CZ20023312A3 - Příprava a izolace @substituovaných@pyridylkarboxylových kyselinŹ jejich karboxylových solí a produktů redukce - Google Patents
Příprava a izolace @substituovaných@pyridylkarboxylových kyselinŹ jejich karboxylových solí a produktů redukce Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023312A3 CZ20023312A3 CZ20023312A CZ20023312A CZ20023312A3 CZ 20023312 A3 CZ20023312 A3 CZ 20023312A3 CZ 20023312 A CZ20023312 A CZ 20023312A CZ 20023312 A CZ20023312 A CZ 20023312A CZ 20023312 A3 CZ20023312 A3 CZ 20023312A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- general formula
- salt
- process according
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- -1 2-substituted-3-pyridylcarboxylic acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- HCVDLMUVEGPGGH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1N(C)CCN(C=2C(=CC=CN=2)C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1 HCVDLMUVEGPGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical class ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical class ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QECCVNNYXHHFRT-UHFFFAOYSA-M potassium;2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound [K+].C1N(C)CCN(C=2C(=CC=CN=2)C([O-])=O)C1C1=CC=CC=C1 QECCVNNYXHHFRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical class [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- PYZPABZGIRHQTA-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C1N(C)CCN(C=2C(=CC=CN=2)CO)C1C1=CC=CC=C1 PYZPABZGIRHQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IRMBVBDXXYXPEW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-phenylpiperazine Chemical compound C1N(C)CCNC1C1=CC=CC=C1 IRMBVBDXXYXPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHUHYBBSQWQGSN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1N(C)CCN(C=2C(=CC=CN=2)C#N)C1C1=CC=CC=C1 DHUHYBBSQWQGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C#N JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001502 inorganic halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká přípravy a izolace 3-pyridylkarboxylových kyselin (III), jejich solí (II) a produktů jejich redukce (IV). Produkty redukce těchto kyselin lze v některých případech dále využít k přípravě polycyklických látek, které vznikají následnou cyklizaci (Schéma 1). Ve speciálním případě se jedná o kyselinu (VII), chemickyl-(3-karboxy-2-pyridyl)-2--fenyl-4~ methylpiperazin, jejíž redukcí vzniká dále l-(3-hydroxymethyl-2-pyridyl)-2-fenyl-4methylpiperazin (VIII) a následnou cyklizaci známé antidepresivum mirtazapin (V).
íta
O)
HX
R,OH (II) *»
PRODUKTY
CYKLIZACE „COOH nzAr
SYNHYDRID
ROZPOUŠTĚDLO .ch2oh
R (IV)
R = šestičlenný heterooykluss jedním nebo dvěma heteroatomy dusíku, vázaný k základnímu skeletu přes uhlík nebo dusík M = Li, Na, K
R, = alkyl C1-C6
X = Cl, Br
SYNHYDRID = bis[2-(meíhoxy)ethoxy]aluminumdihydrid sodný
Schéma 1 ······ · t» β · · · · · • · · · · * · · · · · ·· ·· ··· ··
Dosavadní stav techniky
Mirtazapin, chemicky 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methylpyrazino[2, l-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepin vzorce (V) je známé antidepresivum, které bylo prvně popsáno
V citovaném patentuje rovněž uvedena jeho syntéza, která vychází ze dvou významných prekursorů, 2-chlornikotinonitrilu a 1-methyl-3-fenylpiperazinu. Postup je naznačen v následujícím schématu.
Schéma 2
Obecnou nevýhodou tohoto i obdobných postupů výroby hydroxyderivátů (IV) je problém použití drahých činidel (zejména se jedná o L1AIH4), použití velkého objemu organických rozpouštědel (zejména chlorovaných) a řada nečistot, které se tvoří v úvodním stupni syntézy, přičemž je nakonec nutné docílit jejich odstranění v cílové substanci. Praktické provedení podle US 4 062 848 nevede k farmaceuticky akceptovatelné substanci při současném zachování průmyslově aplikovatelného výtěžku a kvality produktu. Čistící postupy, zde
4 4 4 9 99 44 49 • 44 4 9 9 4 9
9 4 4 4 9 9 4 · ·· «· 9 4 9 4 9 * 4
2*444 4 9 9 9 4 4
44 444 44 ·· 4444 popsané jsou navíc pracné s vysokou spotřebou organických rozpouštědel, tedy s vysokou ekonomickou a ekologickou zátěží.
Nitril (VI) z prvého stupně syntézy se nám podařilo dle popsaného postupu získat v pouze 70 až 80 %-ní čistotě, zbývajících 20 až 30% tvoří velké množství neidentifikovaných nečistot. Vyšší čistotu lze dosáhnout při použití sloupcové chromatografie, což je technologicky a ekonomicky velmi zatěžující proces. Ve druhém stupni syntézy, po předchozí hydrolýze nitrilu (VI), byl v původním postupu podle US 4 062 848, neutralizován získaný vodný roztok surové draselné soli vzorce (IX, M=K) kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá kyselina (VII) extrahována chloroformem. Chloroform byl odpařen a získaný olej obsahující produkt ve směsi s nečistotami pak krystalizován z ethanolu. Draselná sůl (IX, M=K) nebyla izolována ani čištěna, proces čištění byl proveden až pro volnou kyselinu (VII). Postup přípravy kyseliny (VII) dle US 4 062 848 se vyznačuje velkou spotřebou rozpouštědel, zejména chloroformu a velkým počtem technologických manipulací.
Následující stupeň representuje redukci kyseliny (VII) pomocí lithiumaluminum hydridu (L1AIH4) probíhající v prostředí bezvodého tetrahydrofuranu (dále THF). Sušení použitého rozpouštědla, které je neomezeně mísitelné s vodou a hygroskopické, je v podmínkách technologické praxe technicky náročné a nákladné. Vlastní redukce dle US 4 062 848 probíhala v suspenzi a byl tak nezbytný velký přebytek redukčního činidla, které je velmi drahé a navíc náchylné k explozivnímu rozkladu. Po ukončení redukce byla ke směsi přidána voda, vyloučená sraženina anorganických solí odfiltrována a vzniklý hydroxyderivát (Vlil) isolován odpařením rozpouštědla a překrystalován z etheru. Popsaný postup dle US 4 062 848
zahrnující přípravu kyseliny a její redukci je náročný na bezpečnost práce, je ekonomicky i ekologicky zatěžující a přináší menší čistící efekt.
Nověji byla syntéza alkoholu (Vlil) popsána v patentu US 6,376,668 Bl (Sumika, 2002), Tento postup vychází ze soli nitrilu (VI) s kyselinou šťavelovou (vzorec X), která byla připravena ze surového nitrilu (VI) a zbavena nečistot krystalizací a promytím rozpouštědly (patent EP 01136470 Al, Sumika, 2002). Sůl s kyselinou šťavelovou (X) byla dle US 6,376,668 Bl hydrolyzována v 1-butanolu působením hydroxidu draselného, následně byla přidána voda a oddělena fáze obsahující roztok draselné soli (IX, M=K). Draselná sůl byla získána po oddestilování rozpouštědel za sníženého tlaku a zbavena vody azeotropickou destilací, např. s xylenem. Získaná draselná sůl (IX, M=K) byla dále redukována pomocí hydridů kovů (např. L1AIH4) v prostředí THF na příslušný alkohol (VIII). Tento postup v konečném důsledku vede k farmaceuticky akceptovatelnému mirtazapinu (V), je však nutné provést čištění surového nitrilu via jeho sůl s kyselinou šťavelovou (X), výhodou je naopak nižší spotřeba redukčního činidla při redukci draselné soli (IX, M=K).
Postup podle námi presentovaného vynálezu spočívá v novém zjištění, že lze snadno izolovat soli obecného vzorce (II) v krystalické podobě krystalizací z vodných, resp. vodněalkoholických roztoků, přičemž lze k jejich přípravě s výhodou použít surové nitrily (I) bez nutnosti jejich předchozí úpravy, takto získanou surovou sůl (II) pak lze jednoduchým způsobem efektivně vyčistit a získat tak produkt vysoké čistoty, který lze následně novým
4 «
4 4 j :
4 4 4
44 ·· ·· ·«·· 4 · 4
4 4 4 · ·
4 · · · · φ
4 4 4 4 4 ··· · 4 4· 4444 způsobem snadno převést na velmi čisté kyseliny (III) a z nich pak novým a ekonomicky výhodným způsobem získat krystalické hydroxyderiváty (IV), což ve speciálním případě umožňuje získat kyselinu (VII), resp. hydroxyderivát (VIII) a v konečném důsledku léčivo mirtazapin (V), které je již farmaceuticky akceptovatelné, tj. vyznačující se v našem případě čistotou vyšší než 99,9 % (HPLC).
Podstata vynálezu
Vynález se týká přípravy a isolace 3-pyridylkarboxylových kyselin (III), jejich solí (II) a produktů redukce (IV).
Prvým aspektem vynálezu je příprava solí 3- pyridinkarboxylových kyselin obecného vzorce (II) hydrolýzou příslušných nitrilů obecného vzorce (I) alkalickým hydroxidem MOH vyznačující se tím, že se příslušná sůl isoluje v pevném skupenství pomocí krystalizace z vodného, resp. vodně-alkoholického roztoku.
Zde R značí libovolně substituovaný šestičlenný heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy dusíku, který je k základnímu skeletu vázán přes uhlík nebo dusík a M značí alkalický kov z řadu Li, Na nebo K.
Izolace alkalické soli (II) po provedené hydrolýze nitrilu (I) vychází ze skutečnosti, že se její vodné alkoholický roztok s vysokým obsahem alkalického hydroxidu rozdělí na dvě kapalné fáze. V horní kapalné fázi je obsažen produkt (tj. sůl kyseliny obecného vzorce II), který se snadno a s vysokým výtěžkem získá v pevném skupenství volnou krystalizaci nebo • · · ♦ to · to toto ·· ·· • to · ···· · ♦ to toto· ····· · ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ···· krystalizací za chlazení. Před krystalizací produktu není nutné oddělení obou vyloučených fází.
Takto získaná krystalická sůl (II) obvykle obsahuje nečistoty vzniklé v předchozím stupni syntézy, které je nutné před dalším použitím odstranit. Čištění surových solí by bylo možno provést překrystalováním z rozpouštědla nebo ze směsi rozpouštědel, avšak výhodnější se ukazuje extrakce nečistot rozmícháním v horkém rozpouštědle. Pro tento krok se s výhodou volí nepolární nebo mírně polární rozpouštědlo jako alifatické nebo aromatické uhlovodíky, jejich halogenderiváty nebo je možno volit ethery. Rovněž se osvědčily směsi rozpouštědel.
Dalším aspektem je převedení alkalické soli (II) na neutrální karboxylovou kyselinu (III).
S výhodou se toto převedení provádí v alkoholu Cl až C6, zvláště výhodné je použít ethanol. Pň tomto postupu se vylučuje z alkoholického roztoku halogenid alkalického kovu, který se snadno oddělí filtrací. Alkoholický roztok prakticky bez příměsi anorganických halogenidů se zahustí a příslušná kyselina se po ochlazení oddělí krystalizací. Tímto postupem lze získat velmi čistou a téměř bezvodou kyselinu obecného vzorce (III). Ve specifickém provedení je minimální čistota 99,5 %, nejčastěji kolem 99,9 % (dle HPLC). Pro další operace je významný nízký obsah vody v takto získané kyselině, který je při tomto provedení maximálně
%.
Dalším aspektem je nový postup provedení redukce 3-pyridinkarboxylových kyselin (III), které se podle vynálezu provede S YNHYDREDEM, což jest bis-(2methoxyethoxy)aluminumdihydrid sodný (XI), za vzniku hydroxysloučniny (IV).
(XI) (IV) • ♦ 00 0 0
Podstatnou výhodou tohoto postupu redukce proti stávajícímu stavu techniky je homogenní reakční prostředí a menší přebytek redukčního činidla. To sebou přináší snížení nároků na průmyslové provedení. Jedná se zejména o dobrou regulaci reakce, která není závislá na fázových přenosech, spojenou s lepší bezpečností práce. S výhodou se pro redukci používá s vodou nemísitelné rozpouštědlo jako jsou aromatické uhlovodíky, jejich halogenderiváty. Je však možno využít i s vodou mísitelných rozpouštědel jako je tetrahydrofuran. Tímto postupem lze získat velmi čisté hydroxyderiváty (IV) s čistotou obvykle nad 98 %.
Významným aspektem je specifické provedení vynálezu, kdy se vychází ze surového nitrilu (VI) a syntéza je vedena přes meziprodukty (IX), (VII) a (VIII) až k cílovému antidepresívu mirtazapinu (V). Čistota takto vyrobeného produktu (V) dosahuje minimálně 99,8% s výhodou 99,9%.
Postupy vynálezu jsou osvětleny na níže uvedených příkladech, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynalezu definovanou v nárocích.
• 9 9999
9 9 • 9 · * · 9 9
99 •9 99 • ♦ ·
Příklady
Příklad 1
Příprava draselné soli l-(3-karboxy-2-pyridyl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu (IX, M=K)
Příprava surové draselné soli
K roztoku 3.5 kg surového l-(3-kyan-2-pyridyl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu (VI) ve 35 1 ethanolu se postupně a za míchání přidává pevný hydroxid draselný (11.66 kg). Reakční roztok se přitom může samovolně zahřát téměř k varu rozpouštědla, obvykle však pouze na teplotu kolem 50 °C. Po přídavku veškerého hydroxidu draselného se reakční směs uzavře do tlakové nádoby a obsah reaktoru se zahřívá 30 hodin na teplotu 100±5 °C. Pak se rekční směs ochladí pod 30 °C a přes absorpci se z reakční nádoby odvětrá vzniklý amoniak. Z reakční směsi se za postupného ředění přídavkem 30 1 vody oddestilovává azeotrop ethanol-voda. Oddestilovat je nutné nejméně 40 1 azeotropu. Zbylý silně alkalický roztok vytváří postupně dvě vrtsvy, přičemž horní hnědá vrstva obsahuje produkt, který se při stání do druhého dne vylučuje jako pevná draselná sůl. Vyloučená draselná sůl se následně odfiltruje, promyje částí matečného louhu a prosává vzduchem do zisku téměř suché látky. Získá se tak 4200 až 4500 g surové draselné soli v podobě hnědých krystalů či hrudek.
Čištění surové draselné soli kyseliny
1000 g surové draselné soli, získané předchozím postupem, se za míchání přisype k 1.0 1 dichlormethanu a vzniklá suspenze se refluxuje ca 1/2 hodiny. Pak se obsah ochladí pod 20 °C a nechá se stát ca 2 hodiny, pak se provede filtrace a promytí filtračního koláče 2 x 400 ml studeného dichlormethanu. Filtrační koláč se následně prosává vzduchem. Rafinovaná draselná sůl se suší volně na vzduchu. Získá se tak kolem 770 g světle béžového či našedlého jemného prášku, který je možno použít pro další syntézu.
Příklad 2
Příprava l-(3-karboxy-2-pyridyl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu (VII)
1000 g čištěné draselné soli, získané postupem dle příkladu 1, se za míchání rozpustí v 6 1 ethanolu, rozpouštění není rychlé a je možné jej urychlit mírným zahříváním (na ca 50 °C). Získáme tak mírně zakalený roztok. Ten ochladíme na 45 °C a za míchání přidáváme ekvivalent ethanolického chlorovodíku. Teplotu reakční směsi při přídavku udržujeme pomocí vnějšího chlazení v rozmezí 40-50 °C. Po přídavku ještě ca 15 minut mícháme, pak reakční směs ohřejeme na 65 °C a z takto teplé suspenze odfiltrujeme jemnou sraženinu KCl, koláč promyjeme 2 x 750 ml ethanolu do matečného louhu a odsátý ethanolický roztok se zahušťuje na vakuové odparce na objem přibližně 2,0 1. Záhustek se nechá volně chladnout nejméně 3 hodiny, přičemž probíhá krystalizace produktu. Pak se provede filtrace, promytí filtračního koláče 3 x 90 ml diethyl etheru, produkt se suší prosáváním filtračního koláče vzduchem a následně ve vakuové sušárně vyhřáté maximálně na 120 °C. Získá se tak kolem 650 g bílého prášku s bodem tání 155-156 °C, čistota dle HPLC > 99,9%. Výtěžek je kolem 73%.
Příklad 3
Příprava l-(3-hydroxymethyl-2-pyridyl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu (VIII)
Ke 13 1 suchého toluenu se za míchání přidá 1000 g l-(3-karboxy-2-pyridyl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu (VII), získaného předchozím postupem. Použitá násypka se opláchne 1.0 I sucháho toluenu do reakční nádoby. Následně se provede azeotropické oddestilování 1.0 až 1.5 1 toluenu s případnými zbytky vlhkosti. Ke vzniklé suspenzi se za míchání, chlazení vnějšího pláště reakční nádoby vodou a pod inertní atmosférou (Ar nebo N2) postupně přidává roztok redukčního činidla, tj. SYNHYDRID (2.7 1 70%-ního roztoku v toluenu, zředěného 2.7 1 suchého toluenu). Po přídavku veškerého SYNHYDRIDU, se dávkovači zařízení promyje 1.0 1 suchého toluenu do reakční směsi. Vzniklá směs se vyhřeje na teplotu kolem 65 °C a na této hodnotě se udržuje 2 hodiny. Poté se reakční směs ochladí vnějším chlazením studenou vodou pod 30 °C a provede se postupný přídavek 3.0 1 6M roztoku hydroxidu draselného. Pak se provede oddělení fází, a toluenová vrstva se promyje 3 x 2.0 1 vody. Pokud se v průběhu promývání vodou začnou vylučovat krystaly produktu, je možné toluenovou frakci, popřípadě směs toluen-voda ohřát na 45-65 °C a oddělení fází • ·· ·· ·· *· * « * 4 · • · · « · ·
• · · · · « ··· ·♦ ·· ···· provést při této vyšší teplotě. Získaná toluenová vrstva, která může být zakalená, se zahustí na vakuové odparce (oddestiluje se nejméně 15.0 1 azeotropu toluen-voda). Získaný čirý záhustek žluté barvy se za míchání ochladí ve vodní lázni na ca 10 °C. Vyloučený krystalický produkt se odsaje, promyje se 500 ml matečného louhu a 150 ml studeného toluenu. Filtrační koláč se nejméně 30 minut prosává vzduchem. Produkt se nejprve suší volně na vzduchu, posléze při teplotě do 90 °C ve vakuové sušárně nejméně 2 h. Ztráta sušením obvykle představuje 5-10 % hmotnosti surového produktu. Získá se tak kolem 770 g krystalického produktu, slabě béžové barvy s bodem tání 118-120 °C, vyznačující se obsahem produktu vyšším než 98 % (HPLC) a obsahem vody nižším než 0,1 %. Výtěžek krystalické látky po sušení se pohybuje kolem 80 %.
44 49 44 ·· 9 4 4 · « • « · « · * • · 4 4 9 4 9
9 9 4 9 4
449 4 4 4 9 49 4 4
9444 • » «
9 4
9 4 • · · ·
49
Claims (4)
1. Způsob přípravy 2-substituovaných 3-pyridylkarboxylových kyselin, jejich karboxylových solí a produktů redukce, získávaných postupem vycházejícím z 2substituovaného nikotinonitrilu, vyznačující setím, že
a) sůl obecného vzorce II .COOM
N' (H) kde R je popřípadě substituovaný šestičlenný heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy dusíku, který je k základnímu skeletu vázán přes uhlík nebo dusík, a M je alkalický kov, získaná hydrolýzou čistého nebo s výhodou surového nitrilu obecného vzorce I (I) kde R má výše uvedený význam, pomocí hydroxidu vzorce MOH, kde M má výše uvedený význam, v roztoku alkoholu vzorce RiOH, kde Ri je alkyl C1-C6, následným zředěním reakční směsi vodou a oddestilováním alkoholu nebo jeho části, se izoluje z kapalné fáze v pevném skupenství volnou krystalizaci nebo krystalizaci za chlazení, načež se tato sůl obecného vzorce II popřípadě • •••4« 4 44 44 44
4« » «4 4 4 444
444 44444
ΙΟ···· 4 4 4 444
44 44 444 44 ♦· *4»·
b) neutralizuje roztokem ekvimolárního množství halogenovodíku vzorce HX, kde X je chlor nebo brom, rozpuštěného v alkoholu vzorce RiOH, kde Ri má výše uvedený význam, za vzniku volné karboxylové kyseliny obecného vzorce III kde R má výše uvedený význam, která se pak popřípadě
c) redukuje reakcí s bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydridem sodným (SYNHYDRID) vzorce XI (xi) v roztocích vhodného rozpouštědla, které může být voleno z řady toluen, benzen, xylen, chlorbenzen, dichlorbenzen, tetrahydrofuran, diethylether a jejich libovolných směsí, za vzniku hydroxyderivátu obecného vzorce IV ch2oh (IV) kde R má výše uvedený význam.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se ve stupni (a) vychází ze surového nitrilu vzorce VI za vzniku krystalické surové soli obecného vzorce IX
ΌΗ<
kde M má význam uvedený v nároku 1.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použijí takové výchozí suroviny, že M značí draslík.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni (a) získaná surová sůl obecného vzorce II dále čistí rozmícháním surové soli v horkém rozpouštědle a následnou filtrací čisté solí, přičemž původní nečistoty selektivně přecházejí do roztoku, a přičemž rozpouštědla mohou být volena z řady dichlormethan, chloroform, toluen, ether, tetrahydrofuran, alkany C5-C7 a libovolné směsi těchto rozpouštědel.
6.
Způsob podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m, že M je draslík.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se čistí sůl obecného vzorce
IX, kde M je alkalický kov.
9 99 99 99
99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · • 4» ··♦· • ♦ « • ·
-,,9 9
14 · »· • 9
9·
9 9 9 9 9 9
999 ·9 9» 9999
7. Způsob podle nároků 3a 6, vyznačující se tím, že se ve stupni (a) získaná draselná sůl vzorce IX, kde M je draslík, izoluje z vody nebo vodně-alkoholických roztoků v krystalické formě.
8. Způsob podle nároků 1 a 4, vyznačující se tím, že se ve stupni (b) získá volná karboxylová kyselina obecného vzorce III kde R má význam uvedený v nároku 1 a 4, která má čistotu vyšší než 99,5 % a obsah vody maximálně 1 %.
9. Způsob podle nároku 8, vy zn a čuj ící se t í m, že se ve stupni (b) neutralizuje sůl obecného vzorce IX, kde M má význam uvedený v nároku 1, a jako produkt vzniká volná karboxylová kyselina se vzorcem VII
10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se ve stupni (b) v čisté krystalické formě získaná volná karboxylová kyselina vzorce III dále izoluje a překrystalovává odfiltrováním vyloučené anorganické soli vzorce MX, kde M je alkalický kov a X je chlor nebo brom, odpařením části rozpouštědla, kterýje alkohol vzorce RiOH, kde Ri má význam uvedený v nároku 1, krystalizaci produktu, jeho filtrací a sušením.
11. Kyselina vzorce VII, získaná postupem podle kteréhokoli z nároků 8, 9 a 10, která má čistotu vyšší než 99,5 %, ve specifickém případě vyšší než 99,9 %, a obsah vody nižší než 1 %.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použijí takové výchozí suroviny, že ve stupni (c) vznikne jako produkt hydroxyderivát vzorce VIII
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se ve stupni (c) připravený hydroxyderivát vzorce IV, kde R má význam uvedený v nároku 1, dále izoluje a překrystalovává, přičemž se do reakční směsi nejprve přidá vodný roztok hydroxidu vzorce MOH, kde M je lithium, sodík nebo draslík, následně se provede filtrace vyloučené suspenze anorganických solí, odfiltrovaný roztok se promyje vodou, zahustí se odpařením části rozpouštědla, ponechá se k volné krystalizaci produktu a nakonec se provede filtrace a sušení krystalického produktu vzorce IV.
14. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se izoluje hydroxyderivát vzorce VIII, připravený redukcí karboxylové kyseliny vzorce VII.
15. Hydroxyderivát vzorce VIII, připravený redukcí karboxylové kyseliny vzorce VII způsobem podle nároků 1 a 14, která má obsah produktu vyšší než 98 % (HPLC) a obsah vody nižší než 0,1 %.
16. Způsob podle kteréhokoli z nároků 2, 5 a 6, vyznačující se tím, že se produkt dále použije k výrobě léčiva mirtazapinu vzorce V
17. Způsob podle kteréhokoli z nároků 9 a 10, vyznačující se tím, že se produkt dále použije k výrobě léčiva mirtazapinu vzorce V.
• •4 9 · · 4 • · · » · · • » · · · 4 * * · 9· •· ·Μ· v
Obr.l IC spektrum draselné soli l-(3-karboxy-2-pyridyl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu (IX, M=K)
Obr. 2 *H NMR spektrum draselné soli l-(3-karboxy-2-pyridyl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu (IX, M=K) v roztpku DMSO-D6
Obr.3 13C NMR spektrum draselné soli l-(3-karboxy-2-pyridyl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu (IX, M=K) v roztoku DMSO-D6
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20023312A CZ296992B6 (cs) | 2002-10-03 | 2002-10-03 | Príprava a izolace 2-substituovaných-3-pyridylkarboxylových kyselin, jejich karboxylových solí a produktu redukce |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20023312A CZ296992B6 (cs) | 2002-10-03 | 2002-10-03 | Príprava a izolace 2-substituovaných-3-pyridylkarboxylových kyselin, jejich karboxylových solí a produktu redukce |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023312A3 true CZ20023312A3 (cs) | 2004-05-12 |
| CZ296992B6 CZ296992B6 (cs) | 2006-08-16 |
Family
ID=32331968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023312A CZ296992B6 (cs) | 2002-10-03 | 2002-10-03 | Príprava a izolace 2-substituovaných-3-pyridylkarboxylových kyselin, jejich karboxylových solí a produktu redukce |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ296992B6 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010046851A1 (en) * | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Watson Pharma Private Limited | Process for the preparation of 1- ( 3-hydroxymethylpyrid-2 -yl ) -2 -phenyl-4-methylpiperazine and mirtazapine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL189199C (nl) * | 1975-04-05 | 1993-02-01 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met werking op het centraal zenuwstelsel op basis van benz(aryl)azepinederivaten, de verkregen gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van de toe te passen benz(aryl)azepinederivaten. |
| AU6474200A (en) * | 1999-12-13 | 2001-06-18 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for the preparation of a pyridinemethanol compound |
-
2002
- 2002-10-03 CZ CZ20023312A patent/CZ296992B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ296992B6 (cs) | 2006-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6514398B2 (ja) | メチル｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝メチルカルバメートの調製方法および医薬上活性な化合物として用いるためのその精製方法 | |
| US8969561B2 (en) | Apixaban preparation process | |
| US11168060B2 (en) | Method for producing 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol | |
| TWI774791B (zh) | 1,3-苯并二氧雜環戊烯雜環化合物之製備方法 | |
| JP2008516005A (ja) | レトロゾールの改良された調製方法 | |
| EP3386945A1 (en) | Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method | |
| DK169965B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-substituerede indolin-2-oner, samt mellemprodukter til brug herved | |
| AU2012324824B2 (en) | Processes for the preparation of 6-Chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-carboxamide and of its precursors | |
| DK146720B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer af deres tilsvarende nitriler | |
| AU751629B2 (en) | Process for the preparation of a piperazine derivative | |
| CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
| JP2023526351A (ja) | アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレートの製造方法 | |
| KR100656636B1 (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| EP3004065B1 (en) | Method for producing pyridazine compound | |
| CZ20023312A3 (cs) | Příprava a izolace @substituovaných@pyridylkarboxylových kyselinŹ jejich karboxylových solí a produktů redukce | |
| EP3898598B1 (en) | Method for producing (5s)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-isoxazol-3-yl]-2-methyl-benzoic acid | |
| NO312593B1 (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av et deoksyuridinderivat | |
| KR101396686B1 (ko) | 아바카비어 조제 방법 | |
| JP2976493B2 (ja) | 塩素化ピラゾールカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| KR101170192B1 (ko) | 1,2-벤즈이속사졸-3-메탄술폰아미드의 원-포트 제조방법 | |
| Bhagavatula et al. | EFFICIENT ROUTE TO 1iDIMETHYLSULFAMOYLi4iIODOi IMIDAZOLE, ISOMERISATION OF 1iDIMETHYLSULFAMOYLi5i IODOIMIDAZOLE TO 1iDIMETHYLSULFAMOYLi4iIODOi IMIDAZOLE | |
| NO772673L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av d-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionsyre | |
| FR2513254A1 (fr) | Procede pour la preparation d'adenines n6,9-disubstituees | |
| JPH03161475A (ja) | テトラヒドロナフタレン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121003 |