KR20070009654A - 피롤-2-카보니트릴의 합성 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 피롤-2-카보니트릴, 예를 들어, 1-메틸피롤-2-카보니트릴의 제조방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 바람직하게는 피롤을 용매의 존재하에 클로로설포닐 이소시아네이트와 반응시키는 단계 및 생성되는 생성물을 몰 과량의 아미드, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드와 접촉시키는 단계를 포함한다. 이어서, 이러한 접촉 단계의 생성물을 몰 과량의 유기 염기와 접촉시켜 침전물 및 용액 상을 생성한다. 이어서, 침전물을 용액 상으로부터 분리시키고, 상응하는 피롤-2-카보니트릴을 생성되는 용액 상으로부터 분리시킨다.
피롤-2-카보니트릴, 피롤, 클로로설포닐 이소시아네이트, 아미드, N,N-디메틸포름아미드, 용매, 접촉, 용액 상
Description
관련 출원의 부분 연속
본원은 이의 전문이 본원에 참조로 인용된, 2004년 3월 30일자로 출원된 미국 특허원 제60/557,807호를 우선권 서류로서 주장한다. 본 출원은 2005년 3월 22일자로 출원된 미국 특허 제＿호에 상응한다.
본 발명은 피롤-2-카보니트릴, 예를 들어, 1-메틸피롤-2-카보니트릴의 합성 및 분리하는 분야에 관한 것이다.
피롤-2-카보니트릴은 약제학적 조성물 및 살충제 조성물을 포함하는 화학적 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다. 예를 들어, 미국 특허 제6,492,402호(트롬빈 억제제에 관한 것임) 및 제5,204,332호(피롤 카보니트릴 살충제, 살비제 및 살패제에 관한 것임)를 참조하라.
문헌[참조: Barnett, et al., J. Can. Chem. 1980, 58, 409]에는 1-메틸피롤을 제1 단계로, 디클로로메탄 중에서 클로로설포닐 이소시아네이트와 반응시킴을 포함하는, 1-메틸피롤-2-카보니트릴의 합성 방법이 교시되어 있다. 바르넷(Barnett) 공정에서, 제1 단계 생성물을 DMF와 반응시킨 다음, 반응 혼합물을 얼음-차가운 4M HCl에 붓는다. 생성물 후처리 및 진공 증류에 이어, 1-메틸피롤-2-카보니트릴이 58% 수율로 수득되는 것으로 기재되어 있다.
1-메틸피롤로부터 1-메틸피롤-2-카보니트릴을 합성하는 기타 방법은 음이온성 산화 조건하에 메탄올계 시아나이드와의 반응(참조: J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 6111), 메탄올계 시아나이드 용액의 존재하에 광감작제로서 과량의 1,4-디시아노벤젠과의 반응(참조: J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1978, 1108), -70℃에서 테트라페닐포스핀 감작된 광산화 중의 트리메틸실릴 시아나이드의 반응(참조: J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5279) 및 -40℃에서 새로 제조된 Ph3P(SCN)2와의 반응(참조: J. Chem. Soc., Perkin Trans. I1980, 1132)을 포함하는 것으로 기재되어 있다. 또 다른 합성 방법은 2-피롤카복스알데히드로부터 개시된다(참조: Can. J. Chem. 1959, 37, 2053 및 J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972, 1226). 또다른 방법은 출발 물질로서 2-피롤카복스알데히드를 사용한다(참조: J. Prakt. Chem. 1994, 336, 467 및 Tetrahedron Lett. 1993, 34, 141). 이러한 방법은 흔히 장황한 수성 후처리 및 에테르, 메틸렌 클로라이드 또는 몇몇의 기타 적합한 용매에 의한 반복 추출을 필요로 한다. 이러한 공정은 분리/정제 단계에 크로마토그래피의 사용을 필요로 한다.
발명의 요약
일부 국면에서, 본 발명은 피롤-2-카보니트릴, 예를 들어, 1-메틸피롤-2-카보니트릴의 제조방법에 관한 것이다. 피롤은 실질적으로 클로로설포닐 이소시아네이트와 비반응성인 용매의 존재하에 클로로설포닐 이소시아네이트와 반응시키고, 생성되는 생성물을 몰 과량(바람직하게는 약 2.0몰 당량 이상)의 N,N-디알킬포름아미드와 접촉시킨다. 이어서, 이 생성물을 몰 과량(바람직하게는 약 2.0몰 당량 이상)의 유기 염기와 접촉시켜 침전물 및 용액 상을 제조한다. 이어서, 침전물을 용액 상으로부터 분리하고, 상응하는 피롤-2-카보니트릴을 생성되는 용액 상으로부터 분리시킨다. 일부 양태에서, 물을 용액 상에 가한 후에 피롤-2-카보니트릴을 분리시킨다. 특정 양태에서, 피롤-2-카보니트릴을 증류에 의해 분리시킨다.
일부 양태에서, 용매는 톨루엔 또는 아세토니트릴이다. 특별한 이들 양태에서, 용매가 톨루엔을 포함하는 것이 바람직하다.
기타 바람직한 양태에서, N,N-디알킬포름아미드는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)이다.
특정 양태에서, 염기는 3급 아민 또는 방향족 아민이다. 일부 바람직한 양태에서, 염기는 트리에틸아민이다.
기타 양태에서, 피롤과 클로로설포닐 이소시아네이트와의 반응은 약 0℃ 이하의 온도에서 수행된다. 특정 양태에서, 용매 1당량당 0.1 내지 0.4몰 당량의 물을 가하여 희석시킨다. 특정의 바람직한 양태에서, 분리된 용액 상을 농축시킨 후에 희석시키고 증류시킨다.
기타 국면에서, 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 생성물에 관 한 것이기도 하다.
본 발명은 피롤-2-카보니트릴, 특히 1-메틸피롤-2-카보니트릴을 바람직하게는 개선된 분리 수율로 제조하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 피롤, 예를 들어, 1-메틸피롤을 클로로설포닐 이소시아네이트와 반응시킴을 포함한다. 특정 양태에서, 피롤 대 클로로설포닐 이소시아네이트의 몰 비는 약 0.9:1 내지 약 1.1:1, 바람직하게는 약 1:1이다. 반응은 약 0℃ 이하의 온도에서 수행되는 것이 또한 바람직하다. 이어서, 이러한 반응 생성물을 N,N-디알킬포름아미드와 접촉시킨 후 유기 염기를 가한다.
1-메틸피롤로부터의 1-메틸피롤-2-카보니트릴의 합성은 반응식 I에 예시된다.
본 발명자들이 특정 이론이나 작용 메카니즘에 결부시키고자 하지 않더라고, N,N-디알킬포름아미드(예; N,N-디메틸포름아미드(DMF))가 반응 촉매로서 작용하는 것으로 간주된다. 2당량의 DMF가 본 공정에 사용되는 것이 바람직하다. 반응 동안, DMF·HCl 및 DMF·SO3 착물이 형성되는 것으로 간주된다. 몰과량의 DMF(바람직하게는 2당량 이상)를 사용함으로써, 기상 부산물 HCl 및 SO3의 방출을 피할 수 있다고 간주된다.
N,N-디알킬포름아미드 중의 알킬 그룹은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소 쇄를 포함하고, 직쇄 및 측쇄, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 및 이소헥실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. N,N-디알킬포름아미드는 또한 N-포르밀피페리딘 및 N-포르밀모르폴린을 포함하여, 예를 들어, 사이클릭 그룹이 5 내지 7개, 예를 들어, 6개의 환 원을 가질 수 있는 사이클릭 조성물을 포함한다.
본 발명에 유용한 유기 염기는 3급 아민 및 방향족 아민을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 3급 아민은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 1-메틸피페리딘, 1,4-디메틸피페라진 및 N,N-디이소프로필에틸아민[휘니그 염기(Hunig's Base)]를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 방향족 염기는 피리딘, 2-피콜린, 2,6-루티딘, 퀴놀린 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 트리에틸아민이 바람직하다.
본 발명에 유용한 용매는 클로로설포닐 이소시아네이트와 실질적으로 비반응 성인 것들이다. 이들 용매에는 지방족 탄화수소(예: 헵탄), 방향족 탄화수소(예: 톨루엔), 염소화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드), 클로로벤젠, 디알킬 에테르(예: 디이소프로필 에테르) 및 알킬 니트릴(예: 아세토니트릴)이 포함된다. 일부 양태에서, 톨루엔 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 기타 양태에서, 톨루엔이 바람직하다.
피롤 잔기는 일반적으로 산에 민감하고, 이들의 존재하에 타르를 형성할 것이다. 본 공정에서, 몰 과량의 염기, 예를 들어, 트리에틸아민(Et3N)(바람직하게는 2당량 이상)을 사용하면 여과에 의해 제거될 수 있는 비교적 순수한 고체 염(예: Et3N·SO3)을 침전시키는 것으로 간주된다. 여액(예를 들어, Et3N·HCl 함유)을 수성 추출에 의해 후처리할 수 있다. 본 출원인은 트리에틸아민 처리가 문헌[참조: Barnett, et al., J. Can. Chem. 1980, 58, 409]에 기록된 31 내지 41%의 수율을 65 내지 76%로 증가시킨다는 것을 밝혔냈다.
본 출원인은 유기 염기에 의한 후속 처리로 분리되는 용액 상을 증발시킬 수 있지만, 일부 양태에서, 특히 증류를 대기압에서 수행하는 경우에 적어도 약간의 물을 이에 먼저 첨가하는 것이 바람직하다는 것을 밝혀냈다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 물을 첨가하면, 예를 들어, 톨루엔-니트릴 착물을 파괴시키는 것으로 간주된다. 물을 첨가하면 85℃ 미만의 온도에서 생성물로부터 톨루엔을 분리시키는 것으로 밝혀졌다. 특정 양태에서, 용매 1당량당 0.1 내지 0.4몰 당량의 물이 사용된다.
본 발명은 이의 바람직한 양태의 하기 실시예에 의해 추가로 설명될 수 있지만, 이들 실시예는 단지 예시용 및 현존하는 기술 분야와의 비교용으로서 포함되는 것이고, 구체적으로 지시되지 않는 한, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아닌 것으로 이해된다.
실시예 1
5ℓ들이 플라스크에 아세토니트릴(2.0L) 및 1-메틸피롤(83g, 3.5mol)을 충전시켰다. 클로로설포닐 이소시아네이트(495g, 3.5mol)를 반응 온도가 -6 내지 0℃로 유지되도록 유지시키면서 적가했다. 클로로설포닐 이소시아네이트가 부식성이고 물과 격렬하게 반응한다는 것을 주시해야 한다. 15분 동안 교반시킨 후, N,N-디메틸포름아미드(DMF, 511g, 7.0mol)에 이어서, 트리에틸아민(707g, 7.0mol)을 -4 내지 0℃에서 가하고, 10℃에서 계속 교반시켰다. 생성되는 백색 침전물을 여과시키고, 아세토니트릴(200mL)로 세척했다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 물(4.0L)을 잔사에 가하고, 상을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2×200mL)로 추출시켰다. 합한 유기 상을 염수(3×500mL)로 세척시켰다. 유기 상을 진공하에 농축시키고, 잔사를 약 4mmHg/70±10℃에서 비그록스(Vigreux) 컬럼을 사용하여 증류시켜 1-메틸피롤-2-카보니트릴(282g, 76% 수율)을 수득했다.
실시예 2
47.0g의 1-메틸피롤로 출발하여, 아세토니트릴을 톨루엔으로 대체시키는 것 이외에는, 일반적으로 실시예 1과 유사한 방식으로 반응을 수행했다. 클로로설포닐 이소시아네이트를 첨가한 후, 2층이 형성되었다. 0 내지 5℃로 냉각시키면 기저 층이 고화되었다. 흡습성 고체를 여과 수집하고, 톨루엔으로 세척했다. 여액을 농축시켜 0.55mol의 1-메틸피롤-2-카보니트릴을 함유하는(1H NMR로 측정됨) 톨루엔 용액 325ml(58.3g, 95% 수율)를 수득했다.
실시예 3
실시예 2에서와 같이 제조된, 톨루엔 중의 1-메틸피롤-2-카보니트릴의 조용액을 수산화나트륨을 함유하는 염수로 세척하여 미량의 산을 제거하였다. 분리된 유기층(673g)을 대기 증류(헤드 온도 110 내지 115℃)시켜 톨루엔 벌크를 제거했다. 물을 가하고(총 255mL), 헤드 온도가 86℃ 이상으로 증가하기 시작할 때까지 계속 증류시켰다. 약간의 물을 함유하는 포트 잔사(290g)를 감압하에 분별 증류시켜 1-메틸피롤-2-카보니트릴(217g)을 수득했다.
본원에 제시된 모든 특허문헌, 특허공보 및 기타 간행물은 본원에 전문이 참조로 인용된다.
Claims (18)
- (a) 피롤을 용매의 존재하에 클로로설포닐 이소시아네이트와 반응시키는 단계,(b) 단계 (a)의 생성물을 몰 과량의 N,N-디알킬포름아미드와 접촉시키는 단계,(c) 단계 (b)의 생성물을 몰 과량의 유기 염기와 접촉시켜 침전물 및 용액 상을 생성하는 단계,(d) 침전물을 용액 상으로부터 분리시키는 단계 및(e) 피롤-2-카보니트릴을 단계 (d)의 용액 상으로부터 분리시키는 단계를 포함하는, 피롤-2-카보니트릴의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 약 2.0몰 당량 이상의 N,N-디알킬포름아미드가 단계 (b)에 사용되는 방법.
- 제1항에 있어서, 유기 용매가 3급 아민 또는 방향족 아민인 방법.
- 제3항에 있어서, 2.0몰 당량 이상의 3급 아민 또는 방향족 아민이 단계 (c)에 사용되는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 피롤-2-카보니트릴이 증류에 의해 분리되는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 피롤이 1-메틸피롤인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 톨루엔 또는 아세토니트릴인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 톨루엔인 방법.
- 제3항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 3급 아민이 트리에틸아민인 방법.
- 제3항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 방향족 아민이 피리딘인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, N,N-디알킬포름아미드가 N,N-디메틸포름아미드, N-포르밀피페리딘 또는 N-포르밀모르폴린인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, N,N-디알킬포름아미드가 N,N-디메틸포름아미드인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 피롤 대 클로로설포닐 이소시아네이트의 몰 비가 0.9:1 내지 1.1:1인 방법.
- 제5항에 있어서, 물을 가한 후에 단계 (d)의 용액 상으로부터 피롤-2-카보니트릴을 증류시키는 방법.
- 제14항에 있어서, 용매 1당량당 0.1 내지 0.4몰 당량의 물이 사용되는 방법.
- 제15항에 있어서, 단계 (d)의 용액 상을 농축시킨 후에 단계 (e)에 물을 첨가하는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)가 약 0℃ 이하에서 수행되는 방법.
- 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 제조된 생성물.
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