KR800000748B1 - 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3,-d]피리미딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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간지 노다
아기라 나가가와
도시하루 모도무라
사도루 미야다
히로유기 이데
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나가도미 마사요시
히사미쯔 세이야구 가부시기가이샤
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Description

2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3,-d]피리미딘 유도체의 제조방법
본 발명은 일반식 [A]
Figure kpo00001
(식중 R은 페닐기 및 치환페닐기를, R′은 수소원자, 저급알킬기, 저급불포화알킬기, 치환저급 알킬기, 저급알콕시 카르보닐기 및 아르알킬기를 나타낸다)로 표시되는 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리도[2,3,-d] 피리미딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
전기한 일반식 [A]에 있어서 R 및 R′에 대하여 더 상세하게 설명하면 R은 페닐기 및 염소, 취소, 불소, 옥소 등의 할로겐 원자, 메틸, 에틸등의 저급알킬기, 메톡시, 에톡시 등의 저급알콕시기, 니트로기 또는 트리플루 오로메틸기 등이 임임의 위치에 1-2개 치환한 페닐기를 표시한다.
또한 R′는 수소원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸등의 저급알킬기, 할로겐원자, 수산기, 저급알콕시기, 저급알카노일 옥시기, 저급시클로 알킬기, 카르복시기 또는 아미노기 등이 치환한 저급알킬기, 아릴, 3-메틸아릴, 3,3-디메틸 아릴, 프로팔길 등의 저급불포화 알킬기, 벤질, 페네틸(phenethyl) 등의 아르알킬기 및 메톡시 카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등의 저급알콕시 카르보닐기를 표시한다.
본 발명에 의하여 얻어지는 화합물은 전기 일반식[A]로 표시된다.
이와 같은 화합물은 문헌등에 아직 소개된 바 없는 신규 화합물로서 항염증작용, 항궤양작용, 진통작용, 해열작용, 항히스타민 작용 및 중추신경억제 작용등의 약리작용을 가지고 있으며 신규한 진통제, 항염증제 및 중추시경억제제 등의 의약품으로서 산업상 매우 유용한 화합물이다.
본 발명을 상세히 설명하면 본 발명은 다음 반응식[I]에 의하여 표시되며 본 반응에 의하여 전기 일반식[A]로 표시되는 목적화합물을 제조할 수가 있다.
반응식 [I]
Figure kpo00002
여기서 R1는 전기와 같은 뜻을 가지며 R3는 수소원자 저급알킬기, 저급불포화알킬기, 치환저급 알킬기, 저급알콕시 카르보닐기 및 아르알킬기를, X5는 할로겐원자, 저급알콕시기, 아미노기 및 이미다조릴기를 그리고 X6은 할로겐원자, 트리할로알킬기, 저급알콕시기, 아미노기 및 이미다조릴기를 표시한다.
또 일반식 (7)로 표시되는 화합물의 예로서는 요소, 메틸뇨소, 디메틸뇨소, N,N-카르보닐디이미다졸, 포스겐, 에틸클로로카르보네이트, 디메틸까르보네이트, 등을 들수있다.
반응식[I]에 의하여 표시되는 반응은 일반적으로 디글라임, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 알코올 등의 불활성 용매중에서 반응시키거나 나트륨 아미드, 수소화나트륨, 나트륨에티라이트 등의 금속화합물, 피리미딘, 트리알킬아민 등의 유기염기 및 수산화알카리, 탄산알카리 등의 무기염기의 존재하에서 행함에 바람직하며 특히 전기금속화합물을 사용하면 지극히 좋은 수율로서 목적화합물을 얻을 수가 있다. 또 일반식(6)에 있어서 R3가 수소원자인 경우와 반응시약으로서 N,N-카르보닐 디이미다졸을 사용하는 경우는 촉매없이도 반응은 진행된다.
반응온도는 특별히 한정되는 것은 아니나 통상 사용하는 용매의 비점 또는 비점 가까이에서 행하면 반응시간은 단축된다.
다음에 일반식(6)로 표시되는 출발물질의 제조법에 대하여 설명한다.
일반식(6)으로 표시되는 화합물은 2-아닐리노-3-할로메틸 피리미딘 유도체에 아민을 반응시키므로서 얻을 수가 있다.
이상의 방법에 의하여 전기 출발물질은 좋은 수율로서 얻어지나 이 방법만으로 한정하는 것은 아니다.
또 전기 반응식 [I]에 의하여 얻어진 화합물은 다시 통상의 기술에 의하여 무기산, 유기산과의 부가염으로도 만들수가 있다.
예컨데, 염산염, 인산염, 황산염, 초산염, 안식향산염, 젖산염, 호박산염, 구연산염, 주석산염, 푸마르산염, 말론산염, 말레산염 등을 들수 있다.
이들의 염의 제조는 본 발명에 포함됨은 물론이나 이와같은 염류로 하는 것에 의하여 여기서 얻어지는 화합물의 용해성, 안정성을 개선하는데 도움을 줄 수 있다.
본 발명에 의한 목적화합물인 2-옥소-1,2,3,4-테트라 히드로 피리도 [2,3,-d] 피리미딘 유도체가 제조되나 이들의 구체적 예와 융점은 다음표 I과 같다.
[표 I]
본 발명에 의하여 얻어진 일반식[A]의 화합물의 예.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
본 발명으로 제조된 화합물에 대하여는 급성독성 시험을 실시하여 안정성을 확인하였으며 또한 중추신경억제 작용시험, 항염증작용시험 및 진통작용 시험을 한바 그 어느 것이나 이 시험에서 우수한 효과를 가지고 있었음을 확인하였다.
각 시험결과는 다음표 II로 표시한다.
단 각 시험은 다음 방법에 의하여 행하였다.
(1) 급성독성시험(Acute toxicity)
피검화합물을 0.5%트라가칸트-생리식염액에 현탁하고 dd계 숫마우수(16-24g) 복강내에 투여 또는 경구투여 하여 72시간후에 사망하는 동물의 치사용량을 산정하였다.
(2) 항 염증작용시험(Anti-inflammatory effect) 위스터(wister)계 숫쥐(100-150g)1군 5마리에 0.5%트라가칸트-생리식염액에 현탁한 피검화합물을 경구투여 하고 30분후 0.5-1.0%카라케닌-주사용 증류수에 현탁한 것을 0.1ml 후지족척 피하에 주입하고 3시간후의 부종을 용적으로 개량하여 비교시험에 대한 억제율을 구하였다.
억제율은 0-15% : ±
16-30% : +
31-45% : ++
46-60% : +++
61% : ++++
로 표시했다.
(3) 진통작용시험(Analgesic effect)
피검화합물을 0.5%트라가칸트-생리식염액에 현탁하여 dd계 숫마우수(18-20g)에 경구 투여하고 1시간후에 0.6%초산-수용액을 복강내에 0.1ml/10g투여하였다. 투여한지 30분후 부터 10분간의 몸부림 운동(Writhing syndrome)을 관찰하고 리치피일드-월콕숀스법(Litchfield-wilcoxon′s method)에 의하여 50%진통량 및 그의 95% 신뢰한계를 구하였다.
(4) 중추신경 억제작용 시험(Central nervous system depressive effect)
피검화합물을 0.5%트라가칸트-생리식염액에 현탁하여 dd계 숫마우수(16-24g) 복강내에 투여하고 조용한 환경하에서 정향반사의 소실을 관찰하였다.
정향반사가 소실하는 투여량은
100 (mg/kg) 이상 : -
100-300 (″) : ±
300-100 (″) : +
100-30 (″) : ++
30-10 (″) : +++
10-3 (″) : ++++
3 (″) : +++++
로 표시했다.
[표 II]
Figure kpo00008
Figure kpo00009
이하 실시예를 들면 다음과 같다.
이 실시예는 본 발명 방법을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
2-(m-톨이디노)-3-아미노메틸피리미딘 4.3g과 요소 12g을 180℃에서 2시간 가열후 200℃로 30시간 가열반응시켰다. 냉각후 반응 생성물을 온수로 10분간 세정하고 잔사를 메탄올로서 재결정하여 무색프리즘정의 1-(m-톨릴)-2-옥소-1,2,3,4-테트라 히드로피리도 [2,3-d] 피리미딘 2.6g을 얻었다.
이 물질의 융점 및 원소분석치는 다음과 같다.
융 점 212-214℃
원소분석치 C14H11N3O
이 론 치 C : 70.87 H : 4.67 N : 17.71
실 측 치 C : 70.63 H : 4.59 N : 17.66
[실시예 2]
2-(m-플루오로아닐리노)-3-메틸아미노 메틸피리미딘 2.3g을 건조 테트라히드로푸란 30ml에 용해하고 약 50% 수소화나트륨 0.96g을 가하여 실온 에서 30분간 교반한다.
다음에 빙냉하에 약 30%의 4염화탄소-포소겐용액 10g을 적하가고 1시간 교반한다.
이에 과잉의 포스겐을 10%의 아세톤-암모니아용액으로 분해후 감압하에 용매를 유거하고 잔사에 물을 가하여 에테르로 추출, 탈수후 알루미나를 충전시킨 컬럼에 흡착시켜 에테르로 전개하고 용출액을 농축하여 방치하면 무색프리즘정의 1-(m-플루오로페닐)-3-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리도[2,3-d] 피리미딘 1.3g을 얻었다.
이물질의 융점 및 원소분석치는 다음과 같다.
융 점 189-192℃
원소분석치 C14H12FN3O
이 론 치 C : 65.36 H : 4.70 N : 16.33
실 측 치 C : 65.44 H : 4.72 N : 16.39
[실시예 3]
2-(m-옥도아닐리노)-3-아미노메틸피리미딘 3.3g을 건조테트라히드로푸란 30ml에 용해후 N,N-카르보닐 디 이미다졸 3.2g 가하여 환류하에 12시간 반응시켰다.
반응종료후 감압하에서 용매를 유거하고 잔사를 아세톤에 용해하고 알루미나를 충전한 컬럼에 흡착시켜 아세톤으로 전개하여 용출액을 농축 방치하면 무색침상정의 1-(m-옥도페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도 [2,3-d] 피리미딘 2.5g을 얻었다. 이물질의 융점 및 원소분석치는 다음과 같다.
융 점 175-177℃
원소분석치 C13H10IN3O
이 론 치 C : 44.46 H : 2.87 N : 11.97
실 측 치 C : 44.32 H : 2.78 N : 11.88
[실시예 4]
2-(m-트리플루오로메틸아닐리노)-3-에틸아미노 메틸피리미딘 2.0g, 나트륨에티리아트 1.0g 및 디옥산 30ml의 혼합물에 탄산디에틸 2.4g을 교반하에 적하 하였다.
적하후 환류하에 5시간 반응시켰다.
반응종료후 디옥산을 감압하에 유거하고 잔사를 에테르로서 재결정하여 무색프리즘정의 1-(m-트리플루오로메틸페닐)-3-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리도 [2,3-d] 피리미딘 1.2g을 얻었다.
이물질의 융점 및 원소분석치는 다음과 같다.
융 점 155-157℃
원소분석치 C16H14F3N3O
이 론 치 C : 59.81 H : 4.39 N : 13.07
실 측 치 C : 59.72 H : 4.29 N : 13.11

Claims (1)

  1. 다음 일반식(6) 화합물을 일반식(7) 화합물과 반응시켜 다음 일반식(8)인 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도 [2,3-d] 피리미딘유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    식중 R1는 페닐기 및 치환페닐기를, R3는 수소원자 저급알킬기, 저급불포화알킬기, 치환저급알킬기, 저급알콕시, 카르보닐기 및 아르알킬기를 X5는 할로겐원자, 저급알콕시기, 아미노기 및 이미다조릴기를 X6는 할로겐 원자, 트리할로알킬기, 저급알콕시기, 아미노기 및 이미다조릴기를 표시한다.)
KR790003900A 1979-11-08 1979-11-08 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3,-d]피리미딘 유도체의 제조방법 KR800000748B1 (ko)

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