rørt ved 10°C i 30 min.. Høytrykksvæskekromatografianalyse av den urene reaksjonsblandingen indikerte en renhet på 93,22% av det forønskede produktet. 4-(2'-brometyl)-3-klor-l,3-dihydro-2H-indol^2-on ble frafiltrert, filtratet vasket med petroleter 60 1 og tørket ved 80°C over natten, noe som ga 10,8 kg (78%) av tittelforbindelsen.
Eksempel 3D
Fremstilling av 4-( 2 '- brometyl)- 3- klor- l. 3- dihydro- 2H- indol-2- on
Man brukte fremgangsmåten fra eksempel 3C, bortsett fra at mengden av 2-(2' -brometyl) -/3-nitrostyren var 12,88 kg (16,95 kg våtvekt:vanninnhold 24%). Høytrykksvæskekromatografianalyse viste at reaksjonsblandingen hadde en renhet på 96,83% av det forønskede produktet. Isolering av produktet ga 7,5 kg (54%) av tittelforbindelsen.
Eksempel 3E
Fremstilling av 4-( 2'- brometyl)- 3- klor- l, 3- dihyhdro- 2H-indol- 2- on
Fremgangsmåten fra eksempel 3C ble gjentatt, bortsett fra at mengden av 2- (2' -brometyl) -/3-nitrostyren var 11,7 kg (15,28 kg våtvekt:vanninnhold 23,4%). HPLC-analyse av reaksjonsblandingen indikerte en renhet på 96,2% av det forønskede produktet. Isolering av produktet ga 5,7 kg (54%) av tittelforbindelsen.
Eksempel 4A
Fremstilling av 4-( 2'- brometyl)- 1. 3- dihydro- 2H- indol- 2- on
4-(2'-brometyl)-3-klor-l,3-dihydro-2H-indol-2-on (34,5 g, 126 mmol) ble rørt sammen med 10% palladium på karbon (3,5 g) og natriumhypofosfitthydrat (45 g) i 99% industriell metanol/vann 19:1 blanding (400 ml) ble tilsatt ved 85°C. Reaksjonen var ferdig i løpet av én time slik man kunne se det ved HPLC. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum, noe som ga et gult fast stoff som så ble utrørt i en suspensjon av vann og industriell metanol [9:1 (200 ml)] og deretter filtrert og tørket over natten, noe som ga 26,32 g, (87%) 4-(2'-brometyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on smp. 140-145°C. Et høytrykksvæske-kromatografiprofil viste at produktet i alt vesentlig er én komponent (92,8% renhet).
Eksempel 4B
Fremstilling av 4-( 2'- brometyl)- 1, 3- dihydro- 2H- indol- 2- on
4-(2'-brometyl)-3-klor-l,3-dihydro-2H-indol-2-on (23,6 g, 86 mmol), natriumhypfosfitthydrat (35 g) og 10% palladium på karbon (60% vekt/vekt våt, 2,6 g) ble rørt i industriell metanol (250 ml)/vann (30 ml) ved 80°C. Reaksjonen var ferdig i løpet av 2 timer slik det kunne sees ved HPLC.
Uorganiske komponenter ble fjernet ved filtrering, hvoretter det organiske oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Den faste resten ble utrørt i 100 ml vann og tørket over natten, noe som ga 17,0 g (82%) 4-(2'-brometyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
Eksempel 4C
Fremstilling av 4-( 2 '- brometyl) 1, 3- dihvdro- 2H- indol- 2- on
En rørt suspensjon av 10% palladium på karbon (0,5 g, 0,2 mmol) 4-(2'-brometyl)-3-klor-l,3-dihydro-2H-indol-2-on (5 g, 18,2 mmol) i 100 ml etylacetat ble oppvarmet under tilbakeløp og så tilsatt vandig natriumhypofosfittoppløsning i vann (5 g i 30 ml, 47,2 mmol) i løpet av 15 min.. Tynnsjiktskromatografi (metanol: CH2C12, 1:30) straks etter tilsetningen viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm gjennom et hi-flow-sjikt, hvoretter vannlaget ble fjernet før filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble utrørt i 120 ml vann og oppsamlet ved en pumpe. Man fikk fremstilt 4,16 g av et hvitt fast stoff, d.v.s. (4-(2'-brometyl)1,3-dihydro-2H-indol-2-on) i et utbytte på 95%. Renhet bedømt ved HPLC for 4(-2'-brometyl)1,3-dihydro-2H-indol-2-on var 99,11%.
Eksempel 5A
Fremstilling av 4- f2-( dipropylamino) etyll- 1. 3- dihydro- 2H-indol- 2- on
Under nitrogenatmosfære ble det fremstilt en suspensjon av 4-(2'-brometyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (245 mg, 102 mmol) ved å tilsette di-n-propylamin (1,00 g, 10 mmol, 1,35 ml) som på forhånd var avgasset med en nitrogenstrøm. Etter røring 3 0 min. ble 5 ml avgasset acetonitril tilsatt, noe som ga en blekt gul oppløsning. Etter ytterligere 1 time ble oppløsningen oppvarmet og kokt under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningen helt over i 35 ml IN saltsyre og ekstrahert med 50 ml eter. Det vandige laget ble gjort nøytralt til pH 7-7,5 med fast natriumbikarbonat og så ekstrahert med 50 ml diklormetan. Etter separat tørking ble eterlaget. fordampet, noe som ga 4-vinyl-indol-2-on (60 mg, 37,7%). Fordampning av diklormetanlaget ga 4-[2-(dipropylamino)etyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (155 mg, 58,5%) som en fri base som så ble oppløst i 5 ml absolutt etanol og mettet med gassformet hydrogenklorid. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, dette ga 170 mg av et urent hydrokloridsalt som et lysegult faststoff. Omkrystallisering fra 2 ml absolutt etanol ga lysegule krystaller (110 mg, 63% fra den frie basen) av 4-[2-(dipropylamino)etyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on-hydro-klorid smp. 242-244°C.
Eksempel 5B
Fremstilling av 4- r2-( dipropylamino) etyl1- 1, 3- dihydro- 2H-indol- 2- on ( hvdroklorid)
200 ml vann ble oppvarmet under tilbakeløp i en nitrogenatmosfære og så avkjølt til romtemperatur. 4-(2'-brometyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (10 g) og di-n-propylamin (42 g) ble tilsatt vannet, kraftig rørt og så holdt på 90-93°C i 90 min.. HPLC indikerte at alt utgangsmaterialet var forbrukt. Overskudd av di-n-propylamin ble fjernet ved azeotropisk destillasjon i vakuum, og reaksjonsblandingen ble rørt 30 min.. Den ble så ekstrahert med 60 ml etylacetat, og det organiske laget ble fjernet, tørket over magnesiumsulfat (MgS04) , filtrert og så fortynnet med 100 ml isopropanol. Etylacetat/isopropanol-oppløsning ble rørt ved 0°C og tilsatt 3 ml konsentrert saltsyre. Man fikk et gult bunnfall, dette ble frafiltrert, vasket med 50 ml isopropanol og så tørket ved 80°C over natten under Nash Vakuum. Dette ga et gult pulver som var 4-[2-(dipropylamino)etyl]-l,3-dihydro-2H-indol-2-on-hydroklorid (6,6 g 53% utbytte). Renhet målt ved HPLC var 97,0%.
Porsjoner av dette produktet kan typisk renses videre enten ved omkrystallisering fra isopropanol eller ved base-gjøring og så fornyet surgjøring slik at man får et produkt med en renhet på fra 98-99%.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med
formel (I)
hvor
n er 2; og
hver R-gruppe er C^alkyl,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, karakterisert ved at man reduktivt sykliserer en forbindelse med formel (II)
hvor X er halogen, i nærvær av minst to ekvivalenter vannfritt jern(III)klorid og minst to ekvivalenter av et acetylhalogenid og et oppløsningsmiddel, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel (III) hvor X og n er som definert ovenfor, Z er halogen, hvoretter man dehalogenerer forbindelsen med formel (III), noe som gir en forbindelse med formel (IV)
hvor X og n er som definert ovenfor, hvoretter man erstatter gruppen X med gruppen N(R)2, hvor R
er som definert ovenfor, og
eventuelt fremstiller et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at acetylhalogenidet er acetylklorid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at antall ekvivalenter acetylklorid er 2, og at antall ekvivalenter jern(III)klorid er 3.
4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at X er brom.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at cykliseringen av en forbindelse med formel (II) som definert i krav 1, utføres i nærvær av minst to ekvivalenter av vannfritt jern (III)klorid, minst to ekvivalenter acetylklorid og et løsningsmiddel.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,
karakterisert ved at antall ekvivalenter acetylklorid er 2 og antall ekvivalenter jern (III) klorid er 3.
7. Kjemisk forbindelse,
karakterisert ved formel (II)
hvori X og n er som definert i krav 1.
8. Kjemisk forbindelse,
karakterisert ved formel (V)
hvori X og n er som definert i krav 1, og Y er enten hydrogen eller klor.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878714371A GB8714371D0 (en) | 1987-06-19 | 1987-06-19 | Process |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO882588D0 NO882588D0 (no) | 1988-06-13 |
| NO882588L NO882588L (no) | 1988-12-20 |
| NO172577B true NO172577B (no) | 1993-05-03 |
| NO172577C NO172577C (no) | 1993-08-11 |
Family
ID=10619198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO882588A NO172577C (no) | 1987-06-19 | 1988-06-13 | Fremgangsmaate og mellomprodukter ved fremstilling av substituerte indolinonderivater |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4997954A (no) |
| EP (1) | EP0300614B1 (no) |
| JP (1) | JPH07596B2 (no) |
| KR (1) | KR0143088B1 (no) |
| CN (1) | CN1019296B (no) |
| AT (1) | ATE93521T1 (no) |
| AU (1) | AU600582B2 (no) |
| CA (1) | CA1326035C (no) |
| CY (1) | CY1951A (no) |
| DE (1) | DE3883456T2 (no) |
| DK (1) | DK169965B1 (no) |
| EG (1) | EG18412A (no) |
| ES (1) | ES2058285T3 (no) |
| FI (1) | FI89264C (no) |
| GB (1) | GB8714371D0 (no) |
| HK (1) | HK1003226A1 (no) |
| HU (4) | HU205339B (no) |
| IE (1) | IE62830B1 (no) |
| IL (1) | IL86736A (no) |
| MY (1) | MY103583A (no) |
| NO (1) | NO172577C (no) |
| NZ (1) | NZ225072A (no) |
| PH (1) | PH24608A (no) |
| PT (1) | PT87770B (no) |
| ZA (1) | ZA884334B (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9008605D0 (en) * | 1990-04-17 | 1990-06-13 | Smith Kline French Lab | Process |
| MX9304801A (es) * | 1992-08-06 | 1997-06-28 | Warner Lambert Co | 2-toindoles (selenoidoles) disulfuros (seleniduros) relacinados, los cuales inhiben a las proteinas tirosina cinasas y los cuales tienen propiedades anti-tumorales. |
| US5278162A (en) * | 1992-09-18 | 1994-01-11 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 3,3'-disubstituted-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]heterocyclic-2-one useful in the treatment of cognitive disorders of man |
| GB9300309D0 (en) * | 1993-01-08 | 1993-03-03 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| US6218421B1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-04-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Method of promoting smoking cessation |
| AR030557A1 (es) | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| WO2002048104A1 (fr) * | 2000-12-14 | 2002-06-20 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Procede de production d'un derive d'indole |
| WO2005074387A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-08-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel crystal forms of 4-[2-di-n-propylamino)ethyl]-2 (3h)- indolone hydrochloride |
| US7378439B2 (en) * | 2004-01-20 | 2008-05-27 | Usv, Ltd. | Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride |
| WO2005105741A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-11-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Substantially pure 4-[2-(di-n-propylamino)ethyl]-2(3h)-indolone hydrochloride |
| EP1568689A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-08-31 | Helm AG | Process for the preparation of the 2-oxoindole derivative, Ropinirole |
| WO2005080333A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Process for purification of ropinirole |
| MXPA06012403A (es) * | 2004-04-27 | 2007-01-17 | Wyeth Corp | Purificacion de moduladores de receptor progesterona. |
| WO2007110879A2 (en) | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Alembic Limited | A process for the purification of ropinirole hydrochloride |
| US20070254941A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Subtantially pure ropinirole hydrochloride, polymorphic form of ropinirole and process for their preparation |
| CN100457732C (zh) * | 2006-05-25 | 2009-02-04 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 罗匹尼罗的制备方法 |
| WO2010023693A2 (en) * | 2008-09-01 | 2010-03-04 | Lupin Limited | Novel controlled release compositions of ropinirole |
| US9238025B2 (en) | 2009-05-21 | 2016-01-19 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Transdermal preparation comprising a ropinirole derivative |
| CN110621660B (zh) | 2017-06-16 | 2022-06-28 | 浙江华海立诚药业有限公司 | 盐酸罗匹尼罗的纯化方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4588740A (en) * | 1982-12-07 | 1986-05-13 | Smithkline Beckman Corporation | Pharmaceutical methods using 4-aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| US4761485A (en) * | 1987-03-11 | 1988-08-02 | Pfizer Inc. | Synthetic method for indol-2(3H)-ones |
-
1987
- 1987-06-19 GB GB878714371A patent/GB8714371D0/en active Pending
-
1988
- 1988-06-13 NO NO882588A patent/NO172577C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-06-13 PH PH37063A patent/PH24608A/en unknown
- 1988-06-13 CA CA000569292A patent/CA1326035C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-14 IL IL86736A patent/IL86736A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-15 US US07/207,351 patent/US4997954A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-16 CN CN88103732A patent/CN1019296B/zh not_active Expired
- 1988-06-16 ES ES88305510T patent/ES2058285T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-16 EP EP88305510A patent/EP0300614B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-16 AT AT88305510T patent/ATE93521T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-16 DE DE88305510T patent/DE3883456T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-17 PT PT87770A patent/PT87770B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 IE IE183788A patent/IE62830B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 JP JP63151067A patent/JPH07596B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-17 HU HU911599A patent/HU205339B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 HU HU883123A patent/HU202200B/hu unknown
- 1988-06-17 KR KR1019880007283A patent/KR0143088B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 DK DK334788A patent/DK169965B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 AU AU18119/88A patent/AU600582B2/en not_active Expired
- 1988-06-17 FI FI882919A patent/FI89264C/fi active IP Right Grant
- 1988-06-17 NZ NZ225072A patent/NZ225072A/xx unknown
- 1988-06-17 ZA ZA884334A patent/ZA884334B/xx unknown
- 1988-06-17 HU HU906948A patent/HUT55360A/hu unknown
- 1988-06-17 MY MYPI88000674A patent/MY103583A/en unknown
- 1988-06-17 HU HU893988A patent/HU203723B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-19 EG EG342/88A patent/EG18412A/xx active
-
1997
- 1997-05-16 CY CY195197A patent/CY1951A/xx unknown
-
1998
- 1998-03-19 HK HK98102343A patent/HK1003226A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO172577B (no) | Fremgangsmaate og mellomprodukter ved fremstilling av substituerte indolinonderivater | |
| US4636562A (en) | Process for preparing 6-halo-2-chloroquinoxaline | |
| JPH0123458B2 (no) | ||
| NO155244B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer fra deres tilsvarende nitriler. | |
| EP3422855B1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| US6043371A (en) | Organic compound synthesis | |
| CH616418A5 (no) | ||
| EP0006606B1 (en) | Process for the preparation of carbazoles and intermediates therefor | |
| KR840000115B1 (ko) | 카바졸 유도체의 제조방법 | |
| JP2818476B2 (ja) | 塩素化ニコチンアルデヒドの製造法 | |
| CA1332948C (en) | Process for the preparation of substituted quinolines | |
| US5973169A (en) | Ipriflavone preparation process | |
| NO144067B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av di-n-propylacetonitril | |
| NO143874B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 5-(2,4-difluorfenyl)-salicylsyre | |
| NO154669B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 10-bromsandwicin og 10-bromisosandwicin, samt syreaddisjonssalter derav. | |
| WO2020132820A1 (zh) | 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法 | |
| KR100377578B1 (ko) | 온단세트론 및 그의 염의 제조방법 | |
| HU207042B (en) | Process for producing substituted indolinone derivatives | |
| JP3749275B2 (ja) | オキサゼピノピリドインドール誘導体及びその製造方法 | |
| SU243619A1 (ru) | Способ получения 10-алкил- или10- | |
| NO770914L (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av kromonderivater | |
| CZ299385B6 (cs) | Zpusob výroby derivátu kyseliny bifenyl-2-karboxylové | |
| CZ296992B6 (cs) | Príprava a izolace 2-substituovaných-3-pyridylkarboxylových kyselin, jejich karboxylových solí a produktu redukce | |
| JPH0261943B2 (no) | ||
| NO165024B (no) | L-vinsyre- o-monoestere av 3-morfolino-4-(3'-tert-butylamino-2'- hydroksypropoksy)-1,2,5 - tiadiazol. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |