BRPI0509317B1 - Processo para preparar uma pirrol-2-carbonitrila e produto - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PREPARAR UMA PIRROL-2-CARBONITRILA E PRODUTO".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

Esse pedido de patente reivindica prioridade do Pedido U.S. N° 60/557.807, depositado em 30 de março de 2004, a descrição da qual está incorporada aqui por referência em sua íntegra. Esse pedido de patente cor- responde ao Pedido U.S. N° 11/086.061, depositado em 22 de março de 2005.

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a síntese e isolamento de pirrol-2- carbonitrilas tais como 1-metilpirol-2-carbonitrila.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Pirrol-2-carbonitrilas são úteis como intermediários na produção de compostos químicos, incluindo composições farmacêuticas e inseticidas.

Veja, por exemplo, Patentes U.S. N° 6.492.402 (direcionada a inibidores de trombina) e 5.204.332 (direcionada a agentes inseticidas, acaricidas e mo- luscicidas de pirrol carbonitrilas).

Barnett, et ai, J. Can. Chem. 1980, 58, 409, ensina um processo sintético para 1-metilpirrol-2-carbonitrila que envolve a reação de 1-metilpir- rol com isocianato de clorosulfonila em diclorometano em uma primeira eta- pa. No processo de Barnett, o produto da primeira etapa foi reagido com DMF, e a mistura da reação foi então derramada em HCI 4M gelado. Após mistura do produto e destilação à vácuo, 1-metilpirrol-2-carbonitrila foi dita como sendo obtida em um rendimento de 58%.

Outros métodos sintéticos para 1-metilpirrol-2-carbonitrila a partir de 1-metilpirrol são ditos como incluindo reação com solução de cianeto me- tanólico sob condições de oxidação anódica (J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 6111), reação com 1,4-dicianobenzeno em excesso como um fotossensibili- zador na presença de solução de cianeto metanólica (J. Chem. Soc., Chem.

Commun. 1978, 1108), reação de cianeto de trimetilsilil em uma fotooxida- ção sensibilizada por tetrafenilforfina em -70°C (J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5279), e reação com Ph3P(SCN)2 recém preparado em -40°C (J. Chem.

Soc., Perkin Trans.l 1980, 1132). Outro processo sintético começa com 2- pirrolcarboxaldeído (Cart. J Chem. 1959, 37, 2053 e J. Chem. Soc., Chem.

Commun. 1972, 1226). Ainda outro processo usa 2-pirrolcarboxaldeído como o material inicial (J. Prakt. Chem. 1994, 336, 467 e Tetrahedron Lett. 1993, 34, 141). Tais processos freqüentemente requerem misturas aquosas tedio- sas e extrações repetitivas com éter, cloreto de metileno, ou outro solvente adequado. Alguns procedimentos requerem o isso de cromatografia na eta- pa de isolamento/purificação.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em alguns aspectos, a presente invenção diz respeito a um pro- cesso para a produção de pirrol-2-carbonitrilas tal como 1-metilpirrol-2- carbonitrila. Um pirrol é reagido com isocianto de clorosulfonila na presença de um solvente que é substancialmente não-reativo com isocianato de cloro- sulfonila e colocar em contato o produto resultante com um excesso molar (preferivelmente de pelo menos cerca de 2,0 equivalentes molares) de uma Ν,Ν-dialquilformamida. Esse produto é então colocado em contato com um excesso molar (preferivelmente de pelo menos cerca de 2,0 equivalentes molares) de uma base orgânica para produzir um precipitado e uma fase de solução. O precipitado é então separado da fase de solução e a pirrol-2- carbonitrila correspondente é isolada a partir da fase de solução resultante.

Em algumas modalidades, água é adicionada a fase de solução antes de isolar a pirrol-2-carbonitrila. Em certas modalidades, a pirrol-2-carbonitrila é isolada por destilação.

Em algumas modalidades, o solvente é tolueno ou acetonitrila.

Em certas dessas modalidades, é preferido que o solvente compreenda to- lueno.

Em outras modalidades preferidas, a Ν,Ν-dialquilformamida é Ν,Ν-dimetilformamida (DMF).

Em certas modalidades, a base é uma amina terciária ou uma amina aromática. Em algumas modalidades preferidas, a base é trietilamina.

Em ainda outras modalidades, reação do pirrol e do isocianato de clorosulfonila é realizada em uma temperatura de ou abaixo de cerca de 0°C. Em certas modalidades 0,1 a 0,4 equivalentes molar de água por equi- valente do solvente é adicionado para efetuar a diluição. Em certas modali- dades preferidas, a fase de solução isolada é concentrada antes de sua subsequente diluição e destilação.

Em outros aspectos, a invenção também diz respeito a produtos que são feitos pelos processos da presente invenção DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES ILUSTRATIVAS A presente invenção se refere a métodos de produzir pirrol-2- carbonitrilas, particularmente 1-metilpirrol-2-carbonitrila e preferivelmente com rendimentos isolados melhorados. Em modalidades preferidas, os mé- todos da invenção envolvem reagir um pirrol tal como 1-metilpirrol com isoci- anato de clorosulfonila. Em certas modalidades, a razão molar de pirrol para isocianato de clorosulfonila é de cerca de 0,9:1 a cerca de 1,1:1, preferivel- mente aproximadamente 1:1. Também é preferido que a reação seja reali- zada em ou abaixo de cerca de 0°C. O produto dessa reação é então colo- cado em contato com Ν,Ν-dimetilformamida, seguida pela adição de uma base orgânica. A síntese de 1-metilpirrol-2-carbonitrila a partir de 1-metilpirrol é ilustrada no Esquema I.

Esquema 1 Embora não pretende-se estar ligados por nenhuma teoria ou mecanismo de operação particular, a acredita-se que N,N-dialquilformamida (tal como Ν,Ν-dímetilformamida (DMF) sirva como um catalisador para a re- ação. É preferido que dois equivalentes de DMF sejam usados no presente processo. Durante a reação, acredita-se que complexos DMF.HCI e DMF.SO3 sejam formados. Pelo uso de um excesso molar de DMF (preferi- velmente pelo menos dois equivalentes), acredita se que pode-se evitar a emissão de biprodutos gasosos HCI e S03.

Grupos alquila em Ν,Ν-dialquilformamidas incluem cadeias de hidrocarboneto alifáticas que tem de um a seis, preferivelmente um a quatro, e mais preferivelmente um a três átomos de carbono, e incluem, mas não são limitados a, cadeias lineares e ramificadas tais como metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, neo-pentila, n-hexila, e isohexila. Ν,Ν-dialquilformamidas também incluem compsoições cíclicas, por exemplo onde 0 grupo cíclico pode ter 5-7 mem- bros de anel, tal como seis incluindo N-formilpiperidina e N-formilmorfolina.

Bases orgânicas úteis na presente invenção incluem, mas não são limitadas a, aminas terciárias e aminas aromáticas. Aminas terciárias incluem, mas não são limitadas a, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, 1-metilpiperidina, 1,4-dimetilpiperazina, e N, N-diisopropiletilamina (Base de Hunig). Aminas aromáticas incluem, mas não são limitadas a, piridina, 2- picolina, 2,6-lutidina, quinolina, 5,6,7,8-tetraidroquinolina. Em algumas moda- lidades, trietilamina é preferida.

Solventes úteis na presente invenção são aqueles que são subs- tancialmente não-reativos com isocianato de clorosulfonila. Esses solventes incluem hidrocarbonetos alifáticos (tal como heptano), hidrocarbonetos aro- máticos (tal como tolueno), hidrocarbonetos clorados (tal como cloreto de metileno), clorobenzeno, éteres de diaiquila (tal como éter de diisopropila) e nitrilas de alquila (tal como acetonitrila). Em algumas modalidades, tolueno ou acetonitrila são preferidos. Em outras modalidades, tolueno é preferido. A porção pirrola é geralmente sensível a ácidos e irá formar al- catrão na sua presença. No presente processo, acredita-se que o uso de um excesso molar de uma base tal como trietilamina (Et3N) (preferivelmente pe- Io menos dois equivalentes), efetue precipitação de um sal relativamente puro, sólido (por exemplo, Et3N.S03) que pode ser removido por filtração. O filtrado (contendo por exemplo, Et3N.HCI) pode ser processado por extração aquosa. Os requerentes descobriram que o tratamento com trietilamina au- mentou o rendimento de 31-41% relatado por Barnett, et ai., J. Cart. Chem. 1980, 58, 409 para 65-76%.

Os requerentes descobriram que embora seja possível destilar a fase de solução que é isolada após o tratamento com a base orgânica, em algumas modalidades, é preferido primeiro adicionar pelo menos alguma água a ela, particularmente quando a destilação é realizada em pressão at- mosférica. Enquanto não se deseja estar ligado pela teoria, acredita-se que a adição de água quebre, por exemplo, o complexo de tolueno-nitrila. Foi descoberto quer a adição de água permite a separação de toíueno do produ- to em uma temperatura de menos de 85°C. Em certas modalidades, 0,1 a 0,4 equivalente molar de água por equivalente de solvente é usado.

Essa invenção pode ser adicionalmente ilustrada pelos seguin- tes exemplos das modalidades preferidas dessa, embora será compreendido que esses exemplos estão incluídos apenas para ilustração e comparação com a técnica existente, e não são pretendidos para limitar o escopo da in- venção a menos que especificamente indicado.

Exemplo 1 Um frasco de 5 litros foi cheio com acetonitrila (2,0 L) e 1- metilpirrola (83 g, 3,5 moles). Isocianato de clorosulfonila (495 g, 3,5 moles) foi adicionado gota-a-gota para manter a temperatura da reação em -6 a 0°C. Deve ser observado que isocianato de clorosulfonila é corrosivo e reage violentamente com água. Após agitar por 15 min., N,N-dimetilformamida (DMF, 511 g, 7,0 moles) foi adicionada em -4 a 0°C seguida por trietilamina (707 g, 7,0 moles) e a agitação foi continuada em 10°C. O precipitado bran- co resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila (200 mL). O filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida. Água (4,0 L) foi adicionada ao resíduo, fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 500 mL). A fase orgânica foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi destilado u- sando uma coluna de Vigreux em aproximadamente 4 mm Hg/ 70 ± 10°C para gerar 1 -metilpirrol-2-carbonitrila (282 g, rendimento de 76%).

Exemplo 2 Começando com 47,0 g de 1-metilpirrol, a reação foi conduzida de uma maneira geralmente análoga ao Exemplo 1 exceto que a acetonitrila foi substituída por tolueno. Após a adição de isocianato de clorosulfonila, duas camadas foram formadas. Mediante resfriamento para 0 a 5°C, a ca- mada de baixo solidificou. Os sólidos higroscópicos foram coletados por fil- tração e lavados com tolueno. Concentração dos filtrados gerou 325 ml de uma solução de tolueno contendo (como determinado por 1H RMN) 0,55 mol de 1-metilpirrol-2-carbonitrila (58,3 g, rendimento de 95%).

Exemplo 3 Uma solução bruta de 1-metilpirrol-2-carbonitrila em tolueno, produzida como no Exemplo 2, foi lavada com salmoura contendo hidróxido de sódio para remover traços de ácidos. A camada orgânica separada (673 g) foi atmosfericamente destilada (temperatura da cabeça 110-125°C) para remover a maior parte do tolueno. Água foi adicionada (total de 255 mL) e a destilação foi continuada até que a temperatura da cabeça começou a au- mentar para acima de 86°C. O resíduo do frasco (290 g), contendo alguma água, foi destilado de forma fracionada sob pressão reduzida para gerar 1- metilpirrol-2-carbonitrila (217 g).

Todas as patentes, pedidos de patente, e outras publicações que aparecem nesse pedido estão incorporados aqui em sua íntegra.

Claims (17)

1. Processo para preparar uma pirrol-2-carbonitrila, caracteriza- do pelo fato de que compreende: (a) reagir um pirrol com isocianato de clorosulfonila na presença de um solvente; (b) colocar em contato o produto da etapa (a) com um excesso molar de uma Ν,Ν-dialquilfomnamida ou N-formilmorfolina; (c) colocar em contato o produto da etapa (b) com um excesso molar de uma base orgânica resultando na produção de um precipitado e uma fase de solução; (d) separar o precipitado da fase de solução; e (e) isolar uma pirrol-2-carbonitrila da fase de solução da etapa (d).

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos cerca de 2,0 equivalentes molar de uma Ν,Ν- dialquilfomnamida são usadas na etapa (b).

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita base orgânica é uma amina terciária ou uma amina aromá- tica.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que pelo menos 2,0 equivalentes molar de uma amina terciária ou amina aromática são usadas na etapa (c).

5 Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a pirrol-2-carbonitrila é isolada por destila- ção.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o pirrol é 1-metilpirrol.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o solvente é tolueno ou acetonitrila.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o solvente é tolueno.

9. Processo de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que a amina terciária é trietilamina.

10. Processo de acordo com a reivindicação 3 a 4, caracterizado pelo fato de que a amina aromática é piridina.

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a Ν,Ν-dialquilfomnamida é N,N- dimetilformamida ou N-formilpiperidina.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a Ν,Ν-dialquilfomnamida é N,N- dimetilformamida.

13. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a razão molar do pirrol para isocianato de clo- rosulfonila é de 0,9:1 a 1,1:1.

14. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que água é adicionada à fase de solução antes de destilar a pir- rol-2-carbonitrila da fase de solução da etapa (d).

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que 0,1 a 0,4 equivalentes molar por equivalente de solvente é utilizado.

16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a fase de solução da etapa (d) é concentrada antes da adi- ção de água na etapa (e).

17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) é realizada em uma tempera- tura de ou abaixo de 0 O.