CZ296992B6

CZ296992B6 - Príprava a izolace 2-substituovaných-3-pyridylkarboxylových kyselin, jejich karboxylových solí a produktu redukce

Info

Publication number: CZ296992B6
Application number: CZ20023312A
Authority: CZ
Inventors: Halama@Ales; Lustig@Petr; Vosátka@Václav
Original assignee: Zentiva, A.S.
Priority date: 2002-10-03
Filing date: 2002-10-03
Publication date: 2006-08-16
Also published as: CZ20023312A3

Abstract

Zpusob prípravy produktu redukce 2-substituovaných 3-pyridylkarboxylových kyselin, vzorce IV, kde Rje poprípade substituovaný sesticlenný heterocyklus s jedním nebo dvema heteroatomy dusíku, který je k základnímu skeletu vázán pres uhlík nebo dusík, alkalickou hydrolýzou slouceniny vzorce I, kde Rmá výse uvedený význam, která do reakce vstupuje v precisteném nebo surovém stavu, pusobením hydroxidu vzorce MOH, kde M znací alkalický kov, za vzniku soli karboxylové kyseliny vzorce II, kde R a M mají výse uvedený význam, následnou neutralizací slouceniny vzorce II roztokem ekvimolárního mnozství halogenovodíku vzorce HX, kde X je chlor nebo brom, za vzniku soli vzorce MX a volné karboxylové kyseliny vzorce III, kde M a R mají výse uvedený význam, a redukcí kyseliny vzorce III komplexním hydridem, kde se hydrolýza slouceniny vzorce I provádí hydroxidem vzorce MOH, kde M má výse uvedený význam, ve vodne alkoholickém roztoku, pricemz dojde k rozdelení na dve kapalné vrstvy, po jejich oddelení se sloucenina vzorce II krystalizuje z horní alkoholové vrstvy, po prípadném prekrystalizování se rozpustí v alkoholu vzorce R.sub.1.n.OH, kde R.sub.1.n. je alkyl C1-C6, prevede se na kyselinu vzorce III úcinkem halogenové kyseliny vzorce HX, kdeX má výse uvedený význam, a následne se prefiltruje vzniklý halogenid vzorce MX, reakcní smes se zredí vodou a oddestiluje se prítomný alkohol nebo jeho cást, címz dojde ke krystalizaci, krystalický produkt vzorce III se redukuje bis-(2-methoxyethoxy)aluminium-dihydridem sodným (SYNHYDRID) vzorce XI v roztocích v rozpoustedle, které je voleno z rady toluen, benzen, xylen, chlorbenzen, dichlorbenzen, tetrahydrofuran,

Description

Oblast techniky

Vynález se týká přípravy a izolace 3-pyridylkarboxylových kyselin (ΙΠ), jejich solí (II) a produktů jejich redukce (IV). Produkty redukce těchto kyselin lze v některých případech dále využít k přípravě polycyklických látek, které vznikají následnou cyklizací (Schéma 1). Ve speciálním případě se jedná o kyselinu (VII), chemicky l-(3-karboxy-2-pyridyl)-2-fenyl-4-methylpiperazin, jejíž redukcí vzniká dále l-(3-hydroxymethyl-2-pyridyl)-2-fenyl-4-rnethylpiperazin (VIII) a následnou cyklizací známé antidepresivum mirtazapin (V).

HX /^COOH —(X

R,OH

SYNHYDRID ROZPOUŠTĚDLO

PRODUKTY CYKUZACE

R= šestičlenný heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy dusíku, vázaný k základnímu skeletu přes uhlík nebo dusík

M = Li, Na, K

R] = alkyl C1-C6

X = Cl, Br

SYNHYDRID = bis[2-(methoxy)ethoxy]aluminiumdihydrid sodný

Schéma 1

Dosavadní stav techniky

Mirtazapin, chemicky 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methylpyrazino[2,l-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepin vzorce (V) je známé antidepresivum, které bylo prvně popsáno v patentu US 4 062 848 (Akzona, 1977).

(V)

- 1 CZ 296992 B6

V citovaném patentu je rovněž uvedena jeho syntéza, která vychází ze dvou významných prekurzorů 2-chlomikotinonitrilu a l-methyl-3-fenylpiperazinu. Postup je naznačen v následujícím schématu.

II

DKOH.EtOH 2) wa

78%

Schéma 2

LiAH^THF

Nz.O^CMh

93%

(Vlil)

Obecnou nevýhodou tohoto i obdobných postupů výroby hydroxyderivátů IV je problém použití drahých činidel (zejména se jedná o LiAlH₄), použití velkého objemu organických rozpouštědel (zejména chlorovaných) a řada nečistot, které se tvoří v úvodním stupni syntézy, přičemž je nakonec nutné docílit jejich odstranění v cílové substanci. Praktické provedení podle US 4 062 848 nevede k farmaceuticky akceptovatelné substanci při současném zachování průmyslově aplikovatelného výtěžku a kvality produktu. Čisticí postupy, zde popsané jsou navíc pracné s vysokou spotřebou organických rozpouštědel, tedy s vysokou ekonomickou a ekologickou zátěží.

Nitril (IV) z prvého stupně syntézy se nám podařilo dle popsaného postupu získat v pouze 70 až 80 % čistotě, zbývajících 20 až 30 % tvoří velké množství neidentifikovaných nečistot. Vyšší čistotu lze dosáhnout při použití sloupcové chromatografie, což je technologicky a ekonomicky velmi zatěžující proces. Ve druhém stupni syntézy, po předchozí hydrolýze nitrilu VI byl v původním postupu podle US 4 062 848, neutralizován získaný vodný roztok surové draselné soli vzorce IX, M=K kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá kyselina VII extrahována chloroformem. Chloroform byl odpařen a získaný olej obsahující produkt ve směsi s nečistotami pak krystalizován z ethanolu. Draselná sůl IX, kde M=K nebyla izolována ani čištěna, proces čištění byl proveden až pro volnou kyselinu VII. Postup přípravy kyseliny VII dle US 4 062 848 se vyznačuje velkou spotřebu rozpouštědel, zejména chloroformu a velkým počtem technologických manipulací.

CH₃

-2CZ 296992 B6

Následující stupeň reprezentuje redukci kyseliny VII pomocí lithiumaluminiumhydridu (LiAlH₄) probíhající v prostředí bezvodého tetrahydrofuranu (dále THF). Sušení použitého rozpouštědla, které je neomezeně mísitelné s vodou a hygroskopické, je v podmínkách technologické praxe techniky náročné a nákladné. Vlastní redukce dle US 4 062 848 probíhala v suspenzi a byl tak nezbytný velký přebytek redukčního činidla, které je velmi drahé a navíc náchylné k explozivnímu rozkladu. Po ukončení redukce byla ke směsi přidána voda, vyloučená sraženina anorganických solí odfiltrována a vzniklý hydroxyderivát VIII izolován odpařením rozpouštědla a překrystalován z etheru. Popsaný postup dle US 4 062 848 zahrnující přípravu kyseliny a její redukci je náročný na bezpečnost práce, je ekonomicky i ekologicky zatěžující a přináší menší čisticí efekt.

Nověji byla syntéza alkoholu VIII popsána v patentu US 6 376 668 B1 (Sumika, 2002). Tento postup vychází ze soli nitrilu VI s kyselinou šťavelovou vzorce X, která byla připravena ze surového nitrilu VI a zbavena nečistot krystalizací a promytím rozpouštědly (patent EP 01136470 AI, Sumika, 2002). Sůl s kyselinou šťavelovou X byla dle US 6 376 668 hydrolyzována v 1-butanolu působením hydroxidu draselného, následně byla přidána voda a oddělena fáze obsahující roztok draselné soli IX, kde M=K. Draselná sůl byla získána po oddestilování rozpouštědel za sníženého tlaku a zbavena vody azeotropickou destilací, např. s xylenem. Získaná draselná sůl IX, kde M=K byla dále redukována pomocí hydridů kovů (např. Li AIH₄) v prostředí THF na příslušný alkohol VIII. Tento postup v konečném důsledku vede k farmaceuticky akceptovatelnému mirtazapinu (V), je však nutné provést čištění surového nitrilu via jeho sůl s kyselinou šťavelovou X výhodou je naopak nižší spotřeba redukčního činidla při redukci draselné soli IX, kde M=K

(X)

Postup podle námi prezentovaného vynálezu spočívá v novém zjištění, že lze snadno izolovat soli obecného vzorce II v krystalické podobě krystalizací z vodných, resp. vodně-alkoholických roztoků, přičemž lze k jejich přípravě s výhodou použít surové nitrily I bez nutnosti jejich předchozí úpravy, takto získanou surovou sůl II pak lze jednoduchým způsobem efektivně vyčistit a získat tak produkt vysoké čistoty, který lze následně novým způsobem snadno převést na velmi čisté kyseliny III a z nich pak novým a ekonomicky výhodným způsobem získat krystalické hydroxyderiváty IV, což ve speciálním případě umožňuje získat kyselinu VII, resp. hydroxyderivát VIII a v konečném důsledku léčivo mirtazapin V, které je již farmaceuticky akceptovatelné, tj. vyznačující se v našem případě čistotou vyšší než 99,9% (HPLC).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob přípravy produktů redukce 2-substituovaných 3-pyridylkarboxylových kyselin, vzorce IV

-3CZ 296992 B6 kde R je popřípadě substituovaný šestičlenný heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy dusíku, který je k základnímu skeletu vázán přes uhlík nebo dusík, alkalickou hydrolýzou sloučeniny vzorce I

kde R má výše uvedený význam, která do reakce vstupuje v přečištěním nebo surovém stavu, působením hydroxidu vzorce MOH, kde M znační alkalický kov, za vzniku soli karboxylové kyseliny vzorce Π

(II), kde R a M mají výše uvedený význam, následnou neutralizací sloučeniny vzorce II roztokem ekvimolárního množství halogenovodíku vzorce HX, kde X je chlor nebo brom, za vzniku soli vzorce MX a volné karboxylové kyseliny vzorce III

kde M a R mají výše uvedený význam, a redukcí kyseliny vzorce III komplexním hydridem, jehož podstata spočívá v tom, že se hydrolýza sloučeniny vzorce I provádí hydroxidem vzorce MOH, kde M má výše uvedený význam, ve vodně alkoholickém roztoku, přičemž dojde k rozdělení na dvě kapalné vrstvy, po jejich oddělení se sloučenina vzorce II kiystalizuje z horní alkoholové vrstvy, po případném překrystalizování se rozpustí v alkoholu vzorce RiOH, kde Rj je alkyl C1-C6, převede se na kyselinu vzorce III účinkem halogenové kyseliny vzorce HX, kde X má výše uvedený význam, a následně se přefiltruje vzniklý halogenid vzorce MX, reakční směs se zředí vodou a oddestiluje se přítomný alkohol nebo jeho část, čímž dojde ke krystalizaci,

-4CZ 296992 B6 krystalický produkt vzorce III se redukuje bis-(2-methoxyethoxy)aluminium-dihydridem sodným (SYNHYDRID) vzorce XI

(XI) v roztocích v rozpouštědle, které je voleno z řady toluen, benzen, xylen, chlorbenzen, dichlorbenzen, tetrahydrofuran, diethylether a jejich libovolných směsí, za vzniku hydroxyderivátu vzorce IV.

Izolace alkalické soli vzorce II po provedení hydrolýze nitrilu vzorce I vychází ze skutečnosti, že se její vodně alkoholický roztok s vysokým obsahem alkalického hydroxidu rozdělí na dvě kapalné fáze. V horní kapalné fázi je obsažen produkt (tj. sůl kyseliny obecného vzorce II), který se snadno a s vysokým výtěžkem získá v pevném skupenství volnou krystalizací nebo krystalizací za chlazení. Před krystalizací produktu není nutné oddělení obou vyloučených fází.

Takto získaná krystalická sůl vzorce II obvykle obsahuje nečistoty vzniklé v předchozím stupni syntézy, které je nutné před dalším použitím odstranit. Čištění surových solí by bylo možno provést překrystalováním z rozpouštědla nebo ze směsi rozpouštědel, avšak výhodnější se ukazuje extrakce nečistot rozmícháním v horkém rozpouštědle. Pro tento krok se s výhodou volí nepolární nebo mírně polární rozpouštědlo jako alifatické nebo aromatické uhlovodíky, jejich halogenderiváty neboje možno volit ethery. Rovněž se osvědčily směsi rozpouštědel.

Dalším aspektem je převedení alkalické soli vzorce II na neutrální karboxylovou kyselinu vzorce III. Toto převedení se provádí v alkoholu Cl až C6, zvláště výhodné je použít ethanol. Při tomto postupu se vylučuje z alkoholického roztoku halogenid alkalického kovu, který se snadno oddělí filtrací. Alkoholický roztok prakticky bez příměsi anorganických halogenidů se zahustí a příslušná kyselina se po ochlazení oddělí krystalizací. Tímto postupem lze získat velmi čistou a téměř bezvodou kyselinu obecného vzorce III. Ve specifickém provedení je minimální čistota 99,5 %, nejčastěji kolem 99,9 % (dle HPLC). Pro další operace je významný nízký obsah vody v takto získané kyselině, který je při tomto provedení maximálně 1 %.

Dalším aspektem je nový postup provedení redukce 3-pyridinkarboxylových kyselin vzorce ΠΙ, které se podle vynálezu provede SYNHYDRIDEM, což jest bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydrid sodný vzorce XI, za vzniku hydroxysloučeniny vzorce IV.

(XI)

-5CZ 296992 B6

Podstatnou výhodou tohoto postupu redukce proti stávajícímu stavu techniky je homogenní reakční prostředí a menší přebytek redukčního činidla. To s sebou přináší snížení nároků na průmyslové provedení. Jedná se zejména o dobrou regulaci reakce, která není závislá na fázových přenosech, spojenou s lepší bezpečností práce. S výhodou se pro redukci používá s vodou nemísitelné rozpouštědlo jako jsou aromatické uhlovodíky, jejich halogenderiváty. Je však možno využít i s vodou mísitelných rozpouštědel jako je tetrahydrofuran. Tímto postupem lze získat velmi čisté hydroxyderiváty vzorce IV s čistotou obvykle nad 98 %.

Významným aspektem je specifické provedení vynálezu, kdy se vychází ze surového nitrilu vzorce VI a syntéza je vedena přes meziprodukty vzorců IX, VII a VIII až k cílovému antidepresivu mirtazapinu vzorce V. Čistota takto vyrobeného produktu vzorce V dosahuje minimálně 99,8 %, s výhodou 99,9 %.

(VII)

Postupy vynálezu jsou osvětleny na níže uvedených příkladech, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynálezu definovanou v nárocích.

Příklady

Příklad 1

Příprava draselné soli l-(3-karboxy-2-pyridyl)-2-fenyl-4—methylpiperazinu IX, kde M=K

Příprava surové draselné soli

K roztoku 3,5 kg surového l-(3-kyan-2-pyridyl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu VI ve 351 ethanolu se postupně a za míchání přidává pevný hydroxid draselný (11,66 kg). Reakční roztok se přitom může samovolně zahřát téměř k varu rozpouštědla, obvykle však pouze na teplotu

-6CZ 296992 B6 kolem 50 °C. Po přídavku veškerého hydroxidu draselného se reakční směs uzavře do tlakové nádoby a obsah reaktoru se zahřívá 30 hodin na teplotu 100 ± 5 °C. Pak se reakční směs ochladí pod 30 °C a přes absorpci se z reakční nádoby odvětrá vzniklý amoniak. Z reakční směsi se za postupného ředění přídavkem 30 1 vody oddestilovává azeotrop ethanol-voda. Oddestilovat je nutné nejméně 40 1 azeotropu. Zbylý silně alkalický roztok vytváří postupně dvě vrstvy, přičemž horní hnědá vrstva obsahuje produkt, který se při stání do druhého dne vylučuje jako pevná draselná sůl. Vyloučená draselná sůl se následně odfiltruje, promyje částí matečného louhu a prosává vzduchem do zisku téměř suché látky. Získá se tak 4200 až 4500 g surové draselné soli v podobě hnědých krystalů či hrudek.

Čištění surové draselné soli kyseliny

1000 g surové draselné soli, získané předchozím postupem, se za míchání přisype k 1,0 1 dichlormethanu a vzniklá suspenze se refluxuje ca 1/2 hodiny. Pak se obsah ochladí pod 20 °C a nechá se stát ca 2 hodiny, pak se provede filtrace a promyjí filtračního koláče 2 x 400 ml studeného dichlormethanu. Filtrační koláč se následně prosává vzduchem. Rafinovaná draselná sůl se suší volně na vzduchu. Získá se tak kolem 770 g světle béžového či našedlého jemného prášku, který je možno použít pro další syntézu.

Příklad 2

Příprava l-(3-karboxy-2-pyridyl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu VII

1000 g čištěné draselné soli, získané postupem dle příkladu 1, se za míchání rozpustí v 6 1 ethanolu, rozpouštění není rychlé a je možné jej urychlit mírným zahříváním (na ca 50 °C). Získáme tak mírně zakalený roztok. Ten ochladíme na 45 °C a za míchání přidáváme ekvivalent ethanolického chlorovodíku. Teplotu reakční směsi při přídavku udržujeme pomocí vnějšího chlazení v rozmezí 40 až 50 °C. Po přídavku ještě ca 15 minut mícháme, pak reakční směs ohřejeme na 65 °C a z takto teplé suspenze odfiltruje jemnou sraženinu KC1, koláč promyjeme 2 x 750 ml ethanolu do matečného louhu a odsátý ethanolický roztok se zahušťuje na vakuové odparce na objem přibližně 2,0 1. Záhustek se nechá volně chladnout nejméně 3 hodiny, přičemž probíhá krystalizace produktu. Pak se provede filtrace, promytí filtračního koláče 3 x 90 ml diethyl etheru, produkt se suší prosáváním filtračního koláče vzduchem a následně ve vakuové sušárně vyhřáté maximálně na 120 °C. Získá se tak kolem 650 g bílého prášku s teplotou tání 155 až 156 °C, čistota dle HPLC > 99,9%. Výtěžek je kolem 73%.

Příklad 3

Příprava 1 -(3-hydroxymethyl-2-pyr idyl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu VIII

Ke 13 1 suchého toluenu se za míchání přidá 1000 g l-(3-karboxy-2-pyridyl)-2-fenyl-4methylpiperazinu VII, získaného předchozím postupem. Použitá násypka se opláchne 1,01 suchého toluenu do reakční nádoby. Následně se provede azeotropické oddestilování 1,0 až 1,5 1 toluenu s případnými zbytky vlhkosti. Ke vzniklé suspenzi se za míchání, chlazení vnějšího pláště reakční nádoby vodou a pod inertní atmosférou (Ar nebo N₂) postupně přidává roztok redukčního činidla, tj. SYNHYDRID (2,71 70% roztolm v toluenu, zředěného 2,71 suchého toluenu). Po přídavku veškerého SYNHYDRIDU, se dávkovači zařízení promyje 1,0 1 suchého toluenu do reakční směsi. Vzniklá směs se vyhřeje na teplotu kolem 65 °C a na této hodnotě se udržuje 2 hodiny. Poté se reakční směs ochladí vnějším chlazením studenou vodou pod 30 °C a provede se postupný přídavek 3,0 1 6M roztoku hydroxidu draselného. Pak se provede oddělení fází, a toluenová vrstva se promyje 3 x 2,0 1 vody. Pokud se v průběhu promývání vodou začnou vylučovat krystaly produktu, je možné toluenovou frakci, popřípadě směs toluen-voda ohřát na 45 až 65 °C a oddělení fází provést při této vyšší teplotě. Získaná toluenová vrstva, která může

-7CZ 296992 B6 být zakalená, se zahustí na vakuové odparce (oddestiluje se nejméně 15,01 azeotropu toluenvoda). Získaný čirý záhustek žluté barvy se za míchání ochladí ve vodní lázni na ca 10 °C. Vyloučený krystalický produkt se odsaje, promyje se 500 ml matečného louhu a 150 ml studeného toluenu. Filtrační koláč se nejméně 30 minut prosává vzduchem. Produkt se nejprve suší volně na vzduchu, posléze při teplotě do 90 °C ve vakuové sušárně nejméně 2 h. Ztráta sušením obvykle představuje 5 až 10 % hmotnosti surového produktu. Získá se tak kolem 770 g krystalického produktu, slabě béžové barvy s teplotou tání 118 až 120 °C, vyznačující se obsahem produktu vyšším než 98 % (HPLC) a obsahem vody nižším než 0,1 %. Výtěžek krystalické látky po sušení se pohybuje kolem 80 %.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob přípravy produktů redukce 2-substituovaných 3-pyridylkarboxylových kyselin, vzorce IV kde R je popřípadě substituovaný šestičlenný heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy dusíku, kterýje k základnímu skeletu vázán přes uhlík nebo dusík, alkalickou hydrolýzou sloučeniny vzorce I kde R má výše uvedený význam, která do reakce vstupuje v přečištěném nebo surovém stavu, působením hydroxidu vzorce MOH, kde M značí alkalický kov, za vzniku soli karboxylové kyseliny vzorce II (Π), kde R a M mají výše uvedený 'význam, následnou neutralizací sloučeniny vzorce II roztokem ekvimolámího množství halogenovodíku vzorce HX, kde X je chlor nebo brom, za vzniku soli vzorce MX a volné karboxylové kyseliny vzorce III kde M a R mají výše uvedený význam, a redukcí kyseliny vzorce III komplexním hydridem, vyznačující se tím, že se hydrolýza sloučeniny vzorce I provádí hydroxidem vzorce MOH, kde M má výše uvedený význam, ve vodné alkoholickém roztoku, přičemž dojde k rozdělení na dvě kapalné vrstvy, po jejich oddělení se sloučenina vzorce II krystalizuje z horní alkoholové vrstvy, po případném překrystalizování se rozpustí v alkoholu vzorce RiOH, kde R! je alkyl C1-C6, převede se na kyselinu vzorce III účinkem halogenové kyseliny vzorce HX, kde X má výše uvedený význam, a následně se přefiltruje vzniklý halogenid vzorce MX, reakční směs se zředí vodou a oddestiluje se přítomný alkohol nebo jeho část, čímž dojde ke krystalizaci, krystalický produkt vzorce III se redukuje bis-(2-methoxyethoxy)aluminium-dihydridem sodným (SYNHYDRID) vzorce XI (XI) v roztocích v rozpouštědle, které je voleno z řady toluen, benzen, xylen, chlorbenzen, dichlorbenzen, tetrahydrofuran, diethylether a jejich libovolných směsí, za vzniku hydroxyderivátu vzorce IV.

2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako vstupní látka použije nitril vzorce VI

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vy z n ač u j í c í se t í m , že se použijí takové výchozí suroviny, že M značí draslík.

-9CZ 296992 B6

4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se surová sůl obecného vzorce II dále čistí rozmícháním surové soli v horkém rozpouštědle a následnou filtrací čisté soli, přičemž původní nečistoty selektivně přecházejí do roztoku, a přičemž rozpouštědla mohou být volena z řady dichlormethan, chloroform, toluen, ether, tetrahydrofuran, alkany C5-C7 a libovolné směsi těchto rozpouštědel.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se čistí sůl obecného vzorce IX 'CH₃ kde M je alkalický kov.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že M je draslík.

7. Způsob podle nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že se draselná sůl vzorce IX, kde M je draslík, izoluje z vody nebo vodně-alkoholických roztoků v krystalické formě.

8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se neutralizuje sůl obecného vzorce IX, kde M má význam uvedený v nároku 1, a jako produkt vzniká volná karboxylová kyselina se vzorcem VII

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se v čisté krystalické formě získaná volná karboxylová kyselina vzorce III dále izoluje a překrystalovává odfiltrováním vyloučené anorganické soli vzorce MX, kde M je alkalický kov a X je chlor nebo brom, odpařením části rozpouštědla, který je alkohol vzorce Κ,ΟΗ, kde Ri má význam uvedený v nároku 1, krystalizací produktu, jeho filtrací a sušením.

10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použijí takové výchozí suroviny, že redukcí vznikne jako produkt hydroxyderivát vzorce VIII

-10CZ 296992 B6

11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se získaný hydroxyderivát vzorce IV, kde R má význam uvedený v nároku 1, dále izoluje a překrystalovává, přičemž se do reakční směsi nejprve přidá vodný roztok hydroxidu vzorce MOH, kde M je lithium, sodík nebo draslík, následně se provede filtrace vyloučené suspenze anorganických solí, odfiltrovaný roztok se promyje vodou, zahustí se odpařením části rozpouštědla, ponechá se k volné krystalizaci produktu a nakonec se provede filtrace a sušení krystalického produktu vzorce IV.

12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se izoluje hydroxyderivát vzorce VIII, připravený redukcí karboxylové kyseliny vzorce VII.

13. Způsob podle kteréhokoli z nároků 2, 5a 6, vyznačující se tím, že se produkt dále použije k výrobě léčiva mirtazapinu vzorce V