KR830000654B1 - 테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤의 제조방법 - Google Patents
테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 파킨슨씨 증후군 치료를 위한 도파민 효능제 및 프로락틴 억제제로 유용한 일반식(I)의 치환된 dℓ-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤 및 그의 약학적으로 허용되는 산부 가염의 제조방법에 관한 것으로
(상기식에서,
R1은 H 또는 R2이며 ;
Am은 N(R2)2이고 ;
각각의 R2는 독립적으로 알릴, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다) ;
구조식( V )의 dℓ-5-아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤 화합물을
알데히드와 반응시킨 뒤 금속 수소화물로 환원시키거나, 알킬할라이드, 이어서 아실할라이드와 반응시킨뒤 금속 수소화물로 환원시켜 R1이 H이고 Am이 N(R2)2인 일반식(I) 화합물을 생성하고, 이어서 알킬할라이드 및 염기와 반응시켜 R1이 R2이고 Am이 N(R2)2인 일반식(I) 화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다.
또한, 다음 화합물 및 그의 산부 가염(Am이 NH2인 경우)은 신규 중간체로 유용하며 일반식(IA)로 나타낼 수 있다.
상기식에서,
R3는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이며 ;
일반식(I) 및 (IA)화합물의 약학적으로 허용되는 산부 가염에는 염산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산과 같은 비독성 무기산에서 유래하는 염과 지방족 모노 및 디카복실산, 페닐- 치환된 알카노산, 하이드록시 알카노산 및 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산등과 같은 비독성 유기산에서 유래하는 염이 있다. 이와같은 약학적으로 허용되는 산부가염의 예로서는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 질산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요드화물, 불화물, 아세테이트, 푸로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 푸로피오레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 부틴-1, 4-디오에이트, 헥산-I, 6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로-벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시 벤조에이트, 메톡시 벤조에이트, 푸탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠-설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시 부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 푸로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 등이 있다. [이러한 일반식(IA)인 중간체의 산부 가염은 비독성 음이온과 생성된 염에만 국한되는 것은 아닌데 그 이유는 이러한 염의 주된 용도는 포함된 중간체의 분리 및 정제를 위함이기 때문이다.
상기 일반식(I) 화합물의 범위에는 다음과 같은 화합물들이 포함된다 :
dℓ-5-디메틸아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤 메탄 설포네이트.
dℓ-2-메틸-5-디에틸아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤 말레에이트.
dℓ-5-디알릴아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤 설페이트.
dℓ-2-에틸-5-디(n-푸로필)아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤 염산염.
N, N, 2-트리메틸-dℓ-5-아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤.
N-메틸-N-알릴-dℓ-5-아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피 롤.
dℓ-2-알릴-5-디메틸아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤.
N-메틸-N-에틸-dℓ-5-아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤.
N-메틸-N-n-푸로필-dℓ-2-메틸-5-아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤.
N-알릴-N-n-푸로필-dℓ-5-아미노-4, 5, 6, 7,-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤.
일반식(I)로 표시되는 화합물을 4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤이라고 명명했지만 다른 이름으로도 명명할 수 있다. 즉 4, 5, 6, 7-톄트라하이드로 이소인돌로 부를 수도 있다.
벤조[c]피롤 즉 이소인돌환의 5번 탄소위치에 치환기가 존재하면 이들 분자중에 비대칭중심이 생긴다. 그러므로 일반식(I)로 표시되는 화합물에는 dℓ쌍이나 라세미체로 얻어지는 두 가지 광학 이성체가 포함된다. 일반식(I) 화합물의 dℓ쌍을 그의 광학 대칭체로 분할하는 것은 이 분야 전문가에게 알려진 과정에 의해 수행될 수 있다.
일반식(IA)의 신규 중간체 화합물 및 그의 산부가염 (Am이 NH2인 경우)의 제법은
(상기식에서
R3는 메틸, 에틸 또는 n-푸로필이며 ;
일반식(Ⅲ) 화합물을
(상기식에서 R3는 전술한 바와 같다).
이어서 염기와 반응시켜 Am이 NH2이고 R1이 H인 일반식(IA) 화합물을 제조하거나 ;
이어서 염기성 가수분해시켜 Am이 NH2이며 R1이 H인 일반식(IA) 화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다.
(상기식에서 R3는 전술한 바와 같다).
테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤환의 5번 위체에 아미노 그룹(Am)이 있는 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅱ) 화합물인 4-아세트 아미노사이클로헥사논을 출발물질로 사용하여 적어도 두 가지 다른 방법을 통하여 제조될 수 있다. 그 첫번째 방법은 다음의 반응도식(I)에 표시되어 있다 :
이상의 반응도식(I)이 따르면 프레이저 및 스윙글법[Can. J. Chem., 48, 2065(l970)]에 의해 제조된 4-아세트 아미도사이클로헥사논을 디메틸포름아미드의 디메틸아세탈과 반응시켜 2-디메틸아미노메틸렌-4-아세트아미도-사이클로헥사논(Ⅲ)을 얻는다. 이 화합물을 나트륨 글리시네이트와 반응시킨다음 아세트산 무수물 존재하에 폐환시켜 R3가 메틸인 경우, dℓ-2-아세틸-5-아세트 아미도-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤(V)을 생성한다. 이 후자 화합물을 염기로 처리하면 dℓ-5-아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤(V)을 얻는다. 이 화합물은 바람직하게는 5번 탄소 위치에 있는 아미노 그룹을 환원적 알킬화 과정을 이용하여, 즉 수소화시아노붕소나트륨과 같은 금속 수소화물 환원제의 존재하에 알데히드(포름알데히드, 아세트알데히드, 아크롤레인이나 푸로피온알데히드)와 반응시켜 알킬화시킬 수 있다. 예를들면 디알킬화된 화합물인 dℓ-5-디(n-푸로필)아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤(Ⅵ)은 염기성 조건하에 알킬할라이드 R2X(요드화메틸, 염화알릴, 브롬화에틸등)를 사용하여 피롤환의 질소를 알킬화시켜 일반식(Ⅶ) 화합물인 dℓ-2-(C1-C2알킬 또는 알릴)-5-이치환된-아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤을 생성할 수도 있다.
화합물(V)를 (Ⅵ)로 전환시키는데 상기 설명된 환원적 알킬화외에도 5번 탄소의 아민그룹을 알킬화시키는 다른 방법들이 있는데 예를 들면 알킬할라이드, 특히 요드화물로 직접 알킬화시킨 다음 이렇게 생성된 2급 아민을 적절한 아실 할라이드인 아세틸클로라이드나 크로틸 클로라이드와 반응시키고 다시 수소화 알루미늄 리튬이나 디보란과 같은 금속수소화물 환원제로 환원시켜 5-디알킬아미노 화합물을 얻는다. 이 과정은 특히 5번 탄소상에 비대칭적으로 치환된 아민그룹을 생성시키는데 사용된다.
일반식(I) 화합물을 제조하는데 유용한 두 번째 합성방법은 반응도식(Ⅱ)에 표시되어 있다.
반응도식(Ⅱ)에 따르면 반응도식(I)과 동일하게, 4-아실아미도 사이클로헥사논이 출발물질로 사용된다. 이 출발물질을 P-톨루엔설폰산과 같은 산촉매존재하에 에틸 오르토포르메이트와 반응시켜 엔올 에테르, 즉 4-아세트아미도-l-에톡시사이클로헥센(Ⅷ)을 얻는다. 이 유도체를 1, 2, 4, 5-테트라진 디카복실산, 디메틸에스테르 [사우어법(Chem. Ber., 98, 1435(1965))이 의해 제조)]와 반응시켜 피리다진 디에스테르(IX)를 얻는다. 이 디에스테르를 아세트산중의 아연이나 기타 적절한 금속-산환원계중에서 환원시켜 축환시켜, dℓ-1, 3-디카보메톡시-5-아세트아미도-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤(X)을 생성한다. 디에스테르를 염기로 선택적 염기 가수분해시키면 상응하는 디카복실산(XI)을 얻으며, 이 화합물을 퀴놀린 존재하에 구리분말과 반응시켜 탈카복실화를 시키면 dℓ-5-아세트아미도-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤(XIII)을 얻는다. 아실그룹을 염기성 조건하에 가수분해시키면 유리아민인 dℓ-5-아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤(반응도식(I)의 화합물(V)와 동일)이 얻어진다. 아세틸이외의 기타 아실 보호그룹도 4-아실아미도 사이클로 헥사는 출발물질에 사용될 수 있으며 그 예로서는 푸로피오닐, 부티릴, 이소부티릴은 물론 벤조일, 디니트로-벤조일, 페닐아세틸 등이 있다.
본 발명은 다음의 제조 실시예로 더욱 상세히 설명된다.
[실시예 A]
dℓ-5-아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤의 제조.
15.5g의 4-아세트 아미도 사이클로헥사논 [Fraser 및 Swingle 법(Can. J. Chem., 48, 2065(1970)에 의해 제조], 80g의 디메틸포름아미드의 디메틸아세탈, 1.5mℓ의 트리에틸아민 및 500mℓ의 벤젠을 혼합하여 반응액을 제조한다. 벤젠은 1.5시간에 걸쳐 원용적의 1/2이 될 때까지 증류 농축한다. 250mℓ의 벤젠을 더 가한다. 반응액을 약 2시간동안 벤젠의 비점이하에서 가열하고 다시 원용적의 약 반(250mℓ)이 될 때까지 증류시킨다. 이상의 공정을 l회 반복시키되 용적을 원용적의 l/3정도(167mℓ)로 감소시킨다. 반응액을 냉각시키고 여과한다. 여과케이크는 [이상의 반응에서 형성된 dℓ-4-아세트 아미도-2-디메틸아미노메틸렌사이클로 헥사논(중량 6.45g)으로 이루어져 있다. 여액을 증발 건고시키고, 그 잔사를 증가량(0 내지 5%)의 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출제로 사용하여 200g의 풀로리실상에서 크로마토그라피를 시키면 dℓ-4-아세트 아미도-2-디메틸아미노 메틸렌사이클로 헥사논을 얻는다(융점 : 132 내지 133°, 벤젠으로부터).
수 율 : 5.55g ; 총수율=12g.
C H N
분석치 계산치 : 62.83, 8.63, 13.32
실측치 : 63.07, 8.38, 13.12
9g의 글리신과 6.7g의 수산화칼륨을 400mℓ의 무수 에탄올중에서 반응시켜 칼륨 글리시네이트를 제조한다. 여기에 22.6g의 dℓ-4-아세트 아미도-2-디메틸아미노 메틸렌 사이클로헥사논을 가하고 질소 기류하에 환류온도로 1.75시간동안 가열한다. 반응액을 냉각, 에테르로 희석하고 여과한다. 여과 케이크의 무게는 28.7g이며, 이를 400mℓ의 이세트산 무수물에 가하여 환류온도에서 질소기류하에 1시간동안 가열한다. 반응액을 냉각시키고 휘발성 부분은 진공하에 증발시켜 제거한다. 잔사는 클로로포름에 현탁시켜 여과한다. 여액은 용출제로 중량(0 내지 2%)의 메탄을 함유하는 클로로포름을 사용한 350g의 플로리실 크로마토그라피를 시킨다. TCL에 의하면 dℓ-2-아세틸-5-아세트 아미도-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤을 함유한 획분을 모아 용매를 증발시켜 제거한다. 잔사를 에테르로부터 결정화시켜서 순수한 dℓ-2-아세틸-5-아세트 아미도-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤을 얻는다(융점 : 151 내지 153°, 수율 : l77g).
C H N
분석치 계산치 : 65.34, 7.32, 12.72
실측치 : 65.72, 7.34, 12,45
5.1g의 dℓ-2-아세틸-5-아세트 아미도-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤, 50g의 수산화나트륨, 50mℓ의 물 및 200mℓ의 에탄올로부터 가수분해용 혼합물을 제조한다. 이를 질소 기류하에서 약 16시간 환류온도로 가열한 뒤 냉각한다. 냉각한 혼액을 물로 희석한다. 알칼리성 수성혼액을 이염화 메틸렌으로 수회 추출하고, 이염화메틸렌 추출물을 합해포화 수성염화나트륨으로 세척하고 건조한다. 용매를 증발시켜 상기 반응으로 생성된 dℓ-5-아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤로 이루어진 잔사를 득한다. 잔사를 클로로포름에 용해하여 105g의 알루미나(Ⅱ급)를 통해 여과하고, 그 여액을 농축시켜 dℓ-5-아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤로 이루어진 2.5g의 황색 고체를 수득한다.
[실시예 B]
dℓ-5-아세트 아미도-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤의 제조.
150mℓ의 무수 에탄올에 6.7g의 4-아세트 아미도-사이클로헥사논 [프레이적 및 스윙글법(Can. J. Chem., 48, 2065 (1970))에 의해 제조]을 용해한 용액에 P-톨루엔 실폰산 일수화물 결정 수개를 함유하는 25mℓ의 에틸 오르토포르메이트를 가한다. 반응액은 주위온도에서 약 16시간동안 교반시킨 다음 진공에서 증발시켜 휘발성 물질을 제거한다. 디에틸케탈로 이루어진 진사를 200mℓ의 톨루엔에 녹이고 질소 기류하에서 디에틸케탈이 모두 1-에톡시사이클로헥센 유도체로 전환될때까지 증류시켜 톨루엔울 제거한다. 용액을 냉각시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 건조시킨다. 톨루엔을 증발시킨 다음 에테트-헥산 용매혼합물로부터 재결졍시켜 융점이 100 내지 102°인 4-아세트 아미도-1-에톡시사이클로헥센을 얻는다(수율 : 6.2g).
40mℓ의 디옥산에 3g의 4-아세트 아미도-1-에톡시-사이클로헥센을 용해한 용액을, 100ml의 디옥산중에 3.2g의 1, 2, 4, 5-테트라진 디카복실산 에스테르[사우어법(Chem. Ber., 98, 1435(1965)에 의해 조제]를 용해한 용액이 서서히 가한다. 반응액을 주위온도에서 약 3일동안 교반시킨후, TLC하면 한개의 주반점 및 수개의 소반점이 나타난다. 반응액을 진공에서 증발시키고, 얻어지는 잔사는 클로로포름에 용해하고 증량(2 내지 5%)의 메탄올을 함유하는 클로로포름액을 용출제로 사용하여 200g의 풀로리실상에서 크로마토그라피시켜서 정제한다. TLC로 단일 주반점 물질을 함유하는 것이 확인된 획분을 모아 진공중이서 용매를 증발시킨다. 잔사는 에테르로 결정화시켜서 융점이 137 내지 139°인 화합물(수율 3.21g)을 얻는다. 잔사를 에테르-메탄올 혼액으로 재결정시켜 융점이 143 내지 144°인 dℓ-6-아세트 아미도-1, 4-디(카보메톡시)-5, 6, 7, 8-테트라하이드로 벤조[d]피리다진을 얻는다.
C H N
분석치 계산치 : 54.72, 5.78, 13.67
실측치 : 54.75, 5.64, 13.49
100mℓ의 빙초산에 2.59g의 dℓ-6-아세트 아미도-1, 4-디(카보메톡시)-5, 6, 7, 8-테트라하이드벤조[d]피리다진을 용해한 용액에다 5g의 아연분말을 가하고, 이 혼액을 주위온도에서 약 1일간 교반한다. 6시간후에 5g의 아연분말을 더 가한다. 반응액을 여과하여 반응하지 않는 아연분말을 제거하고 여액을 얼음중에 붓는다. 여액을 1N 수성 수산화암모늄을 가하여 염기성화하고, 클로로포름-이소푸로판을 용매 혼액으로 수차례 추출한다. 유기층은 분리하여 합하여서 포화 수성 염화나트륨액으로 세척하고 건조시킨다. 용매를 증발시켜 상기 반응에서 생성된 dℓ-5-아세트 아미도-1, 3-디(카보메톡시)-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤을 수율 1.83g으로 얻는다. 메탄올로 재결졍시켜 융점이 231 내지 232°인 결정성 물질을 얻는다.
C H N
분석치 계산치 : 57.14, 6.16, 9.52
실측치 : 57.05, 5.99, 9,26
1.8g의 dℓ-5-아세트아미도-1, 3-디(카보메톡시)-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤, 80mℓ의 THF 및 20mℓ의 2N 수성 수산화나트륨을 혼합한다. 반응액은 환류온도에서 질소기류하에 약 3시간동안 가열한 다음 냉각시켜 진공에서 휘발성 물질을 증발시킨다. 잔사는 25mℓ의 물에 용해시켜 1N 수성 염산을 가하여 산성화한다. 이상의 가수분해 반응에서 생성된 이산인, dℓ-5-아세트아미도-1, 3-디카복시-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤은 산성에서 침전하므로 여과하여 모은다. 벤젠-메탄올 용매 혼합물로 재결정시켜 융점이 233 내지 235°(분해)인 결정성 이산을 얻는다.
C H N
분석치 계산치 : 54.13, 5.30, 10.52
실측치 : 53.90, 5.37, 10.45
850mg의 dℓ-5-아세트 아미도-1, 3-디카복시-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤, 50mg의 구리분말 및 25mℓ의 퀴놀린을 혼합하여 질소기류하에 200℃에서 가열한다. 반응온도가 150°에 도달함에 따라 가스 발생이 관찰된다. 약 200 내지 210°에서 15분간 가열하고 얼음중에 붓는다. 결과적으로 얻어지는 수성혼액을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름 추출물울 분리하여 0.1N 수성염산 10% 수성수산화나트륨 이어서 최종적으로 물로 세척한다. 진공중에서 클로로포름을 증발시켜 제거하여 0.26g의 검은 오일을 잔사로써 얻는다. C 내지 1%의 메탄올을 함유하는 클로로포름을 용출제로 사용하여 15g의 플로리실상에서 크로마토그라피시켜 40mg의 dℓ-5-아세트 아미도-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤을 얻는다. 이 생성물은 실시예 A에서 dℓ-5-아세트 아미도-2-아세틸-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤을 탈아세틸화시켜 제조하는 물질과 동일하다.
[최종생성물]
[실시예 1]
dℓ-5-디에틸아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤의 제조.
100mℓ의 메탄올에 실시예 A에서 제조한 2.52g의 dℓ-5-아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤을 용해한다. 1.2g의 수소화시아노붕소 나트륨을 가하고 이어서 6mℓ의 아세트알데히드를 가한다. 반응액을 질소 기류하에 약 16시간동안 주위온도에서 교반한 다음 수성 중탄산나트륨으로 회석한다. 수층은 클로트포름으로 추출하고 클로로포름추출물을 분리해서, 포화수성염화나트륨으로 세척한다. 클로로포름용액을 건조시키고 용매를 증발시켜 제거한다. 잔사는 클로로포름에 재용해시켜 중량(2 내지 4%)의 메탄올을 함유한 클로로포름을 용출제로 사용하여 35g의 플로리실상에서 크로마토그라피시킨다.
TLC에 의할때 출발물질과 다른 물질을 함유하는 획분을 합하면 1.84g의 고체가 수득되는데 이를 플로리실상에서 재크로마토그래프한다. TLC에 의할 때 dℓ-5-디에틸 아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤을 함유하는 부분을 모아 증발시켜 용매를 제거하여 0.66g의 잔사를 얻는다. 잔사를 에테르에 용해시켜 말레산의 에테르용액 과량으로 처리한다. 이렇게 제조한 dℓ-5-디에틸아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤 말레에이트를 메탄올-에테르용매혼합물로 재결정시켜 순수한 화합물 얻는다(융점 : 81 내지 83°, 수율 : 385mg).
C H N
분석치 계산치 : 62.32, 7.84, 9.08
실측치 : 62.37, 7.57, 8.94
[실시예 2]
dℓ-5-디-n-푸로필아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤의 제조.
실시예 1의 방법을 따르되 아세트 알데히드 대신에 푸로피온 알데히드와 반응시킨 뒤 이소푸로판올-에테르용매혼합물로부터 재결정시켜 융점이 134 내지 l36°인 dℓ-5-디-n-푸로필아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤 말레에이트를 제조한다.
C H N
분석치 계산치 : 64.26, 8.39, 8.33
실측치 : 64.32, 8.68, 8.18
[실시예 3]
dℓ-2-메틸-5-디-n-푸로필아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤의 제조.
2 밀리몰(680mg)의 dℓ-5-(n-프로필)-아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤을 75m/의 디메틸아세트 아미드(DMA)에 용해한다. 여기에 10밀리몰(1.1g)의 칼륨 3급-부톡사이드를 가하여서 20분간 질소하에 교반한다. 다음에 5mℓ의 DMA에 2.1밀리몰의 요드화메틸(0.13mℓ)을 용해한 용액을 적가한다. 이 혼액을 주위 온도에서 5시간동안 교반하면서 0.13mℓ의 요드화메틸을 가하고 3.5시간동안 더 교반한다. 반응액을 물로 희석하고 수층은 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 분리해서 수세하고 다음에 포화 수성 염화나트륨으로 세척한다. 에틸 아세데이트층을 건조하고 에틸 아세테이트를 증발시켜 제거한다. 잔사의 에테르용액을 용출제로 사용하여 35g의 플로리실상이서 크로마토그라프한다. TLC로 dℓ-2-메틸-5-디-n-푸로필아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조피롤을 함유하는 것을 확인한 획분을 합해 용매는 진공중에서 제거한다. 이렇게 얻어진 잔사의 NMR분석을 통하여 dℓ-2-메틸-5-디-n-푸로필아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤이 제조되었음을 확인할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물이 파킨슨씨 증후군의 치료에 효과가 있음은 이들이 6-하이드록시도파민-병변쥐를 사용한 실험에서 선회성에 영향을 미친다는 것으로 입증된다. 이 실험에서는 운거스테트 및 아버트노트의 방법[Brain Res, 24, 485(I970)]에 의한 니그로-신선상체-병변(nigro-neostriatal-lesioned)쥐를 사용한다. 도파민 효능제효과를 나타내는 화합물을 쥐에 주사하면, 병변 부위에 대해 교차적방향으로 선회하게 된다. 화합물에 따라 다른 잠복기가 지난후에 l5분에 걸쳐 선회회수를 계산한다. 화합물을 물에 용해한 수용액을 1mg/kg의 용량으로 복강내 경로를 통하여 주사한다. dℓ-5-디-(n-푸로필)아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤 말레산염을 사용한 상기의 실험에서 실험쥐의 1/3정도가 선회성을 보이며 쥐 한마리당 평균 34회의 선회동작을 보인다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 푸로락틴 억제제로서도 유용하며 분만후 유즙 분비와 같은 부적당한 유즙분비 및 유루증(galactorrhea)의 치료에 사용될 수 있다. 포유동물의 푸로락틴농도를 감소시켜야 할 질명의 치료에 이들 화합물이 유효하다는 것은, 다음 방법에 따를때 일반식(Ⅰ) 화합물이 푸로락틴을 억제한다는 것으로 입증된다.
체중이 약 200g 나가는 스프라그-도우리(Sprague-Dawley)종의 숫쥐를 광조절(오전 6시부터 오후 8시까지 광조사)이 되며 에어콘 장치가 된 방에다 넣어두고 실험용 사로와 물을 마음대로 먹게한다. 각귀에 이소인돌 투여전 18시간에 2.0mg의 레세르핀을 수성 현탁액의 형태로 복강내로 투여한다. 레세르핀 투여목적은 푸로락틴의 농도를 균일하게 상승된 상태로 유지시키기 위함이다. 시험 화합물에 용해하여 복강내로 5mg/kg 내지 50mcg/kg의 용량으로 주사한다. 각 화합물은 매 투여용량이 대해 10마리씩의 쥐에 투여하고, 10마리의 대조군에는 용매를 등량 투여한다. 주사한지 1시간후에 모든 쥐를 단두치사시키고 혈청 150μℓ중의 푸로락틴에 대한 분석 실험을 한다.
대조군과 실험처리군의 푸로락틴농도의 차이를 대조군의 푸로락틴 농도로 나누어서 이값을 일반식(Ⅰ) 화합물에 의한 푸로락틴 분비억제율로 삼는다. 그 %억제율은 다음표 1이 나타낸다. 표의 컬럼 1은 화합물의 명칭을 나타내며 컬럼 2-4는 어느 일정 용량수준에서의 푸로락틴 억제율을 나타낸다.
[표 1] 각 투여용량에서의 푸로락틴%억제율
푸로락틴분비를 억제하고 파킨슨씨 증후군을 치료하거나 기타 약리학적 작용을 위해 일반식(Ⅰ)의 화합물을 사용할 때는 약학적으로 활성인 전술한 일반식(Ⅰ) 화합물이나 그 염을 파킨슨씨 증후군으르 고통을 받는 환자나 푸로락틴 농도를 감소시킬 필요가 있는 환자에게 증상을 완화시키거나 푸로락틴 농도를 감소시킬 수 있는 유효량을 투여한다. 경구투여가 바람직하며 비경구투여하고자 할 때에는 적절한 약학적 제형을 사용하여 피하 경로로 주사한다. 기타 근육내, 복강내, 정맥내 투여와 같은 투여경로도 마찬가지로 효과적이다. 특히, 정맥이나 근육내 투여를 위해서는 약학적으로 허용듸는 수용성염이 사용된다. 경구투여를 위해서는 일반식(Ⅰ)의 약학적으로 활성인 화합물을 유리염기나 그들의 염의 형태로 표준 약학적 부형제와 혼합하여 젤라틴 캡슐에 충진하거나 정제로 타정하여 사용한다. 경구용량은 포유동물의 체중 kg당 약 0.01 내지 10mg이며, 비경구 투여용량은 kg당 약 0.0025 내지 2.5mg이다. 생쥐에 dℓ-5-디-(n-푸로필)아미노-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤 말레산염을 복강내 투여하는 경우, 10 내지 30mg/kg의 용량에서는 사망하지 않으나 100 내지 300mg/kg의 용량은 치명적이다. 30mg/kg용량에서는 다소의 부작용이 나타난다.
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