DE2745064A1 - Pyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Pyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2745064A1
DE2745064A1 DE19772745064 DE2745064A DE2745064A1 DE 2745064 A1 DE2745064 A1 DE 2745064A1 DE 19772745064 DE19772745064 DE 19772745064 DE 2745064 A DE2745064 A DE 2745064A DE 2745064 A1 DE2745064 A1 DE 2745064A1
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Mihaly Dipl Ing Chem Dr Bartok
Karoly Dipl Ing Chem Felfoeldi
Egon Dr Karpati
Ferenc Dipl Ing Chem D Noteisz
Laszlo Dr Szporny
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Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
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Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
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Description

KRAUS & WEISERT
PATENTANWÄLTE 2 7 A 5 O 6 4
DR WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DRING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 ■ D-8O0O MÜNCHEN 71 · TELEFON OB9/79 7077-797078 · TELEX O5-212156 kpatd
TELEGRAMM KRAUSPATENT
- 3-
1657 WK/li
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyär R.T., Budapest X (Ungarn)
Pyridinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
809815/0771
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen, antiarrhytmisch wirkenden Verbindungen und von den die erwähnten neuen Verbindungen als Y/irkstoffe enthaltenden Arzneimittelpräparaten.
Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
CH0-O-C-R
Y/orin R für eine 9-Xanthenylgruppe oder eine durch ein Halogenatom, oder eine Trihalogenmethyl-, 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe steht, al30 die mit Xanthen-9-carbonsüure bzw. mit mono3ubstituirten Benzolsäuren gebildeten Ester von Hydroxymethyl-pyridinen sowie die physiologisch verträgliche Saureadditionssalze und quaternäre Salze dieser Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiarrhytmische Wirkungen zeigen.
Die mit unsubstituierter Bensolsäure gebildeten Kster von Hydrozymethyl-pyridinora, Gov/ie die Herstellur^smethode dieser Verbindungen wurden schon in mehreren Publikationen beschrieben /vgl. Arch. Pharm. 287. 505-514 /1954/; J. Org. Chem. 2£, 3856-38607, diese Publikationen enthalten aber keine Hinweise auf etwaige pharmakologische Eigenschaften dieser Verbindungen. Ebenfalls ohne Erwähnung von pharmakologischen V/irkungen wurde die Herstellung von Nitrobenzolsäureester von Hydroxymethyl- -pyridinen^Ann. 732, 1-6 /1310/J'. Es ist ferner schon bekannt, dass t Hydroxymethyl-pyridin-trimethoxybenzoate cholinergische /Pharmazie 13_, 195-199 /1958/7, sowie hypo- tensive Wirkungen /Chem. Abstr. JVjJ, 1326b/ zeigen. Der obigen allgemeinen Formel I entsprechenden "ster von
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Hydroxymethyl-pyridinen und die pharmakologischen Wirkungen von solchen Verbindungen wurden aber bisher in der Literatur nicht beschrieben.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäes derart hergestellt, das a man ein Hydroxymethyl-pyridln der allgeimeinen Formel
CH2OH
mit einer Carbonsäure R-COOH, worin R die obige Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Carbonsäure acyliert und gewünschtenfalls den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz oder quaternäres Pyridiniumsalz überführt.
Die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens einzusetzenden Verbindungen sind bekannte Stoffe.
Wird die Acylierung des als Ausgangsstoff dienenden Hydroxymethyl-pyridins mit der freien Carbonsäure R-COOH vorgenommen, so wird die Reaktion vorteilhaft in Gegenwart von einem Carboxyl-Aktivator und/oder einem V/asserbindemittel durchgeführt. Als Carboxyl-Aktivator können zweckmässig Halogenphenole oder Nitro-halogenphenole, besonders Pentachlorphenol und als Wasserbindemittel besonders H,N»-Dicyclohexyl- -oarbodiimid verwendet werden.
Bei einer vorteilhaften Aueführungsweise des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Acylierung der Hydroxymethyl-pyridine mit eine Säurehalogenid
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der Carbonsäure R-COOH, besonders mit dem entsprechenden Cerbonsfiurechlorid, zweckmessig in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Als Säurebindemittel können z.B. Alkalicarbonate verwendet werden, vorteilhaft wird aber ein Überschuss des als Ausgangsstoff eingesetzten Hydroxymethyl-pyridina als oäurebindemittel verwendet. In diesem Fall werden das Hydroxymethyl-pyridin und das Acyliermittel in einem Molverhältnis von 2;1 eingesetzt.
Die Reaktion wird in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen z.B. Kohlenwasserstoffe der Benzolreihe, wie Benzol, Tolnol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Tetrachlormethan, aliphatische Ketone, wie Aceton, Hethyl-isobutylketoh u. dgl. in Betracht.
Die Reaktionsteraperatur kann zwischen breiten Grenzen schwanken, zweokmässig wird aber das Acyliermittel unter Kühlen, etwa bei 0° bis 300C der Lösung des Hydroxymethyl-pyridins zugesetzt, und dann wird das Reaktionsgemisch während des Ablaufs der Reaktion bei erhöhter Temperatur, zweokmäesig bei der Siedetemperatur gehalten. Das entsprechende Säureadditionssalz des als Säurebindemittel dienenden Überschüssigen Hydroxymethyl-pyridins scheidet sich aus dem Reaktionsgemisch und wird abfiltriert; das als Zielprodukt gebildete Ester wird durch Extraktion und/oder Eindampfen isoliert. .
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden mit 1 bis Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Alkoholen gebildete Ester vorteilhaft die Methyl- oder äthylester der Xanthen-9-carbonsäure bzw. der monosubstituivrten
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Benzoesäuren zum Acylieren der Hydroxymethyl-pyridine verwendet. Die Acylierung wird zweckmässig in Gegenwart von katalytischen !!engen von Alkalialkoholaten, zweckmässig von Natrium- oder Kaliummethylat oder -üthylat durchgeführt· Das Acyliermittel wird vorteilhaft in 2 bis 3-fach molaren Mengen eingesetzt. Als Reaktionsmedium kann eines der oben erwähnten Lösungsmittel verwendet werden, man kann aber auch ohne Lösungsmittel arbeiten.
Die Reaktionstemperatur kann auch in diesem Pail zwischen breiten Grenzen, etwa zwischen 35°C und 13O°C schwanken. Vorteilhaft arbeitet man bei der Siedetemperatur des Reaktionegemisches, wobei der in der Reaktion frei werdende aliphatische Alkohol durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann. Ilach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches kann das erhaltene Produkt durch Extraktion isoliert werden.
Das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel kann auf an sich bekannte Weise gereinigt, oder auch unmittelbar im erhaltenen Reaktionsgemisch in ein Säureadditionssalz oder in eip quaternäres Salz übergeführt werden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können anorganische oder organische Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Maleinsäure, Pumarsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Weinsäure u. dgl. verwendet werden.
Zur Bildung von quaternären Salzen kommen in erster Linie Alleylhalogenide mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, es können aber auch andere, an solchen
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■Ι-
Zwecken geeignete Verbindungen eingesetzt werden# eofern diese physiologiech unschädliche Anionen liefern.
Die Herstellung von quaternären Salzen kann auf bekannte Weise, z.B. derart durchgeführt werden, dass man die Basen der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aliphatischen Keton, vorteilhaft in Aceton löst und dann die Lösung mit dem Quaternisiermittel versetzt. Das Reaktionsgemisch wird massig erwähnt oder bis zum Sieden erhitzt und dann unter Kühlen stehen gelassen. Die sich ausscheidenden Kristalle werden abfiltriert, gewaschen, getrocknet und erforderlichenfalls umkristallisiert.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die Herzrhythmus-Störungen. Diese hemmende Wirkung offenbart sich in der Steigerung des Schwellenwerts der elektrischen Fibrillation des Herzens. Die diesbezüglichen pharmakologischen Untersuchungen wurden an narkotisierten Katzen durchgeführt /vgl. L. Szekeres, J. Papp: British J. Pharmacol., 1£, 167 /1961/J7; die Höhe der Wirkung wurde durch die prozentuelle Erhöhung der Fibrillationsschwelle gegenüber den unbehandelten Kontroll-Tieren gekennzeichnet. Bs wurden sechs Versuche je V/irkstoff und je Dosisgrösse durchgeführt und die Durchschnittswerte der sechs Versuche wurden in der nachstehenden Tabelle 1. angegeben; als Vergleichssubstanz wurde das als arrhythmiehemmendes Mittel therapeutisch mit Erfolg angewendete Chinidinherangezogen.
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Tabelle 1.
Steigerung : der Fibrillationsschwelle 0,5 mg/kg
Wirkstoff gegenüber
Tieren, in 		den unbehandelten Kontroll
en
Nr. Dosen -
2,0 rag/kg 1,0 mg/kg —
2204 27,4 15,2 -
2206 12,6 - -
2208 12,9 - -
2209 14,2 - ■ -
2213 18,6 - 17,5
2214 14,1 - 14,8
2215 - 14,2 -
2216 - 34,8 13,9
2217 - 32,1 -
2218 - 12,7 -
2221 - 27,6
2222 - 13,5
Chinidin 34,5 20,6
Ee ist aus den Daten der Tabelle 1. ersichtlich, dass die antiarrhythmische Wirksamkeit von zahlreichen neuen Verbindungen die Wirksamkeit von Chinidin mindestens erreicht bzw. übertrifft· Besonders vorteilhaft sind die Wirkstoffe Nr. 2216, 2217, 2221 und 2204; die Wirkungsstärke der Verbindung Ur. 2216 ist z.B. beinahe zweimal so hoch, wie die V/irkungsstärke von Chinidin·
Die in der Tabelle 1. angeführten Kennzahlen beziehen sieb auf die folgenden Verbindungen: 2204 4-/3ßanthen-9-caxbonyl-oxymethyl/-pyridin-hydrochlorid 2206 3-/Iant hen-g-carbonyl-oxymethylZ-pyridin-methyl j odld
2208 4-/f~/4-Methoxy-benzoyl/-oxymethy^7-pyridin-hydrochloric
2209 4-/~/4-Pluor-benzoyl/-oxymethyl7-pyridin-hydrochlorid
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AO
2213 3-/~/3-Methoxy-benzoyl/-oxyinethyl7-pyridin-hydrochlorld
2214 3-/"/4-Pluor-benzoyl/-oxynethyl7-pyridin-hydrochlorid
2215 3-2r*/4-Methoxy-benzoyl/-oxymethyl/-pyridin-methyljodid
2216 3-/~/3-'J1rifluormethyl-benzoyl/-oxyraethyl7-pyridin-
-methyljodid
2217 3-/~/4-Illuor-benzoyl/-oxyraethyl7-pyri.lin-methyljodid
2218 2-/~/2-Methoxy-benzoyl/-oxymet hyl7-pyri din-methyl j odid
2221 2-/V2-Chlor-benzoyl/~oxymethyl7-pyridin-methyl,jodid
2222 2-2f"/4-Pluor-benzoyl/-oxymethyl7-pyridin-methyl j odid In der Humantherapie werden die neuen Verbindungen
besonders auf oralen bzw. intravenösen '.7eg verabreicht; die Tageedosen betragen /in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung/ etwa 1 bis 10 mg/kg, vorteilhaft 4 bis 8 mg/kg Körpergewicht; die oralen bzw. intravenösen Einzeldosen können etwa 1,5 bis 4 mg/kg Körpergewicht betragen.
Die erfindungsgemnssen, antiarrhythmisch wirkenden neuen Hydroxynethyl-pyridinderivate können mit den üblichen inerten, nicht toxischen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder pharmazentischen Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten verarbeitet werden. Als Trägerstoffe können z.B. Wasser, Milchzucker, Stärke, Talk, Magnesiumstearat, Vaseline, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole u. dgl. verwendet werden; die Präparate können gegebenenfalls an sich bekannte Hilfstoffe, wie z.B. konservierende, stabilisierende Zusätze, Netzmittel, Emulgatoren, Puffer, Geschmackmittel usw. enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.
Beispiel 1.
ft/ 3-"Z"/4-Pluor-benzoyl/-oxymethyl7,pyridin-hydrochlorid /2214/
10,5 g 3-Hydroxymethyl-pyridin werden in 60 ml wasserfreien Benaol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren bei 200C mit der Lösung von 7,6 g 4-Fluor-benzoylchlorid in
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60 ml Benzol versetzt. Das Reaktionscemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann auf 200C abgekühlt. Das ausgeschiedene 3-Hydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid wird abfiltriert tind das Filtrat mit 250 ml · wässiger 5 #-iger Salzsäure extrahiert. Die saure nässige Phase wird mit 50 ml Aether gewaschen und dann mit 20 %-iger wässiger Natriumcarbonatlösung auf pH»9 gestellt. Die so alkalisch gemachte Lösung wird mit je 50 ml Aether dreimal extrahiert. Die Aetherextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfor getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im 80 ml 1:1 Isopropanol-Aethergemisch gelöst und die Lösung mit ätherischer Salzsäurelösung auf pH»2 Gestellt. Das sich ausscheidende Säureadditionsselz wird abfiltriert und aus 75 ml 1:1 Gemisch von Aceton und Aethanol umkristallisiert. Es werden 8,5 g /67,7 % d..Th./
erhalten; P. 142-1430C
Auf ähnliche Weise werden aus den entsprechend substituierten Ausgangsstoffen die folgenden analogen Verbindungen hergestellt:
3-/T"/2-Methoxy-benzoyl/-oacymethyl7-pyridin-hydro-Chlorid; P. 152-153°C /2212/
3-/~>/3-Methoxy-benzoyl/-oxymethyl7-pyridin-hydrochlorid; P. 137-138°C /2213/
3-/T"/3-Methyl-benzoyl/-oxymethyl7-pyridin-hydro-Chlorid; P: 154-1550C / - /
4-/~/3-Methoxy-benzoyl/-oxymethyl7-pyridin-hydrobhlorid; P: 181-1830C /2210/
4-/7*/2-Methoxy-benzoyl/-oxymethy]7-pyridin-hydroohlorid; P: 188-1900C /2211/
4~/r74-Methoxy-benzoyl/-oxymethyl7-pyridin-hydroohlorid; P: 186-1880C /2208/
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4-/~"/4-Pluor-benzoyl/-oxymethyl7-pyridin-hydro-Chlorid; P: 199-2OO°C /2209/
4-^anthen-9-carbonyl-oxymethyl7-pyridin-hydrochlorid; P: 171-1720C /2204/
b/ 3-/r"/4-Fluor-benzoyl/-o3cymethyl7-pyridin-methyl-.1odid /2217/
4,4 g 3-/~/4-Pluor-benzoyl/-oxyraethyl7-pyridin /hergestellt nach Beispiel l.a/ werden in 40 ml aceton gelöst und die Lösung mit 3 g Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann auf 00C abgekühlt. Das sich ausscheidende quaternäre Salz wird abfiltriert und aus 100 ml wasserfreiem Aethanol umkristallisiert. Bs werden 4,2 g /60 % d. Th./ 3-/"~/4-Pluor-benzoyl/-oxymethyl.7-pyridin- -hydrochlorid erhalten; P: 132-133°C
Auf ähnliche Weise werden aus den entsprechenden Ausgangeverbindungen die folgenden analogen quaternären Salze hergestellt:
3-/~/4-Methoxy-benzoyl/-oxymethyl7-pyridin-methyljodid; P: 172-173°C /2215/
3-/~/3-Methyl-benzoyl/-oxymethyl7-pyridin-methyljodid; P: 162-163°C / - /
3-/T"/3-Trifluormethyl-benzoyl/-oxymethyl7-pyridin- -methyljodid; P: 138-139°C /2216/
2-/Xanthen-9-carbonyl-oxymethyl/-pyridin-methyljodid; P: 157-1590C /2207/
3-/^anthen-9-carbonyl-oxymethyl/-pyridin-methyljodid; P: 15O-151°C /2206/
3-/Xanthen-9-carbonyl-oxymethyl/-pyridin-ethyljodid; P: 141-142°C /2224/
4-/Xanthen-9-carbonyl-oxymethyl/-pyridin-methyljodid; P: 188-189°C /2205/.
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Beispiel 2.
2-ZΓ/2-Chlor-benzoyl/-oxymethyl7-pyΓidin-methyl- .1odld /2221/
Das Gemisch von 2,7 g 2-Hydroxyraethyl-pyridin und 8 g 2-Chlor-benzoylsäure-methylester wird bei 6O0C mit 1 ml IO iS-iger Netriummethylatlösung versetzt und eine Stunde bei 10O0C gehalten, wobei das frei werdende Methanol aus dem Reaktionsgemisch abdeatilliert. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 20°C abgekühlt, in 50 ml Benzol gelöst und mit 25 ml wässiger 10 %-iger Salzsäure extrahiert. Der saure wässige Extrakt wird mit 3 g Aktivkohle geklärt, dann bei Raumtemperatur bin pH=10 mit festem ZTatriumhydroxid versetzt· Die so erhaltene alkalische Lösung wird mit je 30 ml Aether dreimal extrahiert. Die Aetherextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene 2-iT*/2-Chlor-benzoyl/-oxymethyjL7- -pyridin wird dann auf die im Beispiel l.b beschriebene V/eise in das quaternäre Methyljodid übergeführt. Es werden 3 C /32,5 % d. Th./ quaternäres Salz erhalten, F: 153-155°C
In Oinlicher \7eise werden aus den entsprechenden Auegangsverbindungen die nachstehenden weiteren quaternären Verbindungen hergestellt:
2-/~/2-Methoxy-benzoyl/-oxymethyl7-pyridin-methyljodid; P: 152-153°C /2218/
2-/~/3-Methoxy-benzoyl/-oxymethyl7-pyr.idin-methyljodid; P: 162-163°C /2219/
2-/~/4-Methoxy-benzoyl/-oxymethyl7-pyridin-methyl· jodid; P: 180-1810C /2220/
2-/_""/4r?l^or-benzoyl/-oxymethyl7-pyridin-methyl- jodid; P: 178-1800C /2222/.
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Claims (9)

  1. PATENTANSPRUCHS
    Pyridinverbindung der allgemeinen Formel
    CH0-O-C-R
    worin R für eine 9-Zanthenylgruppe oder eine durch ein H&logenatom oder eine Trihalogenmethylgruppe oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatone enthaltende Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe steht, sowie die physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und quaternäre Salze dieser Verbindungen·
  2. 2. 3-Z~/3-Trifluormethyl-benzoyl/-oxymethyl7- -pyridin und die physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und quaternäre Salze davon.
  3. 3· 4-»iC"/i'--5lluor-benzoyl/-oxymethyl7-pyridin und die physiologisch verträgliche .Säureadditionssalze und quaternärβ Salze davon.
  4. 4· B-^/Z-Chlor-benzoylZ-oxymethylT-pyridin und die physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und quaternäre Salze davon.
  5. 5· 4-'/Xanthen-9-carbonyl-oxyiaethyl/-pyridin und die physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und quaternäre Salze davon. ' ·
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    CH0-O-C-R
    2 Ä /I/
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    worin R für eine 9-Xanthenylgruppe oder eine durch ein Halogenatom oder.eine Trihalogenmethylgruppe oder eine 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe steht, sowie von physiologisch verträglichen Säuread('itionssalzen und quatemären Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydroxymethyl-pyridin der allgemeinen Formel
    CH2OH /II/
    mit einer Carbonsäure R-COOH, worin R die obige Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Carbonsäure acyliert und gewünschtenfalls den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel /I/ in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz oder quaternäres Pyridiniumsalz überführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6., dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mit einem niederen Alkylester der Carbonsäure R-COOH, worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines Alkalimetall-alkoholats durchführt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 6., dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mit einem' Halogenid der Carbonsäure R-COOH, worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt.
  9. 9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen wenigstens eine Pyrldinverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.
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DE19772745064 1976-10-08 1977-10-06 Pyridinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2745064A1 (de)

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