KR100252389B1 - 9,9-알킬렌-3,7-다이아자바이싸이클로노난 화합물의 결정성 푸마르산염과 이 화합물이 함유된 약물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 N,N'-디-저급알킬-치환된 9,9-알킬렌-3,7-다이아자바이싸이클로 [3,3,1]노난 화합물의 1,5-푸마르산염에 관한 것이다. 이 염은 화학양론적으로 순수한 형태로 얻어지며 실질적으로 비흡습성이다.

Description

9,9-알킬렌-3,7-다이아자바이싸이클로노난 화합물의 결정성 푸마르산염과 이 화합물이 함유된 약물
본 발명은 다음 일반 구조식(I)로 표시되는 N,N'-디서브스티튜디드 9,9-알킬렌-3,7-다이아자바이싸이클로[3,3,1]노난 화합물의 새로운 결정성 푸마르산염에 관한 것이다.
구조식(I)에서 A는 탄소원자수 4-5개의 알킬렌직쇄를 의미하며, R1과 R2는 각각 탄소원자수 3-4개인 직쇄 혹은 측쇄의 알킬기 또는 싸이클로메틸기를 의미한다.
구조식(I)의 9,9-알킬렌-3,7-다이아자바이싸이클로[3,3,1]노난 화합물과 이의 약리학적 작용에 대하여는 유럽 특허번호 103,833호와 그에 대응되는 핀란드 특허번호 76,338호에 알려져 있다. 구조식(I)의 화합물은 전술한 특허명세서에 서술되어 있는 9,9,N,N'-테트라서브스티튜티드-3,7-다이아자바이싸이클로[3,3,1]노난 화합물의 한 종류로서 거기에 서술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 전술된 특허명세서에 의하면, 이 화합물은 유용한 심장활성을 지니고 있는 것으로 알려져 있다. 특히 산소저장효과와 심장 박동에 영향을 주어 심장 박동올 규칙적으로 하는 효과를 가지고 있고, 생리학적 적응성이 우수한 것으로 알려져 있다. 그리하여 이 화합물은 적은 양의 복용에 의해서도 만족스런 항부정맥 작용을 나타낸다.
그뿐아니라 심장 수축작용에 대한 바람직하지 못한 부작용이 극히 적다. 즉 이 화합물은 부정적인 근육수축성 제2활성에 대한 항부정맥 또는 심장 불응기 연장 활성의 상대적 비율이 아주 적합한 것으로 증명되었다. 1990.6.15. 출원된 독일 특허출원번호 P 40 19 080에 서술된 바에 의하면 이 화합물은 또한 나트륨과 칼륨 분비사이에서 바람직한 비율의 이뇨효과가 있음이 발표되었다.
구조식(I)화합물의 염 형태로는, 핀란드 특허번호 76,338호에 디하이드로겐타르타르산염 그리고 아직 공개되지 않은 독일특허 출원번호 P 4O 19 080에 N,N,-디싸이클로프로필메틸-9,9-테트라메틸렌-3,7-다이아자바이싸이클로[3,3,1]노난의 디하이드로겐타르타르산염 및 디하이드로클로라이드 그리고 N-아이소부틸-N'-아이소프로필-9,9-펜타메틸렌-3,7-다이아자바이싸이클로[3,3,1]노난의 디하이드로겐타르타르산염 및 디하이드로겐푸마르산염 등이 서술되어 있다.
현재까지 사용되어졌던 구조식(I)화합물의 염은, 이들이 결정형태로 얻어지는 것이 아니라 예를 들어 하이드로겐타르타르산염처럼 비결정형태로 얻어지거나,하이드로클로라이드염과 같이 매우 흡습성이 크다는 단점을 지니고 있다. 그와 같은 염들의 경우, 용매 합량의 변화가 심하여 특별한 예방 조치를 취하지 않으면 일정한 화학양론적인 조성이나 일정한 생물학적 유효성을 보장받을 수 없다.
본 발명의 목적은 결정형이고, 화학양론적으로 균일하며 실질적으로 용매를 함유하지 않고, 흡습성이 없으며 또한 물에 대한 용해성이 높은 9,9,N,N'-테트라서브스티튜티드-3,7-다이아자바이싸이클로[3,3,1]노난 화합물의 염 형태를 개발하고자 함이다.
그와 같은 9,9,N,N'-테트라서브스티튜티드-3,7-다이아자바이싸이클로[3,3,1]노난 화합물, 즉 9,9-위치가 탄소원자수 4-5개의 알킬렌직쇄로 치환되어 있으며, 다시 말하자면 스피로구조를 갖고 있으며, 질소원자가 각각 탄소원자수 3-4개의 알킬기 혹은 싸이클로프로필메틸기로 치환되어 있는 화합물은 푸마르산과 몰비 1 : 1.5의 비율로 안정화된 결정성 염을 형성한다는 사실이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 다음 일반구조식(I)과 같은 9,9-알킬렌-3,7-다이아자바이싸이클로[3,3,1]노난 화합물의 푸마르산염에 관한 것이다.
구조식(I)에서 A는 탄소원자수 4-5개의 알킬렌직쇄를 의미하며 R1과 R2는 각각 탄소원자수가 3-4개인 직쇄 혹은 측쇄의 알킬기 또는 싸이클로메틸기를 의미한다. 이 염은 구조식(I) 염기 1몰당 1.5몰의 푸마르산을 함유한다.
구조식(I)의 화합물로써 본 발명에서는, 특히 N-아이소부틸-N'-아이소프로필-9,9-펜타메틸렌-3,7-다이아자바이싸이클로[3,3,1]노난(일반명=베르토사밀, Bertosamil)과 N,N'-다이싸이클로프로필메틸-9,9-테트라메틸렌-3,7-다이아자바이싸이클로[3,3,1]노난(일반명=테디사밀, Tedisamil)이 이용되었다.
본 발명에 따른 구조식(I)화합물의 세스퀴하이드로겐푸마레이트는 저급알코올에서 구조식(I)의 염기 및 적어도 1.5배 몰의 푸마르산 용액을 낮은 극성유기용매와 혼합합으로써 제조되는데, 여기서 구조식(I)의 염기 1몰당 1.5몰의 푸마르산을 함유하는 염이 결정화되고, 결정화된 염으로 분리된다.
저급 알코올로는 예를 들어, 메탄올, 에탄올 혹은 이소프로판올, 특히 메탄올과 에탄올이 적합하다. 저급 알코올보다 극성이 적은 용매로는 저급의 지방족 케톤류, 특히 아세톤 혹은 저급의 지방족 직쇄형 에테르, 특히 디에틸에테르가 적합하다.
구조식(I)의 염기에 비례해서 1.5몰 내지 2몰에 상당하는 양의 푸마르산을 사용하는 것이 바람직하다. 과량의 푸마르산이 사용되는 경우, 디하이드로겐푸마레이트염 부산물을 제거하기 위하여 침전된 염을, 일정한 융점의 범위에 이를때까지, 수회 재결정화시킬 필요가 있다. 알코올 용액에서 구조식(I)의 염기의 농도는 화합물의 용해도, 녹이는 온도 및 배치양에 따라 변화될 수 있으며, 예를들면 3에서 50 몰 까지의 범위이다.
알코올 용액과 극성이 낮은 용매의 부피 비율은 알코올 용액 중의 구조식(I) 화합물의 농도 및 결정화되는 구조식(I)의 1,5-하이드로겐푸마레이트의 용해도 그리고 극성이 낮은 용매의 성질에 따라 다양하게 변화될 수 있다. 여기서 극성이 낮은 용매의 부피는 항상 알코올 용액의 수배에 이른다. 예를들어 알코올 용액과 극성이 낮은 용매의 부피비는 1 : 15 내지 1 : 25의 범위, 특히 약 1 : 20이다. 알코올 용액과 극성이 낮은 용매를 혼합하기 위하여 서서히 한방울씩 극성이 낮은 용매를 알코올 용액에 첨가하거나 알코올 용액을 극성이 낮은 용매에 첨가할 수 있다. 필요한 경우 얻어진 혼합액을 균질하게 하기위해 환류 장치에서, 예를들어 반응액의 비등점까지 가열할 수 있다. 구조식(I)의 1,5-하이드로겐푸마레이트염을 결정화되도록 방치한다. 바람직하게는, 예를 들어 실온에서 0℃사이의 온도로 냉각시키면서 결정화한다.
결정화된 염은 일반적인 방법으로 모액으로 부터 분리될 수 있는데, 예를 들면 감압하에 여과하여 40℃∼65℃의 약간 높은 온도에서 건조시킨다. 바람직하게는 감압건조기 내에서 행한다.
다음의 실시예에서 그 실시예에만 국한됨이 없이, 발명에 대한 상세한 설명을 하게 된다. 후술할 실시예에서 기술되는 융점범위는 폐르킨 엘머 사(Firma Perkin Elmer)의 DSC 7모델을 사용, 열시차분석법(Differential Scanning Calorimetry, 약어로 DSC)을 이용 측정하였다. 융점의 영역을 나타내는 열량곡선의 피크(peak)는 가열 속도 1O℃/분의 조건하에서 측정되었다. 실시예에 기재된 건조감량의 측정은 페르킨 엘머 사(Firma Perkin Elmer)의 TGA 7모델을 사용, 열중량차 분석법(Thermogravimetric analysis, 약어 TGA)을 이용 측정하였다. 가열속도는 20℃/분의 조건하에서 측정되었다.
[실시예 1]
N-아이소부틸-N'-아이소프로필-9,9-펜타메틸렌-3,7-다이아자바이싸이클로[3,3,1]노난-1,5-하이드로겐푸마레이트(베르토사밀-1,5-하이드로겐푸마레이트) 제조
6.2㎏(11.8몰)의 베르토사밀 디하이드로겐푸마레이트를 50℃의 2.6리터 메탄올에 녹인다. 이 용액에 52리터의 아세톤을 가하고 반응 혼합액을 7시간동안 환류시켰다. 반응액을 서서히 실온까지 식혔다. 모액을 흡인필터를 이용 형성된 침전으로 부터 분리하였다. 침전물을 1리터의 아셰톤으로 세척 후 50℃의 건조기에서 말렸다. 여기에서 3.6㎏의, 융점이 90℃∼95℃ 사이인, 조결정이 얻어진다. 이 조졀정을 새로히 50℃, 2리터의 메탄올에 녹이고, 이 용액에 42리터의 아세톤을 가한다. 반응액을 서서히 저어주면서 실온으로 냉각시켰다. 모액을 흡인필터를 이용 형성된 침전으로 부터 분리하였다. 침전물을 1리터의 아세톤으로 세척 후 50℃의 건조기에서 말린다. 여기에서 2.82kg의, 융점이 104.5℃∼107.4℃ 사이인 1,5-하이드로겐푸마레이트가 얻어졌다. 이 융점 범위는 반복한 메탄올/아세톤 재결정에서 더이상 변하지 않았다. 적정에 의하여 측정한 염기 : 산의 비율은 1 : 1.5이다. TGA : 건조를 통한 감량이 전혀 없었다.
[실시예 2]
N,N'-다이싸이클로프로필메틸-9,9-테트라메틸렌-3,7-다이아자바이싸이클로[3,3,1]노난-1,5-하이드로겐푸마레이트(테디사밀-1,5-하이드로겐푸마레이트)
3.7g(=0.0128몰)의 테디사밀을 25밀리리터 에탄올에 녹였다. 이 용액에 30밀리리터의 에탄올에 2.98g의 푸마르산을 녹인 용액(=0.0256몰)을 가하였다. 잘 섞인 혼합액을 500밀리리터의 디에틸에테르에 서서히 한방울씩 가한 후 완전한 염을 생성하기 위하여 냉장고 내에서 식혔다. 모액을 흡인필터를 이용 형성된 결정으로 부터 분리하였다. 침전물을 20밀리리터의 디에틸에테르로 세척 후 60℃의 진공건조기에서 말렸다. 여기에서 4.9g의, 융점이 135.8℃∼136.9℃ 사이인, 테디사밀-1,5-하이드로겐푸마레이트가 얻어졌다. 적정에 의하여 측정한 염기 : 산의 비율은 1 : 1.5이다. TGA : 건조를 통한 감량이 전혀 없었다.
본 발명에 따른 실시예 1과 2에서 얻어진 1,5-하이드로겐푸마레이트의 특성을 동일한 염기의 다른 형태의 염들과 비교 하였다.
[비교실시예 A-G]
베르토사밀(Bertosamil) 및 테디사밀(Tedisamil)과 다른 산들을 이용한 비교 염들의 제조
A) 베르토사밀 디하이드로겐푸마레이트
6㎏(20.5몰)의 베르토사밀을 14.4리터 에탄올에 녹였다. 이 용액에 4.76㎏(=41몰)의 고체 푸마르산을 가하였다. 반응 혼합액을 80℃로 가열한 후 이 온도에서 30분간 저어주었다. 반응액을 서서히 저어주면서 실온까지 식힌 후 0℃의 얼음 욕조에서 30분간 더 식혔다. 모액을 흡인필터를 이용 형성된 침전으로 부터 분리하였다. 침전물을 10리터의 얼음으로 냉각된 에탄올로 세척한 후 35℃의 건조기에서 말렸다. 여기에서 5.1kg의 베르토사밀-1,5-디하이드로겐푸마레이트를 얻었다. DSC를 이용 측정한 결과 융점이 90.2℃∼96.2℃ 사이이고, 온도 범위 68℃∼81℃ 사이에서 피크(peak)가 나타나는데 이는 에탄올의 증발에 의한 것이다. TGA : 이 염의 건조감량은 7.0%였다. 적정에 의하여 측정한 염기 : 산의 비율은 1 : 2.1이다.
B) 베르토사밀 디하이드로클로라이드
5.4㎏(=0.0154몰)의 베르토사밀을 20밀리리터 이소프로판올에 녹였다. 이 용액에 이소프로판올에 녹아있는, 3.8 노르말 하이드로겐 클로라이드 8.2밀리리터를 얼음 욕조상에서 가했다. 이소프로판올을 증류하여 제거했다. 반응물을 소량의 아세톤에 녹이고 결정화될 때까지 디에틸에테르에 섞어놔 두었다. 모액을 흡인필터를 이용 형성된 침전으로 부터 분리한 후 60℃의 진공건조기에서 말렸다. 여기에서 융점 범위가 180.6℃∼183.7℃인 5g의 베르토사밀디하이클로라이드를 얻었다. TGA : 이 염의 건조감량은 2.0%였다. 적정에 의하여 측정한 염기 : 산의 비율은 1 : 2.0이다.
C) 베르토사밀 디하이드로겐타르타르산염
5.4g(=0.018몰)의 베르토사밀을 10밀리리터 에틸아세테이트에 녹였다. 이 용액에 20밀리리터 아세톤에 L(+)-타르타르산 5.5g(=0.037몰)이 녹아있는 용액을 가했다. 용매를 증류하면 무정형의 거품힝태인 8.4g의 베르토사밀-디하이드로겐타르트레이트를 얻었다. 융점 범위는, 분해를 일으키며, 119.2℃∼201.2℃이었다. TGA : 이 염의 건조감량은 0.1%이다. 적정에 의하여 측정한 염기 : 산의 비율은 1 : 1.8 이다.
D) 베르토사밀 살리실레이트
10.7g(=0.037몰)의 베르토사밀을 40밀리리터 디에틸에테르에 녹였다. 이 용액에 30밀리리터 디에틸에테르에 살리실산 5.12g(=0.037몰)이 녹아있는 용액을 가한 후 30분간 교반하였다. 모액을 흡인필터를 이용 형성된 침전으로 부터 분리한 후 60℃의 진공건조기에서 말렸다. 여기에서 융점 범위가 118.4℃∼119.5℃인 14.5g의 베르토사밀-살리실레이트를 얻었다. TGA : 이 염의 건조감량은 없었다. 적정에 의하여 측정한 염기 : 산의 비율은 1 : 1.0이다.
E) 테디사밀 디하이드로클로라이드
2g(=0.0069몰)의 테디사밀을 5밀리리터 이소프로판올에 녹였다. 이 용액에서 5밀리리터의 이소프로판에 녹아있는 0.53g의 염산을 녹인 용액을 저어주면서 가하였다. 염이 생성된 후 이소프로판을 증류하여 제거하였다. 잔류물로 남아있는 반응물인 테디사밀 디하이드로클로라이드를 아세톤을 이용 재결정하고 60℃의 진공건조기에서 말렸다. 여기에서 2g의 테디사밀하이드로클로라이드가 얻어졌다. DSC는 225.7℃ 내지 240.4℃에서 분해가 일어나는 융점범위를 갖는다. TGA : 이 염의 건조감량은 0.2%였다. 적정에 의하여 측정한 염기 : 산의 비율은 1 : 2.0이다.
F) 테디사밀 디하이드로겐타르트레이트
3.7g(=0.0128몰)의 테디사밀을 15밀리리터 에틸아세테이트에 녹였다. 이 용액에 50밀리리터 아세톤에 L(+)-타르타르산 3.85g(=0.0256몰)이 녹아있는 용액을 가했다. 용매를 증류하면 무정형의 거품형태인 6g의 테디사밀디하이드로겐타르트레이트를 얻었다. DSC에서 융점 범위를 정할 수 없었고 183℃부터 분해되었다. TGA : 이 염의 건조감량은 0.5%이다. 적정에 의하여 측정한 염기 : 산의 비율은 1 : 2.1이다.
G) 테디사밀 살리실레이트
10.7g(=0.037몰)의 테디사밀을 50밀리리터 디에틸에테르에 녹였다. 이 용액에 30밀리리터 디에틸에테르에 녹아있는 살리실산 5.12g(=0.037몰)을 가한 후 30분간 교반했다. 흡인필터를 이용 형성된 침전으로부터 분리한 후 60℃의 진공건조기에서 말린다. 여기에서 융점 범위가 140.9℃∼142.2℃인 14.5g의 베르토사밀-살리실레이트를 얻었다. TGA : 이 염의 건조감량은 0.1%였다. 적정에 의하여 측정한 염기 : 산의 비율은 1 : 1.0이다.
실시예 1 및 2에 따른 염과 비교실시예 A에서 G까지에서 얻어진 비교 염들의 특성은 다음과 같은 방법에 의해 측정되었다.
Ⅰ. 물에 대한 용해도 측정
물에 대한 용해도는 실온에서 행하였다.
Ⅱ. 용매 잔존량의 측정
용매 잔존량의 측정은 카필라리가스크로마토그라피(Capillary Gas Chromatography)로 측정하였다. 분석기기는 지멘스 사(Firma Siemens)의 SicromatR-분석기 였으며 검출기는 불꽃이온화검출기(Flame ionization detector)였다.
Ⅲ. 흡습성의 측정
흡습성의 측정을 위하여 각 염들의 시료를 상대습도가 55, 65, 75, 86, 92 그리고 100%에서 항량이 될 때까지 상온에서 보관한다. 시료의 처음 무게와 보관후의 무게의 차이를 계산하여 측정한다. 흡습성은 시료의 무게 증가를 처음 무게와 비교하여 %로 나타낸다. 용매를 함유하고 있는 시료는 칼-피셔-방법(Karl-Fischer-Method)에 따라 수분함량을 구하였다.
전술한 방법에 의해 얻어진 결과는 다음의 표에 나타냈다. 이 표에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 1,5-하이드로겐푸마레이트는 다른 비교 염들에 비해 실질적으로 흡습성이 없으며 그럼에도 블구하고 의약용으로서 물에 대한 충분한 용해도를 가진다.
[표]
[발생]
이것은 표기된 값으로 알 수 있다. 괄호 안의 값은 시료가 흡수한 함유량을 칼-피셔-방법에 의거 측정한 값임

Claims (7)

  1. 다음 구조식(I)의 염기 1몰당 푸마르산 1.5몰이 함유된 구조식(I)로 표시되는 9,9-알킬렌-3,7-다이아자바이싸이클로[3,3,1]노난 화합물의 푸마르산염.
    상기식에서, A는 탄소원자수 4-5개의 알킬렌 직쇄를 나타내고, R1과 R2는 각각 서로 다른 탄소원자수 3-4개인 직쇄 혹은 측쇄의 알킬기 또는 싸이클로프로필 메틸기를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, 구조식(I)의 염기는 N,N'-다이싸이클로프로필메틸-9,9-테트라메틸렌-3,7-다이아자바이싸이클로[3,3,1]노난 또는 N-아이소부틸-N'-아이소프로필-9,9-펜타메릴렌-3,7-다이아자바이싸이클로[3,3,1노난인 것을 특징으로 하는 푸마르산염.
  3. 제2항에 있어서, 구조식(I)로 표시되는 화합물의 푸마르산염은 N,N'-다이싸이클로프로필메틸-9,9-테트라메틸렌-3,7-다이아자바이싸이클로[3,3,1]노난-1.5-하이드로겐푸라레이트인 것을 특징으로 하는 푸마르산염.
  4. 제2항에 있어서, 구조식(I)로 표시되는 화합물의 푸마르산염은 N-아이소부릴-N'-아이소프로필-9,9-펜타메틸렌-3,7-다이아자바이싸이클로[3,3,1]노난-1.5-하이드로겐푸라레이트인 것을 특징으로 하는 푸마르산염.
  5. (정정) 심장질환의 치료를 위한 약리학적 유효량의 제1항에 따른 푸마르산염과 기타의 제약학적조제 및/또는 부형제가 함유된 약물.
  6. 다음 구조식(I)의 염기와 저급알코올내의 적어도 1.5배 몰의 푸마르산 용액을 이보다 극성이 적은 유기용매 내에서 혼합시켜서, 구조식(I)로 표시되는 염기 1몰당 1.5몰의 푸마르산이 함유된 염을 결정화하고, 이와같이 결정화된 염을 분리시키는 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 염기 1몰당 1.5몰의 푸마르산이 함유된 구조식(I)로 표시되는 9,9-알킬렌-3,7-다이아자바이싸이클로[3,3,1]노난 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법.
    상기식에서, A는 탄소원자수 4-5개의 알킬렌 직쇄를 나타내고, R1과 R2는 각각 서로 다른 탄소원자수 3-4개인 직쇄 혹은 측쇄의 알킬기 또는 싸이클로프로필 메틸기를 의미한다.
  7. 제6항에 있어서, 비교적 극성이 낮은 용매는 아세톤 또는 디에털에테르인 것을 특징으로 하는 방법.
KR1019920022371A 1991-12-03 1992-11-25 9,9-알킬렌-3,7-다이아자바이싸이클로노난 화합물의 결정성 푸마르산염과 이 화합물이 함유된 약물 KR100252389B1 (ko)

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