DE3506642A1 - Neue pyrrolamidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Neue pyrrolamidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE3506642A1
DE3506642A1 DE19853506642 DE3506642A DE3506642A1 DE 3506642 A1 DE3506642 A1 DE 3506642A1 DE 19853506642 DE19853506642 DE 19853506642 DE 3506642 A DE3506642 A DE 3506642A DE 3506642 A1 DE3506642 A1 DE 3506642A1
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pyrrole
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carbon atoms
amidine
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Christian Dr. 5000 Köln Birkner
Bruno Dr. 5000 Köln Christ
Kurt Dr. 5042 Köttingen Kesselring
Sigurd Dr. 5024 Pulheim Leyck
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A Natterman und Cie GmbH
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A Natterman und Cie GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Description

  • Titel: Neue Pyrrolamidine, Verfahren zu ihrer
  • Herstellung und diese enthaltende pharrnazeutische Präparate.
  • Beschreibung Die Erfindung betrifft neue Pyrrolamidine und deren physiologisch verträgliche Säureadditionsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung bei der Prophylaxe und Therapie von entzündlichen und allergischen Prozessen.
  • Die entzündungshemmende Wirkung von Amidinen ist bereits mehrfach beschrieben worden, z.B. 1, 1-Bis-(p-methoxyphenyl)-2-(p-amidinophenyl)-ethylen-hydrochlorid (J.C.
  • Stucki u. C.R. Thompson, Toxicology and Applied Pharmacology 4, 362-384 (1962)), N-Cyclohexyl-N'-2-methoxy-S-chlorphenylbenzamidin-hydrochlorid (HG 70, DE-OS 2426977).
  • Is wurde nun gefunden, daß Pyrrolamidine der allgemeinen Formel 1 worin R1 für Wasserstoff1 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, R2 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkyl, Pyrrolidinoalkyl, Piperidinoalkyl, Morpholinoalkyl, Phenylalkyl, Phenylsulfonyl, Phenyl, gegebenenfalls 1-3 mal durch Halogen, Alkyl, Dialkylamino, Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, Phenylsulfonyl, Phenylalkyl bedeutet, und R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, gegebenenfalls 1-2-mal durch Halogen, Alkyl, Alkoxy substituiertes Benzyl steht und n eins oder zwei bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
  • Bei den Alkylresten für R1 sind solche mit 1-3 Kohlenstoffatomen bevorzugt, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl.
  • Bevorzugte Reste für R2 sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Allyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Dimethylaminoethyl, Diethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, Dibutylaminopropyl, Pyrrolidinoethyl, Piperidinoethyl, Morpholinoethyl, Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, Phenylsulfonyl, Phenyl, wobei der Phenylrest jeweils 1-3-mal durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Dimethylamino, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Nitro gleich oder verschieden substituiert sein kann.
  • Für die geradkettigen oder verzweigten Alkylreste R3 mit 1-6 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl bevorzugt, daneben Alkyl, Cyclohexyl und Benzyl, wobei Benzyl 1-2 -mal durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy substituiert sein kann.
  • In der Erfindung enthalten sind auch die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit starken Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure.
  • Bei n = 1 und R3 = H können die Verbindungen der Formel I in den folgenden tautomeren Formen vorliegen, z.B.
  • die ebenfalls in den Rahmen dieser Erfindung fallen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise: lH-Pyrrol-3-amidin-hydrochlorid 1-Methyl-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid 1H-Pyrrol-2-amidin-hydrochlorid t-Methyl-pyrrol-2-amidin-hydrochlorid iH-Pyrrol-2, 4-diamidin-hydrochlorid N-Methyl-1H-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Ethyl-iH-pyrrol-3-amidin-hydrochlord N-Ethyl-l-methyl-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Ethyl-1-ethyl-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Ethyl-l-isopropyl-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Ethyl-l-n-butyl-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Propyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Isopropyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-n-Butyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Isobutyl-iH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-sec.-Butyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-tert. -Butyl-1H-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-n-Pentyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Isopentyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-n-Hexyl-111-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Allyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Cyclopropyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Cyclopentyl-tH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Cyclohexyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Dimethylaminoethyl-1H-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Diethylaminoethyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Dimethylaminopropyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Dibutylaminopropyl-1H-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Pyrrolidinoethyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Piperidinoethyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Morpholinoethyl-1fl-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Benzyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-4-Chlorbenzyl-1H-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-3-Methylbenzyl-1H-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-3,4-Dimethoxybenzyl-1H-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-2-Phenylethyl-1H-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-l-Phenylethyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl)-1H-pyrrol-3-amidinhydrochlorid N-3-Phenylpropyl-iH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-2-Phenylpropyl-tH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-(3-(3-Methoxyphenyl)-propyl)-lH-pyrrol-3-amidinhydrochlorid N-Phenylsulfonyl-iH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-4-Methylsulfonyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Phenyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Phenyl-1-methyl-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Phenyl-1-ethyl-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Phenyl-1-isopropyl-pyrrol-3-amidin-hydrochlori d N-Phenyl-1H-pyrrol-2-amidin-hydrochlorid N-Phenyl-l-methyl-lH-pyrrol-2-amidin-hydrochlorid N-4-Chlorphenyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-3-Fluorphenyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-2-Methylphenyl-1H-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-3-Nitrophenyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-4-Ethylphenyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-3-Methoxyphenyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-4-Ethoxyphenyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-4-Dimethylaminophenyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-3-Trifluormethylphenyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-2, 6-Dichlorphenyl- iH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-3 , 4-Dimethylphenyl-1H-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-3, 4-Dimethoxyphenyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-2-Methyl-5-nitrophenyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-4-Chlor-3-nitrophenyl-iH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-4-Fluor-3-nitrophenyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-3-Nitro-4-trifluormethylphenyl-1H-pyrrol-3-amidinhydrochlorid N-4-MethOxy-2-nitrophenyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-3,4,5-Trimethoxyphenyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N, N-Dimethyl-1H-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N,N-Dimethyl-l-methyl-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N, N-Diethyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N,N-Diethyl-l-ethyl-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N,N-Dipropyl-1H-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N,N-Diisopropyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N, N-Dibutyl-1H-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N,N-Di-tert.-butyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N,N-Di-n-pentyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N,N-Di-n-hexyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N, N-Di-al lyl-iH-pyrrol-3 -amidin-hydrochlorid N, N-Dicyc lohexyl-iH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N,N-Dicyclopentyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N, N-Dicyclopropyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N,N-Dibenzyl-1H-pyrrol-3-amidin-hydrochl x,N-Di-(2,4-dimethoxybenzyl)-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Cyclohexyl-N-methyl-1H-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Cyclohexyl-N-ethyl-iH-pyrrol-2-amidin-hydrochlorid N-Cyclohexyl-N-isopropyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Allyl-N-cyclohexyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Benzyl-N-ethyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Benzyl-N-i sopropyl-iH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Benzyl-N-phenyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Methyl-N-phenyl-1H-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Ethyl-N-phenyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Butyl-N-phenyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid N-Alkyl-N-phenyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf und können zur Behandlungen zahlreicher Krankheiten verwendet werden, wie z.B. zur Prophylaxe und Therapie von Infektionskrankheiten, zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, zur Therapie von malignen Tumoren und zur Normalisierung eines pathologisch veränderten Immunsystems.
  • Die neuen Substanzen zeichnen sich jedoch besonders durch entzündungshemmende und antiallergische Eigenschaften aus und können als Antiphlogistika, Antirheumatica, Antiatherosklerotika, Antithrombotika, Antiallergica, Antiasthmatika und Gastroprotektiva Verwendung finden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel I. Die Darstellung der erfindungsgemäßen erfolgt einmal nach der bekannten Pinner-Methode (Organic Synthesis 1 (1941) s. 6 - 7). Dabei werden Pyrrolnitrile der Formel II worin R1 und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, in absolutem Ethanol unter HCl-Zugabe innerhalb von 48 Stunden bei Raumtemperatur in die Pyrrolcarboximidsäureethylester überführt, die mit den geeigneten Knien R2-NH2 bzw. R2R3NH im Verlauf von 72 Stunden zu den entsprechenden Pyrrolamidinhydrochloriden umgesetzt werden.
  • Bei einem zweiten Verfahren, das für aromatische Amine geeignet ist (Organic Synthesis, Vol. 36, 64-66) erfolgt die Umsetzung äquimolarer Mengen unter Zusatz molarer Mengen von Aluminiumchlorid in 30 Minuten bei Temperaturen von 200 "C.
  • Die für die Umsetzung benötigten Pyrrolnitrile bzw. Alkylpyrrolnitrile werden nach der Methode von C.E. Loader und H.J. Anderson, Can. J. Chem. 59 (1981) 2673-2676 erhalten.
  • N-alkylierte Pyrrole sind nach der Vorschrift von H.
  • Heaney et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1973) zugänglich.
  • Als Amine für die Umsetzung zum Amidin kommen z.B. in Frage: Ammoniak, Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sec.-Butylamin, tert.- Butylamin, n-Pentylamin, Isopentylamin, n-Hexylamin, Allylamin, Cyclopropylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Dimethylaminoethylamin, Diethylaminoethylamin, Dimethylaminopropylamin, Dibutylaminopropylamin, Pyrrolidinoethylamin, Piperidinoethylamin, Morpholinoethylamin, Benzylamin, 4-Chlorbenzylamin, 3-Methylbenzylamin, 3,4-Dimethoxybenzylamin, 2-Phenylethylamin, 1-Phenylethylamin, 3,4-Dimethoxyphenylethylamin, 3-Phenylpropylamin, 2-Phenylpropylamin, 3-Methoxyphenylpropylamin, Anilin, 4-Chloranilin, 3-Fluoranilin, 2-Methylanilin, 3-Nitroanilin, 4-Ethylanilin, 3-Methoxyanilin, 4-Methoxy-2-nitroanilin, 4-Ethoxyanilin, 4-Dimethylaminoanilin, 3-Trifluormethylanilin, 2,6-Dichloranilin, 3,4-Dimethylanilin, 3,4-Dimethoxyanilin, 2-Methyl-5-nitroanilin, 4-Chlor-3-nitroanilin, 4-Fluor-3- nitroanilin, 3-Nitro-4-trifluormethylanilin, 3,4,5-Trimethoxyanilin, Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Dibutylamin, Di-tert.-butylamin, Di-n-pentylamin, Di-n-hexylamin, Dialkylamin, Dicyclohexylamin, Dicyclopentylamin, Dicyclopropylamin, Dibenzylamin, 2,4-Dimethoxybenzylamin, N-Cyclohexyl-methylamin, N-Cyclohexyl-ethylamin, N-Cyclohexylisopropylamin, N-Cyc lohexyl-allylamin, N-Benzyl-ethylamin, N-Benzyl-isopropylamin, N-Benzyl-anilin, N-Methyl-anilin, N-Ethyl-anilin, N-Butyl-anilin, N-Alkyl-anilin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z.B.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Substanzen liegt bei oraler Applikation üblicherweise zwischen 10 und 1000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 30 und 300 mg, wobei diese ein- oder mehrmals, bevorzugt zweibis dreimal täglich, verabreicht werden kann.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi-510-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind mit OC angegeben und nicht korrigiert. Die Massenspektren wurden mit dem Gerät Varian MAT-311-A (70 eV) aufgenommen.
  • Beispiel 1 lH-Pyrrol-3-amidin-hydrochlorid.
  • In eine Lösung von 46 g (0,5 Mol) 3-Cyano-pyrrol in 25 g absolutem Ethanol werden unter Kühlung 21,3 g trockene HCl eingeleitet. Nach 48 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung langsam mit 12 g Ammoniak in Form einer 8-%igen Lösung von trockenem Ammoniak in absolutem Ethanol versetzt und 24 Stunden geschüttelt, danach weitere 48 Stunden stehen gelassen. Nach dem Abfiltrieren des Ammoniumchlorids wird das Filtrat eingeengt, das ausgefallene 1H-Pyrrol-3-amidin-hydrochlorid in Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und das Filtrat im Vakuum annähernd zur Trockne eingedampft. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet.
  • Ausbeute: 56 g (= 77 % der Theorie) Fp. 154 - 157 OC MS m/z (rel.I t): 109 (100), 93 (79), 92 (39), 81 (6), 66 (17), 43 (10), 41 (10), 39 (35), 38 (26), 36 (52).
  • Beispiel für die Darstellung des 3-Cyano-pyrrols: a) 2-Trichloracetylpyrrol.
  • Zu einer Lösung von 146 g (= 0,8 Mol) Trichloracetylchlorid in i30 ml absolutem Ether werden innerhalb von 2 Stunden 50 g frisch destilliertes Pyrrol in 420 ml absolutem Ether zugetropft. Man rührt 2 Stunden nach und tropft 65 g Kaliumcarbonat in 195 ml Wasser zu der Lösung. Die orga?lische Phase wird anschließend mit 2 g Aktivkohle behandelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus 135 ml n-Hexan umkristallisiert.
  • Ausbeute: 133 g ( 83 % der Theorie) Fp. 72 - 73 "C b) 4-Cyano-2-trichloracetylpyrrol.
  • Zu einer Lösung von 62,5 g (4 0,3 Mol) Trichloracetylpyrrol in 310 ml Acetonitril werden bei - 10 "C 100 g Chlorsulfonylisocyanat, gelöst in 94 ml Acetonitril, langsam zugetropft. Danach läßt man 12 Stunden bei Raumtemperatur rühren, kühlt die Lösung auf 0 "C ab und gibt 250 ml Dimethylformamid vorsichtig zu. Anschließend wird 3 Stunden bei 50 "C gerührt, die Lösung danach auf 1 kg Eis gegeben und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit 1-%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Reinigung wird der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan).
  • Ausbeute: 44 g (2 62 % der Theorie) Fp. 137 - 139 "C c) Cyanpyrrol-2-carbonsäure.
  • 20,7 g ( 0,08 Mol) 4-Cyano-2-trichloracetylpyrrol werden zu 207 ml 2-molarer wäßriger Natronlauge unter Eiskühlung zugegeben. Danach wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 25-%iger Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abfiltriert, mit kaltem Wasser gewa- schen und bei 100 "C getrocknet.
  • Ausbeute: 10,6 g ( 97 % der Theorie) Fp. 274 - 276 OC (zers.) d) 3-Cyanpyrrol.
  • Zu 36,8 g ( 0,27 Mol) 4-Cyanopyrrol-2-carbonsäure werden 245 ml Chinolin und 24,5 g Kupferchromit zugegeben und die Mischung 12 Stunden bei 160 OC gerührt. Nach dem Abkühlen gibt man 3 1 Ether zur Lösung hinzu, filtriert den unlöslichen Rückstand ab und wäscht die Etherphase 4-mal mit je 500 ml 1-molarer Salzsäure.
  • Danach wird mit 500 ml 5-%iger Natriumhydrogencarbonatlösung nachgewaschen und die Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan).
  • Ausbeute: 12,4 g ( 49,8 % der Theorie) Fp. 55 - 56 "C Analog Beispiel I wurde hergestellt: l-Methyl-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid Fp. 154 - 161 "C Ms m/z (rel. I.%): 123 (100), 107 (88), 106 (14), 105 (10) 95 (6), 81 (5), 80 (13), 56 (8), 53 (14), 52 (8), 42 (16), 39 (18), 36 (12) Beispiel 2 lH-Pyrrol-2-amidin-hydrochlorid.
  • In eine Lösung von 46 g (0,5 Mol) 2-Cyano-pyrrol in 25 g absolutem Ethanol werden unter Kühlung 21,3 g trockene HCl eingeleitet. Nach 48 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung langsam mit 12 g Ammoniak in Form einer 8-%igen Lösung von trockenem Ammoniak in absolutem Ethanol versetzt und 24 Stunden geschüttelt, danach weitere 48 Stunden stehen gelassen. Nach dem Abfiltrieren des Ammoniumchlorids wird das Filtrat eingeengt, das ausgefallene lH-Pyrrol-2-amidin-hydrochlorid in Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und das Filtrat im Vakuum annähernd zur Trockne eingedampft. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet.
  • Ausbeute: Fp. 144 "C MS m/z (rel. I.%): 109 (100), 93 (28), 92 (62), 81 (8), 66 (14), 54 (5), 41 (13), 39 (22), 38 (30), 36 (62) Beispiel für die Darstellung eines 2-Cyano-pyrrols: 1-Methyl-2-cyano-pyrrol.
  • Zu einer Lösung von 12 g (4 0,15 Mol) l-Methylpyrrol in 50 ml Dimethylformamid und 50 ml Acetonitril werden unter Trockeneis/Aceton-Kühlung innerhalb von 30 Minuten 14,3 ml Chlorsulfonisocyanat, gelöst in 60 ml Acetonitril, zugetropft. Man rührt 2 Stunden bei 50 "C nach und gibt die Lösung danach in eine Mischung von 54 ml 3-molarer wäßriger Natronlauge, 300 ml 5-%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Eis. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase danach mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der mit Dimethylformamid verunreinigte Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan).
  • Ausbeute: 10,2 g (9 65 % der Theorie) Kr10. 83 - 86 °C Analog Beispiel 2 wurde hergestellt: l-Methyl-pyrrol-2-amidin-hydrochlorid Ausbeute: Fp. 173 - 176 'C MS m/z (rel. I.%): 123 (57), 122 (86), 107 (17), 106 (20), 105 (100), 95 (10), 80 (27), 53 (23), 41 (17), 36 (95) Beispiel 3 1H-Pyrrol-2,4-diamidin-hydrochlorid.
  • In eine Lösung von 58,5 g (4 0,5 Mol) 2,4-Dicyanopyrrol in 50 g absolutem Ethanol werden unter Kühlung 42,6 g trockene HC1 eingeleitet. Die Reaktionslösung wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 24 g Ammoniak in Form einer 8-%igen Lösung von trockenem Ammoniak in absolutem Ethanol langsam zu. Die Lösung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Ammoniumchlorids wird das Filtrat eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit konz. Salzsäure angesäuert.
  • Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und das Filtrat im Vakuum annähernd zur Trockne eingedampft. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet.
  • Ausbeute: 58,2 g (- 52 % der Theorie) Fp. 5360 °C MS m/z (rel. I.%): 151 (1), 134 (63), 118 (46), 117 (45), 106 (3), 91 (9), 90 (7), 64 (20), 36 (100).
  • Beispiel für die Darstellung des 2,4-Dicyanopyrrols.
  • 6 g (- 0,065 Mol) 2-Cyanopyrrol werden in 15 ml Acetonitril gelöst. Zu der mit Eis/Kochsalz gekühlten Lösung tropft man 14 g (5 0,1 Mol) Chlorsulfonylisocyanat, gelöst in 15 ml Acetonitril, langsam zu. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird wieder mit Eis/Kochsalz gekühlt und 6 ml Dimethylformamid zugetropft. Man rührt 15 Minuten bei 50 ec und gibt die Lösung auf Eis. Nach der Extraktion der wäßrigen Phase mit Chloroform wird die organische Phase mit 5-%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Reinigung wird der Rückstand über Kiesel- gel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan).
  • Ausbeute: 3,2 g (t 42 % der Theorie) Fp. 181 - 183 "C Beispiel 4 N-Ethyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid.
  • In eine Lösung von 3 g ( 0,033 Mol) 3-Cyanopyrrol in 22,5 ml absolutem Ethanol werden unter Kühlung 5 g trockene HC1 eingeleitet. Nach 48 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft.
  • Der Rückstand wird in 10 ml absolutem Ethanol gelöst und eine Lösung von 1,5 g ( 0,033 Mol) Ethylamin in 2 ml Ethanol unter Eiskühlung zugetropft. Anschließend wird 48 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach dem Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure wird die wäßrige Phase nacheinander mit Chloroform und Butanol ausgeschüttelt. Die Butanolphase wird eingeengt, wobei reines N-Ethyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid ausfällt.
  • Ausbeute: 4,5 g (= 80 % der Theorie) Fp. 196 - 201 "C MS m/z (rel. I.%): 137 (27), 136 (13), 122 (6), 109 (7), 94 (12), 93 (100), 92 (8), 66 (14), 39 (38), 36 (26) Analog Beispiel 4 wird hergestellt: N-Isopropyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid Fp. 220 - 223 "C MS m/z (rel. I.%): 151 (47), 150 (25), 136 (15), 109 (26), 93 (100), 66 (10), 58 (46), 36 (34) Beispiel 5 N-Phenyl-lH-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid.
  • 62,4 g (- 0,67 Mol) Anilin werden mit 60,7 g (= 0,66 Mol) 3-Cyano-pyrrol in einem 250-ml-2-Halskolben vermischt und 89 g (# 0,67 Mol) gepulvertes, trockenes Aluminiumchlorid portionsweise zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten auf 200 "C erhitzt und im geschmolzenen Zustand vorsichtig auf 20 ml konzentrierte Salzsäure in 1,6 1 Wasser geschüttet.
  • Nach Zugabe von 20 g Aktivkohle wird die Suspension über ein Kieselgurfilter filtriert1 die wäßrige Phase dreimal mit Butanol ausgeschüttelt und die Butanolphase eingeengt.
  • Ausbeute: Fp. 114 - 116 °C MS m/z (rel. I.%): 185 (89), 184 (17), 169 (50), 93 (100), 77 (34), 66 (12), 51 (17), 36 (30) Analog Beispiel 5 wird hergestellt: N-Phenyl-1H-pyrrol-2-amidin-hydrochlorid Fp. 263 - 265 °C MS m/z (rel. .%): 185 (60), 184 (31), 168 (7), 93 (100), 77 (19), 66 (11), 51 (11), 36 (19) N-4-Chlor-phenyl-1H-pyrrol-3-amidin-hydrochlorid Fp. 264 - 266 °C MS m/z (rel. I.%): 221 (35), 219 (100), 205 (16), 203 (49) 183 (5), 129 (23), 127 (60), 113 (6), 111 (25), 93 (93), 92 (35), 75 (21), 66 (12), 36 (50)

Claims (7)

  1. Titel: Neue Pyrrolamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
    Patentanspruch 1. Pyrrolamidine der allgemeinen Formel I worin R1 wasserstoff, geradkettiges oder verzweigt es Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoalkyl, Pyrrolidinoalkyl, Piperidinoalkyl, Morpholinoalkyl, Phenylalkyl, Phenylsulfonyl, Phenyl, gegebenenfalls 1-3-mal durch Halogen, Alkyl, Dialkylamino, Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro substituiertes Phenyl, Phenylsulfonyl, Phenylalkyl, R3 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigt es Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, gegebenenfalls 1-2-mal durch Halogen, Alkyl, Alkoxy substituiertes Benzyl, n eins oder zwei bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureaddiitonssalze.
  2. 2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 mit n = 1, in denen R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und der Amidinrest bei R2 = R3 = H in 3-Stellung des Pyrrols steht.
  3. 3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 mit n = 1, in denen R1 und R3 Wasserstoff bedeuten und R2 die in Formel I angegebene Bedeutung hat bei 3-Stellung des Amidinrestes im Pyrrol.
  4. 4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 mit n = 1, in denen R1 und R3 Wasserstoff bedeuten und R2 die in Formel I angegebene Bedeutung hat bei 2-Stellung des Amidinrestes im Pyrrol.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1-4 nach an sich bekannten Verfahren, dadurch gekennzeichnet, daß Pyrrolnitrile der Formel II worin R1 und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, in absolutem Ethanol unter HC1-Zugabe innerhalb von 48 Stunden bei Raumtemperatur in die Pyrrolcarboximidsäureethylester-hydrochloride überführt, die mit den geeigneten Aminen R2-NH2 bzw. R2R3NH im Verlauf von 72 Stunden zu den entsprechenden Pyrrolamidinhydrochloriden umgesetzt werden.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 und 3 nach an sich bekannten Verfahren, dadurch gekennzeichnet, daß Pyrrolnitrile der Formel II mit n = t und R1 = H oder Methyl mit Aminen der Formel -R2-NH2, wobei R2 auf Phenyl oder 1-3-mal substituiertes Phenyl beschränkt ist, in molaren Mengen unter Zugabe einer molaren Menge von trockenem Aluminiumchlorid 30 Minuten auf 200 °C erhitzt werden.
  7. 7. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß den Ansprüchen 1-4 als Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2007531748A (ja) * 2004-03-30 2007-11-08 ワイス ピロール−２−カルボニトリルの合成

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