SU686613A3 - Способ получени сложных эфиров оксиметилпиридина или их солей - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых гетероциклических соединений, конкретно сложных эфиро гидрокс метилпиридина общей формулы бнго-с-ж , () . где R - 9-ксантенилова  группа и,ли фенильна  группа, в которой атом водорода замещен атомо галогена или трифторметильн группой, или метил- илк мет сигруппой. или их-кчслых аддитивных солей или солей. чётв ертичных оснований. Сложные эфиры гидроксиметилпиридина  вл ютс  фармакологически акти ными соединени ми. Известен способ получени  гидрок |Метиларилов формулы 6Hz-0-e-R (I) где R - алкил, арил; путем взаимодействи  гидроксиметиларила формулы СнгОН. с карбоновой кислотой или ее производными ангидридами и галогенангидридом в присутствии основного катализатора , например щелочи, в среде органического растворител , например пиридина, который также может катализировать процесс 1. Цель изобретени  - получение сложных эфиров ги,цроксиметилпиридина общей формулы (I). . Поставленна  цель достигаетс  описываемым способом получени  сложных эфиров гидрок симе тилпириди на, обшей формулы f eHt-O-e-B , (1) О где R - 9-ксантенилова  или фенильна  группа, атом водорода в которой замещен атомом хлора , трифтбрметильной группой или. метилом или метоксигруппой , или их кислых.аддитивных солей или солен четвертичных оснований путем ацилировани  гида оксиметилпири;цина формулы iCHiOH,

карбоновой кислотой общей формулы

R-COOH{ IU ) .

в которой R - имеет вышеуказанные значени ,

или ее реакционноспособны. производным с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли,

Ацилирование осуществл ют гидроксиметилпиридином галоидангидрида, преимущественно хлорангидридом или метиловым эфиром соответствующей карбоновой кислоты.

Реакцию ацилировани  провод т в присутствии кислотосв зывающего средства, например, карбонатов .щелочных металлов. Предпочтительно применение избытка исходного гидроксиметилпиридина . В этом случае на 1 мо галогенангидрида берут 2 моль гидроксиметилпиридина .

Процесс можно осуществл ть в сред ин-ертного безводного органического растворител , например, ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол или ксилол, хлорированных углеводородов таких как хлороформ или четыреххлористый углерод или алифатических кетонов как ацетон, метилизобутилкетон .

Ац-илирующий агент добавл ют к раствору гидроксиметилпиридина при 0-30°С, а затем выдерживают реакционную смесь при повышенной температуре ,, равной температуре ее кипени . Выпадающую в осадок кислую аддитивную соль гидроксиметилпиридина отфил тровывают, а целевой продукт выдел ют из фильтрата экстракцией и/или упариванием.

Реакцию ацилировани  провод т в присутствии алкогол та щелочного металла ,  вл ющегос  катализатором, предпочтительно в присутствии метилата или этилата натри  или кали . Ипо ьзуемый в качестве алицируюшего агента эфир берут,при этом в избытке 2-3 моль по; отношению к гидроксилметилпиридину . Реакцию можно проводить в отсутствии или в присутстви вышеуказанных растворителей.

Температура реакции 35-130°С.

Полученный целевой продукт может быть выделен и очищен известными спсобами или переведен в кислую аддитивную соль или соль четвертичного основани  без предварительного отделени  от реакционной смеси. Кислые аддитивные соли получают при взаимодействии оснований общей формулы (I с неорганическими или органическими кислотами, например хлористо-, бромисто- , иодистоводородными, серной Или фосфорной кислотами или уксусной пропионовой, масл ной, малеиновоЯ, фумаровойг лимонной,  блочной, винной кислотами.

Соли четвертичных оснований получают , например, растворением основани  общей формулы (I) в органическом растворителе, предпочтительно в алифтическом кетоне, например ацетоне, и последующим добавлением к раствору основани  кватернизирующего реагента Реакционную смесь можно подогреть ил нагреть до кипени , а затем оставить охлаждатьс . Выпадающий при этом криталлический осадок отфильтровывают, промывают и высушивают, при необходимости перекристаллизовывают.

Все соединени  общей формулы (I)  вл ютс  новыми фармакологически активными соединени ми хинидина. Исхными соединени ми дл  их получени   вл ютс  уже известные соединени .

Пример 1. а) 3-(4-Фторбензоил )-оксиметил -пиридингидрохлорид.

10,5 г (0,096 моль) 3-гидроксиметилпиридина раствор ют в 60 мл безводного толуола, раствор перемешивают при и добавл ют по капл м 7,6 г (0,048 моль) 4-фторбензолхлорида , растворенного в 60 мл толуола , после чего реакционную смесь кип т т в течение 30 мин с обратным холодильником и затем охлаждают до 20°С. Выпавший осадок хлористоводородного 3-гидроксиметилпиридина отфильтровывают , фильтрат экстрагируют 250 мл 5%-ного водного раствора сол ной кислоты и кислую водную фазу отдел ют, а затем промывают 50 мл диэтилового эфира и с помощью 20%ного водного раствора карбоната натри  устанавливают рН 9. Из щелочного раствора трижды провод т экстракцию диэтиловым эфиром порци ми по 50 мл. Объединенные выт жки высушивают безводным сульфатомнатри , фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток после упаривани  раствор ют в 80 мл смеси изопропанола и эфира в : соотношении 1:1 и добавлением раство . хлористого водорода в эфире довод т рН раствора до 2. Выпавшую в осадок кислую аддитивную соль отдел ют фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси равных колич-.еств ацетона и этанола. Получают 8,5 г 3-(4-фторбензоил )-оксиметил -пиридина (67,7% от теоретического выхода) с т. пл. 142-143с.

Аналогично, из соответствующих исходных продуктов получают следующие соединени :

3- (2-метилбензоил)-оксиметил -пиридингидрохлорид , т . пл. 152-153 С; 3- (З-метоксибенэоил) -оксиметил -пиридингидрохлорид , т. пл. 137-138 0 3-(3-метилбензоил)-пиридингидрохлорид , т. пл. 154-155°С; 4-(3-метоксибензоил)-оксиметил -пиридингидрохлорид , т. пл. IBl-lBSC; 4- I ( 2-метоксибензоил)-оксиметил -пиРидингидрохлорид , т. пл. 188-190.С; 4-(4- метоксибензоил)-оксиметил -пиридингидрохлорид , т. пл, IRG-iSeC; 4-(4-фторбензоил)-оксиметил -пиридингидрохлорид , т. пл. 199-200 С; 4- {ксантен-9-карбонилоксиметил)-пиридингидрохлорид , т. пл. 171-172°С. в) Нетилиодид 3-(4-фторбензоил)оксиметил )-пиридина, 4,4 г (0,019 моль) хлористоводородного 3-(4-фторбензоил)-оксиметил .. тиридина, полученного в соответствии с примером 1а, раствор ют в 40 мл ацетона и к полученному раствору добавл ют 3 г (0,021 моль) йодистого метила. Реакционную смесь кип т т в течение 30 мин с обратным холодильни ком и затем охлаждают до . Выпавшую в осадок соль четвертичного основани  отфильтровывают и перекриста лизовывают из 100 мл безводного этан ла, В результате получают 4,2 г (60% от теоретического выхода) метилиодида ) 3-(4-фторбензоил)-оксиметил -пиридина с т. пл. 132-133С. Подобным образом из соответствующих исходных хлористоводородньох соле получают следующие аналогичные соли червертичных оснований:. . метилиодид 3-(4-метоксибензоил)оксиметил -пиридина , т. пл. 172-173 метилиодид 3-(3-метилбензоил)-оксиметил -пиридина, т. пл. 162-163 С; метилиодид 3-(3-трифторметилбензоил )-оксиметил -пиридина, т. пл. 138139 С; метилиодид 2-(ксантен-9-карбонилоксиметил )-пиридина, т. пл. 157-159 С; метилиодид 3- (ксантен-9-карбонилоксиметил )-пиридина, т. пл. 150-151 С; этилиодид 3-(ксантен-9-карбонилоксиметил )-пиридина, т. пл. 141-142С; метилиодид 3-(ксантен-9-карбонилоксиметил )-пиридина, т. пл. 188-189 Пример 2. Метилиодид 2-(-хлорбензоил)-оксиметил -пиридина . Смесь 2,7 г (0,024 моль) 2-гидроксиметилпиридина и 8 г (0,047 моль) метилового эфира 2-хлорбензойной кис лоты нагревают до , затем добавл ют 1 мл 10%-ного раствора метоксида натри . Реакционную смесь выдерживают р течение 1 ч при 100с и обэазующийс  при этом в ходе реакции метанол отгон ют, после чего смесь охлаждают до 20°С,раствор ют в 50 мл бензола и провод т экстракцию раствора 25 мл 10%-ного водного раствора сол ной кислоты. Кислый водный экстракт обрабатывают 3 г древесного угл  и затем добавл ют к нему твердую гидроокись натри  до рН 10. Щелочной раствор трижды экстрагируют диэтиловым эфиром порци ми по 30 мл и эфирную выт жку высушивают над безводным сульфатом натри , фильтруют и отгон ют из нее.эфир. Получают 2-{(2-хлор Лензоил)-оксиметил -пиридин, который перевод т в йодистый метил четвертичного основани  по способу, описанному в примере 1 в. В результате получают 3 г (32,5% от теоретического выхода ) метилиодида 2-(2-хлорбензоил)юксиметил -пиридина с т. пл. 153-155 С, Аналогичным образом из соответствующих исходных соединений получают следующие соли четвертичных оснований: метилиодид 2- (2-метоксибензоил)-оксиметил -пиридина , т. пл. 152-153°С; метилиодид 2- (3-метоксибензоил)-оксиметип -пиридина , т. пл. 162-163°С; метилиодид 2-(4-метоксибензоил)-оксиметил -пиридина, т. пл. l80-18l C; метилиодид 2-(4-фторбензоил)-окси 1етил -пиридина , т. пл, 178-180 С, изобретени  1. Способ получени  сложных эфиров оксиметилпиридина общей формулы бНг-О-С-К в которой R - 9-ксантенилова  группа или фенильна  группа , атом водорода в которой замешен атомом хлора, трифторметильной группой или метилом или метокси-группой , или их солей, заключающийс  в том, что. .оксиметилпиридин формулы iCRj-OH ацилируют карбоновой кислотой общей формулыf | 1 R - СООН , - / в которой R имеет вышеуказанное значение, или ее реакционноспособным производным с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде.соли. 2,Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в качестве реакционноспособчого производного карбоновой кислоты используют галогеноангидрид кислоты. 3.Способ по п. 2, отличающ :- .и с   тем, что в качестве галогеноангидрида кислоты используют хлорангидрид кислоты, 4,Способ поп, 1, отличающий с   тем, что в качестве реакционноспособного производного карбоновой кислоты используют ее метиловый эфир. 5.Способ поп. l,oтличaющ и и с   тем, что ацилирох.ание провод т в присутствии кислотосв зывающего реагента. 6. Способ по п. 1, отличающ и и с   тем, что ацилирование провод т в присутствии алкогол та щелочного металла. Источники информации, прин тые во вниман.ие при экспертизе i. Физер.Л., М. Органическа  хими , т. 1, 1966, с. 339..