AT390948B - Verfahren zur herstellung von neuen benzamid-derivaten - Google Patents
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Description
Nr. 390 948
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel
0 II
worin R1 Halogen, Cyano oder Trifluormethyl und Wasserstoff oder R* und R^ je Chlor oder, wenn sie benachbart sind, zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bedeuten, sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei geringer Toxizität interessante und therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen. In Tierversuchen konnte nämlich gezeigt werden, daß die Verbindungen der obigen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze Monoaminooxidase (MAO) hemmende Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel I und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "Halogen" umfaßt die vier Halogene Fluor, Chrom, Brom und Jod. Der Ausdruck "Abgangsgruppe" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung bekannte Gruppen, wie Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Arylsulfonyloxy, wie etwa Tosyloxy, Alkylsulfonyloxy, wie etwa Mesyloxy, und dgl.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Solche Salze können im Hinblick auf den Stand der Technik und unter Berücksichtigung der Natur der in ein Salz zu überführenden Verbindung durch jeden Fachmann ohne weiteres hergestellt werden.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind: N-(2-Aminoäthyl)-p-chlorbenzamid, N-(2-Aminoäthyl)-p-fluorbenzamid, N-(2-Aminoäthyl)-p-brombenzamid, N-(2-Aminoäthyl)>3,4-dichlorbenzamid und N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlorbenzamid
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze lassen sich erfindungsgemäß herstellen, indem man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
O
II /c '08
-2-
, II 10
Nr. 390 948 worin und R2 obige Bedeutung haben, in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates hiervon mit Aethylendiamin umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel 0 11 ΎΥ '·
V i r3
,III 15 20 worin R1 und R2 obige Bedeutung haben und R^ eine Abgangsgruppe bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oder c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel 25 30 35
IV worin R1 und R2 obige Bedeutung haben und R4 zusammen mit dem N-Atom eine Amidogruppe bedeutet, den 40 Rest R4 abspaltet, und erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überfuhrt
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Säuren der Formel Π kommen beispielsweise Halogenide, z. B. Chloride, symmetrische oder gemischte Anhydride, Ester, z. B. Methylester, p-Nitrophenylester oder N-Hydroxysuccinimidester, Azide und Amide, z. B. Imidazolide oder Succinimide, in Betracht. 45 Die Umsetzung einer Säure der Formel Π oder eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates davon mit Aethylendiamin nach Variante a) des obigen Verfahrens, kann man nach üblichen Methoden durchfuhren. So kann man z. B. eine freie Säure der Formel Π mit Aethylendiamin in Gegenwart eines Kondensationsmittels in einem inerten Lösungsmittel umsetzen. Wird ein Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, als Kondensationsmittel verwendet, so wird die Umsetzung zweckmäßig in einem Alkancarbonsäureester, wie Aethylacetat, einem Aether, 50 wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Acetonitril oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen etwa -20 °C und der Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa 0 °C, durchgeführt. Wird Phosphortrichlorid als Kondensationsmittel verwendet, so wird die Umsetzung zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 °C und der Rückflußtemperatur des 55 Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei etwa 90 °C, durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform der Variante a) wird Aethylendiamin mit einem der weiter oben genannten reaktionsfähigen funktionellen Derivate einer Säure der Formel Π umgesetzt. So kann man z. B. ein Halogenid, z. B. das Chlorid, einer Säure der Formel II bei etwa 0 °C mit Aethylendiamin in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Diäthyläther, umsetzen.
Die Verbindungen der Formel III sind beispielsweise N-(2-Haloäthyl)benzamide, wie 60 N-(2-Chloräthyl)benzamide, N-(2-Methylsulfonyläthyl)benzamide oder N-(2-p-Toluolsulfonyläthyl)benzamide und dgl -3-
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Gemäß Variante b) kann man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel ΠΙ mit Ammoniak bei einer Temperatur zwischen etwa 40 °C und 50 °C, erwünschtenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dirnethylacetamid, Dimethylsulfoxyd und dergleichen, umsetzen. Zweckmäßigerweise arbeitet man in Gegenwart eines Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur.
Die Abspaltung des Restes R4 gemäß Variante c) erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise in
Abhängigkeit von der Art des Restes R4, zweckmäßig durch saure oder basische Hydrolyse. Für die saure Hydrolyse verwendet man vorteilhafterweise eine Lösung einer Mineralsäure, wie Salzsäure, wässeriger Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dgl., in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Methanol oder Aethanol, einem Aether, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan. Für die basische Hydrolyse können wäßrige Lösungen von Alkalimetallhydroxyden, wie Kali- oder Natronlauge, verwendet werden. Inerte organische Lösungsmittel, wie sie oben für die saure Hydrolyse genannt sind, können als Lösungsvermittler zugegeben werden. Die Reaktionstemperatur kann für die saure und basische Hydrolyse in einem Bereich von etwa Raum- bis Rückflußtemperatur variiert werden, wobei man vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder wenig darunter arbeitet. Der t-Butoxycarbonylrest wird zweckmäßig mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur abgespalten, während die Abspaltung des Trichloräthoxycarbonylrestes mit Zink oder Cadmium unter sauren Bedingungen erfolgt. Die sauren Bedingungen werden zweckmäßig dadurch errreicht, daß man die Reaktion in Essigsäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Methanol, durchführt. Der Benzyloxycarbonylrestkann in bekannterWeise durch saure Hydrolyse wie weiter oben beschrieben oder hydrogenolytisch abgespalten werden.
Die in Variante a) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II bzw. deren reaktionsfähige funktionelle Derivate sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Verbindungen erhalten werden.
Die in Variante b) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel ΙΠ sind ebenfalls bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel Π oder ein rekationsfähiges funktionelles Derivat hievon unter den für Variante a) angegebenen Reaktionsbedingungen mit Aethanolamin umsetzen und das erhaltene N-(2-Hydroxyäthyl)benzamid in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und dergleichen, einem Arylsulfonylhalogenid, wie Tosylchlorid, oder einem Alkylsulfonylhalogenid, wie Mesylchlorid, in die erwünschte Verbindung der Formel ΙΠ überführen.
Die in Variante c) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel IV sind ebenfalls bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel II oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat hiervon unter den für Variante a) angegebenen Reaktionsbedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
h2n-ch2-ch2-nh-r4 , V worin R4 obige Bedeutung hat, umsetzen. Die Verbindungen der Formel V sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Verbindungen erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze haben - wie bereits oben erwähnt - Monoaminooxydase (MAO) hemmende Aktivität. Auf Grund dieser Aktivität können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze zur Behandlung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus verwendet werden.
Die MAO hemmende Aktivität der erfindungsgemaß erhältlichen Verbindungen kann unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden. So wurden die zu prüfenden Präparate p. o. an Ratten verabreicht. Zwei Stunden danach wurden die Tiere getötet und die MAO hemmende Aktivität in Homogenaien des Gehirns und der Leber nach der in Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 1439 -1441 beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von Phenäthylamin (2.10*^ MoU'*) anstelle von Tyramin als Substrat, gemessen. Die so ermittelte Aktivität einiger erfmdungsgemäß hergestellter Verbindungen sowie deren Toxizität wird aus den folgenden ED^Q-Werten (μΜοΙ/kg, p. o. an der Ratte) bzw. LDjQ-Werten (mg/kg, p. o. an der Maus) ersichtlich:
Verbindung ED50 o a N-(2-Aminoäthyl)-D-chlorbenzamid 5,5 1000 - 2000 N-(2-Aminoäthvl)-o-fluorbenzamid 4 >5000 N-(2-Aminoäthyl)-p-brombenzamid 4 500- 1000 N-(2-Aminoäthyl)-3,4-dichlorbenzamid 10,3 1000 - 2000 N-(2-Aminoäthvl)-2.4-dichlorbenzamid _y_ 625 - 1250 -4-
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Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z. B, in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragöes, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragöes und Hartgelatinekapseln können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man z. B. für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze etc. verwenden. Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien z. B. vegetabile Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole etc.
Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Excipientien z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose etc. Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, vegetabile Öle etc. Für Suppositorien eignen sich als Excipientien z. B. natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole etc.
Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süßmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze kann man bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus verwenden. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen dürfte bei oraler Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 10 bis 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I angemessen sein, wobei aber die soeben angegebene obere Grenze auch überschritten werden kann, wenn sich dies als angezeigt erweisen sollte.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, sie jedoch in keiner Weise einschränken. Alle Temperaturen sind in Celsius Graden angegeben.
Beispiel 1 18,5 g 4-Chlorbenzoesäureäthylester und 24 g Äthylendiamin werden 17 Stunden bei 130 ° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, eingedampft, und der Rückstand mit 200 ml Äthylacetat versetzt. Das unlösliche N,N'-Äthylenbis(4-chlorbenzamid) (2,3 g), Smp. 266-268 °, wird abgenutscht, und das Filtrat dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml IN Salzsäure versetzt, das unlösliche N,Ν'-Äthy lenbis(4-chlorbenzamid) (1,0 g) abgenutscht, und das Filtrat bis zur Trockene eingedampft. Dann wird der Rückstand zweimal mit je 100 ml Äthanol/Benzol wieder eingedampft und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 13,7 g N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorbenzamid-hydrochlorid, Smp. 216-217 °.
Beispiel 2 9,25 g 4-Chlorbenzoesäureäthylester und 16,0 g N-(t-Butoxycarbonyl)äthylendiamin werden 15 Stunden bei 130 ° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, in 100 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft Der kristalline Rückstand wird in Isopropyläther aufgenommen und abgenutscht. Man erhält 3,9 g t-Butyl [2-(4-chlorbenzamido)-äthyl]carbamat, Smp. 141-143 °.
Eine Lösung von 2,8 g t-Butyl [2-(4-chlorbenzamido)-äthyl]carbamat in 50 ml Ameisensäure wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingeengt, und der Rückstand in 50 ml Salzsäure (1 : 1; V/V) gelöst. Die Lösung wird eingeengt, zweimal mit Äthanol/Benzol wieder eingedampft, und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,1 g N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorbenzamid-hydrochlorid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 23,5 g (0,15 Mol) 4-Chlorbenzoesäure und 15 ml (0,16 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 200 ml Chloroform werden bei 0 0 23 ml (0,17 Mol) Triäthylamin getropft. Nach beendeter Zugabe (1/2 Stunde) wird die erhaltene Lösung bei 0 ° zu einer Lösung von 50 ml (0,75 Mol) Äthylendiamin in 100 ml Chloroform getropft Nach Beendigung der Reaktion werden bei 0 ° 115 ml konz. Salzsäure zugetropft Das saure Gemisch wird filtriert, und die verbleibenden Neutralteile werden durch Extraktion mit Chloroform entfernt. Die wäßrige Phase wird danach mit Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird ins -5-
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Hydrochlorid überführt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 15,1 g N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorbenzamid-hydrochlorid, Smp. 212-214 °. Die freie Base schmilzt bei 43-45 °.
Beispiel 4 19,1 g (0,1 Mol) 2,4-Dichlorbenzoesäure werden in 200 ml Methylenchlorid suspendiert und durch Zugabe von 15,3 ml (0,11 Mol) Triäthylamin in Lösung gebracht. Dann werden 10 ml (0,1 Mol) Chlorameisensäureäthylester bei 0 ° zugetropft. Nach beendeter Zugabe (1/2 Stunde) wird auf Eis/Wasser gegossen. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf ca. 30 ml eingeengt. Diese Lösung wird bei 0 ° zu einer Lösung von 20 ml (0,3 Mol) Äthylendiamin in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach beendeter Zugabe (1/2 Stunde) wird filtriert, und nach Ansäuern des Filtrats mit verdünnter Salzsäure werden dieNeutralteile durch Extraktion mit Äthylacetat entfernt. Die wäßrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der Chloroformphasen wird der Rückstand ins Hydrochlorid überführt Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther 7,1 g N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlorbenzamid-hydrochlorid, Smp. 179-182 °.
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 6,4 g (0,04 Mol) 4-Methoxybenzoesäure in 60 ml Chloroform werden bei 10 ° 5,5 ml (0,04 Mol) Triäthylamin und dann 3,8 ml (0,04 Mol) Chlorameisensäureäthylester getropft Die erhaltene Reaktionslösung wird dann bei 5 ° zu einer Lösung von 10,7 ml (0,16 Mol) Äthylendiamin in 100 ml Chloroform getropft. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird filtriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und dann am Hochvakuum von überschüssigem Äthylendiamin befreit. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat mehrmals extrahiert Die wäßrige Phase wird mit 28 %iger Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit Chloroform extrahiert Nach dem Trocknen und Einengen der Chloroformextrakte wird der Rückstand ins Hydrochlorid überführt. Durch Umkristallisation aus Äthanol/Äther erhält man 3,4 g N-(2-Aminoäthyl)4-anisamid-hydrochlorid^, Smp. 186-189 °. Die freie Base schmilzt bei 37-38 °. Die Herstellung dieser beiden Erfindungen wird nicht von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
In analoger Weise wie oben beschrieben wurde erhalten:
Ausgehend von 17,2 g (0,09 Mol) 3,4-Dichlorbenzoesäure 9,1 g N-(2-Aminoäthyl)-3,4-dichlorbenzamidhydrochlorid, Smp. 183-185 °; die freie Base schmilzt bei 98-100 ^ vgl. Beispiel 7 der Deutschen Offenlegungsschrift 2 616 486
Beispiel 6 11,8 g (0,08 Mol) 4-Cyanobenzoesäure werden in analoger Weise wie in Beispiel 5 mit Triäthylamin und Chlorameisensäureäthylester umgesetzt und aufgearbeitet und dann zu einer Lösung von 21,4 ml Äthylendiamin in 350 ml Chloroform getropft. Das Reaktionsgemisch wird nach Zusatz von 45 ml Dimethylformamid noch 1 Stunde auf 60 0 erhitzt. Nach dem Abfiltrieren wird das Filtrat eingeengt, und der Rückstand in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 weiterbehandelt. Man erhält 3,5 g N-(2-Aminoäthyl)-4-cyanobenzamid-hydrochlorid, Smp. 212-215 0 (Zers.). Die freie Base schmilzt bei 124-126 °.
Ausgehend von 4,5 g (0,023 Mol) 4-Trifluormethylbenzoesäure wurden in analoger Weise 3,1 g N-(2-Aminoäthyl)-a,a,a-trifluor-4-toluamid-hydrochlorid erhalten, Smp. 196-199 °; die freie Base schmilzt bei 66-68 °.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 10 ml (0,15 Mol) Äthylendiamin in 150 ml Äther wird bei -10 0 im Verlaufe einer halben Stunde eine Lösung von 6,2 ml (0,05 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid in 150 ml Äther getropft. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen, filtriert und wäscht den weißen Rückstand zweimal mit Äther nach. Nach Einengen der Ätherlösung wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ähylacetat zum Entfernen der Neutralteile mehrmals extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Chloroforms, Überführen des Rückstandes in das Hydrochlorid und Umkristallisation aus Äthanol/Äther erhält man 1,8 g N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorbenzamid-hydrochlorid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
In analoger Weise wurden ausgehend von 7 ml (0,05 Mol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid 1,7 g N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlorbenzamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 178-179 ° erhalten, das mit dem in Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch ist
Beispiel 8 7 g (0,039 Mol) 3,4-Methylendioxybenzoesäuremethylester und 8,5 ml (0,126 Mol) Äthylendiamin werden 2 1/2 Stunden auf 1000 (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige Äthylendiamin am Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. -6-
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Die wäßrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit Chloroform mehrmals extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus Chloroform/Hexan werden 3,4 g N-(2-Aminoäthyl)-l,3-benzdioxol-5-carboxamid erhalten, Smp. 120-123 Das Hydrochlorid schmilzt bei 210-213 5
Beispiel 9 10.7 g (0,05 Mol) 4-Brombenzoesäuremethylester und 10,4 ml (0,15 Mol) Äthylendiamin werden 30 Minuten auf 130 0 (Badtemperatur) erhitzt. Nach analogem Aufarbeiten wie in Beispiel 10 beschrieben werden nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther 6,5 g N-(2-Aminoäthyl)-4-brombenzamid-hydrochlorid erhalten, 10 Smp. 229-232 °.
Beispiel 10 7.7 g (0,05 Mol) 4-Fluorbenzoesäuremethylester und 10 ml (0,15 Mol) Äthylendiamin werden 2 Stunden auf 130 0 (Badtemperatur) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/Salzsäure gegossen und zum Entfernen der 15 Neutralteile mit Äthylacetat extrahiert Die wäßrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert Nach Trocknen und Einengen der Chloroformextrakte wird der Rückstand (7,6 g) aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man N-(2-Aminoäthyl)-4-fluorbenzamid erhält, Smp. 57-60 °. Das Hydrochlorid schmilzt bei 214-216 °. 20 Beispiel 11
Zu einer Lösung von 1,02 g (0,01 Mol) Acetyläthylendiamin2) und 1,4 ml (0,01 Mol) Triäthylamin in 25 ml Chloroform wird bei 0 0 eine Lösung von 1,3 ml (0,01 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid in 15 ml Chloroform getropft. Nach 15 Minuten werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,9 g N-(2-Acetylaminoäthyl)-4-chlorbenzamid, Smp. 222-224 °. 25 Zur Spaltung der Schutzgruppe wird das erhaltene N-(2-Acetylaminoäthyl)-4-chloibenzamid in einem Gemisch von 24 ml 2N Salzsäure und 15 ml Äthanol während 22 Stunden zum Rückfluß erhitzt Nach dem Einengen der Reaktionslösung wird das Rohprodukt aus Äthanol/Äther umkristallisiert Man erhält 1,2 g N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorbenzamid-hydrochlorid, Smp. 211-213 °, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist 30 2) J. Amer. Chem. Soc. £1, 822 (1939)
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 1,2 ml (0,02 Mol) Äthanolamin und 3 ml (~ 0,02 Mol) Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid werden bei 0 ° 2,6 ml (0,02 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid getropft. Dann wird das Gemisch auf 35 verdünnte Salzsäure gegossen und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung an Kieselgel mit Chloroform und Chloroform/Methanol 9:1 als Eluierungsmittel erhält man 3,1 g N-(2-Hydroxyäthyl)-4-chlorbenzamid.
Zu einer Lösung von 1,5 g (0,0075 Mol) N-(2-Hydroxyäthyl)-4-chlorbenzamid und 1 ml Triäthylamin in 15 ml Methylenchlorid wird bei 0 0 eine Lösung von 0,6 ml Methansulfonsäurechlorid in 3 ml Methylenchlorid 40 getropft Nach 15 Minuten wild das Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser gegossen und extrahiert Man erhält 2,1 g N-(2-Methylsulfonyloxyäthyl)-4-chlorbenzamid in kristalliner Form, welches ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
Das erhaltene N-(2-Methylsulfonyloxyäthyl)-4-chlorbenzamid wird in 5 ml Dimethylformamid gelöst und zu einer Lösung von Ammoniak in Dimethylformamid bei Raumtemperatur getropft. Nach 2 Stunden Rühren wird 45 aufgearbeitet und man erhält N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorbenzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist
Illustiration A
Gelatinesteck-Kapsel ä 5 mg 50 Zusammensetzung: 1. N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlorbenzamidhydrochlorid 5,78 mg *) 2. Milchzucker pulv. 80,22 mg 3. Maisstärke 40,00 mg 55 4. Talk 3,60 mg 5. Magnesiumstearat 0,40 mg 6. Milchzucker krist 110. 00 mg
Kapselfüllgewicht 240,00 mg 60 *) entspricht 5 mg Base -7-
Nr. 390 948
Herstellungsverfahren: 1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt. Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln geeigneter Größe (z. B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht von 240 mg abgefüllt.
Illustration B Tablette a 5 mg Zusammensetzung: 1. N-(2-Aminoäthyl)-2,4-dichlorbenzamidhydroclüorid 5,78 mg *) 2. Milchzucker pulv. 104,22 mg 3. Maisstärke 45,00 mg 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 mg 5. Maisstärke 25,00 mg 6. Talk 4,50 mg 7. Magnesiumstearat 0.50 mg
Tablettengewicht 200,00 mg *) entspricht 5 mg Base Verfahren 1-3 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Diese Pulvermischung wird mit einer alkoholischen Lösung von 4 befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngröße zugerüstet. Dem getrockneten Granulat werden nacheinander 5,6 und 7 zugefügt und gemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten geeigneter Größe mit einem Sollgewicht von 200 mg verpreßt.
Illustration C
Gelatinesteck-Kapsel a 10 mg Zusammensetzung: 1. N-(2-Aminoäthyl)-p-chlorbenzamidhydrochlorid 11,84 mg *) 2. Milchzucker pulv. 74,16 mg 3. Maisstärke 40,00 mg 4. Talk 3,60 mg 5. Magnesiumstearat 0,40 mg 6. Milchzucker krist. 110.00 mg
Kapselfüllgewicht 240,00 mg *) entspricht 10 mg Base
Herstellungsverfahren: 1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt. Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln geeigneter Größe (z. B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht von 240 mg abgefüllt.
Illustration D Tablette a 10 mg Zusammensetzung: 1. N-(2-Aminoäthyl)-p-chlorbenzamidhydrochlorid 11,84 mg *) 2. Milchzucker pulv. 103,16 mg 3. Maisstärke 40,00 mg 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 mg 5. Maisstärke 25,00 mg 6. Talk 4,50 mg 7. Magnesiumstearat 0.50 mg
Tablettengewicht 200,00 mg *) entspricht 10 mg Base -8-
Claims (8)
- ,1 30 worin R* Halogen, Cyano oder Trifluormethyl und Wasserstoff oder R* und R^ je Chlor oder, wenn sie benachbart sind, zusammen eine Methylendioxy-Gruppe bedeuten, sowie pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 35 40 - OH ,H 45 •V 1 9 worin R1 und R obige Bedeutung haben, in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähigen 50 funktioneilen Derivates hievon mit Äthylendiamin umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel O 55 II 60 R // \ /~v V / \ -9- Nr. 390 948 10 ^ worin R und R obige Bedeutung haben und RJ eine Abgangsgruppe deutet, mit Ammoniak umsetzt, oder c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel O 1 R/\ / t NvHY ,IV 10 A worin R1 und Rz obige Bedeutung haben und R4 zusammen mit dem N-Atom eine Amidogruppe bedeutet, den Rest R^ abspaltet, und erwiinschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial der Formel II, ΙΠ Oder IV verwendet, worin R^ Halogen, Cyano oder Trifluormethyl und R^ Wasserstoff oder R1 und R^ je Chlor bedeuten.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial der Formel II, III oder IV verwendet worin R1 Halogen und R^ Wasserstoff oder R* und R^ je Chlor bedeuten.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial der Formel II, ΙΠ oder IV verwendet worin R^ Chlor und R^ Wasserstoff bedeuten.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial der Formel Π, ΙΠ oder IV verwendet, worin R* Fluor und R^ Wasserstoff bedeuten.
- 6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial der Formel II, III oder IV verwendet worin R* Brom undR^ Wasserstoff bedeuten.
- 7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial der Formel II, III 19 9 oder IV verwendet, worin R und R je Chlor bedeuten und R sich in 3-Stellung befindet.
- 8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial der Formel II, III 19 9 oder IV verwendet, worin R und R je Chlor bedeuten und R sich in 2-Stellung befindet. -10-
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Citations (1)
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