DK161966B - Fremgangsmaade til fremstilling af 5-aroylerede 1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyrer eller estere eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 5-aroylerede 1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyrer eller estere eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK161966B DK161966B DK516081A DK516081A DK161966B DK 161966 B DK161966 B DK 161966B DK 516081 A DK516081 A DK 516081A DK 516081 A DK516081 A DK 516081A DK 161966 B DK161966 B DK 161966B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dihydro
- pyrrole
- pyrrolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
DK 16 1966 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 5-aroylerede 1; 2-dihydro-3H-pyrro 1 o[1,2-a]pyrrol-1-carboxyl syrer eller -estere med den i kravets indledning viste formel II eller farmaceutisk acceptable salte deraf. De 5 omhandel de forbindelser er nyttige som betændelsesmodvirkende midler.
US patentskrifterne nr. 4.087.539, 4.097.579, 4.140.698, 4.232.038 og 4.344.943 angiver en fremgangsmåde til 5-aroy1e-10 ring af 1,2-dihydro-3H-pyrro 1 o[1,2-a]pyrrol-1-carboxy1 syre-estere eller -nitriler til dannelse først af den tilsvarende 5-aroylester eller det tilsvarende nitril og derpå efterfølgende hydrolyse af denne ester eller dette nitril til dannelse af de tilsvarende frie carboxylsyrer. I den deri beskrevne me-15 tode leveres aroyldelen i form af dimethylamidet, og reaktionen gennemføres i nærværelse af et uorganisk syrehalogenid eller et inaktivt opløsningsmiddel. Det resulterende mellemproduktkompleks hydrolyseres derpå ved hjælp af base til den tilsvarende 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrol[l,2-a]pyrrol-l-carbo-20 xylsyreester eller det tilsvarende nitril; derpå omdanner en stærkere base eller mere kraftige betingelser efterfulgt af syrning, esteren eller nitrilet til syre. Disse hidtil beskrevne fremgangsmåder har været utilfredsstillende på grund af lave udbytter og ringe anvendelighed i stor målestok.
25
Andre fremgangsmåder til aroylering af pyrro 1 kernen, når der ikke er tale om en del af pyrrolopyrrol-bicyklo-systemet, omfatter reaktion med et aroy1 ha 1 ogen id (US patentskrift nr. 3.998.844) med en 2-ary1dithi o 1aniumkati on (US patentskrift 30 nr. 4.119.639). Disse fremgangsmåer lider imidlertid af ulemperne ved manglende specificitet med hensyn til den aroylere-de stilling og/eller overdreven kompleksitet og reagenspris.
På en måde, som mere svarer til den tidligere beskrevne aroylering af pyrrolopyrroler under anvendelse af aroy1di methyl -35 amidet, kan isolerede pyrrolkerner aroyleres rimeligt specifikt under anvendelse af de tilsvarende aroyImorpholi der i overensstemmelse med den af J. White og G. McGillivray; J.
DK 161966 B
2
Org. Chem. 42: 4247 (1977) anførte beskrivelse. Selv om disse forfattere fandt, at morpho1 iderne i almindelighed var bedre reagenser end de tilsvarende dimethylamider, fandt de også, at alky1 -(methy1)-substi tut ionen ved ringnitrogenet formindsker 5 reaktionshastigheden med en faktor på 100 i forhold til det usubsti tuerede pyrrol, når morpholidet anvendes. De tilskriver denne formindskelse til de steriske faktorer, som hænger sammen med overgangstilstanden. Det ventes derfor, at anvendelse af morpholidet ville være ufordelagtig for N-substituerede 10 pyrroler.
Det er derfor helt overraskende, at anvendelse af morpholidet i stedet for dimethylamidet ved aroyleringen af pyrrolopyrro-let (som naturligvis er substitueret ved pyrrol ri ngens N-stil-15 ling) forøger aroyleringshastigheden med en faktor på ca. 10 i forhold til dimethylamidet. Hastighedsforøgelsen er signifi- φ kant af andre grunde end blot hensigtsmæssighed, fordi udbytterne forøges ved denne proces, når reaktionstiden formindskes. Morpholidreagenser er desuden langt lettere at have med 20 at gøre end dimethylamidet.
Den foreliggende opfindelse angår en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen R\ 2 5 'r---------jj
Ar . JI A. /COCR (ID
^ 'V
i i___________i 30 eller de farmaceutisk acceptable ikke-toksiske salte deraf, hvori R er hydrogen eller lavere alkyl, Ri er hydrogen eller lavere alkyl, og Ar er eventuelt substitueret phenyl eller er 'valgt fra den gruppe, der består af 35
DK 161966 B
3 ............._______ cy · ” c°i.
1= 5 hvori X er 0 eller S, R2 er hydrogen, methyl, chlor eller brom og kan indtage en hvilken som helst stilling i ringen, og r3 er hydrogen eller lavere alkyl, hvilke forbindelser er nyttige som ant i i nf 1 animator i ske midler. Den forbedrede fremgangsmå-10 de består af et fælles første trin: Behandling af en forbindelse med formlen 71 (I) 1C I 4
15 L J) COOR
'γ i i hvori R4 er lavere alkyl og Ri har den tidligere definerede 20 betydning, med en forud fremstillet blanding af et uorganisk syrechlorid og en forbindelse med formlen: ? / \
Ar-C-N O (A) 26 hvori Ar har den tidligere definerede betydning i nærværelse af et inaktivt aprotisk opløsningsmiddel. Dette trin efterfølges derpå af behandling med base.
30
Hvis den efterfølgende behandling med base gennemføres under anvendelse af blot en svag base, dannes en forbindelse med formlen II, hvor R er lavere alkyl. Hvis en efterfølgende behandling med base gennemføres enten med en stærk base alene i 35 et enkelt trin eller med en svag base efterfulgt af en stærk base i en totrinsbehandling, dannes en forbindelse med formlen II, hvor R = H.
DK 161966 B
4
Opfindelsen angår således bl.a. en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen II, hvor R er lavere alkyl, hvilken fremgangsmåde omfatter behandling af den fra reaktion af A, uorganisk syrechlorid og forbindelsen med formel I re-5 suiterende forbindelse med svag base.
Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel II, hvor R = H, hvilken fremgangsmåde omfatter behandling af den fra reaktionen af A, uor-10 ganisk syrechlorid og forbindelsen med formel I resulterende forbindelse med en stærk base.
Desuden angår opfindelsen fremstillingen af en forbindelse med formel II, hvor R = H ved behandling i rækkefølge af den fra 15 reaktionen af A, uorganisk syrechlorid og forbindelsen med formel I resulterende forbindelse med en svag base og derpå en stærk base.
Vedrørende heri anvendte definitioner kan oplyses, at "lavere 20 alkyl" betegner en mættet, ligekædet eller forgrenet hydrocar-bonkæde med 1-6 carbonatomer, såsom f.eks. ethyl, n-hexyl el-lert-butyl.
"Lavere alkoxy" betegner -OR, hvori R er lavere alkyl, som de-fineret heri.
25 "Halogen" betegner fluor, chlor, brom eller jod.
"Svag base" betegner et stof, som opløst i vand ved 1F koncentration giver en pH-værdi mellem 7 og 9. Eksempler på sådanne svage baser er natriumacetat, natriumbicarbonat, ammoniak, primære aminer og lignende.
30 "Stærk base" betegner et stof, som opløst i vand ved 1F koncentrationen danner en pH-værdi på over 10. Eksempler på sådanne stærke baser er natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natri-umcarbonat og lignende.
"Eventuelt substitueret" phenyl betegner substitution i or-35 tho-, meta- eller para-sti 11 i nger med 1-3 substituenter valgt fra den gruppe, der består af halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy.
5
DK 161966 B
"Polært opløsningsmiddel" betegner enten vand eller methanol, ethanol eller propanol eller vandige blandinger af disse alkoholer.
"Farmaceutisk acceptable, ikke-toksi ske salte" refererer til 5 salte afledt af farmaceutisk acceptable, ikke-toksiske, uorganiske og organiske baser.
Salte afledt af uorganiske baser omfatter natrium-, kalium-, lithium-, ammonium-, calcium-, magnesium-, fero-, zink-, kob-10 ber-, mangano-, aluminium-, ferri-, manganisalte og lignende. Ammonium-, kalium-, natrium-, calcium og magnesiumsalte foretrækkes særligt. Salte afledt af farmaceutisk acceptable, organiske, ikke-toksiske baser omfatter salte af primære og sekundære eller tertiære aminer, substituerede aminer inklusive 15 naturligt forekommende substituerede aminer, cykliske aminer og basiske ionbytterharpikser, isopropylamin, tri methyl am in, dimethylamin, triethylamin, tri propylamin, ethanolamin, 2-di -methy1 ami noethanol, 2-diethy1 aminoethanol, tromethamin, dicyk-lohexylamin, lys in, arginin, histidin, caffein, procain, hy-20 drabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glucosamin, methyl-glucamin, theobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-ethyl-piperidin, polyaminharpikser og lignende, særligt foretrukne organiske, ikke-toksiske baser er i sopropy1 am in, diethyl am in, ethanolamin, tromethamin, dicyklohexylamin, cholin og caffein.
25
Typiske processer
Reaktionerne, som omfatter de tre alternative fremgangsmåder i følge opfindelsen, som hænger sammen med udgangsmaterialet 30 med formlen I, er vist i det efterfølgende reaktionsskema I.
35 6
DK T61966 B
Reaktionsskema I R1 \____ I I m
k / COOR
j_i
/' I
O /- (1) Arå-N O (A) \ / uorganisk syrechriorid uorganisk syrechlorid (inaktivt opløsningsmiddel) . (inaktivt opløsningsmiddel) / (2) svag base / ........i / Ar I [[ pnm?
/ '' N C00R
/ 'ji · 1 (R = lavere alkyl) \ Il ί \ 0 -..... - - - · (2) stærlK^ase (3) stærk base T,..........7
Ar X JL COO.R (II) 's. " ΤΓ II i (R = H) 0 ’
DK 161966 B
7
Forbindelsen af formlen I behandles i alle tilfælde først med aroylmorpholidet i nærværelse af et uorganiske syre= halogenid. Aroylmorpholidet fremstilles i alt væsentligt ved hjælp af White (supra) metode, hvori det passende aroyl= 5 halogenid omsættes med en omtrent ækvimolær mængde morpho= lin i nærværelse af triethylamin.
Det resulterende aroylmorpholid blandes med et uorganiske syrehalogenid, såsom P0C13, POBr3, S02C12 og lignende, fortrinsvis P0C13, De relative mængder er ikke kritiske.
10 Der kan eventuelt indgå et inaktivt organiske opløsningsmiddel, såsom ethandichlorid, chloroform eller carbontetra= chlorid, men fortrinsvis methylendichlorid,i denne blanding. Nærværelsen af opløsningsmidlet er imidlertid ikke særlig fordelagtig i alle tilfælde. Blandingen bringes i bevægel-15 se, fortrinsvis ved omrøring i ca. 0,5-36 timer, fortrinsvis 1-5 timer ved ca, 30-50°C, fortrinsvis 40-45°C.
En opløsnings af pyrrolopyrrol-substratet af formlen I i et inaktivt opløsningsmiddel, fortrinsvis CH2C12,sættes derpå til den ovennævnte blanding. Heller ikke i dette til-20 fælde er forholdet af reaktanter kritisk, men det foretrækkes, at den molære mængde af substratet er lidt lavere end den molære mængde af minoritetsreaktanten i den fremstillede morpholid/halogenidblanding. Den resulterende reaktionsblanding holdes ved ca. 30-70°C, fortrinsvis 40-45°C, 25 indtil den ønskede reaktion har fundet sted, sædvanligvis ca. 1-8 timer, hyppigst 1,5-3 timer.
Hele fremgangsmåden ind til dette punkt gennemføres i en inaktiv atmosfære for at udelukke vand. En hvilken som helst vandfri gas kan anvendes, men det vælges sædvanlig-30 vis at anvende nitrogen. Når reaktionen foregår i større målestok bliver problemet med vand i den omgivende luft ringere på grund af det forholdsvis mindre tilgængelige overfladeareal. Det har imidlertid vist sig hensigtsmæssigt at anvende nitrogen som en rutinemæssig foranstalt-35 ning.
DK 161966 B
8
Det på dette punkt dannede mellemprodukt kan ikke hensigtsmæssigt isoleres, men skal hydrolyseres enten til esteren eller til den fri syre med formel II, hvor R = henholdsvis lavere alkyl eller hydrogen.
5
Hvis det ønskes at fremstille en forbindelse med formel II, hvor R = H, foretrækkes en ettrinsbehandling. Ved denne udførelsesform hældes reaktionsblandingen i en opløsning af polært opløsningsmiddel, fortrinsvis vandig af en stærk base, såsom 10 et mineralsk hydroxid eller carbonat, fortrinsvis natriumhydroxid. Der anvendes et stort baseoverskud. Blandingen holdes derpå ved ca. 30-100°C, fortrinsvis 40-60°C, indtil reaktionen er fuldstændig.
15 Hvis der alternativt skal anvendes totrinsmetoden, eller en forbindelse med formlen II, hvor R = lavere alkyl, skal fremstilles, kan en mængde fra ca. 3 til ca. 10 molærækvivalenter natriumacetat eller en anden svag base sættes direkte til reaktionsblandingen efterfulgt af en yderligere reaktionstid på 20 ca. 4-6 timer, i hvilket tidsrum blandingen tilbagesvales. Efter afslutningen af denne periode er forbindelsen med formlen II, hvor R = lavere alkyl, dannet.
Hvis efterfølgende omdannelse til forbindelsen med formel II, 25 hvor R = H, ønskes, gennemføres yderligere hydrolyse på sædvanlig måde med et alkalimetalhydroxid eller -carbonat i en vandig eller vandig lavere alifatisk alkohol (methanol, ethanol, etc.) opløsning. Temperaturen er omkring stuetemperatur til tilbagesvalingstemperaturen og reaktionstiden ca, 15 min.
30 til ca. 3 timer. Hydrolysen gennemføres fortrinsvis med vandig methanolisk kaliumcarbonat ved tilbagesvalingstemperaturer i c a. 3 0 min.
Forbindelserne med formlen II kan isoleres på sædvanlig måde, 35 såsom ekstraktion i flygtige opløsningsmidler, udfældning og filtrering, krystallisation, kromatografi og lignende eller kombinationer af sådanne metoder. Til forbindelser med formlen
DK 161966B
9 II, hvor R = H, udføres isoleringen bedst ved neutralisation med syrer, f.eks. med HC1 og derpå ekstraktion af den neutraliserede fri syreform af forbindelsen i et flygtigt opløsningsmiddel, f.eks. CH2C12 med efterfølgende behandling til 5 isolering af rent produkt.
De farmaceutisk acceptable, ikke-toksiske saltderivater af forbindelserne af formlen I fremstilles ved at behandle de fri syrer med en passende mængde farmaceutisk acceptabel base. Repræsentative farmaceutisk acceptable baser 10 er natriumhydroxid, kaliumhydroxid, lithiumhydroxid, ammo= niumhydroxid, calciumhydroxid, magnesiumhydroxid, ferro= hydroxid, zinkhydroxid, kobberhydroxid, manganohydroxid, aluminiumhydroxid, ferrihydroxid, manganihydroxid, iso= propylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tri= 15 propylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethyl= aminoethanol, lysin, arginin, histidin, caffein, procain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glucosamin, methylglucamin, theobromin, puriner, piperazin, piperidin, N^ethylpiperidin, polyaminharpikser og lignende. Reaktionen 20 gennemføres i vand, alene eller i kombination med et inaktivt med vand blandbart organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 100°, fortrinsvis ved stuetemperatur. Typiske inaktive, med vand blandbare organiske opløsningsmidler omfatter methanol, ethanol, isopropanol, 25 butanol, acetone, dioxan eller tetrahydrofuran. Det molaSre forhold af forbindelser af formel I til anvendt base vælges til at give det ønskede forhold til et hvilket som helst specielt salt. Til fremstilling af f.eks. calciumsaltene eller magnesiumsåltene kan det fri syreudgangsmateriale af 30 formlen I f.eks. behandles med i det mindste et halvt molærækvivalent farmaceutisk acceptabel base til at give et neutralt salt. Når aluminiumsaltene af forbindelserne af formlen I fremstilles, anvendes der mindst en tredjedel molærækvivalent af den farmaceutisk acceptable base, hvis 35 der ønskes et neutralt saltprodukt.
10
DK 161966 B
Saltderivaterne af disse forbi ndel ser med formlen I kan genomdannes til deres respektive frie syrer ved syrning af nævnte salte med en syre-, fortrinsvis en uorga-nisk syre, f.eks. saltsyre, svovlsyre og lignende, ved en temperatur fra ca.
5 0eC til ca. 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.
Ved en foretrukket udføreTsesform for opfindelsen anvendes P0C13 og et aroylmorpholid i omtrent ækvimolært forhold som den aroylerende blanding. Et foretrukket reakt ionstemperatur-10 interval er 40-45°C.
Det valgte opløsningsmiddel til pyrrolopyrrol-substratet er methy1ench1 or id.
15 Foretrukne aroylmorpholider er de, hvor Ar i formlen
Ar-C-N yp 20 er eventuelt substitueret phenyl.
I en foretrukket udførelsesform for hydrolysemetoden til opnåelse af en forbindelse med formlen II, hvor R = H, sættes 25 reaktionsblandingen, som indeholder uorganisk syrehalogenid, morpholid og substrat, til en vandig natriumhydroxidopløsning af 1-10 M.
Foretrukne forbindelser med formlen I til brug i forbindelse 30 med opfindelsen er de, hvori Ri er methyl eller hydrogen, og R er methyl .
De følgende eksempler, skal belyse den foreliggende opfindelse.
35 11
DK 161966 B
Eksempel 1
Benzoylen’ng af methy 1 -1,2-dihydro-3H-pyrrolo [ 1,2-a] -pyrrol-1-cabroxylat med hydrolyse til den fri syre 5 A. Benzmorpholid (1,45 g, 7,90 mmol) blev anbragt i en 25 ml rundbundet kolbe. P0C13 (1,25 ml, 13,4 mmol) blev tilsat.
Dette blev omrørt og opvarmet i et 40°C oliebad i 2,5 time.
En opløsning af methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-10 l-carboxylsyreester (1,00 g, 6,10 mmol) i 3,4 ml CH2C12 blev tilsat, og opvarmni ngen blev fortsat i 2 timer, på hvilket tidspunkt tyndtlagskromatografi (TLC) af reaktionsblandingen viste, at reaktionen var fuldstændig.
15 Reaktionsblandingen blev forsigtigt sat til en opløsning af NaOH (3,09 g, 77,3 mmol) i 10 ml H20, idet CH2C12 fik lov til at koge af, og blandingen blev opvarmet til 50°C. Oer blev tilsat mere NaOH (1,30 g, 32,5 mmol). TLC 15 min. senere viste fuldstændig hydrolyse. Blandingen blev afkølet og ekstra-20 heret med 2 x 10 ml CH2C12. Det vandige lag blev syrnet ved tilsætning af 3,30 ml (39,6 mmol) koncentreret HC1 . Der dannedes en mælk. Denne blev ekstraheret med 5 x 10 ml CH2C12. Ekstraktnumrene 1-4 blev tørret (Na2S04) og behandlet med trækul (Darco 660), derpå inddampet til et lysebrunt fast 25 stof, som var en blanding af alle benzoy1 i somere. Dette faste stof blev opløst i 10 ml 2-propanol, og hexan (10 ml) blev tilsat. Der dannedes langsomt et krystallinsk fast stof.
Den første portion havde en vægt på 0,90 g (58,5%) og var ren 30 (bestemt ved TLC) 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol -l-carboxylsyre, smp. 160-161°C. En anden portion (0,35 g, 23%), som var forurenet med andre isomere, dannet ved ind-dampning af supernatanten til 2 ml af 2-propanol og tilsætning af 2 ml hexan.
B. På tilsvarende måde som beskrevet i del A og ved anvendelse af 35
DK 161966 B
12 p-methoxybenzmorpho1 id, 4-chlobenzmorpholid, 3-methylbenzmorpholid, 2- furanoylmorpholid, 5 2-thenoylmorpholid, 3- thenoylmorpholid, 3- ethyl-2-thenoylmorpholid, 4- n-butyl-2-furanoylmorpholid, 2-pyrroylmorpholid eller 10 1-methylpyrroylmorpholid i stedet for benzmorpholid, fås 5- (p-methoxybenzoyl) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrol-15 1-carboxylsyre, smp, 187-187 /5°C/ 5-(4-chlorbenzoyl)-1,2-d±hydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre, smp. 202,5°C, 2Q 5- (3-methylbenzoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol- 1-carboxylsyre, 5-(2-furanoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol- 1-carboxylsyre, 25 5- (2—thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre, smp. 166°C, 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-30 1-carboxylsyre, 5-(3-ethyl-2-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre, 3 5 5-(4-n-butyl-2-furanoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylsyre, 5-(2-pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre eller
13 DK 161966 B
5-(1-methylpyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre.
C. På tilsvarende måde som beskrevet i del A, men ved i stedet for methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carb= oxylat at anvende de tilsvarende 6-alkyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylater og de tilsvarende benz= 5 morpholider, fås 5-(4-methoxybenzoyl)-6-methyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre, smp. 182°C, 5-(4-chlorbenzoyl)-6-methyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre, smp. 204°C, 10 5- (4-f luorbenzoyl).-6-ethyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a] - pyrrol-l-carboxylsyre, smp. 196°C.
Eksempel 2
Benzoylering af l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-1-carboxylat 15 Benzmorpholid (15,23 g, 79,67 mmol) blev opløst i 15,3 ml C^C^. pOCl_3 (6,87 ml, 76 mmol) blev tilsat. Dette blev opvarmet i et 42°C oliebad natten over. I en opløsning af methyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyreesteren (10,0 g, 61 mmol) i 15 ml CH2C12 blev 20 tilsat. Opvarmningen blev fortsat ved 42°C badtemperatur i 1,5 timer.
Tyndtlagskromatografi viste, at reaktionen var fuldstændig. Den resulterende lysebrune opløsning blev ved vaskning med 10 ml CH2CI2 overført til en skilletragt. Tragten blev an-25 bragt på en 500 ml trehalset kolbe, som også var forsynet med tilbagesvaler og mekanisk omrører. Vand (67 ml) og NaOH (24,9 g, 0,62 mol) blev anbragt i kolben. Reaktions-blandingen blev dråbevis sat til NaOH-opløsningen i løbet af 45 min. under omrøring,og CE^C^ fik lov til at tilbage-30 svale i svaleren. Efter endt tilsætning blev blandingen omrørt ved omgivelsernes temperatur i 30 min. Hydrolysen viste sig ved hjælp af tyndtlagskromatografi at være fuldstæn-
DK 161966 B
14 dig.
Ved den til isolering af produktet anvendte metode blev der tilsat 6N HCl (40 ml). Det nederste organiske lag blev fjernet, og pH-værdien af den øverste vandige fase viste 5 sig at være 8-9 (papir). Det vandige lag blev derpå ekstraheret med 2 x 30 ml CH2C12, som fjernede en ringe mængde af produktet. Det vandige lag blev derpå syrnet til pH-værdi 2-3 (papir) ved tilsætningen af 18 ml 6N HCl. Der dannedes en mælk, som blev ekstraheret med CH2C12 (1 x 60 10 ml, 2x30 ml) til ekstraktion af størstedelen af produktet.
Ekstrakterne fra det syrnede vandige CH2C12 blev forenet, vasket med 2 x 30 ml H20, tørret (Na2S0^) og inddampet til et fast stof (11,4 g). Dette blev opløst i 50 ml CH2C12 og hexan (50 ml) blev tilsat og i løbet af natten udkry-15 stalliseredes et fast stof.
De ovennævnte ekstrakter fra den neutrale (pH-værdi 8-9) blanding blev forenet og ekstraheret med 2 x 25 ml IN NaOH, NaOH-opløsningerne blev derpå forenet, vasket med 25 ml CH2CI2 og syrnet med 9 ml 6H HCl, Der dannedes en 20 mælk, som blev ekstraheret med 2 x 25 ml CH2Cl2· CH2C12 blev tørret (Na^O^) og inddampet til et fast stof (3,1 g). Det faste stof blev derpå opløst i 15 ml CH2C12, 15 ml hexan blev tilsat, og blandingen fik lov til at krystallisere natten over. Begge krystalportioner viste sig at 25 være ren 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-aJpyrrol- 1-carboxylsyre, smp. 160-161°C bestemt ved tyndtlagskroma-tografi.
Vægt fra sur CH2C12 = 7,80 g (50,5%) Vægt fra neutral CH2C12 = 2,30 g . (.14.,9%) 30 65,4% samlet udbytte
DK 161966 B
15
Eksempel 3 (fri forbindelse til salt)
Methanol (24 1) blev ført til en glasforet reaktor. Der til-sattes 5-benzoyl-l,2-di hydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbo-5 xylsyre (4,82 kg), og blandingen opvarmedes til kogning under tilbagesvaling i 10 minutter. Derefter blev opløsningen afkølet noget, og der tilsattes Darco G-60 (trækul) (1,74 kg). Der fortsattes kogning under tilbagesvaling i yderligere 10 minutter. Trækullet fjernedes ved filtrering gennem et Celitt-lag, 10 og der vaskedes med varm methanol (2 x 8 1). Filtratet førtes til en glasforet reaktor, og rumfanget reduceredes til 24 1 ved destillation. Produktet udfældedes ved tilsætning af 205 1 filtreret ethylacetat og afkøling i 30 minutter. Produktet (smeltepunkt 160-170°C) opsamledes ved filtrering, vaskedes 15 med ethylacetat og tørredes til konstant vægt.
Eksempel 4 (salt til syre) (A) 8 1 dioniseret vand og 1194 g 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-20 pyrrol o[1,2-a]pyrrol-carboxyl syre (tromethaminsalt) an bragtes i en 12 1 filtreringskolbe. Blandingen afkøledes til ca. 10-20°C. 573 ml 6N HCl tilsattes dråbevis i løbet af 20 minutter. Blandingen omrørtes i 40 minutter, og det faste stof opsamledes ved filtrering. Filterkagen vaske-25 des til pH 5,5 (og en negativ sølvnitratprøve) med 3 1 de- ioniseret vand. Det faste stof tørredes til opnåelse af 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-carboxyl syre, smeltepunkt 153,9-156,8°C under sønderdeling.
30 (B) 5 g 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-carboxyl syre (tromethaminsalt) opløstes i 7,5 ml vand og der tilsattes 3,25 ml acetone. Derefter tilsattes langsomt 13,28 ml IN HCl til en afsluttende pH-værdi på 2,0. Produktet opsaml edes ved filtrering, og fi 1terkagen vaskedes 35 med vand til pH 6. Slutproduktet, 5-benzoy1-1,2-dihydro- 3H-pyrrol o[1,2-a]pyrrol-carboxyl syre havde et smeltepunkt på 153-155eC.
DK 161966 B
16
Eksempel 5 (Ester plus benzoylmorpholid under anvendelse af svag base ef-terfult af stærk base) 5 (A) Methyl-5-p-methoxvbenzov1-1.2-dihvdro-3H-pyrroloΓ1,2-al-pyrro1-1-carboxyl at 15,15 kg methylenchloridopløsning af p-methoxybenzmorphol id 10 (indeholdende 8,8 kg morpholid) og 1,36 1 methylenchlorid sattes til en 40 1 glasforet reaktor udstyret med effektive kølere. Under et tæppe af nitrogen tilsattes 5,88 kg POCI3. Blandingen opvarmedes til 40°C i løbet af ca. 1 time og holdtes derefter ved 40 til 43°C i yderligere 1,25 timer. Der tilsat-15 tes methyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2a]pyrrol-l-carboxylat (3,31 kg) og vaskedes med 1 1 methylenchlorid. Reaktionen holdtes under forsigtig kogning under tilbagesvaling i 2 timer under vandafkøling efter behov og afkøledes derefter til 28°C.
Den resulterende orangefarvede olie tilsattes i løbet af 11 20 minutter til en opløsning af 11,71 kg K2CO3 i 88 1 vand. Blandingen opvarmedes til ca. 80°C, hvorved methylenchlorid afde-stilleredes. Blandingen afkøledes til 30°C, der tilsattes 33 1 methylenchlorid og blandingen afkøledes yderligere til 20°C.
25 Det vandige lag ekstraheredes med methylenchlorid, hensattes natten over og filtreredes derefter gennem 2,5 kg vandfrit Na2S04 i en tør 120 1 reaktorbeholder. Methylenchloridet af-desti1 leredes ved atmosfæretryk. Da si utrumfanget nåede 12 1 tilsattes 20 1 isopropylacetat, og destillationen fortsattes, 30 indtil reaktionsrumfanget havde nået 18 1 og damptemperaturen var 85-86°C. Der tilsattes 1 1 i sopropyl acetat, og den under omrøring værende blanding afkøledes til 36°C. Opslæmningen centrifugeredes og centrifugekagen vaskedes med iskold isopro-pylacetat og tørredes til opnåelse af 4,378 kg methyl-5-p-me-35 thoxybenzyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-1-carboxy1 at med smeltepunkt 116-118°C.
Claims (4)
- 20 Patentkrav. Fremgangsmåde til fremstilling af en 5-aroyleret 1,2-dihydro-3H-pyrro 1 o[1,2-a]pyrro 1-1-carboxy1 syre eller -ester med form-25 len R1 ^ \— 1 «s Uy'“ 30 i« ' o u...... eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvori R er hydrogen eller lavere alkyl, 35 r1 er hydrogen eller lavere alkyl, og Ar er eventuelt substitueret phenyl eller er valgt fra den gruppe, der består af DK 161966 B ,___X ___ ,- O I R2--C! og I o kXk ’ i?
- 5 R hvori X er 0 eller S, R2 er hydrogen, methyl, chlor eller brom, og r3 er hydrogen eller lavere alkyl, kendetegnet ved, at man 10 a) behandler en forbindelse med formlen Rlv\_______ li '1 , (Il
- 15 WC00R i i I ( hvori R4 er lavere alkyl og Ri har den ovenfor definerede be-20 tydning, med en blanding af et uorganisk syrechlorid og en forbindelse med formlen: Ar-C-N O (A) V_/ 25 hvori Ar har den tidligere definerede betydning, eventuelt i nærværelse af et inaktivt aprotisk opløsningsmiddel, hvorefter 30 man bl) til fremstilling af en forbindelse med formel II, hvor R = lavere alkyl, behandler den opnåede forbindelse med en svag base, eller 35 b2) til fremstilling af en forbindelse med formel II, hvor R = H, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, DK 161966 B (i) blander den opnåede forbindelse med vand og en stærk base; eller (i i) blander den opnåede forbindelse med vand og en svag ba-5 se til dannelse af en forbindelse med formlen 'V Ar χ ,|! y COOR (II) 10 ' ':·' 'v'" b i................. hvor R er 1avere al kyl, og
- 15 R* og Ar har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter man blander den opnåede forbindelse med en opløsning af en stærk base i et polært opløsningsmiddel; idet enten (i) eller (i i) om ønsket efterfølges af 20 (i i i) hydrolysering af et salt af en forbindelse med formel II, hvori R = H, til den frie syre ved behandling med syre; eller 25 (iv) omdanner den frie syre i form af en forbindelse med formel II, hvor R = H, til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ved behandling med en farmaceutisk acceptabel base. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20892080 | 1980-11-21 | ||
| US06/208,920 US4353829A (en) | 1980-11-21 | 1980-11-21 | Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK516081A DK516081A (da) | 1982-05-22 |
| DK161966B true DK161966B (da) | 1991-09-02 |
| DK161966C DK161966C (da) | 1992-02-03 |
Family
ID=22776597
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK516081A DK161966C (da) | 1980-11-21 | 1981-11-20 | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-aroylerede 1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyrer eller estere eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
| DK213990A DK161967C (da) | 1980-11-21 | 1990-09-06 | Fremgangsmaade til 5-aroylering af 1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-nitriler |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK213990A DK161967C (da) | 1980-11-21 | 1990-09-06 | Fremgangsmaade til 5-aroylering af 1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-nitriler |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4353829A (da) |
| EP (1) | EP0053021B1 (da) |
| JP (3) | JPS57145878A (da) |
| KR (1) | KR880001658B1 (da) |
| AT (1) | ATE13059T1 (da) |
| AU (1) | AU545034B2 (da) |
| CA (1) | CA1168244A (da) |
| DE (1) | DE3170342D1 (da) |
| DK (2) | DK161966C (da) |
| ES (1) | ES8206527A1 (da) |
| FI (1) | FI813710L (da) |
| HK (1) | HK3488A (da) |
| HU (2) | HU191850B (da) |
| IE (1) | IE52217B1 (da) |
| IL (1) | IL64329A (da) |
| MY (1) | MY8700828A (da) |
| NO (1) | NO159598C (da) |
| NZ (1) | NZ199014A (da) |
| SG (1) | SG94587G (da) |
| ZA (1) | ZA818078B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0091181B1 (en) * | 1982-02-25 | 1986-12-17 | Beecham Group Plc | Aroyl pyrrolizine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4612325A (en) * | 1982-06-08 | 1986-09-16 | Syntex (U.S.A) Inc. | 5-Aroyl-6-alkylthio-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1-carboxylic acids and use thereof as analgesics and anti-inflammatories |
| US4560699A (en) * | 1983-01-17 | 1985-12-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-(4-Vinylbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof and use as analgesics and anti-inflammatories |
| US4988822A (en) * | 1986-05-29 | 1991-01-29 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates |
| US4873340A (en) * | 1986-05-29 | 1989-10-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,1-dicarboxylates |
| US4874872A (en) * | 1987-01-14 | 1989-10-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| US4835288A (en) * | 1987-01-14 | 1989-05-30 | Syntex Inc. | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| HU198927B (en) * | 1987-01-14 | 1989-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1-/substituted aminomethyl/-octa-hydroindolo-(2,3-a)quinolizine derivatives, pharmaceutically applicable acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| US4849526A (en) * | 1987-01-14 | 1989-07-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| US4874871A (en) * | 1987-03-25 | 1989-10-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing (+)-2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds |
| JP2649168B2 (ja) * | 1988-02-25 | 1997-09-03 | 久光製薬株式会社 | 新規な５，６−ジフェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸誘導体 |
| IT1241124B (it) * | 1990-04-20 | 1993-12-29 | Industriale Chimica | Processo per la preparazione di derivati di acidi 1,2-diidro 3h pirrol (1,2-a) pirrol-l-carbossilici e relativi intermedi |
| US5082950A (en) * | 1990-10-12 | 1992-01-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing 5-aroyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1,1-dicarboxylates (II) and intermediates therefor |
| US5082951A (en) * | 1990-10-12 | 1992-01-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing 5-aroyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1,1-dicarboxylates (I) and intermediates therefor |
| CA2166780A1 (en) * | 1993-07-08 | 1995-01-19 | Ooi Wong | Monolithic matrix transdermal delivery system |
| US5621115A (en) * | 1996-02-21 | 1997-04-15 | Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. | Methods for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-A]pyrrole-1-carboxylic acids |
| US6191285B1 (en) | 1997-07-03 | 2001-02-20 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of ketorolac tromethamine |
| US6197976B1 (en) | 1998-12-14 | 2001-03-06 | Syntex (U.S.A.) Llc | Preparation of ketorolac |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS539789A (en) * | 1976-07-14 | 1978-01-28 | Syntex Inc | Production of 55*22floyl** * 55*22thenoyl** * 55*33 floyl** and 55*33thenoyl** 1*22dihydroo3hhpyroro * 1*22a*pyrolee11carboxylic acid derivative |
| US4089969A (en) * | 1976-07-14 | 1978-05-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
| US4087539A (en) * | 1976-07-14 | 1978-05-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-(2-Furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
| JPS539788A (en) * | 1976-07-14 | 1978-01-28 | Syntex Inc | 55aloyll1*22dihydroo3hh pyroro *1*22a* pyroll11 carboxylic acid derivative |
| US4097579A (en) * | 1977-03-31 | 1978-06-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
| US4140698A (en) * | 1977-07-25 | 1979-02-20 | Syntex (Usa) Inc. | 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-nitriles |
| US4232038A (en) * | 1979-08-31 | 1980-11-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids |
-
1980
- 1980-11-21 US US06/208,920 patent/US4353829A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-11-20 NZ NZ199014A patent/NZ199014A/en unknown
- 1981-11-20 AT AT81305496T patent/ATE13059T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-20 EP EP81305496A patent/EP0053021B1/en not_active Expired
- 1981-11-20 NO NO813949A patent/NO159598C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-11-20 ZA ZA818078A patent/ZA818078B/xx unknown
- 1981-11-20 FI FI813710A patent/FI813710L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-11-20 HU HU832033A patent/HU191850B/hu unknown
- 1981-11-20 KR KR1019810004496A patent/KR880001658B1/ko active
- 1981-11-20 HU HU813476A patent/HU185982B/hu unknown
- 1981-11-20 IE IE2731/81A patent/IE52217B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-20 CA CA000390585A patent/CA1168244A/en not_active Expired
- 1981-11-20 IL IL64329A patent/IL64329A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-11-20 DK DK516081A patent/DK161966C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-20 JP JP56185571A patent/JPS57145878A/ja active Pending
- 1981-11-20 DE DE8181305496T patent/DE3170342D1/de not_active Expired
- 1981-11-20 AU AU77707/81A patent/AU545034B2/en not_active Expired
- 1981-11-20 ES ES507305A patent/ES8206527A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-10-29 SG SG945/87A patent/SG94587G/en unknown
- 1987-12-30 MY MY828/87A patent/MY8700828A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-14 HK HK34/88A patent/HK3488A/xx not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-03-15 JP JP2062823A patent/JPH0660182B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-06 DK DK213990A patent/DK161967C/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-28 JP JP4220702A patent/JPH0742290B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4794185A (en) | Process for the preparation of imidazopyridines | |
| DK161966B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-aroylerede 1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyrer eller estere eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| DK156062B (da) | 2-imino-3,4-dihydro-5,6-dichlor-quinazolin-3-acetater eller syreadditionssalte deraf samt fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| CZ2016627A3 (cs) | Způsob přípravy (7-fenoxy-4-hydroxy-1-methylisochinolin-3-karbonyl)glycinu (roxadustatu) a jeho intermediátů založený na souběžném otevírání oxazolového kruhu, štěpení etheru a tvorbě iminu | |
| SE452610B (sv) | Sett att spalta racemiska cis-1,2-cyklopropandikarboxylsyraderivat | |
| JPH03204877A (ja) | ピラゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体 | |
| SK14672001A3 (sk) | Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh | |
| SU453830A3 (ru) | Способ получения соответственно замещенного фенацетилгуанидина | |
| SU882409A3 (ru) | Способ получени галоидзамещенных меркаптоациламинокислот | |
| KR100656636B1 (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| EP0284076B1 (en) | Process for preparing (+)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds | |
| US5006656A (en) | Preparation of 5,7-dihydroxy-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-2-sulfonanilides | |
| EP3004065A1 (en) | Method for producing pyridazine compound | |
| US3138636A (en) | Anthranilic acid derivatives | |
| JPS6272662A (ja) | ４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸アルキルエステルおよびその製造方法 | |
| SK77893A3 (en) | Process for preparing imidazopyridines | |
| US3433802A (en) | 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines | |
| DK175516B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af pyrrolderivater | |
| US5162534A (en) | Process for the preparation of thiazoline derivatives | |
| KR890002639B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조 방법 | |
| KR800000748B1 (ko) | 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3,-d]피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| CA1055951A (en) | Process for preparing 1-ethyl-2-/2'-methoxy-5'-sulphonamidobenzoyl/-aminomethylpyrrolidine and its salts | |
| SU524804A1 (ru) | Способ получени о,о-диалкил- (2-аминоэтил)дитиофосфатов | |
| JPH0477748B2 (da) | ||
| EP0882014A1 (en) | Process for the preparation of n?g -monomethyl-l-arginine hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |