BR112020012457A2 - preparação de nicotina racêmica por reação de nicotinato de etila com n-vinilpirrolidona na presença de uma base de alcoolato e subsequentes etapas de processo - Google Patents
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Abstract
A presente invenção se refere a um método para preparar nicotina racêmica compreendendo: (i) reagir nicotinato de etila e N-vinilpirrolidona na presença de uma base de alcoolato com 3-nicotinoil-1-vinilpirrolidin-2-ona; (ii) reagir a 3-nicotinoil-1-vinilpyrrolidin-2-ona com um ácido para miosmina; (iii) reduzir a miosmina a nornicotina usando um agente de redução; e (iv) metilar a nornicotina para obter a nicotina racêmica.
Description
“PREPARAÇÃO DE NICOTINA RACÊMICA POR REAÇÃO DE NICOTINATO DE ETILA COM N-VINILPIRROLIDONA NA PRESENÇA DE UMA BASE DE ALCOOLATO E SUBSEQUENTES ETAPAS DE PROCESSO” Campo da invenção
[0001] A presente invenção se refere a um método de preparação de um composto da Fórmula I-a, incluindo um método para separar a mistura dos enantiômeros representados pela Fórmula I-a nas substâncias enantiomericamente puras representadas pela Fórmula I-b e Fórmula I-c.
[0002] A presente invenção se refere, particularmente, a um método ecologicamente correto e eficaz de preparação da nicotina das Fórmulas I-a. A nicotina é obtida na forma pura, evitando o uso de produtos químicos prejudiciais durante a síntese.
[0003] A invenção se refere ainda a um método de preparação de misturas racêmicas de (R/S)-nicotina, (R)- nicotina enantiomericamente pura e (S)-nicotina enantiomericamente pura, em que os enantiômeros são, no geral, difíceis de separar. Antecedentes da Invenção
[0004] A nicotina é um alcaloide de ocorrência natural usado em várias aplicações. Especialmente, a (S)-nicotina é usada como ingrediente farmacêutico ativo para tratar o abuso de nicotina e a dependência de nicotina. Ainda foi relatado um sucesso no tratamento da síndrome de Tourette, doença de Alzheimer, esquizofrenia e outras doenças relacionadas a transtornos do sistema nervoso. As vias de administração comuns são gomas, cremes, adesivos transdérmicos, comprimidos, inaladores nasais e cigarros elétricos.
[0005] Quantidades consideráveis de nicotina também são usadas na agricultura como protetores de planta ou pesticidas contra pulgões.
[0006] A nicotina natural é extraída das plantas de tabaco, um processo que exige etapas de purificação eficazes para remover impurezas indesejadas e nocivas. A demanda crescente de nicotina cria uma necessidade de oferecer formas ecológicas e econômicas para preparar a nicotina sintética na forma muito pura. Estado da técnica
[0007] A nicotina ((S)-3-(1-metilpirrolidin-2- il)piridina) e seus enantiômeros foram preparados por muitos anos por vários métodos não satisfatórios. Sínteses conhecidas são normalmente caras e usam agentes que são problemáticos ou mesmo tóxicos ao meio ambiente.
[0008] Pictet A. relatou já em 1904 uma síntese para nicotina, incluindo o uso de ácido tartárico para separar os enantiômeros (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, vol. 37,1904, páginas 1225-1235). O ácido tartárico foi usado posteriormente por décadas (consultar, por exemplo: Aceto M. D., et al. (J. Med. Chem., 1979, vol. 22, 17 4-177)).
[0009] Mais recentemente, Chavdarian C. G. et al.
revelaram ideias mais modernas sobre a síntese de nicotinoides opticamente ativos (J. Org. Chem.,1982, vol. 41, 1069-1073).
[0010] Katsuyama A. et al. Reportaram uma maneira de sintetizar nicotina usando terc-butanolato de potássio para a racemização de nicotina para preparar o material de partida para a separação adicional dos enantiômeros (Bull. Spec. CORESTA Symposium, Winston-Salem, 1982, p. 15, S05, ISSN 0525-6240).
[0011] Adicionalmente, o documento EP 4 487 172 revela uma via de síntese ao longo de 5 etapas diferentes, oferecendo um rendimento líquido de 37,7 %.
[0012] O documento WO 2017/117575 revela uma síntese de nicotina usando hidreto de potássio (KH) ou hidreto de sódio (NaH) como base forte em tetra-hidrofurano (THF) como solvente para obter niciotinoil-1-vinilpirrolidin-2-ona. O rendimento de (R/S)-nicotina é de cerca de 31 %. Procedimentos semelhantes, bem como procedimentos para a separação enantiomérica da nicotina foram revelados por Wang J. et al. (Wang J. et al., E. J Med. Chem., 2017, vol. 130, 15-25), de Desai D. et al. (Desai D. et al., J. Labeled Compd. Radiopharm, 2008, vol. 51, 226-230), Aceto M.D. et al., (Aceto M.D. et al., J. Med. Chem., 1979, vol. 2, 174- 177) ou por Bowman E. R. et al. (Bowman E.R. et al., Synthetic Comm., 1982, vol. 12, 11, 871-879).
[0013] No documento US 2016/0326134 é descrita uma síntese compreendendo a condensação de 1-metilpirrolidin-2- ona e nicotinato de metila na presença de uma base forte (como terc-butóxido de K) em refluxo ao 1-metil-3- nicotinoil-4,5-di-hidro-1H-pirrol-2-olato de potássio intermediário que, então, pode ser convertido na mistura racêmica de R/S nicotina. O ácido di-para-toluoil-L- tartárico serve como agente de resolução.
[0014] O documento EP 2 484 673 (documento US 8.378.111) se baseia em vias de síntese bem conhecidas e revela o D- DBTA (éster D-dibenzoílico do ácido tartárico) como agente para separar os enantiômeros.
[0015] O documento WO 2016/065209 (documentos EP3 209 653, US 9.556.142) revela uma via preparativa compreendendo 3 etapas para a miosina intermediária, incluindo a condensação de N-viníloga-pirrolidinona e éster de nicotinato na presença de um hidreto de metal.
[0016] Durante os últimos anos, o desenvolvimento foi concentrado principalmente na purificação e na otimização da etapa de resolução dos enantiômeros opticamente ativos. Mas existe uma necessidade de melhoria com relação a uma síntese mais eficaz, mais ecológica de nicotina e o uso de agentes e solventes ecologicamente corretos. Sumário da invenção
[0017] A presente invenção oferece um método inovador para preparar nicotina, incluindo um processo específico para separar os enantiômeros fabricados. Os inventores encontraram um método que tem etapas menos sintéticas com base nos materiais de partida facilmente acessíveis, e agentes menos tóxicos em comparação com os revelados na literatura. A síntese completa pode ser executada como síntese em uma única etapa, particularmente sem alterar o solvente nas etapas diferentes. Ao mesmo tempo, foram encontrados maior rendimento e uma alta pureza do relatório final. No geral, o método inovador é econômica e ecologicamente superior em comparação com os métodos conhecidos na técnica.
[0018] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um método de preparação de um composto da Fórmula I-a, compreendendo (i) reagir o nicotinato de etila e N-vinilpirrolidona na presença de uma base de alcoolato com 3-nicotinoil-1- vinilpirrolidin-2-ona; (ii) reagir a 3-nicotinoil-1-vinilpirrolidin-2-ona com um ácido com miosmina; (iii) reduzir a miosmina a nornicotina usando um agente de redução; e (iv) metilar a nornicotina para obter o composto da Fórmula I-a.
[0019] Modalidades adicionais são reveladas nas reivindicações dependentes e podem ser obtidas a partir da seguinte descrição e exemplos, sem se limitar aos mesmos. Descrição detalhada da presente invenção
[0020] Se não for definido de outra forma, os termos técnicos e científicos terão os mesmos significados, no geral, entendidos pelos versados no campo da invenção.
[0021] Todas as faixas reveladas neste documento devem ser consideradas como complementadas pelo termo “cerca de”, a menos que claramente definido ao contrário ou de outra forma evidente no contexto.
[0022] Todos os números ou porcentagens com relação às quantidades de uma substância dentro deste pedido são dados como % em peso, a menos que claramente definido ao contrário ou de outra forma evidente no contexto.
[0023] A presente invenção oferece um método inovador para a fabricação de nicotina de uma maneira conveniente.
[0024] Além do mais, a invenção se refere, em um aspecto adicional, ao uso do composto representado pela Fórmula I- a, Fórmula I-b ou Fórmula I-c obtido pelo método de acordo com a invenção em uma formulação farmacêutica.
[0025] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um método de preparação de um composto da Fórmula I-a, compreendendo (i) reagir o nicotinato de etila e N-vinilpirrolidona (NVP) na presença de uma base de alcoolato com 3-nicotinoil-1- vinilpirrolidin-2-ona; (ii) reagir a 3-nicotinoil-1-vinilpirrolidin-2-ona com um ácido com miosmina; (iii) reduzir a miosmina a nornicotina usando um agente de redução; e (iv) metilar a nornicotina para obter o composto da Fórmula Ia.
[0026] A etapa (i) está neste documento como a seguir:
[0027] A base de alcoolato na etapa (i) não é particularmente restrita.
Ela pode ser um alcoolato (também conhecido como alcóxido) que tem 1 a 20 átomos de carbono e pode ser derivado de um álcool de alquila, alquenila e/ou alquinila primário, secundário ou terciário e/ou um álcool aromático.
Considerando que os materiais de partida como N- vinilpirrolidona são bases fortes intermediárias (tipicamente valores de pKa entre 20 e 26, em alguns casos até 35), os inventores surpreendentemente constataram que os alcoolatos básicos relativamente suaves (tipicamente valores de pKa entre 15 e 17) permitem a mesma reação química seletiva que as bases mais agressivas como NaH ou KH, por exemplo (valores de pKa em cerca de 35). De acordo com determinadas modalidades, a base de alcoolato é derivada de um alquil álcool que tem 1 a 20 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 10 átomos de carbono, preferencialmente ainda 1 a 6 átomos de carbono, particularmente 1 a 4 átomos de carbono, em que o alquila pode ser linear ou ramificado.
Por exemplo, ela pode ser um metanolato, etanolato, n-propanolato, iso-propanolato, n- butanolato, iso-butanolato, sec-butanolato, terc- butanolato, etc., preferencialmente metanolato e etanolato, preferencialmente ainda etanolato (também conhecido como etóxido). O alcoolato pode ter um cátion adequado, que não é particularmente restrito e pode ser, por exemplo, escolhido a partir de cátions monovalentes e bivalentes, por exemplo, cátions de metal alcalino e alcalinoterroso, preferencialmente cátions de metal alcalino, preferencialmente ainda Li+, Na+, K+ e misturas dos mesmos. Os alcoolatos preferidos adequados são preferencialmente alcoolatos de metal alcalino, preferencialmente etanolatos de metal alcalino. Preferencialmente, o alcoolato de metal alcalino é escolhido a partir de etanolato de sódio, etanolato de potássio e misturas dos mesmos. Em um aspecto, constatou-se que o etanolato de sódio é uma base adequada, que é particularmente preferida.
[0028] A etapa (i) pode ser realizada em um solvente adequado, que não é particularmente restrito. De acordo com determinadas modalidades, a etapa (i) é realizada na presença de um solvente aromático. Um solvente aromático preferido é benzeno, tolueno ou uma mistura dos mesmos. Em um aspecto preferido da invenção, o tolueno é escolhido como solvente. Além disso, misturas de solventes aromáticos com solventes não aromáticos são úteis. Por exemplo, misturas de um solvente aromático com até e incluindo 15 % em peso de pelo menos um álcool, por exemplo, um álcool mono-hídrico com 1 a 10 átomos de carbono, por exemplo, etanol, n-propanol e/ou i-propanol, etc., podem ser usadas.
[0029] De acordo com determinadas modalidades, o solvente aromático usado na etapa (i) está presente em todas as etapas (i), (ii), (iii) e (iv) do presente método até pelo menos certo ponto.
[0030] De acordo com determinadas modalidades, a etapa (i) é realizada em condições anidras, isto é, na ausência de água.
[0031] De acordo com determinadas modalidades, a etapa (i) é realizada a uma temperatura entre 50 e 150 °C, preferencialmente entre 80 e 120 °C, preferencialmente ainda entre 90 e 110 °C, por exemplo, em cerca de 100 °C.
[0032] De acordo com determinadas modalidades, a base de alcoolato é adicionada na etapa (i) em excesso sobre o nicotinato de etila, preferencialmente em uma quantidade entre 1,4 e 2 equivalentes, preferencialmente ainda em uma quantidade entre 1,5 e 17 equivalentes, particularmente preferencialmente 1,6 equivalentes, com base em 1 equivalente do nicotinato de etila. De acordo com determinadas modalidades, alternativamente ou além do mais, NVP é adicionado na etapa (i) em excesso sobre o nicotinato de etila, preferencialmente em uma quantidade entre 1,05 e 1,4 equivalente, preferencialmente ainda em uma quantidade entre 1,1 e 1,3 equivalente, particularmente preferencialmente 1,2 equivalente, com base em 1 equivalente do nicotinato de etila.
[0033] A etapa (ii) é como a seguir:
[0034] Na etapa (ii), o anel de 1-pirrolina é formado, a amida desprotegida e a nicotinoil-1-vinilpirrolidin-2-ona é descarboxilada.
[0035] De acordo com determinadas modalidades, a etapa (ii) é realizada em temperatura elevada na presença de um ácido, preferencialmente um ácido forte. Em alguns aspectos, a temperatura está entre 90 e 115 °C, preferencialmente entre 100 °C e 105 °C. Entende-se que em temperatura elevada, uma parte do solvente, por exemplo, solvente orgânico da etapa (i) e, por exemplo, uma parte da água adicionada com o ácido podem ser removidas por destilação e podem ser recuperadas e reutilizadas. Além disso, os componentes de baixa ebulição, como acetaldeído, etanol e CO2 gasoso, podem ser removidos.
[0036] Nesta etapa, o ácido não é particularmente restrito. De acordo com determinadas modalidades, o ácido é um ácido inorgânico, preferencialmente um ácido minerálico, preferencialmente ainda HCl e/ou H2SO4, particularmente preferencialmente HCl. O ácido pode ser diluído em água, por exemplo, estar presente como HClaq. De acordo com determinadas, o ácido é adicionado em gotas a uma solução resfriada obtida na etapa (i), por exemplo, resfriada a uma temperatura entre 20 e 40 °C, por exemplo, a 30 °C. De acordo com determinadas modalidades, a mistura obtida na etapa (i) ou nicotinoil-1-vinilpirrolidin-2-ona, opcionalmente em um solvente adequado, como anteriormente, é adicionada em gotas ao ácido, preferencialmente ácido inorgânico, preferencialmente ainda ácido minerálico, ainda mais preferencialmente HCl e/ou H2SO4, particularmente preferencialmente HCl, por exemplo, HClaq, que pode levar a um rendimento aumentado.
[0037] De acordo com determinadas modalidades, a etapa (ii) é realizada usando um ácido inorgânico, particularmente preferencialmente HClaq a uma temperatura entre 90 e 115 °C, preferencialmente entre 100 e 105 °C.
[0038] Após o término da reação na etapa (ii), pelo menos uma parte dos solventes pode ser removida por destilação de acordo com determinadas modalidades.
[0039] A etapa (iii) é como a seguir:
[0040] Na etapa (iii), o anel de 1-pirrolina da miosmina é reduzido por um agente de redução adequado que não é particularmente restrito. De acordo com determinadas modalidades, a redução do anel de 1-pirrolina é feito usando um método padrão. De acordo com determinadas modalidades, a etapa (iii) é realizada usando NaBH4 como agente de redução. Uma vez que existem diferentes métodos, os inventores constataram que de acordo com alguns aspectos da invenção, NaBH4, particularmente no iso-propanol, ofereceu uma oportunidade de seguir o conceito de reação em uma única etapa. O uso deste agente de redução é, assim, particularmente preferido se o presente método for realizado em um processo em uma única etapa sem nenhuma etapa de purificação dos intermediários. De acordo com determinadas modalidades, a reação é realizada a temperaturas entre 18 °C e 30 °C, preferencialmente em temperaturas entre 20 °C e 25 °C.
[0041] A etapa (iv) é como a seguir:
[0042] Na etapa (iv), o anel de pirrolidina é metilado no átomo de N por um agente de metilação adequado, que também não é particularmente restrito. Nesta etapa, a nicotina pode ser formada como uma mistura do enantiômero (R) e (S) da mesma.
[0043] De acordo com determinadas modalidades, a etapa (iv) é realizada usando ácido fórmico e paraformaldeído, ou ácido fórmico e formaldeído, preferencialmente a uma temperatura entre e incluindo 40 e 95 °C, preferencialmente ainda entre e incluindo 60 e 85 °C, ainda mais preferencialmente a uma temperatura de 60 a 70 °C, ainda mais preferencialmente a 65 ± 2 °C.
[0044] Um aspecto da invenção é que nenhum solvente adicional precisa ser adicionado à mistura de reação nesta etapa, não aumentando a quantidade de solvente já presente na mistura, e/ou não adicionando um solvente diferente.
[0045] De acordo com determinadas modalidades, a reação é executada em temperaturas preferencialmente aumentadas, temperaturas acima da temperatura ambiente. Constatou-se que as temperaturas estão preferencialmente entre 40 e 95° C, preferencialmente ainda entre 60 °C e 85 °C, ainda mais preferencialmente entre 60 °C e 70 °C, e o mais preferencialmente a temperatura está em 65 °C ± 2 °C para obter os resultados desejáveis.
[0046] De acordo com determinadas modalidades, o presente método pode ser realizado em um processo em uma única etapa. Isto economiza, certamente, etapas de separação, solventes, energia e tempo adicionais. Particularmente, um processo em uma única etapa pode ser alcançado com as etapas preferidas dadas anteriormente. Surpreendentemente constatou-se que a síntese total pode ser realizada como um processo em uma única etapa sem nenhuma etapa de purificação dos intermediários em tais modalidades. Uma vantagem específica adicional da invenção é a síntese em uma única etapa, que permite uma sequência de reação para frente e usa quantidades e tipos mínimos de solventes. De acordo com determinadas modalidades, não é necessária nenhuma mudança de solvente em um processo em uma única etapa como este.
[0047] De acordo com determinadas modalidades, o composto da Fórmula I-a ou o composto da Fórmula I-c, isto é, a mistura de enantiômeros de nicotina ou a nicotina na forma (R) enantiopura, reage ainda com uma base orgânica a uma temperatura entre 140 e 160 °C. Desta forma, pode acontecer uma “racemização” da mistura obtida, isto é, ela pode ser deslocada na direção de uma mistura racêmica. De acordo com determinadas modalidades, a (R)-nicotina pode ser deslocada para a (S)-nicotina nesta etapa. Esta reação pode acontecer com a mistura formada, o composto da Fórmula I-a, mas também com, por exemplo, (R)-nicotina essencialmente pura, que pode, por exemplo, ser obtida após a separação de (S)- nicotina da mistura dos enantiômeros de nicotina, conforme descrito a seguir.
[0048] A base orgânica não é particularmente restrita.
Ela pode ser um alcoolato que tem 1 a 20 átomos de carbono e pode ser derivado de um álcool de alquila, alquenila e/ou alquinila primário, secundário ou terciário e/ou um álcool aromático. De acordo com determinadas modalidades, ela é derivada de um alquil álcool que tem 1 a 20 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 10 átomos de carbono, preferencialmente ainda 1 a 6 átomos de carbono, particularmente 1 a 4 átomos de carbono, em que o alquila pode ser linear ou ramificado. Por exemplo, ela pode ser um metanolato, n-propanolato, iso-propanolato, n-butanolato, iso-butanolato, sec-butanolato, terc-butanolato, etc., preferencialmente butanolato, ainda preferencialmente terc- butanolato. O alcoolato pode ter um cátion adequado, que não é particularmente restrito e pode ser, por exemplo, escolhido a partir de cátions monovalentes e bivalentes, por exemplo, cátions de metal alcalino e alcalinoterroso, preferencialmente cátions de metal alcalino, preferencialmente ainda Li+, Na+, K+ e misturas dos mesmos. Os alcoolatos preferidos adequados são preferencialmente alcoolatos de metal alcalino, preferencialmente terc- butanolatos de metal alcalino. Preferencialmente, o alcoolato de metal alcalino é escolhido a partir de terc- butanolato de sódio, terc-butanolato de potássio e misturas dos mesmos. Em um aspecto, constatou-se que o terc-butanolato de potássio é uma base adequada nesta etapa, que é particularmente preferida.
[0049] A base orgânica pode ser fornecida seja pura, isto é, sem solvente adicional, particularmente se o solvente existente de um processo em uma única etapa ainda estiver presente, ou em um solvente adequado, que não é particularmente restrito. Os solventes aromáticos como o benzeno e o tolueno são preferidos, e o tolueno é particularmente preferido como solvente. Além disso, os solventes aromáticos contendo os solventes não aromáticos são adequados.
[0050] De acordo com determinados aspectos da invenção, constatou-se que a “racemização” pode acontecer em temperaturas moderadas, isto é, sem aquecimento a refluxo de nicotina. Os inventores constataram que usando terc-butóxido em tolueno, a racemização de (R)-nicotina em uma mistura 45:55 a 55:45 de (S)- e (R)-nicotina pode ser realizada a uma temperatura entre 130 e 180 °C, preferencialmente 140 a 170 °C, preferencialmente ainda 140 a 160 °C.
[0051] De acordo com determinadas modalidades, a mistura dos enantiômeros de nicotina, por exemplo, nicotina racêmica, pode ser separada por um método inventivo usando agentes econômica e ecologicamente vantajosos.
[0052] De acordo com determinadas modalidades, o presente método, assim, compreende ainda a separação dos enantiômeros do composto da fórmula I-a por adição de um ácido tartárico O,O’-dissubstituído, preferencialmente ácido dibenzoil tartárico ou ácido ditoluoil tartárico ou misturas dos mesmos.
[0053] A nicotina da Fórmula I-a não é particularmente restrita e pode ser obtida pelo método anterior. Ela está em uma mistura dos enantiômeros (R) e (S) da nicotina, que não é particularmente limitada e que pode compreender os dois enantiômeros em qualquer razão, desde que ambos os enantiômeros estejam incluídos. Ela pode estar em uma mistura racêmica, isto é, uma mistura com uma razão molar de 50:50,
mas também pode estar em uma mistura com uma razão do enantiômero (S) para o enantiômero (R) na faixa de, por exemplo, 1:99 a 99:1, por exemplo, 10:90 a 90:10, por exemplo, 20:80 a 80:20, por exemplo, 30:70 a 70:30, por exemplo, 40:60 a 60:40, por exemplo, 45:55 a 55:45, ou qualquer outra razão entre estas razões. O presente método permite a separação do enantiômero (S) desta mistura.
[0054] O ácido tartárico O,O’-dissubstituído não é particularmente limitado, desde que ele seja quiral, isto é, opticamente ativo, e não tenha que ser enantiopuro. Os dois substituintes no oxigênio dos grupos hidróxi não são particularmente limitados e podem ser os mesmos ou diferentes. De acordo com determinadas modalidades, eles são escolhidos a partir de grupos alquila com 1 a 20 átomos de C, grupos alquenila e/ou alquinila com 2 a 20 átomos de C, grupos arila com 6 a 20 átomos de C; e/ou grupos alquil arila e/ou aril alquila com 7 a 20 átomos de C, todos os quais podem ser substituídos ou não substituídos por grupos funcionais, como grupos halogênio, grupos nitro, grupos amina, grupos éster, grupos amida, etc., e todos os quais são preferencialmente não substituídos. Os substituintes preferidos no ácido tartárico O,O’-dissubstituído quiral são grupos arila com 6 a 20 átomos de C; e/ou grupos alquil arila e/ou aril alquila com 7 a 20 átomos de C, que não são substituídos.
[0055] De acordo com determinadas modalidades, o ácido tartárico O,O’-dissubstituído quiral é escolhido a partir de ácido O,O’-dibenzoil tartárico e ácido O,O’-ditoluoil tartárico, por exemplo, ácido O,O’-di-o-toluoil tartárico, ácido O,O’-di-m-toluoil tartárico e/ou ácido O,O’-di-p-
toluoil tartárico, e ou misturas dos mesmos, preferencialmente ácido O,O’-dibenzoil tartárico. De acordo com determinadas modalidades, etanol é adicionado como solvente.
[0056] No presente método, o ácido tartárico O,O’- dissubstituído quiral compreende preferencialmente o enantiômero L. O ácido tartárico O,O’-dissubstituído pode, neste caso, tanto consistir no enantiômero L ou compreender o enantiômero L e o enantiômero D como uma mistura. No último caso, é preferível que o enantiômero L esteja presente em excesso do enantiômero D, por exemplo, em uma razão molar de enantiômero L para enantiômero D de pelo menos 80:20, preferencialmente pelo menos 90:10, em que esta razão também pode ser descrita como excesso enantiomérico (ee) de pelo menos 60 %, preferencialmente pelo menos 80 %.
[0057] De acordo com determinadas modalidades, o ácido tartárico O,O’-dissubstituído quiral é ácido O,O’-dibenzoil- L-tartárico, isto é, tem um ee de 100 %. De acordo com determinadas modalidades, etanol é adicionado como solvente.
[0058] Embora tenha sido constatado que a separação da nicotina (R) e (S) possa ser alcançada com um agente de separação que é um enantiômero puro, isto é, o enantiômero L do ácido tartárico O,O’-dissubstituído quiral se a (S)- nicotina for obtida, também foi constatado surpreendentemente que o mesmo também é alcançado se for usado um agente de separação não puro, também denominado agente de resolução, mas também quando uma mistura de enantiômeros do ácido tartárico O,O’-dissubstituído quiral for usada, o que surpreendentemente alcançou o efeito de separação. Mesmo que os agentes de separação / agentes de resolução puros estejam disponíveis, existe uma vantagem de se usar os agentes econômica e ecologicamente mais fáceis acessíveis como misturas com um excesso de um enantiômero, por exemplo, o enantiômero L, se a (S)-nicotina (composto da fórmula I-b) for obtida.
[0059] De acordo com determinadas modalidades, o ácido tartárico O,O’-dissubstituído está em uma mistura do enantiômero L e do enantiômero D, em que o enantiômero L está presente em excesso em relação ao enantiômero D, preferencialmente em que a razão molar do enantiômero L para o enantiômero D é 80:20 ou maior, preferencialmente 90:10 ou maior. De acordo com determinadas modalidades, etanol é adicionado como solvente.
[0060] De acordo com determinadas modalidades, o ácido tartárico O,O’-dissubstituído está em uma mistura de ácido O,O’-dibenzoil-L-tartárico (L-DBTA) e ácido O,O’-dibenzoil- D-tartárico (D-DBTA) com uma razão molar de L-DBTA para D- DBTA de 80:20 ou maior, preferencialmente 90:10 ou maior. De acordo com determinadas modalidades, etanol é adicionado como solvente.
[0061] No presente método, o solvente usado para a adição do ácido tartárico O,O’-dissubstituído não é particularmente restrito e pode ser qualquer solvente adequado em que o ácido tartárico O,O’-dissubstituído pode ser dissolvido. De acordo com determinadas modalidades, o solvente é etanol. Para a separação, a mistura obtida adicionando o ácido tartárico O,O’-dissubstituído ao composto da Fórmula I-a pode ser, por exemplo, submetido a refluxo durante um determinado período de tempo para reagir a mistura.
[0062] Após esta etapa, o composto da Fórmula I-b pode ser obtido a partir desta mistura reagida. A obtenção do composto da Fórmula I-b não é particularmente restrita e pode ser realizada por métodos adequados, por exemplo, hidrolisando o sal obtido da (S)-nicotina com o agente de separação com água em meio alcalino, extraindo com um solvente orgânico como tolueno e destilando o solvente. Para obter o sal da (S)-nicotina com o agente de separação, ele pode ser previamente precipitado, filtrado e, opcionalmente, lavado, por exemplo, com etanol. As etapas de precipitação, filtração e lavagem do mesmo podem ser realizadas repetitivamente, por exemplo, duas, três, quatro ou mais vezes.
[0063] Um esquema de reação exemplificativo para o presente método está apresentado a seguir no presente documento:
[0064] De acordo com este esquema, a mistura de enantiômeros de nicotina pode ser sintetizada em um processo de uma única etapa (etapas 1a a d) começando com uma condensação de nicotinato de etila e 1-vinil-2-pirrolidona na presença de uma base, por exemplo, EtONa (etapa 1a). Na presença de um ácido forte como HCl, por exemplo, HClaq, o nitrogênio da amida é desprotegido e acontece a descarboxilação (etapa 1b). A redução do anel de pirrolina a um anel de pirrolidina é realizada, por exemplo, com NaBH4 em iso-propanol (etapa 1c), seguido por metilação à nicotina, por exemplo, com ácido fórmico e paraformaldeído (etapa 1d) ou ácido fórmico e formaldeído. A mistura racêmica dos enantiômeros de nicotina, por exemplo, uma mistura racêmica, pode ser resolvida com um agente de resolução, como L-DBTA para obter o produto (S)-nicotina alvo (etapa 2). A (R)- nicotina obtida pode ser reciclada por racemização usando uma base (etapa 3) e submetendo a uma etapa de resolução adicional.
[0065] As modalidades anteriores podem ser combinadas arbitrariamente, se for apropriado. Modalidades e implementações adicionais da invenção compreendem também combinações de recursos mencionados não explicitamente citados previamente ou a seguir no presente documento em relação aos exemplos da invenção. Particularmente, um versado também adicionará aspectos individuais como aprimoramentos ou adições à respectiva forma básica da presente invenção. Exemplos
[0066] A presente invenção será descrita agora em detalhes com referência aos vários exemplos da mesma. No entanto, esses exemplos são ilustrativos e não limitam o escopo da invenção. Exemplo 1: Procedimento Geral 1 para preparar nicotina racêmica
[0067] 1,0 eq. de nicotinato de etila, tolueno (50,0 g ou 4,4 partes em peso em relação ao nicotinato de etila) e, opcionalmente, etanol (1 g, 0,09 parte em peso em relação ao nicotinato de etila) e 1,3 eq. de etóxido de sódio são aquecidos em agitação a 80 °C a 85 °C. 1,2 eq. de 1-vinil- 2-pirrolidona (NVP) foi carregado na mistura de reação a 80 °C a 85 °C durante 1,5 a 2,0 horas em condições anidras. A reação foi realizada a 95 °C 100 °C por 3 horas. Então, a reação é finalizada e a mistura de reação é destilada durante 2 horas para remover alguns dos solventes (azeótropo contendo 68 % em peso de etanol e 32 % de tolueno). A mistura de reação restante é vertida em HCl (aq., 30 % em água; 58,0 g ou 4,4 eq.). Os componentes de baixa ebulição, como o acetaldeído, (do componente “vinila”), etanol e CO2 gasoso foram removidos por destilação. Quando a temperatura da reação atingiu 105 °C, a destilação foi interrompida e a mistura de reação foi agitada a uma temperatura entre 90 °C e 94 °C durante a noite. Após a conclusão da reação, o pH foi ajustado para um valor entre 9,5 a 10,0 usando NaOH (30 % em peso em água). Iso-propanol (29,0 g, conforme dado na Tabela 1a) e 1,0 eq. de NaBH4 (em relação ao nicotinato de etila) foram carregados em porções durante 1 hora no vaso de reação. A reação foi realizada a cerca de 10 °C por mais de 3 horas (neste ponto, o teor de miosmina estava abaixo de 3,0 % em peso). Ácido fórmico (HCOOH) foi adicionado, a mistura de reação foi aquecida e formaldeído (H2CHO) foi lentamente adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C. Após o término da reação (neste ponto o teor de miosmina estava abaixo de 0,5 % em peso), o pH da mistura foi lentamente ajustado para um valor de 10,5 a 11,0 usando NaOH (30 % em peso em água) e foi realizada agitação a 55 °C por 30 minutos até que fosse observada uma separação de fases. A mistura foi extraída duas vezes com tolueno. As fases orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto. Por destilação do produto bruto, a nicotina racêmica foi obtida como um óleo incolor, como mostrado na Tabela 1a. Procedimento Geral 2 para preparar nicotina racêmica
[0068] 1,0 eq. de nicotinato de etila, tolueno, 1,6 eq. de etóxido de sódio e 1,2 eq. de 1-vinil-2-pirrolidona (NVP) foram carregados em um frasco à temperatura ambiente de cerca de 20 °C em condições anidras. Então, a reação foi agitada a 100 °C por 3 horas. A reação foi concluída e, em seguida, a mistura foi resfriada a 30 °C, de HCl (36 % em peso em água) foi adicionado em gotas. Os componentes de baixa ebulição, como acetaldeído (de “vinila”), etanol e CO2 gasoso, foram removidos por destilação juntamente com as partes do tolueno e da água. Quando a temperatura da reação atingiu 105 °C, a destilação foi interrompida e a mistura de reação foi agitada a uma temperatura entre 100 °C e 105 °C durante a noite. Após a conclusão da reação, o pH foi ajustado para um valor entre 9,5 a 10,5 usando NaOH (30 % em peso em água). Iso-propanol e 1,0 eq. de NaBH4 (em relação ao nicotinato de etila) foram carregados no vaso de reação. A reação foi realizada à temperatura ambiente (cerca de 20 °C) por mais de 3 horas (neste ponto o teor de miosmina estava abaixo de 3,0 % em peso). Ácido fórmico (HCOOH) e paraformaldeído ((HCHO)n) foram adicionados e a mistura foi agitada a 65 °C por pelo menos 3 horas. Após o término da reação (neste ponto o teor de miosmina estava abaixo de 0,5 % em peso), o pH da mistura foi ajustado para um valor de 13 a 14 usando NaOH (30 % em peso em água). Água foi adicionada até que todos os sólidos inorgânicos fossem dissolvidos. A mistura foi extraída duas vezes com tolueno. As fases orgânicas combinadas foram concentradas para obter o produto bruto. Por destilação do produto bruto, a nicotina racêmica foi obtida como um óleo incolor, como mostrado na Tabela 1b. Tabela 1a: Resultados de uma série de exemplos de com várias quantidades de ácido fórmico e formaldeído seguindo o procedimento geral 1. HCOOH (H2CO) nicotinato HCl (aq i-prop. % de % de NaBH4 g (aq (aq de etila g 30 %) g g rendimento pureza 35 %) g 35 %) g 11,4 2,86 10,3 3,1 68,0 29,0 63,2 97,2 (1,0 eq) (1,0 eq) (3,0 eq) (1,0 eq) 22,8 5,72 8,6 6,2 120,0 60,0 63,2 97,0 (1,0 eq) (1,0 eq) (2,5 eq) (1,0 eq) 34,2 8,58 34,0 9,4 205,0 88,0 64,2 96,4 (1,0 eq) (1,0 eq) (3,3 eq) (1,0 eq) 11,4 2,86 10,3 3,1 68,0 29,0 67,0 95,8 (1,0 eq) (1,0 eq) (3,0 eq) (1,0 eq) Tabela 1b: Resultados de uma série de exemplos de com várias quantidades de ácido fórmico e paraformaldeído seguindo o procedimento geral 2.
nicotinato % de % de HCl g i-prop. g NaBH4 g HCOOH g (HCHO)n g de etila g rendimento pureza 11,4 2,86 10,3 4,5 36,0 20,0 46,0 99,7 (1,0 eq) (1,0 eq) (3,0 eq) (2,0 eq) 11,4 2,86 10,3 4,5 36,0 20,0 46,0 98,9 (1,0 eq) (1,0 eq) (3,0 eq) (2,0 eq)
nicotinato % de % de HCl g i-prop. g NaBH4 g HCOOH g (HCHO)n g de etila g rendimento pureza 68,4 17,2 61,8 13,5 216,0 48,0 51,8 99,8 (1,0 eq) (1,0 eq) (3,0 eq) (1,0 eq) 68,4 17,2 61,8 13,5 216,0 48,0 49,6 98,7 (1,0 eq) (1,0 eq) (3,0 eq) (1,0 eq) 68,4 17,2 31,0 16,2 216,0 48,0 45,5 99,2 (1,0 eq) (1,0 eq) (1,5 eq) (1,2 eq) 205,2 51,6 124,0 48,6 648,0 360,0 47,0 95,6 (1,0 eq) (1,0 eq) (2,0 eq) (1,2 eq) 205,2 51,6 124,0 48,6 695,0 360,0 66,0 98,9 (1,0 eq) (1,0 eq) (2,0 eq) (1,2 eq) 205,2 51,6 124,0 48,6 840,0 360,0 47,0 99,1 (1,0 eq) (1,0 eq) (2,0 eq) (1,2 eq) 1436,4 432,0 1312,0 285,0
4.125,0 2.500,0 56,0 99,1 (1,0 eq) (1,2 eq) (3,0 eq) (1,0 eq) 1437 432,0 875,0 313,0
4.125,0 2.500,0 59,7 97,5 (1,0 eq) (1,2 eq) (2,0 eq) (1,1 eq)
[0069] Em todos os casos, exatamente 1,2 eq. de NVP em relação ao nicotinato de etila, exatamente 1,6 eq. de EtONa em relação ao nicotinato de etila e 60,0 g de tolueno por 11,4 g de nicotinato de etila foram usados.
[0070] Na sétima amostra do procedimento geral 2 com um rendimento de 66,0 % indicado na Tabela 1b, deve-se notar que a mistura obtida reagindo nicotinato de etila e NVP em tolueno e etóxido de sódio foi gotejada no HCl aquoso e não conforme indicado anteriormente. Exemplo 2: Etapa de Resolução
[0071] 1,0 g de nicotina racêmica, como obtida pelos exemplos anteriores, foi misturado à temperatura ambiente com de etanol (1) e 2,2 g de ácido tartárico (DBTA) (1 equivalente). A mistura foi submetida a refluxo por poucos minutos e resfriada à temperatura ambiente (cerca de 20 °C). A precipitação iniciou e a mistura foi agitada durante a noite (10 a 12 horas) a 20 °C. Um precipitado que se formou foi filtrado, lavado com etanol (2). O produto bruto foi dissolvido em etanol (3). A mistura foi submetida a refluxo por poucos minutos e resfriada à temperatura ambiente. A precipitação iniciou e a mistura foi agitada durante a noite (10 a 12 horas) a 20 °C. O precipitado foi filtrado e lavado com etanol (4). O produto foi seco e o produto puro foi obtido.
[0072] 3,2 g de nicotina-L-DBTA conforme produzida no Exemplo 1b, amostra 1, foram suspensos em 7,2 g de água e 7,2 g de tolueno. Amônia aquosa (25 % em peso) foi adicionada até que o pH estivesse entre 9,8 e 10,4. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com 2,4 g de tolueno. As fases de tolueno foram combinadas e o tolueno foi removido por destilação. O resíduo foi destilado em vácuo, rendendo 0,93 g de (S)-nicotina pura. A enantiopureza foi determinada por HPLC quiral.
[0073] Usando diferentes quantidades como dadas na Tabela 2, foram realizados experimentos de resolução/separação semelhantes. Tabela 2: amostras do Exemplo 2 usando várias quantidades de solventes nas etapas 1, 2, 3 e 4 Etanol Etanol Etanol Etanol Pureza DBTA Rendimento (1) (2) (3) (4) quiral 1 99,8 % 100 % de L- 10,0 2,5 5,0 2,5 67,6 % de (S)-
DBTA isômero 2 99,6 % 100 % de L- 10,0 2,5 10,0 2,5 70,8 % de (S)-
DBTA isômero
Etanol Etanol Etanol Etanol Pureza DBTA Rendimento (1) (2) (3) (4) quiral 3 90 % de L- 99,6 % DBTA 10 % de 7,5 2,5 5,0 2,5 65,3 % de (S)- D-DBTA isômero
[0074] Foral usados equivalentes molares do agente de resolução e da nicotina racêmica. A quantidade de etanol é escolhida como múltiplos pesos da nicotina racêmica.
[0075] Além disso, foi constatado que um maior rendimento e pureza poderiam ser obtidos com a inoculação a 40 °C. Exemplo 3
[0076] Quantidades equivalentes de ácido dibenzoil-D- tartárico (23,2 g) e nicotina racêmica (10,0 g) foram dissolvidas em etanol e agitadas por 1 hora, submetidas a refluxo por 15 minutos, resfriadas à temperatura ambiente e agitadas por mais uma hora. Dibenzoil-D-tartrato de (R)- nicotina foi obtido. Após a recristalização em uma mistura de iso-propanol-metanol (1,0: 0,3), (R)-nicotina foi obtida. Os resultados são dados na seguinte tabela 3. Tabela 3: quantidades para amostras no Exemplo Comparativo 1 DBTA Etanol Rendimento Pureza quiral 87,9 % de (S)- 100 % de D-DBTA 10,0 60,0 % isômero Exemplo 4: Etapa de Racemização
[0077] A nicotina reciclada dos licores-mãe, conforme obtido no Exemplo 2 após a separação da (S)-nicotina, foi rica em (R)-nicotina e tipicamente apresentou uma razão molar de 70:30 (R:S) e, assim, foi “racemizada” conforme descrito a seguir.
[0078] Entretanto, o procedimento de racemização descrito no seguinte parágrafo é aplicável para qualquer mistura de (R)-nicotina e (S)-nicotina (R:S nicotina). A quantidade de nicotina pode ser tanto determinada por métodos analíticos (por exemplo, HPLC quantitativo) ou estimada pelo equilíbrio de massa de (S)-nicotina pura contra contribuição de nicotina no experimento de resolução racêmica, conforme descrito a seguir.
[0079] Todos os licores-mãe do experimento de resolução são coletados e o solvente é removido por destilação em vácuo. O resíduo se torna alcalino (pH tipicamente >12) por adição de NaOH aquoso (30 % em peso).
[0080] A mistura é extraída com tolueno - duas vezes com 7 volumes com relação à contribuição da nicotina. As fases de tolueno são combinadas e o solvente é removido por destilação em pressão ambiente.
[0081] Em seguida, 5 % em peso de KO-tBu é adicionado (com relação à contribuição de nicotina) e a mistura é aquecida a 160 °C por 1 h. Após este tratamento térmico, a nicotina é destilada por destilação à vácuo.
[0082] A nicotina recuperada apresenta um excesso enantiomérico >90 %, isto é, tem uma razão molar de (R)- nicotina para (S)-nicotina de 55:45 a 45:55.
[0083] A mistura da (R)- e (S)-nicotina novamente pode ser resolvida usando os métodos revelados nos exemplos correspondentes.
Claims (15)
1. Método de preparação de um composto da Fórmula I-a caracterizado por compreender (i) reagir o nicotinato de etila e N-vinilpirrolidona na presença de uma base de alcoolato com 3-nicotinoil-1- vinilpirrolidin-2-ona; (ii) reagir a 3-nicotinoil-1-vinilpirrolidin-2-ona com um ácido com miosmina; (iii) reduzir a miosmina a nornicotina usando um agente de redução; e (iv) metilar a nornicotina para obter o composto da Fórmula Ia.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa (i) é realizada na presença de um solvente aromático.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o solvente aromático é benzeno, tolueno ou uma mistura dos mesmos.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a base de alcoolato na etapa (i) é um alcoolato de metal alcalino.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o alcoolato de metal alcalino é escolhido a partir de etanolato de sódio, etanolato de potássio e misturas dos mesmos.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a base de alcoolato é adicionada na etapa (i) em uma quantidade entre 1,4 e 2,0 equivalentes, com base em 1 equivalente de nicotinato de etila.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a etapa (ii) é realizada usando um ácido inorgânico a uma temperatura entre 90 e 115 °C, preferencialmente entre 100 e 105 °C.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o ácido inorgânico é HCl.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a etapa (iv) é realizada usando ácido fórmico e paraformaldeído, ou ácido fórmico e formaldeído, preferencialmente a uma temperatura entre e incluindo 40 e 95 °C, preferencialmente ainda entre e incluindo 60 e 85 °C, ainda mais preferencialmente a uma temperatura de 60 a 70 °C, ainda mais preferencialmente a 65 ± 2 °C.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, sendo o método caracterizado por ser realizado em um processo em uma única etapa.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a etapa (iii) é realizada usando NaBH4 como agente de redução.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por compreender ainda reagir o composto da fórmula I-a com uma base orgânica a uma temperatura entre 140 e 160 °C.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por compreender ainda separar os enantiômeros do composto da fórmula I-a por adição de um ácido tartárico O,O’-dissubstituído, preferencialmente ácido dibenzoil tartárico.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o ácido dibenzoil tartárico é o ácido O,O’-dibenzoil-L-tartárico.
15. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o ácido dibenzoil tartárico está em uma mistura de ácido O,O’-dibenzoil-L-tartárico (L- DBTA) e ácido O,O’-dibenzoil-D-tartárico (D-DBTA) com uma razão molar de L-DBTA para D-DBTA de 80:20 ou maior.
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