KR101478597B1 - 질소 치환 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 공업화 제조방법 - Google Patents

질소 치환 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 공업화 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 질소 치환 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 공업화 제조방법에 관한 것이다. 이 방법에 있어서 일정한 사용량의 아황산염 약염기성 조건하에서 일반식(II)의 질소 치환 6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨 화합물과 일반식(III)의 2-치환 에틸 술포네이트 화합물을 반응시킨다.

Description

질소 치환 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 공업화 제조방법{METHOD FOR INDUSTRIALLY PREPARING NITROGEN SUBSTITUTED AMINO-5,6,7,8-TETRAHYDRONAPHTHOL}
본 발명은 질소 치환 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 공업화 제조방법에 관한 것이다.
질소 치환 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 제조방법은 이미 아래와 같은 문헌에 기재되어 있다. 구체적으로 미국 특허 명세서 US4410519(공개일：1983년 10월 18일)에는 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨중의 아미노기가 알킬화되여 산성 부생성물(예를 들어, ZH)을 형성하는 아래와 같은 반응이 개시되어 있다. 반응식 중의 R4는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한 알킬기이다. R3-A-Z는 알킬화제이고 그중 A는 －(CH2)n－，n는 1 내지 5의 정수이고 Z는 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시와 같은 이탈기이고 사용된 염기는 임의로 선택된다.
Figure 112014006153891-pct00001
미국 특허 명세서 US5382596(공개일：1995년1월17일)에는 염기(예를 들어, 제3급 아민)를 사용한 아래와 같은 반응이 개시되어 있다. 그중 R4는1내지 3개의 탄소원자를 함유한 선형 알킬기 또는 시클로프로필메틸기이고 R6은 －(CH2)n－R3， n는 1 내지 4의 정수이고，R3은 알콕시기, 시클로알콕시기 또는 시클로에테르이다.
Figure 112014006153891-pct00002
WO 01/38321에는 사용하는 염기가 알칼리금속탄산염 또는 탄산수소염이고 염기의 사용량이 출발원료에 대해 1.9배 몰(mol) 미만인 아래와 같은 반응이 개시되어 있다. 그중 R1은 OA이고 R2는 H 또는 OA에서 선택되고 A는 H 또는1 내지 3개 탄소원자를 함유한 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택되고 R3은 알콕시기, 시클로알콕시기, 임의로 치환된 페닐기, 3－피리딜기과 4－피리딜기이고 n는 1 내지 5의 정수이고 Z는 이탈기이다.
Figure 112014006153891-pct00003
상기 반응에서 사용된 염기는 모두 단지 반응에서 생성된 산성 부생성물을 중화시키는 역할만 하고 일반적으로 반응은 고온조건에서 장시간 진행되기 때문에 페놀릭 하이드록실기 (phenolic hydroxyl)가 포함된 출발원료는 산화되어 부생성물을 생성하기 쉬워 부생성물이 많게 되어 대량의 정제 공정이 증가 될 뿐만 아니라 반응 수율도 낮아지게 된다.
WO 01/38321에서는 알칼리금속탄산염의 사용량을 낯추는 방법으로 대량의 정제 공정을 회피하고 부반응의 생성을 저하시킬 수 있으나 알킬화제의 사용량을 높이는 방식으로 목적 생성물의 수율을 높여야 하므로 생산 원가가 많이 증가되고 대규모 생산에서 수율이 현저히 낮아지기 때문에 공업화 생산에 적절하지 않다.
본 발명은 생산원가를 절감할 수 있을 뿐만 아니라 공업화 대량 생산에도 유리한 높은 수율을 얻을수 있는 질소 치환 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 상기 목적은 아래와 같은 기술적 수단으로 실현된다.
본 발명은 일반식(I) 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112014006153891-pct00004
이 방법은 아황산염 염기성 조건하에서 일반식(II) 화합물과 일반식(III) 화합물을 반응시키는 것을 포함한다.
Figure 112014006153891-pct00005
그중 (*)는 키랄중심을 나타내고, 일반식(I)과 일반식(II)는 R혹은 S배열 화합물 또는 라세미혼합물이고, R1은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택되고, R2는 수소원자, 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택되고, R3은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한 선형 또는 분지형 알킬기, 알콕시기, 시클로알콕시기, 임의로 치환된 페닐기, 헤테로시클로기에서선택되고, R4는 알킬기, 할로겐화 알킬기, 임의로 치환된 아릴기에서 선택된다.
본 발명의 한 바람직한 기술적 솔루션에 있어서, 일반식(I)과 일반식(II) 화합물의 키랄중심(*)은 S배열이고, R3은 피리딜기 또는 티에닐기이고, R4는 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메틸페닐기 또는 니트로페닐기이다.
본 발명의 더욱 바람직한 기술적 솔루션에 있어서, R1은 메틸기, 에틸기 또는 n-프로필기이고, R2는 메틸기 또는 수소원자이고, R3은 3-피리딜기 또는 2-티에닐기이고, R4는 4-메틸페닐기 또는 4-니트로페닐기이다.
본 발명의 가장 바람직한 기술적 솔루션에 있어서, R1은 n-프로필기이고, R2는 수소원자이고, R3은 2-티에닐기이고, R4는 4-메틸페닐기이다.
아황산염은 아황산나트륨과 아황산칼륨을 포함하는 알칼리금속아황산염 아황산마그네슘과 아황산칼슘을 포함하는 알칼리토류금속아황산염 또는 아황산암모늄과 아황산아연을 포함하는 기타 아황산염이지만 바람직하게는 아황산나트륨 또는 아황산칼륨이다.
본 발명의 한 바람직한 기술적 솔루션에 있어서, 아황산염과 일반식(II) 화합물의 몰 비는 0.8－2.5：1이며, 바람직하게는 1.3:1이다.
본 발명의 더욱 바람직한 기술적 솔루션에 있어서, 일반식(III) 화합물과 일반식(II) 화합물의 몰 비는 1.1－5.0：1이며, 바람직하게는 1.5:1이다.
본 발명의 다른 한 기술적 솔루션에 있어서, 또한 일반식(I) 중 화합물을 염으로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 대해 추가로 상세히 설명한다.
본 발명은 일반식(I) 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112014006153891-pct00006
구체적으로, 이 방법은 아황산염 염기성 조건하에서 일반식(II) 화합물과 일반식(III) 화합물을 반응시켜 일반식(I) 화합물을 얻는 것을 포함한다.
Figure 112014006153891-pct00007
그중 (*)는 키랄중심을 나타내고, 일반식(I)과 일반식(II)는 R혹은 S배열 화합물 또는 라세미혼합물이고 R1은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택되고 R2는 수소원자, 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한 선형 또는 분지형 알킬기에서 선택되고 R3은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한 선형 또는 분지형 알킬기, 알콕시기, 시클로알콕시기, 임의로 치환된 페닐기, 헤테로시클로기(예를 들어, 티에닐기 또는 피리딜기)에서 선택되고 R4는 알킬기(예를 들어, 메틸기), 할로겐화 알킬기(예를 들어, 트리플루오로메틸기), 임의로 치환된 아릴기(예를 들어, 메틸페닐기, 니트로페닐기)에서 선택된다.
본 발명 중 상기 “선형 또는 분지형 알킬기” 또는 간칭 “알킬기”는 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 가리킨다. 각 기술적 솔루션에 있어서 상기 선형 또는 분지형 알킬기는 최대한 4개 혹은 6개의 탄소원자를 포함할수 있다. 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한 선형 또는 분지형 알킬기의 대표로 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, iso-프로필기, sec-부틸기, iso-부틸기, t-부틸기, iso-펜틸기 및 이들과 유사한 그룹이 포함된다. 특별히 설명하지 않는 한 상기 선형 또는 분지형 알킬기는 본 발명중의 상기 치환기에 의해 임의로 치환될수 있으며 그중 적어도 알킬기 부분의 수소원자 하나가 치환기로 대체될 수 있다.
“알콕시기”는 예를 들어 메톡시, 에톡시 및 이들과 유사한 그룹과 같은 －옥시－알킬기 그룹을 가리킨다.
“아릴기”는 단일 고리 방향족 탄화수소 또는 수소와 탄소만으로 구성된 다수 고리 탄화수소의 시클로계를 가리키고 6 내지 18개 탄소원자를 포함하며 해당 시클로계는 부분 또는 전부 포화될 수 있다. 아릴기에 포함되는 그룹으로는 예를 들어 플루오레닐기, 페닐기와 나프틸기가 있지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 특별히 설명하지 않는 한，“아릴기”는 본 발명 중의 상기 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 때문에， “임의로 치환된 아릴기”는 치환되지 않은 아릴기(예를 들어，페닐기)와 치환된 아릴기(예를 들어，메틸페닐기와 니트로페닐기)를 포함한다.
“시클로알콕시기 ”는 －옥시－시클로알킬기를 가리킨다. 시클로알킬기는 5 내지 8개의 탄소를 포함한 비방향족 시클로 탄화수소를 가리킨다. 시클로알콕시기의 예로는 시클로펜톡시기 또는 시클로헥실기가 포함된다.
“할로겐화 알킬기”는 상기 알킬기가 하나 또는 2개 이상의 할로기에 치환된것을 가리킨다. 예를 들어，트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 1-플루오로메틸기-2-플루오로에틸기, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸기-2-브로모에틸기 및 이들과 유사한 그룹이 있다. 할로겐화 알킬기 중의 알킬기 부분은 상기 알킬기로 임의로 치환될 수 있다.
“헤테로시클로기”는 4 내지 7원자 모노시클릭 또는 7 내지 10원자 비시클릭을 의미하며 헤테로시클로기는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 그중 1 내지 4개 헤테로원자를 포함하며 질소, 산소와 유황으로부터각각 선택된다. 또한 상기 헤테로원자인 질소와 유황은 임의로 산화될 수 있고 헤테로원자인 질소는 임의로 4급 암모늄화될 수 있고 상기 임의의 헤테로시클로 중의 비시클릭이 벤젠고리와 융합된 것을 포함한다. 상기 헤테로시클로는 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 의해 연결될 수 있다. 헤테로시클로기의 예로는 벤조푸란기, 티에닐기, 벤조티에닐기, 1,3-벤조디옥시헤테로시클로펜테닐, 피롤릴기, 인돌릴기, iso-인돌릴기, 아자인돌릴기, 피리딜기, 퀴놀리닐기, iso-퀴놀리닐기, 옥사졸릴기, iso-옥사졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, iso-티아졸릴기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 모르폴리닐기, 피롤리돈기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 하이단토인기, 발레롤락톤기, 에폭시에탄기, 아조에폭시부탄기, 테트라하이드로푸란기, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리딜기, 테트라하이드로피리미디닐기, 테트라하이드로티에닐기, 테트라하이드로티오티아피란기(tetrahydrothiothiapyran), 테트라하이드로피리미디닐기, 테트라하이드로티에닐기, 테트라하이드로티오티아피란기 및 이들과 유사한 그룹이 포함되나 이로 한정되는 것은 아니다. 특별히 설명하지 않는 한，“헤테로시클로기”는 본 발명 중의 상기 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 때문에 “임의로 치환된 헤테로시클로기”는 비치환과 치환된 헤테로시클로기를 포함한다.
“치환기”는 카보닐기, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬기, 알콕시기, 할로겐화 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기, 헤테로시클로기, 치환된 헤테로시클로기, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaS(=O)2Rb, -ORa, -C(=O)Ra-C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OCH2C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -SH, -SRa, -SORa, -S(=O)2NRaRb, -S(=O)2Ra, -SRaC(=O)NRaRb, -OS(=O)2Ra과 -S(=O)2ORa를 포함하며 그중 Ra와 Rb는 동일하거나 동일하지 않을수 있고 각각 수소, 알킬기, 할로겐화 알킬기, 치환된 알킬기, 알콕시기, 아릴기, 또는 치환된 아릴기이다.
본 발명의 각 기술적 솔루션에 있어서 상기 키랄중심은 완전한 R 또는S배열이다.
바람직한 기술적 솔루션에 있어서 상기 키랄중심은 S배열이고 R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기에서 선택되고 R2는 메틸기, 수소원자에서 선택되고 R3은 3-피리딜기, 2-티에닐기에서 선택되고 R4는 4-메틸페닐기, 4-니트로페닐기에서 선택된다. 더욱 바람직하게는R1은 n-프로필기，R2는 수소원자，R3은 2-티에닐기，R4는 4-메틸페닐기이다. 즉, 일반식(I) 화합물은 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노-]-1-나프톨이고 일반식(II) 화합물은 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-프로필아미노-1-나프톨이고 일반식(III) 화합물은 2-(2-티에닐)에틸토실레이트이다.
화학반응식은 아래와 같이 표시된다.
Figure 112014006153891-pct00008
일반식(III) 화합물과 일반식(II) 화합물의 몰 비는 1.1－5.0：1이고，바람직하게는 1.5：1이다. 이러한 출발원료는 선행기술에 이미 알려져 있는 방법으로 제조할수 있다. 예를 들어， WO01/38321를 참조할 수 있다.
아황산염과 일반식(II) 화합물의 몰 비는 0.8－2.5：1이고 바람직하게는 1.3：1이다. 아황산염은 아황산나트륨과 아황산칼륨을 포함하는 알칼리 금속아황산염 아황산마그네슘과 아황산칼슘을 포함하는 알칼리 토류 금속아황산염 또는 아황산암모늄과 아황산아연을 포함하는 기타 아황산염이고，바람직하게는 아황산나트륨 또는 아황산칼륨이다.
첨가된 아황산염은 반응과정 중의 알킬화제, 예를 들어 일반식(III) 화합물로부터 발생되는 산성부생성물을 중화시켜 산성부생성물이 일반식(III) 화합물을 진일보로 분해하는 것을 방지할 뿐만 아니라 산화방지제로서 고온과 장시간의 반응조건하에서 페놀릭 하이드록실기를 함유한 일반식(II) 화합물이 산화되어 부생성물을 생성하는 것을 효과적으로 방지할 수 있다. 이로하여 부생성물의 발생을 감소하고 후기의 분리와 정제 공정을 감소시킬 수 있으며 생산효율을 향상시킴과 동시에 반응이 더욱 완전할수 있어 반응수율을 향상시킨다.
본 발명의 한 기술적 솔루션에 의해 제공되는 일반식(I)의 질소 치환 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 방법은 알킬화제 사용량을 감소시키는 상황하에서 대규모 공업화 생산 중의 최종생성물의 고수율을 확보할 수 있어 공업생산원가를 현저히 낮출 수 있다.
본 발명 제조방법의 반응용매는 크실렌이고 일반적인 반응온도는 140℃-145℃이다.
본 발명에 의해 제공되는 기술적 솔루션 중 상기 방법은 일반식(I) 화합물을 염으로 전환시키는 방법도 포함하고 있다. 더욱 상세하게는 상기 일반식(I) 화합물의 제3급 아민기는 산(HX)조건 하에서 4급 암모늄염으로 전환될 수 있다. 적용되는 산 중에서 하나의 예로서 염화수소가 있고 일반식(I)의 염산염을 얻을 수 있고 예를 들어 아래와 같이 표시될 수 있다(X는 Cl-).
Figure 112014006153891-pct00009
본 발명의 한 기술적 솔루션에 의해 제공되는 일반식(I) 화합물은 로티고틴이다.
아래 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것이고 본 발명을 어떠한 형식으로 한정하지 않는다.
[실시예 1]
2.00kg(9.74mol)의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-프로필아미노-1-나프톨, 4.12kg(14.62mol)의 2-(2-티에닐)에틸토실레이트(몰 비는 1.5/1，술폰산 에스테르/출발원료), 0.61kg(4.875mol)의 아황산나트륨(몰 비는 0.5/1，아황산나트륨/출발원료)과 25L의 크실렌을 혼합한 후 회류시키고 48시간 시점에서는 반응이 불완전하여 96시간 계속 반응시킨 후 실온까지 온도를 낮추고 적당한 량의 물로 세정하고 활성탄을 첨가하여 탈색처리한 후 진공 여과 및 정치하여 유기상을 보류하고 감압농축하여 생성물인 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨을 얻고 이를 염산염으로 전환시킨다. 생성량은 0.40 kg이고 수율은 11.7%이였다.
[실시예 2]
2.00kg(9.74mol)의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-프로필아미노-1-나프톨, 4.12kg(14.62mol)의 2-(2-티에닐)에틸토실레이트(몰 비는 1.5/1，술폰산 에스테르/출발원료), 0.98kg(7.80mol)의 아황산나트륨(몰 비는 0.8/1，아황산나트륨/출발원료)과 25L의 크실렌을 혼합한 후 회류시킨다. 48시간 시점에서 반응을 정지하고 실온까지 온도를 낮춘 후 적당한 량의 물로 세정하고 활성탄을 첨가하여 탈색처리한 후 진공 여과 및 정치하여 유기상을 보류하고 감압농축하여 생성물인 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨을 얻고 이를 염산염으로 전환시킨다. 생성량은 2.41 kg이고 수율은 70.3%이였다.
[실시예 3]
2.00kg(11.28mol)의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-메틸아미노-1-나프톨, 4.78kg(16.94mol)의 2-(2-티에닐)에틸토실레이트(몰 비는 1.5/1，술폰산에스테르/출발원료), 1.85kg(14.68mol)의 아황산나트륨(몰 비는 1.3/1，아황산나트륨/출발원료)과 25L의 크실렌을 혼합한 후 회류시킨다. 48시간 시점에서 반응을 정지하고 실온까지 온도를 낮춘 후 적당한 량의 물로 세정하고 활성탄을 첨가하여 탈색처리한 후 진공 여과 및 정치하여 유기상을 보류하고 감압농축하여 생성물인 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[메틸[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨을 얻고 이를 염산염으로 전환시킨다. 생성량은 3.06 kg이고 수율은 83.7%이였다.
[실시예 4]
2.00kg(10.46mol)의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-에틸아미노-1-나프톨, 4.91kg(15.70mol)의2-(2-티에닐)에틸기파라니트로벤젠술포네이트(몰 비는 1.5/1，술폰산에스테르/출발원료), 2.15kg(13.60mol)의 아황산칼륨(몰 비는 1.3/1，아황산나트륨/출발원료)과 25L의 크실렌을 혼합한 후 회류시킨다. 48시간 시점에서 반응을 정지하고 실온까지 온도를 낮춘 후 적당한 량의 물로 세정하고 활성탄을 첨가하여 탈색처리한 후 진공 여과 및 정치하여 유기상을 보류하고 감압농축하여 생성물인 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[에틸[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨을 얻고 이를 염산염으로 전환시킨다. 생성량은 2.92 kg이고 수율은 82.6%이였다.
[실시예 5]
2.00kg(9.12mol)의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-4-메틸-6-프로필아미노-1-나프톨, 3.86kg(13.70mol)의2-(2-티에닐)에틸토실레이트(몰 비는 1.5/1，술폰산에스테르/출발원료), 1.38kg(11.87mol)의 아황산암모늄(몰 비는 1.3/1，아황산나트륨/출발원료)과25L의 크실렌을 혼합한 후 회류시킨다. 48시간 시점에서 반응을 정지하고 실온까지 온도를 낮춘 후 적당한 량의 물로 세정하고 활성탄을 첨가하여 탈색처리한 후 진공 여과 및 정치하여 유기상을 보류하고 감압농축하여 생성물인 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-4-메틸-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨을 얻고 이를 염산염으로 전환시킨다. 생성량은 2.60 kg이고 수율은 77.9%이였다.
[실시예 6]
2.00kg(9.74mol)의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-프로필아미노-1-나프톨, 4.12kg(14.62mol)의 2-(2-티에닐)에틸토실레이트(몰 비는 1.5/1，술폰산에스테르/출발원료), 3.07kg(24.38mol)의 아황산나트륨(몰 비는 2.5/1，아황산나트륨/출발원료)과 25L의 크실렌을 혼합한 후 회류시킨다. 48시간 시점에서 반응을 정지하고 실온까지 온도를 낮춘 후 적당한 량의 물로 세정하고 활성탄을 첨가하여 탈색처리한 후 진공 여과 및 정치하여 유기상을 보류하고 감압농축하여 생성물인 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨을 얻고 이를 염산염으로 전환시킨다. 생성량은 2.47 kg이고 수율은 72.0%이였다.
[실시예 7]
2.00kg(9.74mol)의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-프로필아미노-1-나프톨, 4.12kg(14.62mol)의 2-(2-티에닐)에틸토실레이트(몰 비는 1.5/1，술폰산에스테르/출발원료), 3.69kg(29.25mol)의 아황산나트륨(몰 비는 3.0/1，아황산나트륨/출발원료)과 25L의 크실렌을 혼합한 후 회류시킨다. 48시간 시점에서 반응을 정지하고 실온까지 온도를 낮춘 후 적당한 량의 물로 세정하고 활성탄을 첨가하여 탈색처리한 후 진공 여과 및 정치하여 유기상을 보류하고 감압농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 를 이용하여 분리하고 아세트산에틸과 헥산(1:19)으로 용리하여 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨을 얻고 이를 염산염으로 전환시킨다. 생성량은 1.64kg이고 수율은 47.8%이였다.
[실시예 8]
2.00kg(9.74mol)의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-프로필아미노-1-나프톨, 4.12kg(14.62mol)의 2-(2-티에닐)에틸토실레이트(몰 비는 1.5/1，보조재/출발원료), 12.28kg(97.49mol)의 아황산나트륨(몰 비는 10.0/1，아황산나트륨/출발원료)과25L의 크실렌을 혼합한 후 회류시키고 48시간 시점에서는 반응이 불완전하여 72시간 계속 반응시켰다. 생성혼합물의 분석에 따르면 대량의 부생성물이 나타났고 필요한 생성물인 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨의 분리는 수율이 좋지 않아 포기하였다.
[실시예 9]
2.00kg(9.74mol)의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-프로필아미노-1-나프톨, 2.20kg(7.80mol)의 2-(2-티에닐)에틸토실레이트(몰 비는 0.8/1，술폰산에스테르/출발원료), 1.60kg(12.67mol)의 아황산나트륨(몰 비는 1.3/1，아황산나트륨/출발원료)과 25L의 크실렌을 혼합한 후 회류시킨다. 48시간 시점에서 반응을 정지하고 실온까지 온도를 낮춘 후 적당한 량의 물로 세정하고 활성탄을 첨가하여 탈색처리한 후 진공 여과 및 정치하여 유기상을 보류하고 감압농축하여 생성물인 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨을 얻고 이를 염산염으로 전환시킨다. 생성량은 1.51 kg이고 수율은 44.0%이였다.
[실시예 10]
2.00kg(9.74mol)의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-프로필아미노-1-나프톨, 3.02kg(10.72mol)의 2-(2-티에닐)에틸토실레이트(몰 비는 1.1/1，술폰산 에스테르/출발원료), 1.60kg(12.67mol)의 아황산나트륨(몰 비는 1.3/1，아황산나트륨/출발원료)과 25L의 크실렌을 혼합한 후 회류시킨다. 48시간 시점에서 반응을 정지하고 실온까지 온도를 낮춘 후 적당한 량의 물로 세정하고 활성탄을 첨가하여 탈색처리한 후 진공 여과 및 정치하여 유기상을 보류하고 감압농축하여 생성물인 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨을 얻고 이를 염산염으로 전환시킨다. 생성량은 2.40 kg이고 수율은 70.0%이였다.
[실시예 11]
2.00kg(9.74mol)의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-프로필아미노-1-나프톨, 3.57kg(12.67mol)의 2-(2-티에닐)에틸토실레이트(몰 비는 1.3/1，술폰산에스테르/출발원료), 1.60kg(12.67mol)의 아황산나트륨(몰 비는 1.3/1，아황산나트륨/출발원료)과 25L의 크실렌을 혼합한 후 회류시킨다. 48시간 시점에서 반응을 정지하고 실온까지 온도를 낮춘 후 적당한 량의 물로 세정하고 활성탄을 첨가하여 탈색처리한 후 진공 여과 및 정치하여 유기상을 보류하고 감압농축하여 생성물인 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨을 얻고 이를 염산염으로 전환시킨다. 생성량은 2.60 kg이고 수율은 75.8%이였다.
[실시예 12]
2.00kg(9.74mol)의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-프로필아미노-1-나프톨, 4.12kg(14.62mol)의 2-(2-티에닐)에틸토실레이트(몰 비는 1.5/1，술폰산에스테르/출발원료), 1.60kg(12.67mol)의 아황산나트륨(몰 비는 1.3/1，아황산나트륨/출발원료)과 25L의 크실렌을 혼합한 후 회류시킨다. 48시간 시점에서 반응을 정지하고 실온까지 온도를 낮춘 후 적당한 량의 물로 세정하고 활성탄을 첨가하여 탈색처리한 후 진공 여과 및 정치하여 유기상을 보류하고 감압농축하여 생성물인 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨을 얻고 이를 염산염으로 전환시킨다. 생성량은 2.80 kg이고 수율은 81.7%이였다.
[실시예 13]
2.00kg(9.74mol)의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-프로필아미노-1-나프톨, 13.75kg(48.75mol)의 2-(2-티에닐)에틸토실레이트(몰 비는 5.0/1，술폰산에스테르/출발원료), 1.60kg(12.67mol)의 아황산나트륨(몰 비는 1.3/1，아황산나트륨/출발원료)과 25L의 크실렌을 혼합한 후 회류시킨다. 48시간 시점에서 반응을 정지하고 실온까지 온도를 낮춘 후 적당한 량의 물로 세정하고 활성탄을 첨가하여 탈색처리한 후 진공 여과 및 정치하여 유기상을 보류하고 감압농축하여 생성물인 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨을 얻고 이를 염산염으로 전환시킨다. 생성량은 2.46 kg이고 수율은 71.8%이였다.
[실시예 14]
2.00kg(9.74mol)의 (±)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-프로필아미노-1-나프톨, 4.12kg(14.62mol)의 2-(2-티에닐)에틸토실레이트(몰 비는 1.5/1，술폰산에스테르/출발원료), 1.60kg(12.67mol)의 아황산나트륨(몰 비는 1.3/1，아황산나트륨/출발원료)과 25L의 크실렌을 혼합한 후 회류시킨다. 60시간 시점에서 반응을 정지하고 실온까지 온도를 낮춘 후 적당한 량의 물로 세정하고 활성탄을 첨가하여 탈색처리한 후 진공 여과 및 정치하여 유기상을 보류하고 감압농축하여 생성물인 (±)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨을 얻고 이를 염산염으로 전환시킨다. 생성량은 2.70 kg이고 수율은 78.8%이였다.
[실시예 15]
2.00kg(9.12mol)의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-4-메틸-6-프로필아미노-1-나프톨, 1.89kg(13.70mol)의 n-프로필메탄술포네이트 (몰 비는 1.5/1，술폰산에스테르/출발원료), 1.49kg(11.87mol)의 아황산나트륨(몰 비는 1.3/1，아황산나트륨/출발원료)과25L의 크실렌을 혼합한 후 회류시킨다. 48시간 시점에서 반응을 정지하고 실온까지 온도를 낮춘 후 적당한 량의 물로 세정하고 활성탄을 첨가하여 탈색처리한 후 진공 여과 및 정치하여 유기상을 보류하고 감압농축하여 생성물인 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-4-메틸-6-[디프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨을 얻고 이를 염산염으로 전환시킨다. 생성량은 2.05 kg이고 수율은 75.5%이였다.
[실시예 16]
2.00kg(9.12mol)의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-4-메틸-6-프로필아미노-1-나프톨, 2.85 kg(13.70 mol)의 n-옥틸메탄술포네이트 (몰 비는 1.5/1，술폰산에스테르/출발원료), 1.49kg(11.87mol)의 아황산나트륨(몰 비는 1.3/1，아황산나트륨/출발원료)과25L의 크실렌을 혼합한 후 회류시킨다. 60시간 시점에서 반응을 정지하고 실온까지 온도를 낮춘 후 적당한 량의 물로 세정하고 활성탄을 첨가하여 탈색처리한 후 진공 여과 및 정치하여 유기상을 보류하고 감압농축하여 생성물인 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-4-메틸-6-(N-옥틸-N-프로필아미노)-1-나프톨을 얻고 이를 염산염으로 전환시킨다. 생성량은 2.37 kg이고 수율은 70.6%이였다.
[실시예 17]
2.00kg(9.12mol)의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-4-메틸-6-프로필아미노-1-나프톨, 2.11kg(13.70mol)의2-메톡시에틸메탄술포네이트 (몰 비는 1.5/1，술폰산에스테르/출발원료), 1.49kg(11.87mol)의 아황산나트륨(몰 비는 1.3/1，아황산나트륨/출발원료)과25L의 크실렌을 혼합한 후 회류시킨다. 60시간 시점에서 반응을 정지하고 실온까지 온도를 낮춘 후 적당한 량의 물로 세정하고 활성탄을 첨가하여 탈색처리한 후 진공 여과 및 정치하여 유기상을 보류하고 감압농축하여 생성물인 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-4-메틸-6-[N-(2-메톡시에틸)-N-프로필아미노]-1-나프톨을 얻고 이를 염산염으로 전환시킨다. 생성량은 2.05 kg이고 수율은 71.6%이였다.
[실시예 18]
2.00kg(8.085mol)의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-4-프로필-6-프로필아미노-1-나프톨, 3.35kg(12.14mol)의 2-(시클로헥실)에틸트리플루오로메탄술포네이트(몰 비는 1.5/1，술폰산에스테르/출발원료), 1.33kg(10.52mol)의 아황산나트륨(몰 비는 1.3/1，아황산나트륨/출발원료)과25L의 크실렌을 혼합한 후 회류시킨다. 48시간 시점에서 반응을 정지하고 실온까지 온도를 낮춘 후 적당한 량의 물로 세정하고 활성탄을 첨가하여 탈색처리한 후 진공 여과 및 정치하여 유기상을 보류하고 감압농축하여 생성물인 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-4-프로필-6-[N-[2-(시클로헥실)에틸]-N-프로필아미노]-1-나프톨을 얻고 이를 염산염으로 전환시킨다. 생성량은 2.48 kg이고 수율은 74.8%이였다.
[실시예 19]
2.00kg(8.085mol)의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-4-프로필-6-프로필아미노-1-나프톨, 3.25kg(12.14mol)의2-(4-메틸페닐)에틸트리플루오로메탄술포네이트(몰 비는 1.5/1，술폰산에스테르/출발원료), 1.33kg(10.52mol)의 아황산나트륨(몰 비는 1.3/1，아황산나트륨/출발원료)과25L크실렌을 혼합한 후 회류시킨다. 48시간 시점에서 반응을 정지하고 실온까지 온도를 낮춘 후 적당한 량의 물로 세정하고 활성탄을 첨가하여 탈색처리한 후 진공 여과 및 정치하여 유기상을 보류하고 감압농축하여 생성물인 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-4-프로필-6-[N-[2-(4-메틸페닐)에틸]-N-프로필아미노]-1-나프톨을 얻고 이를 염산염으로 전환시킨다. 생성량은 2.52 kg이고 수율은 77.5%이였다.
[실시예 20]
2.00kg(8.085mol)의 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-4-프로필-6-프로필아미노-1-나프톨, 3.10kg(12.14mol)의2-(3-피리딜)에틸트리플루오로메탄술포네이트(몰 비는 1.5/1，술폰산에스테르/출발원료), 1.33kg(10.52mol)의 아황산나트륨(몰 비는 1.3/1，아황산나트륨/출발원료)과25L의 크실렌을 혼합한 후 회류시킨다. 60시간 시점에서 반응을 정지하고 실온까지 온도를 낮춘 후 적당한 량의 물로 세정하고 활성탄을 첨가하여 탈색처리한 후 진공 여과 및 정치하여 유기상을 보류하고 감압농축하여 생성물인 (S)-5,6,7,8-테트라하이드로-4-프로필-6-[N-[2-(3-피리딜)에틸]-N-프로필아미노]-1-나프톨을 얻고 이를 염산염으로 전환시킨다. 생성량은 2.41 kg이고 수율은 76.6%이였다.
실험예 1：본 발명과 WO 01/38321의 실험 결과 비교
본 발명과 WO 01/38321(선행기술)의 기술적 솔루션으로 각각 질소 치환 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨을 제조하고 원료의 사용량, 탄산나트륨/아황산나트륨의 사용량, 반응규모 및 최종수율을 비교하였다.
데이터 소스：WO 01/38321 실시예 1-4의 실험데이터
본 발명 실시예 10-13의 실험데이터
표 1의 결과는 WO 01/38321에서 제공한 제조방법은 알킬화제 술폰산에스테르의 사용량을 향상시키는 방식으로 수율을 향상시켜야 함을 설명한다. 예를 들어, 실험실 규모에서 술폰산에스테르와 6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 몰 비가 5일때만이 수율이 80%이상에 도달할수 있고 대규모 생산 시에는 수율이 현저히 떨어져 59%밖에 되지 않는다. 본 발명에서 제공한 제조방법은 술폰산에스테르와 6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 몰 비가 1.1일 때 대규모 생산 시에도 수율이 여전히 70%이상일 수 있다. 때문에 본 발명에서 제공한 제조방법은 적은 량의 알킬화제 술폰산에스테르를 사용함으로서 고수율의 최종생성물을 얻을 수 있어 공업화생산에 더욱 적합하고 생산원가의 절약에 더욱 유리하다.
[표 1] 본 발명과 WO 01/38321의 실험 결과 비교
Figure 112014006153891-pct00010
* 염기 몰 비는 6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨 출발원료에 대한 WO 01/38321와 본 발명의 탄산나트륨/아황산나트륨의 비율을 가리킨다.
△ 2-(2-티에닐)에틸토실레이트와 6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 비율
실험예 2：아황산나트륨 사용량의 선택적 실험
2-(2-티에닐)에틸토실레이트와 6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 비율을 고정함으로서 반응생성물의 수율을 비교하여 아황산나트륨의 최적 사용량을 확정한다.
데이터 소스：본 발명 실시예 1－2，6－8，12의 실험데이터
표 2의 결과는 아황산나트륨과 6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨 출발원료의 몰 비가 0.8－2.5일 때 최종생성물의 수율이 70%좌우에 도달할 수 있음을 설명한다.
[표 2] 본 발명의 아황산나트륨 몰 비의 결과 비교
Figure 112014006153891-pct00011
* 아황산나트륨 몰 비는 6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨 출발원료에 대한 아황산나트륨의 비율을 가리킨다.
△ 2-(2-티에닐)에틸토실레이트와 6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 비율
실험예 3： 알킬화제 술폰산에스테르의 사용량
아황산나트륨의 사용량을 고정함으로서 반응생성물의 수율을 비교하여 2-(2-티에닐)에틸토실레이트와 6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 비율 즉, 알킬화제 술폰산에스테르의 사용량을 확정한다.
데이터 소스：본 발명 실시예 9-13의 실험데이터
표 3의 결과는 2-(2-티에닐)에틸토실레이트와 6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 몰 비가 1.1－5.0：1일 때 최종생성물의 수율이 70%이상에 도달할 수 있음을 설명한다.
[표 3] 본 발명의 원료 몰 비의 결과 비교
Figure 112014006153891-pct00012
* 아황산나트륨 몰 비는6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨 출발원료에 대한 아황산나트륨의 비율을 가리킨다.
△2-(2-티에닐)에틸토실레이트와 6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 비율

Claims (20)

  1. 아황산염의 존재 하, 염기성 조건에서 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 일반식(I)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112014113882507-pct00013

    상기 식에서,
    (*)는 키랄 중심을 나타내고; 일반식(I) 및 일반식(II) 각각의 화합물은 R 또는 S 배열로 존재하거나 또는 라세믹 혼합물이며;
    R1은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한 선형 또는 분지형 알킬이고;
    R2는 수소원자 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한 선형 또는 분지형 알킬이고;
    R3는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한 선형 또는 분지형 알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 페닐, 치환된 페닐 또는 헤테로시클릴이고;
    R4는 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    상기 치환은, 옥소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaS(=O)2Rb, -ORa, -C(=O)Ra-C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OCH2C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -SH, -SRa, -SORa, -S(=O)2NRaRb, -S(=O)2Ra, -SRaC(=O)NRaRb, -OS(=O)2Ra 및 -S(=O)2ORa를 포함하되, 여기서 Ra와 Rb는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 아릴임.
  2. 제1항에 있어서，
    일반식(I)의 화합물과 일반식(II)의 화합물의 키랄 중심(*)이 S 배열인, 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서，
    R3는 티에닐 또는 피리딜인, 제조방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서，
    R4는 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메틸페닐기 또는 니트로페닐기인, 제조방법.
  5. 제3항에 있어서，
    R4는 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메틸페닐기 또는 니트로페닐기인, 제조방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서，
    R1은 메틸기, 에틸기 또는 n-프로필기이고;
    R2는 메틸기 또는 수소 원자이고;
    R3는 3-피리딜 또는 2-티에닐이고; 및
    R4는 4-메틸페닐기 또는 4-니트로페닐기인, 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    R1은 n-프로필기이고;
    R2는 수소 원자이고;
    R3는 2-티에닐이고; 및
    R4는 4-메틸페닐기인, 제조방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 아황산염은 알칼리금속의 아황산염 또는 알칼리토류금속 아황산염; 또는 아황산암모늄 또는 아황산아연인, 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 알칼리금속의 아황산염이 아황산나트륨 또는 아황산칼륨이고,
    상기 알칼리토류금속 아황산염이 아황산마그네슘 또는 아황산칼슘인, 제조방법.
  10. 제8항에 있어서，
    상기 아황산염이 아황산나트륨 또는 아황산칼륨인, 제조방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서，
    상기 아황산염 대 상기 일반식(II)의 화합물의 몰 비가 0.8 - 2.5：1인, 제조방법.
  12. 제11항에 있어서，
    상기 아황산염 대 상기 일반식(II)의 화합물의 몰 비가 1.3：1인, 제조방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서，
    상기 일반식(III)의 화합물 대 일반식(II)의 화합물의 몰 비가 1.1 - 5.0：1인, 제조방법.
  14. 제13항에 있어서，
    상기 일반식(III)의 화합물 대 일반식(II)의 화합물의 몰 비가 1.5：1인, 제조방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서，
    상기 일반식(I)의 화합물이 로티고틴인, 제조방법.
  16. 제15항에 있어서，
    상기 아황산염 대 일반식(II)의 화합물의 몰 비가 1.3:1인, 제조방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 일반식(III)의 화합물 대 상기 일반식(II)의 화합물의 몰 비가 1.5:1인, 제조방법.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 일반식(III)의 화합물 대 상기 일반식(II)의 화합물의 몰 비가 1.5:1이고;
    상기 아황산염 대 상기 일반식(II)의 화합물의 몰 비가 1.3:1인, 제조방법.
  19. 일반식(I)의 염 화합물의 제조 방법으로서,
    상기 방법은, 제1항 또는 제2항에 따라 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하며,
    일반식 (I)의 화합물을 염 형태로 전환하는 단계를 더 포함하는 것인, 제조 방법:
    Figure 112014113882507-pct00015

    상기 식에서,
    (*)는 키랄 중심을 나타내고; 일반식(I)의 화합물은 R 또는 S 배열로 존재하거나 또는 라세믹 혼합물이며;
    R1은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한 선형 또는 분지형 알킬이고;
    R2는 수소원자 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한 선형 또는 분지형 알킬이고;
    R3는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한 선형 또는 분지형 알킬, 알콕시, 시클로알콕시, 페닐, 치환된 페닐 또는 헤테로시클릴이고;
    상기 치환은, 옥소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaS(=O)2Rb, -ORa, -C(=O)Ra-C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OCH2C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -SH, -SRa, -SORa, -S(=O)2NRaRb, -S(=O)2Ra, -SRaC(=O)NRaRb, -OS(=O)2Ra 및 -S(=O)2ORa를 포함하되, 여기서 Ra와 Rb는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 아릴임.
  20. 제19항에 있어서，
    상기 염 형태가 염산염인, 제조방법.
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