JP5068642B2 - ピロール−２−カルボニトリルの合成 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許出願番号６０／５５７，８０７（２００４年３月３０日出願）（出典明示により全体としてその開示を本発明の一部として参照する）の優先権を主張する。この出願は、２００５年３月２５日に提出された、米国特許出願番号 に対応する。
本発明は、ピロール−２−カルボニトリル、例えば、１−メチルピロール−２−カルボニトリルの合成および単離の分野である。
ピロール−２−カルボニトリルは、医薬および殺虫組成物を包含する化合物の製造における中間体として有用である。例えば、米国特許第６，４９２，４０２号（トロンビン阻害剤に関する）および第５，２０４，３３２号（ピロールカルボニトリル殺虫剤、ダニ駆除剤、軟体動物駆除剤に関する）参照。
Ｂａｒｎｅｔｔら、Ｊ．Ｃａｎ．Ｃｈｅｍ．１９８０，５８，４０９は、第一工程において、ジクロロメタン中クロロスルホニルイソシアネートとの１−メチルピロールの反応を含む、１−メチルピロール−２−カルボニトリルの合成法を示唆している。Ｂａｒｎｅｔｔの方法において、第一工程の生成物をＤＭＦと反応させ、反応混合物を次いで氷冷された４Ｍ ＨＣＬ中に注いだ。生成物を仕上げ処理し、真空蒸留した後、１−メチルピロール−２−カルボニトリルが５８％の収率で得られたとのことである。
１−メチルピロール−２−カルボニトリルを１−メチルピロールから合成する他の方法は、メタノール性シアニド溶液と陽極酸化条件下で反応させること（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，９９，６１１１）、メタノール性シアニド溶液の存在下で、増感剤としての過剰の１，４−ジシアノベンゼンと反応させること（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７８，１１０８）、テトラフェニルホルフィン増感光酸化において、−７０℃でトリメチルシリルシアニドを反応させること（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１０７，５２７９）、および新たに調製されたＰｈ３Ｐ（ＳＣＮ）２と−４０℃で反応させること（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ １９８０，１１３２）を含むとのことである。もう一つ別の合成法は、２−ピロールカルボキシアルデヒドから出発する（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９５９，３７，２０５３およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７２，１２２６）。さらにもう一つ別の方法は、２−ピロールカルボキシアルデヒドを出発物質として使用する（Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３３６，４６７およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，１４１）。かかる方法は、しばしば、時間のかかる水性仕上げ処理および繰り返しエーテル、塩化メチレン、または他の好適な溶媒で抽出することを必要とする。ある方法は、単離／生成工程においてクロマトグラフィーの使用を必要とする。
米国特許第６，４９２，４０２号明細書
米国特許第５，２０４，３３２号明細書
Ｂａｒｎｅｔｔら、Ｊ．Ｃａｎ．Ｃｈｅｍ．１９８０，５８，４０９
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，９９，６１１１
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７８，１１０８
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１０７，５２７９
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ １９８０，１１３２
Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９５９，３７，２０５３
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７２，１２２６
Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３３６，４６７
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，１４１
いくつかの態様において、本発明は、ピロール−２−カルボニトリル、例えば、１−メチルピロール−２−カルボニトリルの製造法に関する。ピロールを、クロロスルホニルイソシアネートと実質的に非反応性である溶媒の存在下でクロロスルホニルイソシアネートと反応させ、得られた生成物をモル過剰量（好ましくは、少なくとも約２．０モル当量）のＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドと接触させる。この生成物を次にモル過剰量の（好ましくは、少なくとも約２．０モル当量）の有機塩基と接触させて、沈殿および溶液相を得る。沈殿を次いで溶液相から分離し、対応するピロール−２−カルボニトリルを得られた溶液相から単離する。いくつかの具体例において、ピロール−２−カルボニトリルの単離前に水を溶液相に添加する。ある具体例において、ピロール−２−カルボニトリルは蒸留により単離される。
いくつかの具体例において、溶媒はトルエンまたはアセトニトリルである。これらの具体例のあるものにおいては、溶媒がトルエンを含むのが好ましい。
他の好ましい具体例において、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
ある具体例において、塩基はターシャリーアミンまたは芳香族アミンである。いくつかの好ましい具体例において、塩基はトリエチルアミンである。
さらに他の具体例において、ピロールおよびクロロスルホニルイソシアネートの反応は、約０℃以下の温度で行われる。ある具体例において、希釈を行うために、溶媒１当量あたり０．１〜０．４モル当量の水が添加される。ある好ましい具体例において、単離された溶液相を濃縮した後、希釈し、蒸留する。
他の態様において、本発明は、本発明の方法により製造される生成物にも関する。
本発明は、ピロール−２−カルボニトリル、特に、１−メチルピロール−２−カルボニトリルを、好ましくは向上した単離収率で製造する方法に関する。好ましい具体例において、本発明の方法は、ピロール、例えば、１−メチルピロールをクロロスルホニルイソシアネートと反応させることを含む。ある具体例において、ピロールとクロロスルホニルイソシアネートのモル比は、約０．９：１〜約１．１：１、好ましくは、約１：１である。反応が、約０℃以下で行われるのも好ましい。この反応の生成物を次いでＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドと接触させ、続いて有機塩基を添加する。
１−メチルピロール−２−カルボニトリルの１−メチルピロールからの合成を次のスキーム１において説明する。
本発明者らは、特定の理論または操作のメカニズムにより拘束されることを意図しないが、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））は反応の触媒としての働きをすると考えられる。２当量のＤＭＦをこの方法において使用するのが好ましい。反応の間、ＤＭＦ・ＨＣｌおよびＤＭＦ・ＳＯ３複合体が形成されると考えられる。モル過剰量のＤＭＦ（好ましくは、少なくとも２当量）を使用することにより、気体状副生成物ＨＣｌおよびＳＯ３の放出を回避することができると考えられる。
Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド中のアルキル基は、１〜６個、好ましくは１〜４個、さらに好ましくは１〜３個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素鎖を含み、これらに限定されないが、直鎖および分岐鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、およびイソヘキシルを包含する。Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドは、環状組成物、例えば、環状基が５〜７、例えば６員環構成要素を有し得るもの、例えば、Ｎ−ホルミルピペリジンおよびＮ−ホルミルモルホリンも包含する。
本発明において有用な有機塩基は、これらに限定されないが、ターシャリーアミンおび芳香族アミンを包含する。ターシャリーアミンは、これらに限定されないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、１−メチルピペリジン、１，４−ジメチルピペラジン、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇの塩基）を包含する。芳香族アミンは、これらに限定されないが、ピリジン、２−ピコリン、２，６−ルチジン、キノリン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを包含する。いくつかの具体例において、トリエチルアミンが好ましい。
本発明において有用な溶媒は、クロロスルホニルイソシアネートと実質的に非反応性のものである。これらの溶媒は、脂肪族炭化水素（例えば、ヘプタン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）、塩素化炭化水素（例えば、塩化メチレン）、クロロベンゼン、ジアルキルエーテル（例えば、ジイソプロピルエーテル）およびアルキルニトリル（例えば、アセトニトリル）を包含する。いくつかの具体例において、トルエンまたはアセトニトリルが好ましい。他の具体例において、トルエンが好ましい。
ピロール部分は、一般に、酸に対して感受性であり、その存在下でタールを形成するであろう。本発明の方法において、モル過剰量の塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（好ましくは少なくとも２当量）は、濾過により除去することができる、比較的純粋な固体塩（例えば、Ｅｔ３Ｎ・ＳＯ３）を沈殿させると考えられる。濾液（例えば、Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌを含有）は、水抽出により仕上げ処理することができる。本出願者らは、トリエチルアミン処理により、Ｂａｒｎｅｔｔら、Ｊ．Ｃａｎ．Ｃｈｅｍ．１９８０、５８、４０９により報告されている３１〜４１％の収率が６５〜７６％に増大することを見いだした。
本出願者らは、有機塩基での処理後に単離される溶液相を蒸留することができるが、いくつかの具体例において、まず少なくとも多少の水を添加することが、特に蒸留が大気圧で行われる場合に好ましいことを見いだした。理論に限定されることを望まないが、水の添加は、例えば、トルエン−ニトリル複合体を破壊すると考えられる。水の添加は、トルエンを生成物から、８５℃未満の温度で分離することを可能にすることが見いだされている。ある具体例において、１当量の溶媒あたり０．１〜０．４モル当量の水が使用される。
本発明を、好ましい具体例の以下の実施例によりさらに説明するが、これらの実施例は、例示および既存の技術との比較のためのみに記載されるのであって、特に記載しない限り、本発明の範囲を制限することを意図しないと理解される。
５リットルのフラスコに、アセトニトリル（２．０Ｌ）および１−メチルピロール（８３ｇ、３．５モル）を添加した。−６〜０℃の反応温度を維持しつつ、クロロスルホニルイソシアネート（４９５ｇ、３．５モル）を滴下した。クロロスルホニルイソシアネートは腐食性であり、水と激しく反応することに注意すべきである。１５分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５１１ｇ、７．０モル）を−４〜０℃で添加し、続いてトリエチルアミン（７０７ｇ、７．０モル）を添加し、撹拌を０℃で続けた。得られた白色沈殿を濾過し、アセトニトリル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。水（４．０Ｌ）を残留物に添加し、相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した（２ｘ２００ｍＬ）。合した有機相を食塩水で洗浄した（３ｘ５００ｍＬ）。有機相を減圧下で濃縮し、約４ｍｍＨｇ／７０±１０℃でＶｉｇｒｅｕｘカラムを用いて、残留物を蒸留して、１−メチルピロール−２−カルボニトリル（２８２ｇ、収率７６％）を得た。
４７．０ｇの１−メチルピロールから出発して、アセトニトリルをトルエンと置換する以外は実施例１と一般的に類似の方法で反応を行った。クロロスルホニルイソシアネートの添加後、２層が形成された。０〜５℃に冷却すると、最下層が凝固した。吸湿性固体を濾過により集め、トルエンで洗浄した。濾液を濃縮して、０．５５モルの１−メチルピロール−２−カルボニトリルを含有する（１Ｈ ＮＭＲにより決定）３２５ｍＬのトルエン溶液を得た（５８．３ｇ、収率９５％）。
実施例２におけるようにして調製された１−メチルピロール−２−カルボニトリルのトルエン中粗溶液を、水酸化ナトリウムを含有する食塩水で洗浄して、微量の酸を除去した。分離された有機層（６７３ｇ）を大気圧蒸留（ヘッド温度１１０〜１１５℃）して、大部分のトルエンを除去した。水を添加し（合計２５５ｍＬ）、ヘッド温度が８６℃より高い温度まで上昇し始めるまで、蒸留を続けた。いくらかの水を含有する釜残（２９０ｇ）を減圧下で分別蒸留して、１−メチルピロール−２−カルボニトリル（２１７ｇ）を得た。
本出願において見られる全ての特許出願および他の刊行物は全体として本発明の一部とされる。
Claims (14)
- １−メチル−ピロール−２−カルボニトリルの調製法であって：
（ａ）１−メチル−ピロールを溶媒の存在下でクロロスルホニルイソシアネートと反応させ；
（ｂ）工程（ａ）の生成物をモル過剰量のＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドまたはＮ−ホルミルモルホリンと接触させ；
（ｃ）工程（ｂ）の生成物をモル過剰量の有機塩基と接触させ、その結果、沈殿および溶液相が生成し；
（ｄ）溶液相から沈殿を分離し；
（ｅ）工程（ｄ）の溶液相に水を添加し；
（ｆ）工程（ｅ）の溶液相から蒸留により１−メチル−ピロール−２−カルボニトリルを単離することを含む方法。 - 少なくとも２．０モル当量のＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドまたはＮ−ホルミルモルホリンが工程（ｂ）において使用される請求項１記載の方法。
- 前記有機塩基が、ターシャリーアミンまたは芳香族アミンである請求項１または２記載の方法。
- 少なくとも２．０モル当量のターシャリーアミンまたは芳香族アミンが工程（ｃ）において使用される請求項３記載の方法。
- 溶媒がトルエンまたはアセトニトリルである請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
- 溶媒がトルエンである請求項５記載の方法。
- ターシャリーアミンがトリエチルアミンである請求項３〜６のいずれか１つに記載の方法。
- 芳香族アミンがピリジンである請求項３〜６のいずれか１つに記載の方法。
- 工程（ｂ）がＮ−ホルミルモルホリンを用いて行われる請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
- Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
- １−メチル−ピロールとクロロスルホニルイソシアネートのモル比が０．９：１〜１．１：１である請求項１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
- 溶媒１当量当たり０．１〜０．４モル当量の水が使用される請求項１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
- 工程（ｄ）の溶液相が、工程（ｅ）における水の添加の前に濃縮される請求項１２記載の方法。
- 工程（ａ）が０℃以下の温度で行われる請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
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