JP3219946B2 - 新規製造中間体及びピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
新規製造中間体及びピリジン誘導体の製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アルツハイマー病、パ
ーキンソン病等の中枢神経系疾患の治療に有用なアナバ
セイン等のピリジン誘導体及びそれらを製造するための
新規構造の中間体及びそれらの製造方法に関する。
ーキンソン病等の中枢神経系疾患の治療に有用なアナバ
セイン等のピリジン誘導体及びそれらを製造するための
新規構造の中間体及びそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】下記式（III)
【０００３】
【化６】
【０００４】で表されるピリジン誘導体及び式（IV）
【０００５】
【化７】
【０００６】で表されるピリジン誘導体（アナバセイ
ン）、あるいは上記化合物（III）又は（IV）を合成中
間体として得られるアナバセイン誘導体は、ブリティッ
シュ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Brit. J.
Pharmacol.), 18, 543 (1962)、アグリカルチュラル
アンド バイオロジカル ケミストリー（Agr. Biol. C
hem.), 26, 709 (1962)、トキシコン（Toxicon), 9 ,
23 (1971) 、アメリカンズーロジスト（Amer. Zoologis
t), 25, 99 (1985) 、ドラッグ デベロプメントリサー
チ（Drug Development Research), 31, 127, (1994) 又
は31, 135 (1994)、国際公開番号第ＷＯ９２／１５３０
６号公報及び国際公開番号第９４／０５２８８号公報等
に記載の公知化合物であり、アルツハイマー病、パーキ
ンソン病等の中枢神経系疾患の治療薬として有用であ
る。
ン）、あるいは上記化合物（III）又は（IV）を合成中
間体として得られるアナバセイン誘導体は、ブリティッ
シュ ジャーナル オブ ファーマコロジー（Brit. J.
Pharmacol.), 18, 543 (1962)、アグリカルチュラル
アンド バイオロジカル ケミストリー（Agr. Biol. C
hem.), 26, 709 (1962)、トキシコン（Toxicon), 9 ,
23 (1971) 、アメリカンズーロジスト（Amer. Zoologis
t), 25, 99 (1985) 、ドラッグ デベロプメントリサー
チ（Drug Development Research), 31, 127, (1994) 又
は31, 135 (1994)、国際公開番号第ＷＯ９２／１５３０
６号公報及び国際公開番号第９４／０５２８８号公報等
に記載の公知化合物であり、アルツハイマー病、パーキ
ンソン病等の中枢神経系疾患の治療薬として有用であ
る。
【０００７】式（III ）で表されるピリジン誘導体及び
類似化合物の製造方法としては、（１）ケミシェ ベリ
ヒテ（Chem. Ber.), 69, 1082-1085 (1936) に記載さ
れたＮ−ベンゾイルピペリドンとニコチン酸エステルを
ナトリウムエトキサイドを用いて製造する方法、（２）
アクタ ケミカ スカンジナビア（Acta Chem. Scan
d.), 30B , 93 (1976) に記載されたＮ−ビニルピロ
リドンとニコチン酸エステルを水素化ナトリウムを用い
てミオスミンを製造する方法、（３）シンセティック
コミュニケーション（Synth. commun.), 2 (4), 187-2
00 (1972) に記載されたＮ−ニコチノイルピペリドンを
酸化カルシウムを用いて製造する方法、（４）テトラヘ
ドロン レターズ（Tetrahedron Lett.), 24 (18), 193
7-1940 (1983) に記載されたブロモピリジンとシクロペ
ンテノンをｎ−ブチルリチウムを用いて製造する方法、
（５）ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー
（J. Org. Chem.)，54 (1), 228-234 (1989) に記載さ
れたブロモピリジンとＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニルピペリドンをｎ−ブチルリチウムを用いて縮合す
る方法、及び（６）国際公開第ＷＯ９２／１５３０６号
に記載されたＮ−トリメチルシリルピペリドンとニコチ
ン酸エステル誘導体をリチウムジイソプロピルアミドを
用いて縮合する方法等が知られている。
類似化合物の製造方法としては、（１）ケミシェ ベリ
ヒテ（Chem. Ber.), 69, 1082-1085 (1936) に記載さ
れたＮ−ベンゾイルピペリドンとニコチン酸エステルを
ナトリウムエトキサイドを用いて製造する方法、（２）
アクタ ケミカ スカンジナビア（Acta Chem. Scan
d.), 30B , 93 (1976) に記載されたＮ−ビニルピロ
リドンとニコチン酸エステルを水素化ナトリウムを用い
てミオスミンを製造する方法、（３）シンセティック
コミュニケーション（Synth. commun.), 2 (4), 187-2
00 (1972) に記載されたＮ−ニコチノイルピペリドンを
酸化カルシウムを用いて製造する方法、（４）テトラヘ
ドロン レターズ（Tetrahedron Lett.), 24 (18), 193
7-1940 (1983) に記載されたブロモピリジンとシクロペ
ンテノンをｎ−ブチルリチウムを用いて製造する方法、
（５）ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー
（J. Org. Chem.)，54 (1), 228-234 (1989) に記載さ
れたブロモピリジンとＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニルピペリドンをｎ−ブチルリチウムを用いて縮合す
る方法、及び（６）国際公開第ＷＯ９２／１５３０６号
に記載されたＮ−トリメチルシリルピペリドンとニコチ
ン酸エステル誘導体をリチウムジイソプロピルアミドを
用いて縮合する方法等が知られている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは化合物(I
II）及び（IV）の工業的製法について検討を行ってきた
が、上記の（１）から（６）の製法は種々の問題を有し
ていることが明らかになった。すなわち、（１）の製法
は、反応時に温度が急激に上昇し、反応温度の制御が難
しいこと及び副生成物として２−フェニル−３，４，
５，６−テトラヒドロピリジンを生成し、これの除去が
工業的に難しく、収率が２０．５％と低い。よって、工
業的製法としては好ましくない。（２）の製法は、試薬
に水素化ナトリウムを用いており、反応時に激しく発泡
し、発熱及び水素の発生を伴い非常に危険であり、安全
性の確保のために特殊な装置、技術を必要とする。ま
た、水素化ナトリウムは一般に流動パラフィンに分散さ
れ、約６０％含量で市販されているが、化合物（III)の
製造時には流動パラフィンを完全に除去するための工程
数が増え、経済的でない。（３）の製法は、酸化カルシ
ウムの存在下、直火で溶融しており、非常に危険で工業
的製法には向いていない。（４）、（５）及び（６）の
製法はｎ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピル
アミドを用いて−７０℃以下の低温反応を必要とし、経
済性や安全性の面から工業的には好ましくない等の間題
である。
II）及び（IV）の工業的製法について検討を行ってきた
が、上記の（１）から（６）の製法は種々の問題を有し
ていることが明らかになった。すなわち、（１）の製法
は、反応時に温度が急激に上昇し、反応温度の制御が難
しいこと及び副生成物として２−フェニル−３，４，
５，６−テトラヒドロピリジンを生成し、これの除去が
工業的に難しく、収率が２０．５％と低い。よって、工
業的製法としては好ましくない。（２）の製法は、試薬
に水素化ナトリウムを用いており、反応時に激しく発泡
し、発熱及び水素の発生を伴い非常に危険であり、安全
性の確保のために特殊な装置、技術を必要とする。ま
た、水素化ナトリウムは一般に流動パラフィンに分散さ
れ、約６０％含量で市販されているが、化合物（III)の
製造時には流動パラフィンを完全に除去するための工程
数が増え、経済的でない。（３）の製法は、酸化カルシ
ウムの存在下、直火で溶融しており、非常に危険で工業
的製法には向いていない。（４）、（５）及び（６）の
製法はｎ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピル
アミドを用いて−７０℃以下の低温反応を必要とし、経
済性や安全性の面から工業的には好ましくない等の間題
である。
【０００９】そこで、危険な試薬を用いず、安全性、経
済性に優れ、簡便かつ効率的に式(III）及び（IV）で表
されるピリジン誘導体を工業的に製造する方法の開発が
望まれている。
済性に優れ、簡便かつ効率的に式(III）及び（IV）で表
されるピリジン誘導体を工業的に製造する方法の開発が
望まれている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、安全性、
経済性に優れ、簡便かつ効率的な工業的製造方法につい
て鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。即
ち、本発明は、 式（Ｖ）
経済性に優れ、簡便かつ効率的な工業的製造方法につい
て鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。即
ち、本発明は、 式（Ｖ）
【００１１】
【化８】
【００１２】で表される化合物、その互変異性体及びそ
れらの混合物、 式（Ｉ）
れらの混合物、 式（Ｉ）
【００１３】
【化９】
【００１４】で表されるＮ−ビニルピペリドンと一般式
（II）
（II）
【００１５】
【化１０】
【００１６】（式中Ｒは低級アルキル基を示す。）で表
されるニコチン酸エステル類をナトリウムアルコキサイ
ドの存在下で反応させることを特徴とする前記記載の
式（Ｖ）で表される化合物、その互変異性体またはそれ
らの混合物の製造方法、 ナトリウムアルコキサイドが、ナトリウムエトキサ
イドである前記記載の式（Ｖ）で表される化合物、そ
の互変異性体またはそれらの混合物の製造方法、 一般式（II）のＲがエチル基であり、ナトリウムア
ルコキサイドがナトリウムエトキサイドである前記記
載の式（Ｖ）で表される化合物、その互変異性体または
それらの混合物の製造方法、 前記、または記載の製造方法により、式
（Ｖ）で表される化合物、その互変異性体またはそれら
の混合物を製造し、該化合物を酸で処理することを特徴
とする式（III)
されるニコチン酸エステル類をナトリウムアルコキサイ
ドの存在下で反応させることを特徴とする前記記載の
式（Ｖ）で表される化合物、その互変異性体またはそれ
らの混合物の製造方法、 ナトリウムアルコキサイドが、ナトリウムエトキサ
イドである前記記載の式（Ｖ）で表される化合物、そ
の互変異性体またはそれらの混合物の製造方法、 一般式（II）のＲがエチル基であり、ナトリウムア
ルコキサイドがナトリウムエトキサイドである前記記
載の式（Ｖ）で表される化合物、その互変異性体または
それらの混合物の製造方法、 前記、または記載の製造方法により、式
（Ｖ）で表される化合物、その互変異性体またはそれら
の混合物を製造し、該化合物を酸で処理することを特徴
とする式（III)
【００１７】
【化１１】
【００１８】前記、または記載の製造方法によ
り、式（Ｖ）で表される化合物、その互変異性体または
それらの混合物を製造し、該化合物を酸で処理すること
により得られる前記の式（III）で表される化合物を
塩基にて処理することを特徴とする式（IV）
り、式（Ｖ）で表される化合物、その互変異性体または
それらの混合物を製造し、該化合物を酸で処理すること
により得られる前記の式（III）で表される化合物を
塩基にて処理することを特徴とする式（IV）
【００１９】
【化１２】
【００２０】で表されるピリジン誘導体の製造方法に関
する。本発明を以下の反応工程式を参照して説明する。
する。本発明を以下の反応工程式を参照して説明する。
【００２１】
【化１３】
【００２２】上記反応工程式において、工程（ａ）は、
従来公知な化合物（Ｉ）と化合物（II）を適当な溶媒
中、ナトリウムアルコキサイドの存在下で反応させ、式
（Ｖ）または（VI) で表される新規化合物を得る工程で
ある。式（Ｖ）で表される化合物は、３−ニコチノイル
−１−ビニル−２−ピペリジノンであり、式（VI) で表
される化合物は、その互変異性体である。
従来公知な化合物（Ｉ）と化合物（II）を適当な溶媒
中、ナトリウムアルコキサイドの存在下で反応させ、式
（Ｖ）または（VI) で表される新規化合物を得る工程で
ある。式（Ｖ）で表される化合物は、３−ニコチノイル
−１−ビニル−２−ピペリジノンであり、式（VI) で表
される化合物は、その互変異性体である。
【００２３】化合物（II）において、Ｒで表される低級
アルキル基としては炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状の
アルキル基であり、具体的にはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはメチル又はエ
チル基である。本工程におけるナトリウムアルコキサイ
ドとしては、例えば、ナトリウムメトキサイド、ナトリ
ウムエトキサイド、ナトリウムプロポキサイド、ナトリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキサイド等が使用でき、好ましくは
ナトリウムメトキサイド又はナトリウムエトキサイドで
ある。
アルキル基としては炭素数１〜４の直鎖状又は分枝状の
アルキル基であり、具体的にはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはメチル又はエ
チル基である。本工程におけるナトリウムアルコキサイ
ドとしては、例えば、ナトリウムメトキサイド、ナトリ
ウムエトキサイド、ナトリウムプロポキサイド、ナトリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキサイド等が使用でき、好ましくは
ナトリウムメトキサイド又はナトリウムエトキサイドで
ある。
【００２４】本工程で使用される溶媒としては、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、
たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素
類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノ
ール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、好ましくはト
ルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タンが挙げられる。反応温度及び反応時間は特に限定さ
れるものではないが、通常−５℃〜１５０℃で１〜２０
時間、好ましくは室温から溶媒の還流する温度程度で２
〜６時間である。各試剤の使用割合は一般式（Ｉ）で表
される化合物１モルに対して式（II）の化合物を０．５
〜２モル量、好ましくは０．８〜１．２モル量を用い、
ナトリウムアルコキサイドは１〜４モル量、好ましくは
１．５〜３．０モル量で反応は有利に進行する。
悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、
たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素
類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノ
ール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、好ましくはト
ルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タンが挙げられる。反応温度及び反応時間は特に限定さ
れるものではないが、通常−５℃〜１５０℃で１〜２０
時間、好ましくは室温から溶媒の還流する温度程度で２
〜６時間である。各試剤の使用割合は一般式（Ｉ）で表
される化合物１モルに対して式（II）の化合物を０．５
〜２モル量、好ましくは０．８〜１．２モル量を用い、
ナトリウムアルコキサイドは１〜４モル量、好ましくは
１．５〜３．０モル量で反応は有利に進行する。
【００２５】本工程によって得られた式（Ｖ）又は（V
I）で表される化合物は単離あるいは単離することな
く、工程（ｂ）に用いられる。これら化合物を工程
（ｂ）に用いる時は、通常、溶媒を除去して使用に供す
るが、そのままの状態で供してもよい。上記工程式にお
いて、工程（ｂ）は、工程（ａ）により得られた式
（Ｖ）又は（VI）で表される化合物を適当な含水溶媒
中、酸を加え処理し、脱ビニル化反応、加水分解及び脱
炭酸反応により式（III)で表される化合物を得る工程で
ある。
I）で表される化合物は単離あるいは単離することな
く、工程（ｂ）に用いられる。これら化合物を工程
（ｂ）に用いる時は、通常、溶媒を除去して使用に供す
るが、そのままの状態で供してもよい。上記工程式にお
いて、工程（ｂ）は、工程（ａ）により得られた式
（Ｖ）又は（VI）で表される化合物を適当な含水溶媒
中、酸を加え処理し、脱ビニル化反応、加水分解及び脱
炭酸反応により式（III)で表される化合物を得る工程で
ある。
【００２６】本工程において使用される溶媒としては反
応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、一般
にベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール等のアルコール類及び水等が使用できる
が、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノ
ール又は水が挙げられる。
応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、一般
にベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール等のアルコール類及び水等が使用できる
が、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノ
ール又は水が挙げられる。
【００２７】使用される酸としては塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸等の無機酸類、酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸等の有機酸類が使用できるが、好ましくは塩
酸、臭化水素酸又は硫酸が挙げられる。反応温度及び反
応時間も特に限定されるものではないが、一般に５０℃
〜１５０℃で１〜１０時間程度、好ましくは溶媒の還流
する温度程度で１〜５時間である。
硫酸、硝酸等の無機酸類、酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸等の有機酸類が使用できるが、好ましくは塩
酸、臭化水素酸又は硫酸が挙げられる。反応温度及び反
応時間も特に限定されるものではないが、一般に５０℃
〜１５０℃で１〜１０時間程度、好ましくは溶媒の還流
する温度程度で１〜５時間である。
【００２８】本工程によって得られた式（III)で表され
る化合物は使用した酸の塩として単離することができ
る。化合物（III)は、単離あるいは単離することなく、
工程（ｃ）に用いられる。工程（ｃ）は、工程（ｂ）で
得られた化合物（III)を適当な含水溶媒中で、塩基で処
理することにより化合物（IV）を得る工程である。
る化合物は使用した酸の塩として単離することができ
る。化合物（III)は、単離あるいは単離することなく、
工程（ｃ）に用いられる。工程（ｃ）は、工程（ｂ）で
得られた化合物（III)を適当な含水溶媒中で、塩基で処
理することにより化合物（IV）を得る工程である。
【００２９】使用される塩基としては反応に悪影響を及
ぼさない限り特に限定されないが、一般に水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、リ
ン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属リン
酸塩、アンモニア水等の無機塩基類、アニオン性イオン
交換樹脂等を例示することができ、好ましくは水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムである。使用される溶媒とし
ては工程（ｂ）に示した溶媒を例示できる。この時の反
応温度は特に限定されないが、０〜５０℃好ましくは室
温程度であり、ｐＨを９〜１２にすることで化含物（I
V）が得られる。
ぼさない限り特に限定されないが、一般に水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、リ
ン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属リン
酸塩、アンモニア水等の無機塩基類、アニオン性イオン
交換樹脂等を例示することができ、好ましくは水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムである。使用される溶媒とし
ては工程（ｂ）に示した溶媒を例示できる。この時の反
応温度は特に限定されないが、０〜５０℃好ましくは室
温程度であり、ｐＨを９〜１２にすることで化含物（I
V）が得られる。
【００３０】また参考として、工程（ｃ）で得られた化
含物（IV）は、工程（ｄ）に示すように適当な含水溶媒
中、酸で処理することにより化合物（III ）を使用した
酸の塩として製造することができることを示す。この場
合に用いる溶媒及び酸としては工程（ｂ）に示した溶媒
及び酸を例示できる。反応温度及び反応時問も特に限定
されるものではないが、一般に０〜１００℃で１〜１７
時間程度、好ましくは０〜５０℃で１〜４時間である。
含物（IV）は、工程（ｄ）に示すように適当な含水溶媒
中、酸で処理することにより化合物（III ）を使用した
酸の塩として製造することができることを示す。この場
合に用いる溶媒及び酸としては工程（ｂ）に示した溶媒
及び酸を例示できる。反応温度及び反応時問も特に限定
されるものではないが、一般に０〜１００℃で１〜１７
時間程度、好ましくは０〜５０℃で１〜４時間である。
【００３１】本発明により得られた各化合物は通常公知
の分離精製手段、具体的には蒸留、再結晶、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー等により単離精製することが
できる。
の分離精製手段、具体的には蒸留、再結晶、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー等により単離精製することが
できる。
【００３２】
【実施例】次に実施例及び参考例を挙げて本発明を具体
的に説明する。 実施例１：３−ニコチノイル−１−ビニル−２−ピペリ
ジノン（式（Ｖ）の化合物）の合成 ナトリウムエトキサイド２５．５ｇ（３７５ミリモル）
をテトラヒドロフラン２５０ｍｌに加え、加熱し、還流
下、Ｎ−ビニルピペリドン３１．２５ｇ（２５０ミリモ
ル）、ニコチン酸エチルエステル３７．７５ｇ（２５０
ミリモル）のテトラヒドロフラン７５ml溶液を加え、３
時間還流後、１０℃以下に冷却し、飽和塩化アンモニウ
ム水１７５mlを加えて有機層を分取した。水層は更に酢
酸エチル２００mlにて２回抽出し、先の有機層と合わせ
て硫酸ナトリウムにて乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去
後、減圧下濃縮、乾燥し標記化合物のケト−エノール互
変異性体の混合物５２．７１ｇ（収率９１．６％）を得
た。この混合物をジイソプロピルエーテル１５０ml中に
加え、室温で１時間攪拌し、濾取洗浄、減圧乾燥し、標
記化合物（ケト型）３２．９ｇ（収率５７．１％）を得
た。
的に説明する。 実施例１：３−ニコチノイル−１−ビニル−２−ピペリ
ジノン（式（Ｖ）の化合物）の合成 ナトリウムエトキサイド２５．５ｇ（３７５ミリモル）
をテトラヒドロフラン２５０ｍｌに加え、加熱し、還流
下、Ｎ−ビニルピペリドン３１．２５ｇ（２５０ミリモ
ル）、ニコチン酸エチルエステル３７．７５ｇ（２５０
ミリモル）のテトラヒドロフラン７５ml溶液を加え、３
時間還流後、１０℃以下に冷却し、飽和塩化アンモニウ
ム水１７５mlを加えて有機層を分取した。水層は更に酢
酸エチル２００mlにて２回抽出し、先の有機層と合わせ
て硫酸ナトリウムにて乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去
後、減圧下濃縮、乾燥し標記化合物のケト−エノール互
変異性体の混合物５２．７１ｇ（収率９１．６％）を得
た。この混合物をジイソプロピルエーテル１５０ml中に
加え、室温で１時間攪拌し、濾取洗浄、減圧乾燥し、標
記化合物（ケト型）３２．９ｇ（収率５７．１％）を得
た。
【００３３】ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax １６２７
ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（CDCl3，内部標準テトラメチルシラ
ン，δ値ppm) 1.7〜2.4(4H,m); 3.4〜３.6(2H,m); 4.4〜4.6(3H,m);
7.4〜7.6(2H,m);8.3〜9.3(3H,m) 。 実施例２：３−（５−アミノ−１−ペンタノイル）ピリ
ジン ジハイドロクロライド（式（III)の化合物の二塩
基酸塩）の合成 実施例１で得た３−ニコチノイル−１−ビニル−２−ピ
ペリジノン４．６ｇ（ケト型、２０ミリモル）を６Ｎ塩
酸４０ml中３時間還流した。反応混合物は冷却後、溶液
が１／１０程度になるまで減圧濃縮し、イソプロピルア
ルコール４６mlを室温で加えて、４時間攪拌した。析出
物を濾取し、減圧下乾燥した。収量４．７ｇ（収率９
３．６％）。融点１７３〜１７６℃。
ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（CDCl3，内部標準テトラメチルシラ
ン，δ値ppm) 1.7〜2.4(4H,m); 3.4〜３.6(2H,m); 4.4〜4.6(3H,m);
7.4〜7.6(2H,m);8.3〜9.3(3H,m) 。 実施例２：３−（５−アミノ−１−ペンタノイル）ピリ
ジン ジハイドロクロライド（式（III)の化合物の二塩
基酸塩）の合成 実施例１で得た３−ニコチノイル−１−ビニル−２−ピ
ペリジノン４．６ｇ（ケト型、２０ミリモル）を６Ｎ塩
酸４０ml中３時間還流した。反応混合物は冷却後、溶液
が１／１０程度になるまで減圧濃縮し、イソプロピルア
ルコール４６mlを室温で加えて、４時間攪拌した。析出
物を濾取し、減圧下乾燥した。収量４．７ｇ（収率９
３．６％）。融点１７３〜１７６℃。
【００３４】ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ２９５０
ｃｍ-1、１７００ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（DMSO，内部標準テトラメチルシラ
ン，δ値ppm) 1.6〜1.8(4H,m); 2.7〜2.9(2H,m); 3.1〜3.3(2H,m); 7.
9〜8.0(1H,m);8.0〜8.3(2H,b); 8.7〜9.4(3H,m); 9.4〜
10.4(2H,b)。 実施例３：２−（３−ピリジル）−３，４，５，６−テ
トラヒドロピリジン（式（IV）の化合物）の合成 ３−ニコチノイル−１−ビニル−２−ピペリジノン９．
９ｇ（ケト−エノール互変異性体の混合物 ４３ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン１２mlに溶解し、還流した６
Ｎ塩酸５５mlの中に８０〜１００℃で加えた。８５℃で
３時間攪拌後、反応混合物を１０℃以下に冷却して１０
モル水酸化ナトリウム水溶液を１０〜３０℃で加えてｐ
Ｈを約１１にした。その水溶液をジクロルメタン４０ml
にて３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後ジクロルメタ
ンを減圧下留去し、残渣に油状の標記化合物６．５ｇ
（収率９４．５％）を得た。
ｃｍ-1、１７００ｃｍ-1 ＮＭＲスペクトル（DMSO，内部標準テトラメチルシラ
ン，δ値ppm) 1.6〜1.8(4H,m); 2.7〜2.9(2H,m); 3.1〜3.3(2H,m); 7.
9〜8.0(1H,m);8.0〜8.3(2H,b); 8.7〜9.4(3H,m); 9.4〜
10.4(2H,b)。 実施例３：２−（３−ピリジル）−３，４，５，６−テ
トラヒドロピリジン（式（IV）の化合物）の合成 ３−ニコチノイル−１−ビニル−２−ピペリジノン９．
９ｇ（ケト−エノール互変異性体の混合物 ４３ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン１２mlに溶解し、還流した６
Ｎ塩酸５５mlの中に８０〜１００℃で加えた。８５℃で
３時間攪拌後、反応混合物を１０℃以下に冷却して１０
モル水酸化ナトリウム水溶液を１０〜３０℃で加えてｐ
Ｈを約１１にした。その水溶液をジクロルメタン４０ml
にて３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後ジクロルメタ
ンを減圧下留去し、残渣に油状の標記化合物６．５ｇ
（収率９４．５％）を得た。
【００３５】 ＮＭＲスペクトル（CDCl3，内部標準テトラメチルシラ
ン，δ値ppm) 1.5〜2.0(4H,m); 2.5〜2.7(2H,m); 3.8〜3.9(2H,m); 7.
2〜9.0(4H,m) 。 参考例 ３−（５−アミノ−１−ペンタノイル）ピリジ
ン ジハイドロクロライドの合成 実施例３で得た２−（３−ピリジル）−３，４，５，６
−テトラヒドロピリジン６．５ｇ（４１ミリモル）をイ
ソプロパノール１２３mlに溶解し、３０℃以下で濃塩酸
６．９mlを加えて室温にて３時間攪拌した。反応混合物
は５℃以下で２時間攪拌後析出物を濾取し、イソプロピ
ルアルコールにて洗浄後、減圧下乾燥した。収量７．７
ｇ（収率７４．６％）。
ン，δ値ppm) 1.5〜2.0(4H,m); 2.5〜2.7(2H,m); 3.8〜3.9(2H,m); 7.
2〜9.0(4H,m) 。 参考例 ３−（５−アミノ−１−ペンタノイル）ピリジ
ン ジハイドロクロライドの合成 実施例３で得た２−（３−ピリジル）−３，４，５，６
−テトラヒドロピリジン６．５ｇ（４１ミリモル）をイ
ソプロパノール１２３mlに溶解し、３０℃以下で濃塩酸
６．９mlを加えて室温にて３時間攪拌した。反応混合物
は５℃以下で２時間攪拌後析出物を濾取し、イソプロピ
ルアルコールにて洗浄後、減圧下乾燥した。収量７．７
ｇ（収率７４．６％）。
【００３６】比較例１ ２−（３−ピリジル）−３，
４，５，６−テトラヒドロピリジンの合成 本発明との比較のために、ケミシェ ベリヒテ（Chem.
Ber.), 69, 1082-1085 (1936)記載の方法を参考に合成
した。即ち、Ｎ−ベンゾイル−２−ピペリドン４．０６
ｇ（２０ミリモル）、ニコチン酸エチル３．０３ｇ（２
０ミリモル）、ベンゼン８ｍｌをフラスコに入れ、つい
でナトリウムエトキサイド１．８４ｇ（２７ミリモル）
を加え、５時間、加熱還流した後、反応液を濃縮乾固し
た。この濃縮残渣に、濃塩酸５９ｍｌを加え、１１０℃
で２時間、加熱還流した。反応液を冷却後、１０モルの
水酸化ナトリウム水溶液を、１４〜３０℃で、ｐＨが１
０．３になるまで加え、ジクロルメタン６０ｍｌで２回
抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4 で乾燥した。Ｎａ2 ＳＯ4 を濾去した後、濾液を
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒：クロロホルム、エタノール）で精製することにより
標記化合物１．８７ｇ（５８．４％）を得た。
４，５，６−テトラヒドロピリジンの合成 本発明との比較のために、ケミシェ ベリヒテ（Chem.
Ber.), 69, 1082-1085 (1936)記載の方法を参考に合成
した。即ち、Ｎ−ベンゾイル−２−ピペリドン４．０６
ｇ（２０ミリモル）、ニコチン酸エチル３．０３ｇ（２
０ミリモル）、ベンゼン８ｍｌをフラスコに入れ、つい
でナトリウムエトキサイド１．８４ｇ（２７ミリモル）
を加え、５時間、加熱還流した後、反応液を濃縮乾固し
た。この濃縮残渣に、濃塩酸５９ｍｌを加え、１１０℃
で２時間、加熱還流した。反応液を冷却後、１０モルの
水酸化ナトリウム水溶液を、１４〜３０℃で、ｐＨが１
０．３になるまで加え、ジクロルメタン６０ｍｌで２回
抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4 で乾燥した。Ｎａ2 ＳＯ4 を濾去した後、濾液を
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒：クロロホルム、エタノール）で精製することにより
標記化合物１．８７ｇ（５８．４％）を得た。
【００３７】比較例２ ２−（３−ピリジル）−３，
４，５，６−テトラヒドロピリジンの合成 比較例１の方法を参考に、溶媒をベンゼンの代わりにテ
トラヒドロフランを用い、同様な合成を行った。即ち、
Ｎ−ベンゾイル−２−ピペリドン４．０６ｇ（２０ミリ
モル）、ニコチン酸エチル３．０３ｇ（２０ミリモ
ル）、テトラヒドロフラン８ｍｌをフラスコに入れ、つ
いでナトリウムエトキサイド１．８４ｇ（２７ミリモ
ル）を加え、５時間、加熱還流した後、反応液を濃縮乾
固した。この濃縮残渣に、濃塩酸５９ｍｌを加え、１１
０℃で２時間、加熱還流した。反応液を冷却後、１０モ
ルの水酸化ナトリウム水溶液を、１４〜３０℃で、ｐＨ
が１０．３になるまで加え、ジクロルメタン６０ｍｌで
２回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥した。Ｎａ2 ＳＯ4 を濾去した後、濾
液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展
開溶媒：クロロホルム、エタノール）で精製することに
より標記化合物１．３５ｇ（４２．２％）を得た。
４，５，６−テトラヒドロピリジンの合成 比較例１の方法を参考に、溶媒をベンゼンの代わりにテ
トラヒドロフランを用い、同様な合成を行った。即ち、
Ｎ−ベンゾイル−２−ピペリドン４．０６ｇ（２０ミリ
モル）、ニコチン酸エチル３．０３ｇ（２０ミリモ
ル）、テトラヒドロフラン８ｍｌをフラスコに入れ、つ
いでナトリウムエトキサイド１．８４ｇ（２７ミリモ
ル）を加え、５時間、加熱還流した後、反応液を濃縮乾
固した。この濃縮残渣に、濃塩酸５９ｍｌを加え、１１
０℃で２時間、加熱還流した。反応液を冷却後、１０モ
ルの水酸化ナトリウム水溶液を、１４〜３０℃で、ｐＨ
が１０．３になるまで加え、ジクロルメタン６０ｍｌで
２回抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥した。Ｎａ2 ＳＯ4 を濾去した後、濾
液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展
開溶媒：クロロホルム、エタノール）で精製することに
より標記化合物１．３５ｇ（４２．２％）を得た。
【００３８】比較例３ ２−（３−ピリジル）−３，
４，５，６−テトラヒドロピリジンの合成 比較例１の方法を参考に、Ｎ−ベンゾイル−２−ピペリ
ドンの代わりにＮ−トリメチルシリル−２−ピペリドン
を用い、同様な合成を行った。即ち、Ｎ−トリメチルシ
リル−２−ピペリドン１．７１ｇ（１０ミリモル）、ニ
コチン酸エチル１．５１ｇ（１０ミリモル）、ベンゼン
４ｍｌをフラスコに入れ、ついでナトリウムエトキサイ
ド０．９２ｇ（１３．５ミリモル）を加え、５時間、加
熱還流した後、反応液を濃縮乾固した。この濃縮残渣
に、濃塩酸２８．５ｍｌを加え、１１０℃で２時間、加
熱還流した。反応液を冷却後、１０モルの水酸化ナトリ
ウム水溶液を、７〜２６℃で、ｐＨが１０．５になるま
で加え、ジクロルメタン３０ｍｌで２回抽出し、有機層
を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し
た。Ｎａ2 ＳＯ4 を濾去した後、濾液を濃縮し、標記化
合物０．３８ｇ（２３．８％）を得た。
４，５，６−テトラヒドロピリジンの合成 比較例１の方法を参考に、Ｎ−ベンゾイル−２−ピペリ
ドンの代わりにＮ−トリメチルシリル−２−ピペリドン
を用い、同様な合成を行った。即ち、Ｎ−トリメチルシ
リル−２−ピペリドン１．７１ｇ（１０ミリモル）、ニ
コチン酸エチル１．５１ｇ（１０ミリモル）、ベンゼン
４ｍｌをフラスコに入れ、ついでナトリウムエトキサイ
ド０．９２ｇ（１３．５ミリモル）を加え、５時間、加
熱還流した後、反応液を濃縮乾固した。この濃縮残渣
に、濃塩酸２８．５ｍｌを加え、１１０℃で２時間、加
熱還流した。反応液を冷却後、１０モルの水酸化ナトリ
ウム水溶液を、７〜２６℃で、ｐＨが１０．５になるま
で加え、ジクロルメタン３０ｍｌで２回抽出し、有機層
を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し
た。Ｎａ2 ＳＯ4 を濾去した後、濾液を濃縮し、標記化
合物０．３８ｇ（２３．８％）を得た。
【００３９】実施例１、および比較例１〜３の反応式を
以下に示す。また、表１に一般式(Ia)のＲ1 、溶媒の種
類、化合物(IV)の収率を示した。尚、実施例は、実施例
１及び３を示し、その収率は実施例１の出発物質からの
値である。
以下に示す。また、表１に一般式(Ia)のＲ1 、溶媒の種
類、化合物(IV)の収率を示した。尚、実施例は、実施例
１及び３を示し、その収率は実施例１の出発物質からの
値である。
【００４０】
【化１４】
【００４１】
【表１】
【００４２】上記結果より、本発明は従来公知の方法よ
りも化合物（IV）の優れた製造方法であることが分か
る。
りも化合物（IV）の優れた製造方法であることが分か
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウイリアム アール ケム アメリカ合衆国 フロリダ州 ゲインズ ビル ノースウェスト フィフティーフ ァーストテラス 837 (72)発明者 リー フン ジュ アメリカ合衆国 フロリダ州 ゲインズ ビル サウスウェスト 35 プレイス 2635 (72)発明者 梶谷 亮 埼玉県日高市武蔵台１−25−８ (72)発明者 丸橋 和夫 埼玉県川越市氷川町90−２ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/06 C07D 213/80 C07D 401/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 式（Ｖ） 【化１】 で表される化合物、その互変異性体及びそれらの混合
物。 - 【請求項２】 式（Ｉ） 【化２】 で表されるＮ−ビニルピペリドンと一般式（II） 【化３】 （式中Ｒは低級アルキル基を示す。）で表されるニコチ
ン酸エステル類をナトリウムアルコキサイドの存在下で
反応させることを特徴とする請求項１記載の式（Ｖ）で
表される化合物、その互変異性体またはそれらの混合物
の製造方法。 - 【請求項３】 ナトリウムアルコキサイドが、ナトリウ
ムエトキサイドである請求項２記載の式（Ｖ）で表され
る化合物、その互変異性体またはそれらの混合物の製造
方法。 - 【請求項４】 一般式（II）のＲがエチル基であり、ナ
トリウムアルコキサイドがナトリウムエトキサイドであ
る請求項２記載の式（Ｖ）で表される化合物、その互変
異性体またはそれらの混合物の製造方法。 - 【請求項５】 請求項２、３または４記載の製造方法に
より、式（Ｖ）で表される化合物、その互変異性体また
はそれらの混合物を製造し、該化合物を酸で処理するこ
とを特徴とする式（III) 【化４】 で表されるピリジン誘導体の製造方法。 - 【請求項６】請求項２、３または４記載の製造方法によ
り、式（Ｖ）で表される化合物、その互変異性体または
それらの混合物を製造し、該化合物を酸で処理すること
により得られる請求項５記載の式（III）で表される化
合物を塩基にて処理することを特徴とする式（IV） 【化５】 で表されるピリジン誘導体の製造方法。
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|---|---|---|---|
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| DE69530408T DE69530408T2 (de) | 1994-09-22 | 1995-09-21 | Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von pyridin-derivaten |
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| EP95932208A EP0787724B1 (en) | 1994-09-22 | 1995-09-21 | Novel intermediate for production and process for producing pyridine derivative |
| PCT/JP1995/001911 WO1996009300A1 (fr) | 1994-09-22 | 1995-09-21 | Nouvel intermediaire pour la production d'un derive de pyridine et procede pour produire ce derive |
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| CA002200604A CA2200604C (en) | 1994-09-22 | 1995-09-21 | Novel production intermediate and process for producing pyridine derivative |
| ES95932208T ES2196078T3 (es) | 1994-09-22 | 1995-09-21 | Nuevo intermediario para la produccion de un derivado de piridina y procedimiento para producir este derivado. |
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|---|---|---|---|
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| JP2023539234A (ja) | 2020-08-24 | 2023-09-13 | ノボザイムス アクティーゼルスカブ | フルクタナーゼを含む口腔ケア組成物 |
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- 1995-09-21 ES ES95932208T patent/ES2196078T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-21 EP EP95932208A patent/EP0787724B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-21 WO PCT/JP1995/001911 patent/WO1996009300A1/ja active IP Right Grant
- 1995-09-21 CA CA002200604A patent/CA2200604C/en not_active Expired - Fee Related
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