CZ20023312A3 - Příprava a izolace @substituovaných@pyridylkarboxylových kyselinŹ jejich karboxylových solí a produktů redukce - Google Patents

Description

Vynález se týká přípravy a izolace 3-pyridylkarboxylových kyselin (III), jejich solí (II) a produktů jejich redukce (IV). Produkty redukce těchto kyselin lze v některých případech dále využít k přípravě polycyklických látek, které vznikají následnou cyklizaci (Schéma 1). Ve speciálním případě se jedná o kyselinu (VII), chemickyl-(3-karboxy-2-pyridyl)-2--fenyl-4~ methylpiperazin, jejíž redukcí vzniká dále l-(3-hydroxymethyl-2-pyridyl)-2-fenyl-4methylpiperazin (VIII) a následnou cyklizaci známé antidepresivum mirtazapin (V).

íta

O)

HX

R,OH (II) *»

PRODUKTY

CYKLIZACE „COOH n^zAr

SYNHYDRID

ROZPOUŠTĚDLO .ch₂oh

R (IV)

R = šestičlenný heterooykluss jedním nebo dvěma heteroatomy dusíku, vázaný k základnímu skeletu přes uhlík nebo dusík M = Li, Na, K

R, = alkyl C1-C6

X = Cl, Br

SYNHYDRID = bis[2-(meíhoxy)ethoxy]aluminumdihydrid sodný

Schéma 1 ······ · t» β · · · · · • · · · · * · · · · · ·· ·· ··· ··

Dosavadní stav techniky

Mirtazapin, chemicky 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methylpyrazino[2, l-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepin vzorce (V) je známé antidepresivum, které bylo prvně popsáno

V citovaném patentuje rovněž uvedena jeho syntéza, která vychází ze dvou významných prekursorů, 2-chlornikotinonitrilu a 1-methyl-3-fenylpiperazinu. Postup je naznačen v následujícím schématu.

Schéma 2

Obecnou nevýhodou tohoto i obdobných postupů výroby hydroxyderivátů (IV) je problém použití drahých činidel (zejména se jedná o L1AIH4), použití velkého objemu organických rozpouštědel (zejména chlorovaných) a řada nečistot, které se tvoří v úvodním stupni syntézy, přičemž je nakonec nutné docílit jejich odstranění v cílové substanci. Praktické provedení podle US 4 062 848 nevede k farmaceuticky akceptovatelné substanci při současném zachování průmyslově aplikovatelného výtěžku a kvality produktu. Čistící postupy, zde

4 4 4 9 99 44 49 • 44 4 9 9 4 9

9 4 4 4 9 9 4 · ·· «· 9 4 9 4 9 * 4

2*444 4 9 9 9 4 4

44 444 44 ·· 4444 popsané jsou navíc pracné s vysokou spotřebou organických rozpouštědel, tedy s vysokou ekonomickou a ekologickou zátěží.

Nitril (VI) z prvého stupně syntézy se nám podařilo dle popsaného postupu získat v pouze 70 až 80 %-ní čistotě, zbývajících 20 až 30% tvoří velké množství neidentifikovaných nečistot. Vyšší čistotu lze dosáhnout při použití sloupcové chromatografie, což je technologicky a ekonomicky velmi zatěžující proces. Ve druhém stupni syntézy, po předchozí hydrolýze nitrilu (VI), byl v původním postupu podle US 4 062 848, neutralizován získaný vodný roztok surové draselné soli vzorce (IX, M=K) kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá kyselina (VII) extrahována chloroformem. Chloroform byl odpařen a získaný olej obsahující produkt ve směsi s nečistotami pak krystalizován z ethanolu. Draselná sůl (IX, M=K) nebyla izolována ani čištěna, proces čištění byl proveden až pro volnou kyselinu (VII). Postup přípravy kyseliny (VII) dle US 4 062 848 se vyznačuje velkou spotřebou rozpouštědel, zejména chloroformu a velkým počtem technologických manipulací.

Následující stupeň representuje redukci kyseliny (VII) pomocí lithiumaluminum hydridu (L1AIH4) probíhající v prostředí bezvodého tetrahydrofuranu (dále THF). Sušení použitého rozpouštědla, které je neomezeně mísitelné s vodou a hygroskopické, je v podmínkách technologické praxe technicky náročné a nákladné. Vlastní redukce dle US 4 062 848 probíhala v suspenzi a byl tak nezbytný velký přebytek redukčního činidla, které je velmi drahé a navíc náchylné k explozivnímu rozkladu. Po ukončení redukce byla ke směsi přidána voda, vyloučená sraženina anorganických solí odfiltrována a vzniklý hydroxyderivát (Vlil) isolován odpařením rozpouštědla a překrystalován z etheru. Popsaný postup dle US 4 062 848

zahrnující přípravu kyseliny a její redukci je náročný na bezpečnost práce, je ekonomicky i ekologicky zatěžující a přináší menší čistící efekt.

Nověji byla syntéza alkoholu (Vlil) popsána v patentu US 6,376,668 Bl (Sumika, 2002), Tento postup vychází ze soli nitrilu (VI) s kyselinou šťavelovou (vzorec X), která byla připravena ze surového nitrilu (VI) a zbavena nečistot krystalizací a promytím rozpouštědly (patent EP 01136470 Al, Sumika, 2002). Sůl s kyselinou šťavelovou (X) byla dle US 6,376,668 Bl hydrolyzována v 1-butanolu působením hydroxidu draselného, následně byla přidána voda a oddělena fáze obsahující roztok draselné soli (IX, M=K). Draselná sůl byla získána po oddestilování rozpouštědel za sníženého tlaku a zbavena vody azeotropickou destilací, např. s xylenem. Získaná draselná sůl (IX, M=K) byla dále redukována pomocí hydridů kovů (např. L1AIH4) v prostředí THF na příslušný alkohol (VIII). Tento postup v konečném důsledku vede k farmaceuticky akceptovatelnému mirtazapinu (V), je však nutné provést čištění surového nitrilu via jeho sůl s kyselinou šťavelovou (X), výhodou je naopak nižší spotřeba redukčního činidla při redukci draselné soli (IX, M=K).

Postup podle námi presentovaného vynálezu spočívá v novém zjištění, že lze snadno izolovat soli obecného vzorce (II) v krystalické podobě krystalizací z vodných, resp. vodněalkoholických roztoků, přičemž lze k jejich přípravě s výhodou použít surové nitrily (I) bez nutnosti jejich předchozí úpravy, takto získanou surovou sůl (II) pak lze jednoduchým způsobem efektivně vyčistit a získat tak produkt vysoké čistoty, který lze následně novým

4 «

4 4 j :

4 4 4

44 ·· ·· ·«·· 4 · 4

4 4 4 · ·

4 · · · · φ

4 4 4 4 4 ··· · 4 4· 4444 způsobem snadno převést na velmi čisté kyseliny (III) a z nich pak novým a ekonomicky výhodným způsobem získat krystalické hydroxyderiváty (IV), což ve speciálním případě umožňuje získat kyselinu (VII), resp. hydroxyderivát (VIII) a v konečném důsledku léčivo mirtazapin (V), které je již farmaceuticky akceptovatelné, tj. vyznačující se v našem případě čistotou vyšší než 99,9 % (HPLC).

Podstata vynálezu

Vynález se týká přípravy a isolace 3-pyridylkarboxylových kyselin (III), jejich solí (II) a produktů redukce (IV).

Prvým aspektem vynálezu je příprava solí 3- pyridinkarboxylových kyselin obecného vzorce (II) hydrolýzou příslušných nitrilů obecného vzorce (I) alkalickým hydroxidem MOH vyznačující se tím, že se příslušná sůl isoluje v pevném skupenství pomocí krystalizace z vodného, resp. vodně-alkoholického roztoku.

Zde R značí libovolně substituovaný šestičlenný heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy dusíku, který je k základnímu skeletu vázán přes uhlík nebo dusík a M značí alkalický kov z řadu Li, Na nebo K.

Izolace alkalické soli (II) po provedené hydrolýze nitrilu (I) vychází ze skutečnosti, že se její vodné alkoholický roztok s vysokým obsahem alkalického hydroxidu rozdělí na dvě kapalné fáze. V horní kapalné fázi je obsažen produkt (tj. sůl kyseliny obecného vzorce II), který se snadno a s vysokým výtěžkem získá v pevném skupenství volnou krystalizaci nebo • · · ♦ to · to toto ·· ·· • to · ···· · ♦ to toto· ····· · ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ···· krystalizací za chlazení. Před krystalizací produktu není nutné oddělení obou vyloučených fází.

Takto získaná krystalická sůl (II) obvykle obsahuje nečistoty vzniklé v předchozím stupni syntézy, které je nutné před dalším použitím odstranit. Čištění surových solí by bylo možno provést překrystalováním z rozpouštědla nebo ze směsi rozpouštědel, avšak výhodnější se ukazuje extrakce nečistot rozmícháním v horkém rozpouštědle. Pro tento krok se s výhodou volí nepolární nebo mírně polární rozpouštědlo jako alifatické nebo aromatické uhlovodíky, jejich halogenderiváty nebo je možno volit ethery. Rovněž se osvědčily směsi rozpouštědel.

Dalším aspektem je převedení alkalické soli (II) na neutrální karboxylovou kyselinu (III).

S výhodou se toto převedení provádí v alkoholu Cl až C6, zvláště výhodné je použít ethanol. Pň tomto postupu se vylučuje z alkoholického roztoku halogenid alkalického kovu, který se snadno oddělí filtrací. Alkoholický roztok prakticky bez příměsi anorganických halogenidů se zahustí a příslušná kyselina se po ochlazení oddělí krystalizací. Tímto postupem lze získat velmi čistou a téměř bezvodou kyselinu obecného vzorce (III). Ve specifickém provedení je minimální čistota 99,5 %, nejčastěji kolem 99,9 % (dle HPLC). Pro další operace je významný nízký obsah vody v takto získané kyselině, který je při tomto provedení maximálně

%.

Dalším aspektem je nový postup provedení redukce 3-pyridinkarboxylových kyselin (III), které se podle vynálezu provede S YNHYDREDEM, což jest bis-(2methoxyethoxy)aluminumdihydrid sodný (XI), za vzniku hydroxysloučniny (IV).

(XI) (IV) • ♦ 00 0 0

Podstatnou výhodou tohoto postupu redukce proti stávajícímu stavu techniky je homogenní reakční prostředí a menší přebytek redukčního činidla. To sebou přináší snížení nároků na průmyslové provedení. Jedná se zejména o dobrou regulaci reakce, která není závislá na fázových přenosech, spojenou s lepší bezpečností práce. S výhodou se pro redukci používá s vodou nemísitelné rozpouštědlo jako jsou aromatické uhlovodíky, jejich halogenderiváty. Je však možno využít i s vodou mísitelných rozpouštědel jako je tetrahydrofuran. Tímto postupem lze získat velmi čisté hydroxyderiváty (IV) s čistotou obvykle nad 98 %.

Významným aspektem je specifické provedení vynálezu, kdy se vychází ze surového nitrilu (VI) a syntéza je vedena přes meziprodukty (IX), (VII) a (VIII) až k cílovému antidepresívu mirtazapinu (V). Čistota takto vyrobeného produktu (V) dosahuje minimálně 99,8% s výhodou 99,9%.

Postupy vynálezu jsou osvětleny na níže uvedených příkladech, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynalezu definovanou v nárocích.

• 9 9999

9 9 • 9 · * · 9 9

99 •9 99 • ♦ ·

Příklady

Příklad 1

Příprava draselné soli l-(3-karboxy-2-pyridyl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu (IX, M=K)

Příprava surové draselné soli

K roztoku 3.5 kg surového l-(3-kyan-2-pyridyl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu (VI) ve 35 1 ethanolu se postupně a za míchání přidává pevný hydroxid draselný (11.66 kg). Reakční roztok se přitom může samovolně zahřát téměř k varu rozpouštědla, obvykle však pouze na teplotu kolem 50 °C. Po přídavku veškerého hydroxidu draselného se reakční směs uzavře do tlakové nádoby a obsah reaktoru se zahřívá 30 hodin na teplotu 100±5 °C. Pak se rekční směs ochladí pod 30 °C a přes absorpci se z reakční nádoby odvětrá vzniklý amoniak. Z reakční směsi se za postupného ředění přídavkem 30 1 vody oddestilovává azeotrop ethanol-voda. Oddestilovat je nutné nejméně 40 1 azeotropu. Zbylý silně alkalický roztok vytváří postupně dvě vrtsvy, přičemž horní hnědá vrstva obsahuje produkt, který se při stání do druhého dne vylučuje jako pevná draselná sůl. Vyloučená draselná sůl se následně odfiltruje, promyje částí matečného louhu a prosává vzduchem do zisku téměř suché látky. Získá se tak 4200 až 4500 g surové draselné soli v podobě hnědých krystalů či hrudek.

Čištění surové draselné soli kyseliny

1000 g surové draselné soli, získané předchozím postupem, se za míchání přisype k 1.0 1 dichlormethanu a vzniklá suspenze se refluxuje ca 1/2 hodiny. Pak se obsah ochladí pod 20 °C a nechá se stát ca 2 hodiny, pak se provede filtrace a promytí filtračního koláče 2 x 400 ml studeného dichlormethanu. Filtrační koláč se následně prosává vzduchem. Rafinovaná draselná sůl se suší volně na vzduchu. Získá se tak kolem 770 g světle béžového či našedlého jemného prášku, který je možno použít pro další syntézu.

Příklad 2

Příprava l-(3-karboxy-2-pyridyl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu (VII)

1000 g čištěné draselné soli, získané postupem dle příkladu 1, se za míchání rozpustí v 6 1 ethanolu, rozpouštění není rychlé a je možné jej urychlit mírným zahříváním (na ca 50 °C). Získáme tak mírně zakalený roztok. Ten ochladíme na 45 °C a za míchání přidáváme ekvivalent ethanolického chlorovodíku. Teplotu reakční směsi při přídavku udržujeme pomocí vnějšího chlazení v rozmezí 40-50 °C. Po přídavku ještě ca 15 minut mícháme, pak reakční směs ohřejeme na 65 °C a z takto teplé suspenze odfiltrujeme jemnou sraženinu KCl, koláč promyjeme 2 x 750 ml ethanolu do matečného louhu a odsátý ethanolický roztok se zahušťuje na vakuové odparce na objem přibližně 2,0 1. Záhustek se nechá volně chladnout nejméně 3 hodiny, přičemž probíhá krystalizace produktu. Pak se provede filtrace, promytí filtračního koláče 3 x 90 ml diethyl etheru, produkt se suší prosáváním filtračního koláče vzduchem a následně ve vakuové sušárně vyhřáté maximálně na 120 °C. Získá se tak kolem 650 g bílého prášku s bodem tání 155-156 °C, čistota dle HPLC > 99,9%. Výtěžek je kolem 73%.

Příklad 3

Příprava l-(3-hydroxymethyl-2-pyridyl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu (VIII)

Ke 13 1 suchého toluenu se za míchání přidá 1000 g l-(3-karboxy-2-pyridyl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu (VII), získaného předchozím postupem. Použitá násypka se opláchne 1.0 I sucháho toluenu do reakční nádoby. Následně se provede azeotropické oddestilování 1.0 až 1.5 1 toluenu s případnými zbytky vlhkosti. Ke vzniklé suspenzi se za míchání, chlazení vnějšího pláště reakční nádoby vodou a pod inertní atmosférou (Ar nebo N₂) postupně přidává roztok redukčního činidla, tj. SYNHYDRID (2.7 1 70%-ního roztoku v toluenu, zředěného 2.7 1 suchého toluenu). Po přídavku veškerého SYNHYDRIDU, se dávkovači zařízení promyje 1.0 1 suchého toluenu do reakční směsi. Vzniklá směs se vyhřeje na teplotu kolem 65 °C a na této hodnotě se udržuje 2 hodiny. Poté se reakční směs ochladí vnějším chlazením studenou vodou pod 30 °C a provede se postupný přídavek 3.0 1 6M roztoku hydroxidu draselného. Pak se provede oddělení fází, a toluenová vrstva se promyje 3 x 2.0 1 vody. Pokud se v průběhu promývání vodou začnou vylučovat krystaly produktu, je možné toluenovou frakci, popřípadě směs toluen-voda ohřát na 45-65 °C a oddělení fází • ·· ·· ·· *· * « * 4 · • · · « · ·

• · · · · « ··· ·♦ ·· ···· provést při této vyšší teplotě. Získaná toluenová vrstva, která může být zakalená, se zahustí na vakuové odparce (oddestiluje se nejméně 15.0 1 azeotropu toluen-voda). Získaný čirý záhustek žluté barvy se za míchání ochladí ve vodní lázni na ca 10 °C. Vyloučený krystalický produkt se odsaje, promyje se 500 ml matečného louhu a 150 ml studeného toluenu. Filtrační koláč se nejméně 30 minut prosává vzduchem. Produkt se nejprve suší volně na vzduchu, posléze při teplotě do 90 °C ve vakuové sušárně nejméně 2 h. Ztráta sušením obvykle představuje 5-10 % hmotnosti surového produktu. Získá se tak kolem 770 g krystalického produktu, slabě béžové barvy s bodem tání 118-120 °C, vyznačující se obsahem produktu vyšším než 98 % (HPLC) a obsahem vody nižším než 0,1 %. Výtěžek krystalické látky po sušení se pohybuje kolem 80 %.

44 49 44 ·· 9 4 4 · « • « · « · * • · 4 4 9 4 9

9 9 4 9 4

449 4 4 4 9 49 4 4

9444 • » «

9 4

9 4 • · · ·

49

Claims (4)

00 ·00· 18. Způsob podle kteréhokoli z nároků 12, 13 a 14, vyznačující se tím, že se produkt dále použije k výrobě léčiva mirtazapinu vzorce V. 19. Sloučenina vzorce V, získaná z látek vzorce IX, VII a VIII, připravených způsobem podle nároků 2, 6, 9, 12, 13 a 14, mající čistotu vyšší než 99,8 %. 20. Sloučenina vzorce V podle nároku 19, mající čistotu vyšší než 99,9 %. • · ···· « 9 • · « • · 4 4 ·· 44 9 44 ·* ·«. PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy 2-substituovaných 3-pyridylkarboxylových kyselin, jejich karboxylových solí a produktů redukce, získávaných postupem vycházejícím z 2substituovaného nikotinonitrilu, vyznačující setím, že

a) sůl obecného vzorce II .COOM

N' (H) kde R je popřípadě substituovaný šestičlenný heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy dusíku, který je k základnímu skeletu vázán přes uhlík nebo dusík, a M je alkalický kov, získaná hydrolýzou čistého nebo s výhodou surového nitrilu obecného vzorce I (I) kde R má výše uvedený význam, pomocí hydroxidu vzorce MOH, kde M má výše uvedený význam, v roztoku alkoholu vzorce RiOH, kde Ri je alkyl C1-C6, následným zředěním reakční směsi vodou a oddestilováním alkoholu nebo jeho části, se izoluje z kapalné fáze v pevném skupenství volnou krystalizaci nebo krystalizaci za chlazení, načež se tato sůl obecného vzorce II popřípadě • •••4« 4 44 44 44

4« » «4 4 4 444

444 44444

ΙΟ···· 4 4 4 444

44 44 444 44 ♦· *4»·

b) neutralizuje roztokem ekvimolárního množství halogenovodíku vzorce HX, kde X je chlor nebo brom, rozpuštěného v alkoholu vzorce RiOH, kde Ri má výše uvedený význam, za vzniku volné karboxylové kyseliny obecného vzorce III kde R má výše uvedený význam, která se pak popřípadě

c) redukuje reakcí s bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydridem sodným (SYNHYDRID) vzorce XI (xi) v roztocích vhodného rozpouštědla, které může být voleno z řady toluen, benzen, xylen, chlorbenzen, dichlorbenzen, tetrahydrofuran, diethylether a jejich libovolných směsí, za vzniku hydroxyderivátu obecného vzorce IV ch₂oh (IV) kde R má výše uvedený význam.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se ve stupni (a) vychází ze surového nitrilu vzorce VI za vzniku krystalické surové soli obecného vzorce IX

ΌΗ<

kde M má význam uvedený v nároku 1.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použijí takové výchozí suroviny, že M značí draslík.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni (a) získaná surová sůl obecného vzorce II dále čistí rozmícháním surové soli v horkém rozpouštědle a následnou filtrací čisté solí, přičemž původní nečistoty selektivně přecházejí do roztoku, a přičemž rozpouštědla mohou být volena z řady dichlormethan, chloroform, toluen, ether, tetrahydrofuran, alkany C5-C7 a libovolné směsi těchto rozpouštědel.

6.

Způsob podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m, že M je draslík.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se čistí sůl obecného vzorce

IX, kde M je alkalický kov.

9 99 99 99

99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 · • 4» ··♦· • ♦ « • ·

-,,9 9

14 · »· • 9

9·

9 9 9 9 9 9

999 ·9 9» 9999

7. Způsob podle nároků 3a 6, vyznačující se tím, že se ve stupni (a) získaná draselná sůl vzorce IX, kde M je draslík, izoluje z vody nebo vodně-alkoholických roztoků v krystalické formě.

8. Způsob podle nároků 1 a 4, vyznačující se tím, že se ve stupni (b) získá volná karboxylová kyselina obecného vzorce III kde R má význam uvedený v nároku 1 a 4, která má čistotu vyšší než 99,5 % a obsah vody maximálně 1 %.

9. Způsob podle nároku 8, vy zn a čuj ící se t í m, že se ve stupni (b) neutralizuje sůl obecného vzorce IX, kde M má význam uvedený v nároku 1, a jako produkt vzniká volná karboxylová kyselina se vzorcem VII

10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se ve stupni (b) v čisté krystalické formě získaná volná karboxylová kyselina vzorce III dále izoluje a překrystalovává odfiltrováním vyloučené anorganické soli vzorce MX, kde M je alkalický kov a X je chlor nebo brom, odpařením části rozpouštědla, kterýje alkohol vzorce RiOH, kde Ri má význam uvedený v nároku 1, krystalizaci produktu, jeho filtrací a sušením.

11. Kyselina vzorce VII, získaná postupem podle kteréhokoli z nároků 8, 9 a 10, která má čistotu vyšší než 99,5 %, ve specifickém případě vyšší než 99,9 %, a obsah vody nižší než 1 %.

12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použijí takové výchozí suroviny, že ve stupni (c) vznikne jako produkt hydroxyderivát vzorce VIII

13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se ve stupni (c) připravený hydroxyderivát vzorce IV, kde R má význam uvedený v nároku 1, dále izoluje a překrystalovává, přičemž se do reakční směsi nejprve přidá vodný roztok hydroxidu vzorce MOH, kde M je lithium, sodík nebo draslík, následně se provede filtrace vyloučené suspenze anorganických solí, odfiltrovaný roztok se promyje vodou, zahustí se odpařením části rozpouštědla, ponechá se k volné krystalizaci produktu a nakonec se provede filtrace a sušení krystalického produktu vzorce IV.

14. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se izoluje hydroxyderivát vzorce VIII, připravený redukcí karboxylové kyseliny vzorce VII.

15. Hydroxyderivát vzorce VIII, připravený redukcí karboxylové kyseliny vzorce VII způsobem podle nároků 1 a 14, která má obsah produktu vyšší než 98 % (HPLC) a obsah vody nižší než 0,1 %.

16. Způsob podle kteréhokoli z nároků 2, 5 a 6, vyznačující se tím, že se produkt dále použije k výrobě léčiva mirtazapinu vzorce V

17. Způsob podle kteréhokoli z nároků 9 a 10, vyznačující se tím, že se produkt dále použije k výrobě léčiva mirtazapinu vzorce V.

• •4 9 · · 4 • · · » · · • » · · · 4 * * · 9· •· ·Μ· v

Obr.l IC spektrum draselné soli l-(3-karboxy-2-pyridyl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu (IX, M=K)

Obr. 2 *H NMR spektrum draselné soli l-(3-karboxy-2-pyridyl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu (IX, M=K) v roztpku DMSO-D₆

Obr.3 ¹³C NMR spektrum draselné soli l-(3-karboxy-2-pyridyl)-2-fenyl-4-methylpiperazinu (IX, M=K) v roztoku DMSO-D₆