CN112409327A

CN112409327A - 一种高光学纯度烟碱的制备方法

Info

Publication number: CN112409327A
Application number: CN202011295456.7A
Authority: CN
Inventors: 李家全; 魏庚辉; 孟宪强
Original assignee: Shandong Jincheng Medicine Chemical Co ltd; Hengxin Yongji Technology Shenzhen Co Ltd
Current assignee: Shandong Jincheng Medicine Chemical Co ltd; Hengxin Yongji Technology Shenzhen Co Ltd
Priority date: 2020-11-18
Filing date: 2020-11-18
Publication date: 2021-02-26
Also published as: WO2022105482A1

Abstract

本发明提供一种高光学纯度烟碱的制备方法，采用一种具有改变手性功能的还原酶体系，创新性的使用了生物酶催化技术，实现了中间产物麦斯明的定向还原，可以将中间体麦司明还原加氢并转化成单一手性，然后经过甲基化反应得到高收率、高光学纯度的左旋烟碱。创新性的开发了人工合成手性烟碱天然产物的新技术，手性纯度达到99％，可直接用于下游产品的制备。所用酶催化技术中的酶，可以高效率的循环使用，大大降低成本。

Description

一种高光学纯度烟碱的制备方法

技术领域

本发明涉及烟碱制备工艺技术领域，特别是涉及一种高光学纯度烟碱的制备方法。

背景技术

烟碱又称为尼古丁，是一种天然生成的液态生物碱，具有强烈的生理活性。烟碱通常主要存在于天然烟草中，在农业，医药中间体领域等有着重要的用途。在农业上，烟碱用作杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂的复配成分，扩大了原有农药的使用范围，是一种高效、低毒、广谱的“绿色”农药，符合绿色食品生产的要求。另外，烟碱与肥料的复合可增加肥效，降低铵氮的流失。在动物的防病治病方面，烟雾剂形式的烟碱可用于禽舍的消毒。

在医药工业上，以烟碱为原料，经多步反应可以制备烟酸、烟酰胺、可拉明和异烟肼等药物。少量烟碱能刺激人体中枢神经系统，有使人精神安定和抗忧郁作用，对人的紧张隋绪具有缓解作用。烟碱合成的烟酸，能有效治疗阿尔茨海默氏病、帕金森综合症、抗氧化作用、坏疽性脓皮病、溃疡型结肠炎、抗癫痫、注意力不集中、精神分裂症、记忆及学习障碍、疼痛等，对焦虑和抑郁也有效。高纯度的烟碱还可用作保健香烟、戒烟膏、治疗关节疼痛和肌肉痉挛外用药的原料，也做为研制心血管、毒蛇及虫咬伤等疾患的特种原料。烟碱还用于高级食用或饲用烟草蛋白质、医药保健功能蛋白和烟酸肌醇脂等传统的医药原料生产。利用烟碱合成的烟酸也可用于生产烟酰胺，同时也是生产烟酸肌醇脂等传统的医药原料，烟碱也是日用化工生产化妆和护肤品的好原料。

烟碱还是重要的化工原料。经氧化醇化等工艺，可制备烟酸及其系列衍生物——烟酰胺、烟肌酸、烟酸己可碱、烟酸生育酚等。

另外，烟碱在戒烟方面的作用越来越受到重视。上世纪80年代初，美国强生公司率先发明了一种“尼古丁替代疗法”，随后相继开发了一系列香烟的替代产品，比如尼古丁口香糖，尼古丁贴膜剂，尼古丁气雾吸入剂，尼古丁含片和尼古丁鼻喷雾剂等。

目前市场上所用的左旋烟碱主要来源于植物提取，因此受到了原材料、气候，以及周期等多方面因素的影响，而消旋烟碱只能通过合成得到。

文献Jounal of Organic Chemistry,1990,55(6),1736-1744；报道了从吡咯烷出发，经四步反应合成消旋烟碱，如下所示：

该文献中涉及到的叔丁基锂和反应中的-120℃低温，增加了工业化生产的难度，并且该方法的收率较低。

文献Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions I，2002(2)，143-154；报道了从烟酸出发，四步制备消旋烟碱的方法，如下述所示：

该文献中所用到的格氏试剂同样限制了其在工业化上的应用。

文献Synlett,2009(15),2497-2499；报道了以3-吡啶甲醛为起始原料制备消旋烟碱,如下述所示：

该方法仍不能从根本上克服消旋烟碱难于工业化生产的问题。

文献Journal of Heterocyclic Chemistry,2009,46(6),1252-1258；报道的制备消旋烟碱的方法，如下述所示：

该路线使用丁基锂在低温下对3-溴吡啶进行金属交换，同样存在不能规模化生产的缺点。

文献CN 102617547A报道的制备消旋烟碱的方法，如下述所示：

该路线较上述工艺有很大的改进，但合成的仍是消旋烟碱，和天然提取的烟碱相差较大。

专利CN 110357853B声明了一种(R,S)尼古丁的合成方法，以3-溴吡啶和镁屑为原料制备3-溴吡啶的格氏试剂；在体系中加入N-甲基吡咯烷酮，进行缩合、水解反应，调节pH为碱性，浓缩，蒸馏得到烯胺中间体；然后在Pd/C，Pt/C，雷尼镍等金属还原催化剂存在的条件下，进行还原反应，得到消旋产物R,S-尼古丁。

专利CN111511726A中报道了一种制备外消旋烟碱的方法，具体为：利用烟酸乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮在醇化物碱存在下得到3-烟酰基-1-乙烯基吡咯烷-2-酮，于酸作用下得到麦斯明；利用还原剂将麦斯明还原成降烟碱，再利用甲基化反应得到外消旋的烟碱。另外，该专利还报道了利用二苯甲酰基酒石酸，对所得外消旋烟碱进行拆分得到光学纯度高于99％的左旋烟碱。

以上路线所用试剂价格昂贵，步骤繁琐，周期长；往往采用低温反应，每一步的分离纯化复杂，处理难度大；同时，生产成本较高，难以实现工业化生产。此外，以上路线制备出的烟碱均为消旋烟碱，左旋烟碱的生产技术目前鲜有报道。

现有技术采用制备方法主要有以下三个缺点：

缺点一、制备采用纯化学合成方法，需要大量有机溶剂参与反应，产生的三废量大、溶剂回收处理费用高，本发明采用生物技术生物酶进行催化反应，采用水为反应溶剂，三废少，后处理费用低廉，催化循环优秀，且酶可重复利用。

缺点二、现有技术制备的烟碱为消旋物，现有技术制备的烟碱为消旋物，要得到光学纯度高的单一手性烟碱，需要采用化学拆分法分离提纯，工艺过于繁琐。本发明采用生物酶催化，可直接生成左旋烟碱，无需进行拆分。

缺点三、现有技术制备路线长，总收率低；本发明制备路线短，总收率高。

发明内容

本发明提供一种具有改变手性功能的还原酶体系，创新性的使用了生物酶催化技术，实现了中间产物麦斯明的定向还原，可以将中间体麦司明还原加氢并转化成单一手性，经过甲基化反应最终得到高收率、高手性纯度的左旋烟碱，该工艺如下：

一种高光学纯度烟碱的制备方法，包括以下步骤，其特征在于：

(a)在强碱性物质的条件下，烟酸酯和乙烯基吡咯烷酮进行缩合得到3-烟酰基-1-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-醇钾；

(b)3-烟酰基-1-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-醇钾在稀浓度的酸性化合物中回流搅拌，一锅反应得到麦斯明；

(c)麦斯明在生物酶体系下催化还原得到具有高光学纯度的中间体-降烟碱；

(d)降烟碱的吡咯环上发生氨甲基化反应得到终产品-左旋烟碱。

如以上化学反应式，烟酸酯(1)和乙烯基吡咯烷酮进行缩合得到3-烟酰基-1-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-醇钾(2)；3-烟酰基-1-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-醇钾在稀浓度的盐酸中回流搅拌，一锅反应得到麦斯明(3)；麦斯明(3)在生物酶体系下催化还原得到具有高光学纯度的中间体-降烟碱(4)，并且不经处理，直接在降烟碱(4)的吡咯环上发生氨甲基化反应得到终产品-左旋烟碱(5)。

进一步地，所述一锅反应包括开环、脱羧、环化反应。

进一步地，所述的烟酸酯优选烟酸甲酯、烟酸乙酯或烟酸叔丁酯。

进一步地，所述强碱性质为氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂。优选地，将烟酸甲酯、乙烯基吡咯烷酮和叔丁醇钾加入到干燥正己烷中，回流搅拌2～5小时。

进一步地，所述酸性化合物为高氯酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、三氟甲磺酸、氯磺酸、氨基磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、苦味酸中的一种或两种以上的混合物。其中，所述盐酸的浓度在3M～6M。

进一步地，所述回流搅拌生成麦斯明经冷却后，加碱调pH至9～14后经萃取、浓缩得到麦斯明。

进一步地，所述生物酶催化体系为生物酶循环催化。

进一步地，所述的生物酶循环催化制备的产物为单一手性产物-左旋烟碱。

进一步地，所述制备的左旋烟碱光学纯度达99％以上。与天然提取产物的光学纯度基本一致，并且所述的制备左旋烟碱工艺路线的总收率可达80％及以上。

进一步地，所述生物酶体系包括葡萄糖脱氢酶和亚胺还原酶。

进一步地，所述生物酶催化体系反应温度为22～37℃。

进一步地，所述生物酶催化体系反应时间为为8～16小时。

进一步地，所述降烟碱吡咯环上发生氨甲基化反应后，先调pH值9～14，并且通过萃取、浓缩、蒸馏得到最终产品-左旋烟碱。

进一步地，所述萃取用到萃取溶剂为正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、醋酸丁酯中的一种或两种以上混合物。

本发明有益效果：

1.创新性的开发了人工合成手性烟碱天然产物的新技术，手性纯度达到99％，可直接用于下游产品的制备。

2.采用不分离一锅法多步整合制备左旋烟碱。步骤较其他合成路线短，产品纯度高达99.7％，远高于目前市场同类产品。

3.传统工艺中，使用了极度易燃的丁基锂、六甲基二硅基胺基锂等碱性金属有机化合物，具有危险性高、反应条件苛刻、毒性大等缺点。我公司改进后，主要反应溶剂是水，且可以循环套用，废液少，环保压力低。采用该体系合成中间体--麦斯明的收率可达85％，高于文献报道(最高是77％)，且生产成本较低，生产安全可控。

4.相比传统的催化加氢技术，生物酶催化技术发酵成本低廉，反应条件温和，大大降低了安全隐患；反应体系采用水作为溶剂，安全、绿色环保。

5.所用酶催化技术中的酶，可以高效率的循环使用，大大降低成本。

附图说明

图1本发明左旋烟碱化学结构图；

图2本发明左旋烟碱合成路线图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明。

在强碱性物质的条件下，烟酸酯(1)和乙烯基吡咯烷酮进行缩合得到3-烟酰基-1-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-醇钾(2)；3-烟酰基-1-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-醇钾(2)在稀浓度的盐酸中回流搅拌，一锅反应经开环、脱羧、环化得到麦斯明(3)，然后在生物酶体系下催化还原得到具有高光学纯度的中间体-降烟碱(4)，不经后处理，直接在降烟碱的吡咯环上发生氨甲基化反应，经调pH、萃取、浓缩、蒸馏得到终产品-左旋烟碱(5)。

其中，一锅反应包括开环、脱羧、环化反应，具体化学反应式如下：

实施例1

将烟酸甲酯300g、乙烯基吡咯烷酮300g和叔丁醇钾340g加入到干燥正己烷中，回流搅拌3小时。冷却至室温后，过滤，滤饼加入到稀盐酸中，回流搅拌9小时。冷却后，加碱调pH至10后用乙酸乙酯萃取。浓缩后通过酶体系催化反应14小时，然后甲基化反应后调pH至10用乙酸乙酯萃取，经浓缩、蒸馏后得到左旋烟碱283.8g，总收率80.6％，GC纯度99.69％，光学纯度99％e.e.。

实施例2

将烟酸乙酯150g、乙烯基吡咯烷酮132.4g和氢化钠35.8g加入到干燥正己烷中，回流搅拌5小时，冷却至室温后，过滤，滤饼加入到稀盐酸中，回流搅拌16小时。冷却后，加碱调pH至14后正己烷萃取。浓缩后通过酶体系催化反应8小时，然后甲基化反应后调pH至14用正己烷萃取，经浓缩、蒸馏后得到左旋烟碱136.7g，总收率85％，GC纯度99.7％，光学纯度99％e.e.。

实施例3

将烟酸乙酯300g、乙烯基吡咯烷酮280g和叔丁醇钾300g加入到干燥正己烷中，回流搅拌3小时，冷却至室温后，过滤，滤饼加入到稀盐酸中，回流搅拌21小时。冷却后，加碱调pH至12后二氯甲烷萃取。浓缩后通过酶体系催化反应12小时，然后甲基化反应后调pH至12用二氯甲烷萃取，经浓缩、蒸馏后得到左旋烟碱261g，总收率81.1％，GC纯度99.7％，光学纯度99％e.e.。

实施例4

将烟酸叔丁酯200g、乙烯基吡咯烷酮175g和叔丁醇钠160.9g加入到干燥正己烷中，回流搅拌2小时，冷却至室温后，过滤，滤饼加入到稀盐酸中，回流搅拌30小时。冷却后，加碱调pH至9后氯仿萃取。浓缩后通过酶体系催化反应16小时，然后甲基化反应后调pH至9用氯仿萃取，经浓缩、蒸馏后得到左旋烟碱143g，收率79.1％，GC纯度99.62％，光学纯度99％e.e.。

实施例5

将烟酸甲酯200g、乙烯基吡咯烷酮190.7g和叔丁醇锂120g加入到干燥正己烷中，回流搅拌5小时，冷却至室温后，过滤，滤饼加入到稀盐酸中，回流搅拌30小时。冷却后，加碱调pH至11后正己烷萃取。浓缩后通过酶体系催化反应8小时，然后甲基化反应后调pH至11用正己烷萃取，经浓缩、蒸馏后得到左旋烟碱190g，收率80％，GC纯度99.69％，光学纯度99％e.e.。

实施例6

将烟酸叔丁酯300g、乙烯基吡咯烷酮242g和叔丁醇钾288g加入到干燥甲苯中，回流搅拌5小时，冷却至室温后，过滤，滤饼加入到稀盐酸中，回流搅拌30小时。冷却后，加碱调pH至9后二氯甲烷萃取。浓缩后通过酶体系催化反应16小时，然后甲基化反应后调pH至9用二氯甲烷萃取，经浓缩、蒸馏后得到左旋烟碱g，收率79.1％，GC纯度99.62％，光学纯度99％e.e.。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种高光学纯度烟碱的制备方法，包括以下步骤，其特征在于：

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述的烟酸酯为烟酸甲酯、烟酸乙酯或烟酸叔丁酯。

3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述强碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂。

4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述酸性化合物为高氯酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、三氟甲磺酸、氯磺酸、氨基磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、苦味酸中的一种或两种以上的混合物。

5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述盐酸的浓度在3M～6M。

6.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述一锅反应包括开环、脱羧、环化反应。

7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述回流搅拌生成麦斯明经冷却后，加碱调pH至9～14后经萃取并浓缩得到麦斯明。

8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述生物酶催化体系为生物酶循环催化，所述麦斯明在生物酶循环催化还原得到具有高光学纯度的中间体-降烟碱。

9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，所述生物酶体系包括葡萄糖脱氢酶和亚胺还原酶。

10.根据权利要求9所述制备方法，其特征在于，所述制备的左旋烟碱光学纯度达99％以上。

11.根据权利要求10所述制备方法，其特征在于，所述生物酶催化体系反应温度为22～37℃。

12.根据权利要求11所述制备方法，其特征在于，所述生物酶催化体系反应时间为为8～16小时。

13.根据权利要求11所述制备方法，其特征在于，所述降烟碱的吡咯环上发生氨甲基化反应后，先调pH值9～14，并且通过萃取剂萃取、浓缩、蒸馏得到最终产品-左旋烟碱。

14.根据权利要求7或13所述制备方法，其特征在于，所述萃取用到萃取溶剂为正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、醋酸丁酯中的一种或两种以上混合物。