DE2551283C3 - Monofumarsäuresalz von 3-Pyridylmethylnikotinat und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Monofumarsäuresalz von 3-Pyridylmethylnikotinat und Verfahren zu seiner Herstellung

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DE2551283C3
DE2551283C3 DE2551283A DE2551283A DE2551283C3 DE 2551283 C3 DE2551283 C3 DE 2551283C3 DE 2551283 A DE2551283 A DE 2551283A DE 2551283 A DE2551283 A DE 2551283A DE 2551283 C3 DE2551283 C3 DE 2551283C3
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid

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Description

Die Erfindung betrifft das Monofumarsäuresalz von 3-Pyridylmethylnikotinat und ein Verfahren zu seiner Herstellung. Das Monofumarsäuresalz von 3-Pyridylmethylnikotinat ist zur Verwendung als Wirkstoff in Arzneimitteln besonders gut geeignet, da es stabil und nicht hygroskopisch ist
Das erfindungsgemäße Monofumarsäuresalz des 3-Pyridylmethylnikotinats weist die folgende Formel auf:
COOCH2
3-Pyridylmethylnikotinat und das Pikrat hiervon sind bereits bekannt, siehe Chemical Abstracts, 53 (1959), 18950k. 54 (I960), 1308g. Es ist jedoch schwierig, diese Verbindung als Medikament zu verwenden, da der Ester bei Raumtemperatur in flüssigem Zustand vorliegt und instabil ist und das Pikrat giftig und wasserunlöslich ist.
Weiterhin ist aus der DE-AS 23 06 933 bereits das Monomaleinsäure-monofumarsäuresalz mit einem Schmelzpunkt von 137 -138° C bekannt, das aus dem rohen Reaktionsprodukt in Form des Dimaleinsäuresalzes durch Umkristallisation aus Äthanol erhalten werden kann. Dieses Salz ist zwar ebenfalls nicht hygroskopisch, geht jedoch während einer Lagerung, auch in Tablettenform, allmählich in das stabilere Monofumarsäuresalz mit einem Schmelzpunkt von ebenfalls 137- 138° C sowie 1 Mol Fumarsäure über, so daß bei Verwendung dieses Monomaleinsäure-monofumarsäuresalzes die Möglichkeit eines Zerfalls von Tabletten gegeben ist.
Es wurde nun gefunden, daß das Monofumarsäuresalz des 3-Pyridylme thy Inikotina ts stabil ist, so daß eine Gefahr eines Zerfalls von ein solches Monofumarsäuresalz enthaltenden Tabletten mehr gegeben ist. Dies stellt eine wesentliche Verbesserung dar.
Weiterhin ist das erfindungsgemäße Monofumarsäuresal/ genügend wasserlöslich, so daß es als Antihyperlipenikum mit ausgezeichneter prophylaktischer und heilender Wirkung verwendet werden kann.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Monofumarsäuresal/ des iPyridylmethylnikotinats durch Umsetzung von Fumarsäure mit 3-Pyridylmethyl-CH-COOH
Il
HOOC-CH
nikotinat in an sich bekannter Weise hergestellt Die Salzbildung wird ausgeführt, indem man eine Lösung von Fumarsäure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lösung von 3-Pyridylmethylnikotinat in einer äquivalenten oder etwas größeren Menge mit Bezug auf die Fumarsäure in dem gleichen organischen Lösungsmittel behandelt wie es zur Bildung der Fumarsäurelösung verwendet wird. Beispiele für die
jo bei der Salzbildung verwendeten organischen Lösungsmittel sind niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol.
Das Säureadditionssalz kann vorteilhafterweise bei normaler Temperatur oder höheren Temperaturen, bevorzugt etwa 20 - 40° C, gebildet werden.
Die Abtrennung des so erhaltenen Säureadditionssalzes kann auf irgendeine herkömmliche Weise ausgeführt werden, d. h. durch Konzentration der das Säureadditionssalz enthaltenden Reaktionslösung, um
«ο das Salz auszukristallisiere-i, oder durch Hinzufügen eines organischen Lösungsmittels, in dem das Säureadditionssalz unlöslich oder nur schwach löslich. Fumarsäure und das Nikotinat aber löslich sind, zu der Reaktionslösung. Typische Beispiele solcher für die
4i Ausfällung zu verwendender organischer Lösungsmittel
sind Äthylacetat, Äther, n- Hexan oder Petroläther. Das so abgetrennte Fumarat kann durch Umkristallisierung aus einem niedrigen Alkohol gereinigt werden.
Die Beziehungen zwischen den Maleinsäure- und
V) Fumarsäuresalzen des 3-Pyridylmelhylnikotinats lassen sich folgendermaßen darstellen
•2 M [Π]
Fp. 103-105°
-2Μ
Δ
UmkristalUsierung
Wasser
Umkristallisierung
•FM [ΠΙ]
Fp. 137-138
Δ I Umkristallisierung M
.2F
Alkohol
(M: Maleinsäure)
F: Fumarsäure/
Fp. 138-140°
Umkristallisierung
—F
F [V]
Fp. 137-138
Nach der SalzbikJung der 3-PyridylmethyInikotinal Base (Formell) mit 2MoI Maleinsäure unter Kühlung (innere Temperatur: 0-15"C) wird das Dimaleinsäuresalz (Formel II) mit einem Schmelzpunkt von 103 - 105° C abgeschieden. Zur Reinigung wird das Dimaleinsäuresalz (Formel II) üblicherweise aus Wasser oder Alkohol umkristallisiert.
Dabei wird I Mol Maleinsäure zu Fumarsäure ■somerisiert, so daß ein Monomaleinsäure-Monofumartäuresalz (Formel III) entsteht Das Salz mit der Formel III hat den Schmelzpunkt von 137- 1380C. Im Dünn-Schicht-Chromatogramm wird neben den Flekken von Maleinsäure und 3-Pyridylmethylnikotinat-Base (Formel I) ein Fleck von Fumarsäure gefunden.
Das so erhaltene Monomaleinsäure-Monofumarläure-Salz (Formel III) wird ferner durch Vergleich mit dem Säureadditionssalz identifiziert, das durch die Umsetzung von t Mol Maleinsäure und I Mol Fumarläure mit der 3-PyridyImethylnikotinat-Base erhalten wird.
Wenn die Salzbildung mit 2 Mol Maleinsäure bei normalen oder höheren Temperaturen, vorzugsweise bei einer inneren Temperatur von 20-60°C, vorgenommen wird, findet die teilweise Isomerisierung im Verlauf der Umsetzung statt, so daß ein Gemisch von Dimaleinsäuresalz (Formel II) mit Monomaleinsäure-Monofumarsäuresalz (Formel III) entsteht. Nach der Umkristallisierung des Gemisches wird das Monomaleinsäure-Monofumarsäuresalz(Formel III)erhalten.
Bei der Salzbildung von 2 Mol Fumarsäure mit dem 3-PyridylmethyInikoiinat (Formel I) in Wasser entsteht andererseits das Difumarsäuresalz (Formel IV) mit einem Schmelzpunkt von 138-HC0C. Durch die
Umsetzung von 1 oder 2 MoI Fumarsäure in einem Alkohol entsteht jedoch das Monofumarsäuresalz
(Formel V) mit einem Schmelzpunkt von 137 - 138" C.
Durch die Umkristallisierung des Difumarsäuresalzes
4-, (Formel IV) aus einem Alkohol wird das Monofumarsäuresalz (Formel V) nach Abtrennung von I Mol Fumarsäure abgeschieden.
Wenn das Difumarsäuresalz (Formel IV) oder Monofumarsäuresalz (Formel V) mit 1 Mol Maleinsäure in
Vi einem Alkohol umgesetzt wird, entsteht das Monomaleinsäure-Monofumarsäuresalz (Formel III). Durch die Umkristallisierung des so erhaltenen Monomaleinsätre-Monofumarsäuresalzes (Formel III) aus Wasser oder Alkohol entsteht jedoch das Difumarsäuresalz
« (Formel IV) nach Isomerisierung von Maleinsäure zu Fumarsäure. Die Isomerisierung wurde auch dadurch nachgewiesen, daß der Fleck und das Signal der Maleinsäure in der Dünn-Schicht-Chromatographie bzw. im NMR-Spektrum verschwunden sind.
μ Das Difumarsäuresalz (Formel IV) führt somit wie oben beschrieben nach Abtrennung von 1 Mol Fumarsäure zum Monofumarsäuresalz (Formel V).
Die Strukturen des erhaltenen Dimaleinsäure-Salzes (Formel II), Monomaleinsäure-Monofumarsäurc-Salzes
f, (Formel III), Difumarsäure-Salzes (Formel IV) und Monofumarsäure-Salzes (Formel V) wurden aus den NMR-Spektren festgestellt. Die Daten sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I Verbindung Wasserstoff
COQCH
Pyridin-Ringe
— COOCHj — Η' —C — COO9
η		 H — C — COO9
— ν
Η — C — COOH HOOC—M
Ester Malein-Säure Fumar-Säure
4,20 t
(2 H, S)		 3,65 t
(4 H, S)		 -
4,22 t
(2 H, S)		 3,65 t
(2 H, S)		 3,20 t
(2 H, S)
4,25 t
(2 H, S)		 - 3,20 t
(4 H, S)
4,25 t
(2 H, S)		 - 3,30 t
(2 H, S)
II
III
0,55-2,00 t
(8 H, m)
0,60-2,20 t
(8 H, m)
0,60-2,20 t
(8 H, m)
0,70-2,40 t
(8 H, m)
S Singulet, m: Multiplet In schwerem Wasser (innere Eichung DSS) bestimmt.
Wie oben beschrieben, können als Säureadditionssalze von 3-Pyridylmethylnikotinat das Dirr.aleinsäure-SaIz (Formel II), Monomaleinsäure-Monofumarläure-Salz (Formel III), Difumarsäure-Saiz (Formel IV) und das erfindungsgemäße Monofumarsäure-Salz (Formel V) auftreten. Überraschenderweise wurde die Isomerisierung von Maleinsäure zu Fumarsäure in den «ben genannten Säureadditionssalzen gefunden. Hierbei wurde gefunden, daß Monofumarsäure-Salz das Stabilste Säureadditionssalz ist
Das neue, erfindungsgemäß hergestellte Säureadditionssalz wirkt auf das Kreislauf-System und ist wirksamer als vasodilatorische Mittel und Antihyper-Ipemia.
Tabelle II zeigt die Zunahme der Durchblutung von Arteria femoralis nach der intraarteriellen Gabe in Durchspülungsexperiment von Arteria femoralis der anästhesierten Hunde mit Körpergewicht von etwa IO kg.
Tabelle II
Dosis
1 mg 3 mg
Verbindung gemäß
tfer Erfindung
Nikotinsäure
25% 50%
130%
30% 70% 3-Pyridylmethylnikotinat in 200 ml Methanol wurde tropfenweise zugesetzt, so daß die ii.nere Temperatur
400C nicht überschreitet
Die abgeschiedenen Kristalle wurden filtriert und aus
Methanol zweimal umkristallisiert und ergaben 180 g
3-Pyridylmethylnikotinat-Monofumarsäuresalz mit j5 einem Schmelzpunkt von 137 -138° C.
IO mg 30 mg
Aus der Tabelle ergibt sich, daß die peripheral vasodilatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung etwa lOmal stärker als die von Nikotinsäure ist.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand eines Beispiels näher erläutert.
Beispiel
116 g (1 Mol) Fumarsäure wurden in 1,3 1 Methanol unter Wärme aufgelöst. Eine Lösung von 214 g (1 Mol)
Analyse nach CIi
Berechnet: C 58,18, H 4,27, N 8,48;
gefunden: C 5833. H 4,26, N 832.
NMR-Spektrum (in schwerem Wasser bestimmt)
0,70-2,40t 8H,m Wasserstoff von Pyridin-Ring
330 t 2 H, S Wasserstoff von Fumarsäure
4,25 t 2 H, S Wasserstoff von - COOCH2-
Das Ausgangs-3-Pyridylmethylnikotinat kann wie folgt hergestellt werden:
109 g (1 Mol) 3-Pyridinmethanol wurden in 200 ml Pyridin gelöst und 178 g (1 Mol) Nikotinsäurechloridhydrochloricl wurden in kleinen Mengen unter Eiskühlen hinzugefügt. Nach Beendigung des Hinzufügens wurde während 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht stehen gelassen. Nachdem Pyridin durch Destillation unter verringertem Druck entfernt worden war, wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Kaliumcarbonat zur Extraktion mit Äther alkalisch gemacht.
Nachdem die ätherische Schicht über Natriumsulfat entwässert worden ist, wurde Äther durch Destillation entfernt. Bei der Destillation des Rückstands unter verringertem Druck wurde 3-Pyridylr.iethylnikotinat erhallen, das einen Siedepunkt von 158-1640C/ 0,5 mm Hg aufwies.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Monofumarsäuresalz von 3-PyridylmethyI-nikotinat
2. Verfahren zur Herstellung des Monofumarsäuresalzes von 3-Pyridylmethylnikotinat, dadurch gekennzeichnet, daß Fumarsäure mit 3-Pyridylmethylnikotinat in an sich bekannter Weise umgesetzt wird.
DE2551283A 1975-11-14 1975-11-14 Monofumarsäuresalz von 3-Pyridylmethylnikotinat und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2551283C3 (de)

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