SE466447B - N-aminoetylbensamidderivat samt farmaceutiska preparat daerav - Google Patents

N-aminoetylbensamidderivat samt farmaceutiska preparat daerav

Info

Publication number
SE466447B
SE466447B SE8401190A SE8401190A SE466447B SE 466447 B SE466447 B SE 466447B SE 8401190 A SE8401190 A SE 8401190A SE 8401190 A SE8401190 A SE 8401190A SE 466447 B SE466447 B SE 466447B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
benzamide
pharmaceutically usable
acid addition
aminoethyl
formula
Prior art date
Application number
SE8401190A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8401190L (sv
SE8401190D0 (sv
Inventor
Prada M Da
R Joos
E Kyburz
P C Wyss
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SE8401190D0 publication Critical patent/SE8401190D0/sv
Publication of SE8401190L publication Critical patent/SE8401190L/sv
Publication of SE466447B publication Critical patent/SE466447B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

4ée 447 oxidas-(MAO)-hämmande egenskaper.
Föremål för föreliggande uppfinning är föreningar med den allmänna formeln I samt deras farmaceutiskt användbara syra- additionssalter som farmaceutiskt aktiva substanser, läke- medel, innehållande en förening med den allmänna formeln I eller ett farmaceutiskt användbart syraadditionssalt därav, framställningen av sådana läkemedel och användningen av före- ningar med den allmänna formeln I såväl som deras farmaceu- ' tiskt användbara syraadditionssalter vid bekämpning resp. förebyggande av sjukdomar resp. vid förbättrandet av hälsan, särskilt vid bekämpning resp. förebyggande av depressions- tillstånd och parkinsonism.
Bland föreningarna omfattade av föreliggande formel I är bensamiderna med den allmänna formeln O u I u a ¿'\_/C\rq/ \_/NH2 ï n /š - H ll - 2l vari Rll betecknar halogen, cyano eller trifluormetyl och Rzl betecknar väte eller Rll och Rzl vardera betecknar klor eller, när de gränsar till varandra, tillsammans betecknar en metylendioxi-grupp, och deras syraadditionssalter fortfarande nya och som sådana likaså föremål för föreliggande uppfinning.
Föremål för föreliggande uppfinning är slutligen ett förfa- rande för framställning av föreningarna med den ovan angivna formeln Ia och deras farmaceutiskt användbara syraadditions- salter. j\ 466 447 Det i denna beskrivning använda uttrycket "lägre alkyl" avser kolväterester med rak och grenad kedja med l-6, företrädesvis l-4, kolatomer, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. butyl och liknande. Uttrycket “lägre alkoxi" avser lägre alkyletergrupper, i vilka uttrycket "lägre alkyl" har ovan angiven betydelse. Uttrycket "halogen" omfattar de fyra halogenerna fluor, klor, brom och jod.
Uttrycket "avgångsgrupp" betecknar inom ramen för förelig- gande uppfinning kända grupper, såsom halogen, företrädesvis ' klor eller brom, arylsulfonyloxi, som t.ex. tosyloxi, alkyl- sulfonyloxi, som t.ex. mesyloxi, och liknande.
Uttrycket "farmaceutiskt användbara syraadditionssalter" omfattar salter med oorganiska och organiska syror, såsom saltsyra, bromvätesyra, salpetersyra, svavelsyra, fosforsyra, citronsyra, myrsyra, maleinsyra, ättiksyra, bärnstenssyra, vinsyra, metansulfonsyra, p-toluensulfonsyra och liknande.
Sådana salter kan med avseende på teknikens ståndpunkt och under beaktande av beskaffenheten hos en förening som skall överföras i ett salt utan vidare framställas av varje fackman.
Föredragna föreningar med formeln I är sådana, vari Rl och R2 oberoende av varandra vardera betecknar väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, cyano eller trifluormetyl.
Särskilt föredragna är sådana föreningar med formeln I, vari Rl och R2 oberoende av varandra vardera betecknar väte, halogen eller lägre alkyl.
Om föreningarna med formeln I är disubstituerade, befinner sig substituenterna företrädesvis i 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- eller 3,6-ställning, särskilt föredraget i 2,4- eller 3,4- ställning.
Alldeles särskilt föredragna föreningar med formeln I är: 466 447 N-(2-aminoetyl)-p-klorbensamid, N-(2~aminoetyl)-p-fluorbensamid, N-(2-aminoetyl)-p-brombensamid, N-(2-aminoetyl)-3,4-diklorbensamid, N-(2-aminoetyl)-2,4-diklorbensamid och N-(2-aminoetyl)bensamid.
Föreningarna med formeln Ia och deras farmaceutiskt använd- bara syraadditionssalter kan enligt uppfinningen framställas - genom att man a) omsätter en förening med den allmänna formeln o u _ _%'\_/C ' OH II I 'Å / \_ Rll R21 vari Rll och Rzl har ovan angiven betydelse, i form av den fria syran eller i form av ett reaktionsbenä- get funktionellt derivat därav med etylendiamin, eller b) omsätter en förening med den allmänna formeln ' N ~ III vari Rll och Rzl har ovan angiven betydelse, R3 betecknar väte och R4 3 och 1:4 till- betecknar en avgångsgrupp eller R sammans betecknar en ytterligare bindning, med ammoniak, eller ' vari R 466 447 c) i en förening med den allmänna formeln o ll s I C o R / / l/ \ñ \N/ \_/ IV o o H 11/ \- 21 ll 5 och Rzl har ovan angiven betydelse och R betecknar en i en aminogrupp överförbar rest, överför resten R5 i aminogruppen, och, om så önskas, överför en erhållen förening i ett farmaceutiskt användbart syraadditionssalt.
Som reaktionsbenägna funktionella derivat av syrorna med formeln II ifrâgakommer exempelvis halogenider, t.ex. klori- der, symmetriska eller blandade anhydrider, estrar, t.ex. metylester, p-nitrofenylester eller N-hydroxi-succinimid- ester, azider och amider, t.ex. imidazolider eller succin- imider.
Omsättningen av en syra med formeln II eller ett reaktions- benäget funktionellt derivat därav med etylendiamin enligt varianten a) av ovan angivna förfarande kan genomföras enligt sedvanliga metoder. Så kan man t.ex. omsätta en fri syra med formeln II med etylendiamin i närvaro av ett kon- densationsmedel i ett inert lösningsmedel. Om en karbodi- imid, såsom dicyklohexylkarbodiimid, användes som kondensa- tionsmedel, genomföres omsättningen lämpligt i en alkan- karboxylsyraester, såsom etylacetat, en eter, såsom tetra- hydrofuran eller dioxan, ett klorerat kolväte, såsom metylen- klorid eller kloroform, ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen eller xylen, acetonitril eller dimetylformamid, vid en temperatur mellan ca. -20°C och rumstemperatur, före- trädesvis vid ca. OOC. Om fosfortriklorid användes som kon- densationsmedel, genomföres omsättningen lämpligt i ett lös- ningsmedel, såsom pyridin, vid en temperatur mellan ca. OOC 466 447 och återflödestemperaturen för reaktionsblandningen, före- trädesvis vid ca. 90OC. I en annan utföringsform av varian- ten a) omsättes etylendiamin med ett av de ovan nämnda reak- tionsbenägna funktionella derivaten av en syra med formeln II.
Så kan man t.ex. omsätta en halogenid, t.ex. kloriden, av en syra med formeln II vid ca. OOC med etylendiamin i närvaro av ett lösningsmedel, såsom dietyleter.
Föreningarna med formeln III, vari R3 betecknar väte och ' R4 en avgângsgrupp, är exempelvis N-(2-halogenetyl)bensamider, såsom N-(2-kloretyl)bensamid, N-(2-metylsulfonyletyl)bens- amid eller N-(2-p-toluensulfonyletyl)bensamid och liknande.
Föreningarna med formeln III, vari R3 och R4 tillsammans betecknar en ytterligare bindning, är bensoylaziridiner, som t.ex. p-klorbensoylaziridin och liknande.
Enligt varianten b) kan man på i och för sig känt sätt om- sätta en förening med formeln III med ammoniak vid en tem- peratur mellan ca. -40°C och 50°C, om så önskas i närvaro av ett lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid och liknande.Lämpligt arbetar man i närvaro av ett lösningsmedel vid ungefär rumstempratur. Om man använder en bensoylaziridin med formeln III, arbetar man företrädesvis i närvaro av ett inert lösningsmedel, såsom dimetylformamid, toluen eller bensen. Överföringen av resten R5 i amino enligt varianten c) sker likaså på i och för sig känt sätt i beroende av beskaffen- heten hos resten R5 . Är denna en amid så sker överföringen lämpligt genom sur eller basisk hydrolys. För den sura hydro- lysen använder man fördelaktigt en lösning av mineralsyra, såsom saltsyra, vattenbaserat bromväte, svavelsyra, fosfor- syra och liknande, i ett inert lösningsmedel, såsom en alko- hol, t.ex. metanol eller etanol, en eter, t.ex. tetrahydro- furan eller dioxan. För den basiska hydrolysen kan vatten- baserade lösningar av alkalimetallhydroxider, såsom kalium- eller natriumhydroxidlösning, användas. Inerta organiska g) 466 447 lösningsmedel, som de som ovan nämnts för den sura hydrolysen, kan tillsättas som lösningsförmedlare. Reaktionstemperaturen kan varieras för den sura och basiska hydrolysen i ett intervall från ungefär rums- till återflödestemperatur, varvid man företrädesvis arbetar vid reaktionsblandningens koktemperatur eller något därunder. Om R5 är ftalimido, kan förutom den sura och basiska hydrolysen också en aminolys med en vattenbaserad lösning av en lägre alkylamin, såsom metylamin eller etylamin, genomföras. Som organiskt lösnings- ' medel kan man använda en lägre alkanol, såsom etanol. Denna reaktion genomföres företrädesvis vid rumstemperatur. En tredje metod för överföring av ftalimido i amino består däri att man omsätter föreningar med formeln IV med hydrazin i ett inert lösningsmedel, såsom etanol, en blandning av etanol och kloroform, tetrahydrofuran eller vattenbaserad etanol.
Reaktionstemperaturen kan varieras i ett intervall från ungefär rumstemperatur till ca. 10000, varvid man företrädes- vis arbetar vid det valda lösningsmedlets koktemperatur.
Den bildade produkten kan utskakas med utspädd mineralsyra och därefter erhållas genom att man ställer den sura lös- ningen basisk. t-Butoxikarbonylaminoresten överföres lämpligt med trifluorättiksyra eller myrsyra i närvaro eller från- varo av ett inert lösningsmedel vid ungefär rumstemperatur i aminogruppen, under det att överföringen av trikloretoxi- karbonylaminogruppen sker under sura betingelser med zink eller kadmium. De sura betingelserna uppnås lämpligt där- igenom att man genomför reaktionen i ättiksyra i närvaro eller frånvaro av ett ytterligare inert lösningsmedel, såsom en alkohol, t.ex. metanol. Bensyloxikarbonylaminoresten kan på känt sätt genom sur hydrolys, såsom ovan beskrivits, eller hydrogenolytiskt överföras i aminogruppen. En azido- grupp kan enligt kända metoder, exempelvis med elementärt väte i närvaro av en katalysator, såsom palldium/kol, Raney-nickel, platinaoxid och liknande, reduceras till amino- gruppen. En hexametylentetraammoniumgrupp kan enligt likaså kända metoder överföras i aminogruppen genom sur hydrolys. 466 447 De i variant a) som utgångsmaterial använda föreningarna med formeln II resp. deras reaktionsbenägna funktionella derivat är kända eller kan erhållas analogt med framställ- ningen av de kända föreningarna.
De i variant b) som utgångsmaterial använda föreningarna med formeln III är likaså kända eller analoga med kända före- ningar och kan framställas på i och för sig känt sätt. Så kan man exempelvis för framställning av föreningar med formeln III, vari R3 betecknar väte och R4 betecknar en avgångsgrupp, omsätta en förening med formeln II eller ett reaktionsbenäget funktionellt derivat därav under de för varianten a) angivna reaktionsbetingelserna med etanolamin och överföra erhållen N-(2-hydroxietyl)bensamid på i och för sig känt sätt, t.ex. genom omsättning med ett halogenerings- medel, såsom fosfortriklorid, fosfortribromid, fosforpenta- klorid, fosforoxiklorid och liknande, en arylsulfonylhalo- genid, såsom tosylklorid, eller en alkylsulfonylhalogenid, såsom mesylklorid, i den önskade föreningen med formeln III.
En förening med formeln III, vari R3 och R4 tillsammans betecknar en ytterligare bindning, kan exempelvis erhållas genom omsättning av ett reaktionsbenäget funktionellt deri- vat av en förening med formeln II med etylenimin. Omsätt- ningen kan ske under de för varianten a) angivna reaktions- betingelserna.
De i variant c) som utgångsmaterial använda föreningarna med formeln IV är likaså kända eller analoga med kända före- ningar och kan framställas på i och för sig känt sätt. Så kan man exempelvis omsätta en förening med formeln II eller ett reaktionsbenäget funktionellt derivat därav under de för varianten a) angivna reaktionsbetingelserna med en före- ning med den allmänna formeln_ 5 H2N-CH2~CH2-R V vari R5 har ovan angiven betydelse. 466 447 Föreningarna med formeln V är kända eller kan erhållas analogt med framställningen av de kända föreningarna.
Enligt ett alternativt förfarande kan föreningarna med for- meln IV, vari R5 betecknar ftalimido, azido eller hexa- metylentetraammonium, också erhållas genom omsättning av en förening med formeln III med ftalimidkalium, en alkalimetall- azid eller hexametylentetramin. Omsättningen sker på i och för sig känt sätt under de för varianten b) angivna reak- tionsbetingelserna.
Föreningarna med formeln I och deras farmaceutiskt använd- bara syraadditionssalter har - såsom tidigare nämnts ovan - monoaminooxidas-(MAO)-hämmande aktivitet. På grund av denna aktivitet kan föreningarna med formeln I och deras farma- ceutiskt användbara syraadditionssalter användas för behand- ling av depressionstillstånd och parkinsonism.
Den MAO-hämmande aktiviteten hos föreningarna enligt före- liggande uppfinning kan bestämmas med användning av standard- metoder. Sålunda administrerades preparaten, som skulle testas, p.o. till råttor. Två timmar därefter dödades djuren och den MAO-hämmande aktiviteten i homogenat av hjärna och lever uppmättes enligt metoden beskriven i Biochem. Pharma- col. lå (1963) 1439-1441, dock med användning av fenetylamin (2-10 erhållna aktiviteten för några av föreningarna enligt före- mol-1-1) i stället för tyramin som substrat. Den så liggande uppfinning såväl som deras toxicitet framgår av följande ED50-värden (pmol/kg, p.o. på råtta) resp. LD50- värden (mg/kg, p.o. på mus): 466 447 _ 10 Förening ED5O LD50 N-(2-aminoetyl)-p-klorbensamid 5,5 1000-2000 N- (z-aminoetyi) -p-fiuorbensamid 4 > sooo N-(2-aminoetyl)-p-brombensamid 4 500-1000 N-(2-aminoetyl)-3,4-diklor- “ bensamid lO,3 1000-2000 N-(2-aminoetyl)-2,4-diklor- bensamid l,5 625-1250 N-(2-aminoetyl)bensamid 20 > 5000 Föreningarna med formeln I såväl som deras farmaceutiskt användbara syraadditionssalter kan finna användning som läke- medel, t.ex. i form av farmaceutiska preparat. De farmaceu- tiska preparaten kan administreras oralt, t.ex. i form av tabletter, lacktabletter, dragêer, hård- och mjukgelatin- kapslar, lösningar, emulsioner eller suspensioner. Adminis- treringen kan emellertid också ske rektalt, t.ex. i form av suppositorier, eller parenteralt, t.ex. i form av injek- tionslösningar.
För framställningen av tabletter, lacktabletter, dragêer och hårdgelatinkapslar kan föreningarna med formeln I och deras farmaceutiskt användbara syraadditionssalter beredas med farmaceutiskt inerta, oorganiska eller organiska excipienter.
Som sådana excipienter kan man t.ex. för tabletter, dragêer och hårdgelatinkapslar använda laktos, majsstärkelse eller derivat därav, talk, stearinsyra eller dess salter etc.
För mjukgelatinkapslar lämpar sig som excipienter t.ex. vege- tabiliska oljor, vaxer, fetter, halvfasta och flytande poly- oler etc.
För framställning av lösningar och siraper lämpar sig som 466 447 ll excipienter t.ex. vatten, polyoler, sackaros, invertsocker, glukos etc.
För injektionslösningar lämpar sig som excipienter t.ex. vatten, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabiliska oljor etc.
För suppositorier lämpar sig som excipienter t.ex. naturliga eller härdade oljor, vaxer, fetter, halvflytande eller fly- 4 tande polyoler etc.
De farmaceutiska preparaten kan dessutom innehålla konserve- ringsmedel, lösningsförmedlare, stabiliseringsmedel, vät- medel, emulgeringsmedel, sötningsmedel, färgmedel, aromati- seringsmedel, salter för förändring av det osmotiska trycket, buffertmedel, överdragsmedel eller antioxidanter. De kan också innehålla ytterligare andra terapeutiskt värdefulla substanser.
Enligt uppfinningen kan man använda föreningarna med den allmänna formeln I såväl som deras farmaceutiskt användbara syraadditionssalter vid bekämpning resp. förebyggande av depressionstillstånd och parkinsonism. Doseringen kan varie- ras inom vida gränser och det är naturligt att i varje enskilt fall göra anpassning till de individuella omständigheterna.
I allmänhet bör vid oral administrering en dagsdos av ca. 10 till 100 mg av en förening med den allmänna formeln I använ- das, varvid dock den angivna övre gränsen också kan över- skridas, när detta visar sig lämpligt.
Följande exempel förklarar föreliggande uppfinning utan att emellertid på något sätt begränsa densamma. Alla temperatu- rer är angivna i Celsius-grader. 466 447 12 Exempel l 18,5 g 4-klorbensoesyraetylester och 24 g etylendiamin om- röres 17 timmar vid l30°. Reaktionsblandningen kyles till rumstemperatur, indunstas och återstoden försättes med 200 ml etylacetat. Olöslig N,N'-etylenbis(4-klorbensamid) (2,3 g), smp. 266-2680, avsuges och filtratet tvättas tre gånger med vardera 50 ml vatten och indunstas. Återstoden försättes med l00 ml lN saltsyra, olöslig N,N'-etylenbis- (4-klorbensamid) (1,0 g) avsuges och filtratet indunstas till torrhet. Därefter indunstas ånyo återstoden två gånger med vardera 100 ml etanol/bensen och omkristalliseras ur etanol/eter. Man erhåller l3,7 g N-(2-aminoetyl)-4-klor- bensamia-hydrokloria, smp. 216-2170.
Exempel 2 9,25 g 4-klorbensoesyraetylester och 16,0 g N-(t-butoxi- karbonyl)etylendiamin omröres 15 timmar vid 1300. Reaktions- blandningen kyles till rumstemperatur, upptages i 100 ml vatten och extraheras tre gånger med vardera 50 ml etyl- acetat. Etylacetatextraktet tvättas två gånger med vardera 50 ml vatten, torkas över natriumsulfat samt indunstas till torrhet. Den kristallina återstoden upptages i isopropyleter och avsuges. Man erhåller 3,9 g t-butyl-[2-(4-klorbens- amido)etyl7karbamat, smp. 141-1430.
En lösning av 2,8 g t-butyl-[É-(4-klorbensamido)etyl7karba- mat i 50 ml myrsyra får stå 1,5 timmar vid rumstemperatur.
Därefter indunstas reaktionsblandningen till torrhet och återstoden löses i 50 ml saltsyra (l:l; volym/volym). Lös- ningen indunstas, indunstas ånyo två gånger med etanol/ben- sen, och återstoden omkristalliseras ur etanol. Man erhåller 2,1 g N-(2-aminoetyl)-4-klorbensamid-hydroklorid, som är identisk med den i exempel l erhållna produkten. 0 466 447 13 Exemgel 3 Till en suspension av 23,5 g (0,l5 mol) 4-klorbensoesyra och 15 ml (O,l6 mol) klormyrsyraetylester i 200 ml kloro- form sättes droppvis vid OO 23 ml (0,l7 mol) trietylamin.
Efter avslutad tillsats (l/2 timme) droppas den erhållna lösningen vid OO till en lösning av 50 ml (0,75 mol) etylen- diamin i lO0 ml kloroform. Efter avslutad reaktion tillsät- tes droppvis vid Oo ll5 ml konc. saltsyra. Den sura bland- ningen filtreras och kvarvarande neutraldel avlägsnas genom extraktion med kloroform. Den vattenbaserade fasen göres därefter alkalisk med natriumhydroxidlösning och extraheras flera gånger med kloroform. Kloroformextrakten torkas och indunstas. Återstoden överföres i hydrokloriden och omkris- talliseras ur etanol/eter. Man erhåller l5,l g N-(2-amino- etyl)-4-klorbensamid-hydroklorid, smp. 212-2140. Den fria basen smälter vid 43-4s°.
Exemgel 4 l9,l g (0,1 mol) 2,4-diklorbensoesyra suspenderas i 200 ml metylenklorid och bringas i lösning genom tillsats av 15,3 ml (0,ll mol) trietylamin. Därefter tillsättes droppvis 10 ml (0,1 mol) klormyrsyraetylester vid Oo. Efter avslutad tillsats (1/2 timme) hälles på is/vatten. Metylenklorid- fasen avskiljes, torkas över magnesiumsulfat och indunstas till ca. 30 ml. Denna lösning sättes vid Oo droppvis till en lösning av 20 ml (0,3 mol) etylendiamin i 100 ml tetra- hydrofuran. Efter avslutad tillsats (1/2 timme) sker filtre- ring och efter surgöring av filtratet med utspädd saltsyra avlägsnas neutraldelen genom extraktion med etylacetat.
Den vattenbaserade fasen göres alkalisk med natriumhydroxid- lösning och extraheras flera gånger med kloroform. Efter torkning och indunstning avkloroformfaserna överföres åter- stoden i hydrokloriden. Man erhåller efter omkristallisering ur etanol/eter 7,1 g N-(2-aminoetyl)-2,4-diklorbensamid- hydroklorid, smp. 179-1820. 466 447 14 Exemgel 5 Till en suspension av 23,5 g (0,l5 mol) 2-klorbensoesyra i 200 ml kloroform sättes droppvis vid 100 22,1 ml (0,l6 mol) trietylamin. Därefter tillsättes droppvis 14,8 ml (0,l55 mol) klormyrsyraetylester vid samma temperatur. Efter avslutad tillsats (l timme) hälles reaktionsblandningen på is/vatten. Kloroformfasen avskiljes, torkas över magnesium- sulfat och indunstas skonsamt till ca. 60 ml. Den så erhåll- ' na lösningen sättes droppvis vid lO° till en lösning av 40,1 ml (0,6 mol) etylendiamin i 400 ml kloroform. Efter avslutad tillsats avfiltreras den svårlösliga neutraldelen och filtratet indunstas samt befrias i högvakuum från över- skott på etylendiamin. Den erhållna återstoden (3l,5 g) överföres i hydrokloriden och renas ytterligare genom om- kristallisering ur etanol/eter. Man erhåller 19,2 g N-(2- aminoetyl)-2-klorbensamid-hydrokloridl), smp. 155-1580.
Ett analysrent prov smälter vid 159-1610.
På analogt sätt erhölls utgående från 23,5 g (0,l5 mol) 3-klorbensoesyra 13,5 g N-(2-aminoetyl)-3-klorbensamid- hydrokloridz), smp. 201-2030. Den fria basen smälter vid 69-710 (ur etylacetat/n-hexan). 1) jfr. exempel 6 i den tyska offentliggörandeskriften 2 362 568 2) jfr. exempel 7 i den tyska offentliggörandeskriften 2 616 486 4 D 466 447 15» Exempel 6 24,4 g (0,2 mol) bensoesyra omsättes på det i exempel 5 beskrivna sättet med trietylamin och klormyrsyraetylester och sättes droppvis vid 100 till en lösning av 53,5 ml (0,8 mol) etylendiamin i 750 ml kloroform. Efter avfiltre- ring av den svårlösliga neutraldelen indunstas kloroform- lösningen och befrias i högvakuum från överskott på etylen- , diamin. Den oljiga återstoden (36,3 g) upptages i 200 ml ZN natriumhydroxidlösning, mättas med fast natriumklorid och extraheras flera gånger med etylacetat. Etylacetatextrak- ten torkas över magnesiumsulfat och indunstas. Råprodukten överföres i hydrokloriden och renas ytterligare genom om- kristallisering ur etanol, varvid 5,2 g N-(2-aminoetyl)- bensamia-hydrQk1oria3) erhålles, smp. 163-165°.
Exempel 7 Till en suspension av 6,4 g (0,04 mol) 4-metoxibensoesyra i 60 ml kloroform sättes droppvis vid l0° 5,5 ml (0,04 mol) trietylamin och därefter 3,8 ml (0,04 mol) klormyrsyraetyl- ester. Den erhållna reaktionslösningen sättes därefter droppvis vid 50 till en lösning av 10,7 ml (0,l6 mol) etylen- diamin i l00 ml kloroform. Efter två timmars omrörning vid rumstemperatur sker filtrering. Filtratet indunstas under reducerat tryck och befrias därefter i högvakuum från över- skott på etylendiamin. Återstoden surgöres med utspädd salt- syra och extraheras flera gånger med etylacetat. Den vatten- baserade fasen göres alkalisk med 28 %ig natriumhydroxid- lösning och extraheras tre gånger med kloroform. Efter tork- ning och indunstning av kloroformextrakten överföres åter- stoden i hydrokloriden. Genom omkristallisering ur etanol/ 3) 3. Amar. chem. saa. gi, 822 (1939) 466 447 16 eter erhåller man 3,4 g N-(2-aminoetyl)-4-anisamid-hydro- klefïdz), smp. 186-1890. Den fria basen smälter vid 37-3s°.
På analogt sätt med det ovan beskrivna erhölls: - Utgående från 20,4 g (O,l5 mol) 4-metylbensoesyra 8,7 g N-(2-aminoetyl)-4-toluamid-hydrokloridz), smp. 164-1660; - utgående från 17,2 g (0,09 mol) 3,4-diklorbensoesyra 9,1 g N-(2-aminoetyl)-3,4-diklorbensamid-hydroklorid, smp. 183-1s5°; den fria basen smälter vid 98-1oo°; - utgående från 12,2 g (0,08 mol) 2-metoxibensoesyra 9,3 g N-(2-aminoetyl)-2-anisamid-hydrokloridl), smp. 109-111°; - utgående från 12,2 g (0,08 mol) 3-metoxibensoesyra 6,2 g N-(2-aminoetyl)-3-anisamid-hydroklorid, smp. 96-980; - utgående från 3,9 g (0,0l5 mol) 5-(dimetylsulfamoyl)- 2-metoxibensoesyra 1,4 g N-(2-aminøetyl)-5-(dimetyl- sulfamoyl)-2-anisamid-hydroklorid, smp. 193-l95° (sönderdelning). Den fria basen smälter vid 118-1230. 2) jfr. exempel 7 i den tyska offentliggörandeskriften 2 616 486 1) jfr. exempel 6 i den tyska offentliggörandeskriften 2 362 568 466 447 17 Exempel 8 ll,8 g (0,08 mol) 4-cyanobensoesyra omsättes med trietylamin och klormyrsyraetylester och upparbetas i analogi med exem- pel 7 samt sättes därefter droppvis till en lösning av 21,4 ml etylendiamin i 350 ml kloroform. Reaktionsbland- ningen uppvärmes efter tillsats av 45 ml dimetylformamid ytterligare l timme till 600. Efter avfiltrering indunstas filtratet och återstoden vidarebehandlas på samma sätt som ' i exempel 7. Man erhåller 3,5 g N-(2-aminoetyl)-4-cyano- bensamid-hydroklorid, smp. 212-2150 (sönderdelning). Den frie basen smälter vid 124-126°.
Utgående från 4,5 g (0,023 mol) 4-trifluormetylbensoesyra erhölls på analogt sätt 3,1 g N-(2-aminoetyl)-d,a,a-tri- fluor-4-toluamid-hydroklorid, smp. l96-1990; den fria basen emäirer vid se-6s°.
Exempel 9 Till en lösning av l0 ml (0,l5 mol) etylendiamin i 150 ml eter sättes droppvis vid -100 under loppet av en halv timme en lösning av 6,2 ml (0,05 mol) 4-klorbensoylklorid i 150 ml eter. Man'låter värma till rumstemperatur, filtrerar och tvättar den vita återstoden två gånger med eter. Efter in- dunstning av eterlösningen surgöres återstoden med utspädd saltsyra och extraheras flera gånger med etylacetat för avlägsnande av neutraldelen. Den vattenbaserade fasen göres alkalisk med natriumhydroxidlösning och extraheras flera gånger med kloroform. Efter avdunstning av kloroform, över- föring av återstoden i hydrokloriden och omkristallisering ur etanol/eter erhåller man 1,8 g N-(2-aminoetyl)-4-klor- bensamid-hydroklorid, som är identisk med den i exempel l erhållna produkten. 466 447 18 På analogt sätt erhölls utgående från 7 ml (0,05 mol) 2,4- diklorbensoylklorid 1,7 g N-(2-aminoetyl)-2,4-diklorbens- amid-hydroklorid med smältpunkt 178-1790, som är identisk med den i exempel 4 erhållna produkten.
Exemgel 10 7 g (0,039 mol) 3,4-metylendioxibensoesyrametylester och 8,5 ml (O,l26 mol) etylendiamin uppvärmes 2 l/2 timmar l till 1000 (badtemperatur). Efter avkylning avlägsnas över- skott på etylendiamin i högvakuum. Återstoden surgöres med utspädd saltsyra och extraheras med kloroform. Den vatten- baserade fasen göres alkalisk med natriumhydroxidlösning och extraheras därefter flera gånger med kloroform. Efter avdunstning av lösningsmedlet och omkristallisering av åter- stoden ur kloroform/hexan erhålles 3,4 g N-(2-aminoetyl)- 1,3-bensdioxol-5-karboxamid, smp. 120-1230. Hydrokloriden smälter vid 210-213°.
Exemgel ll 10,7 g (0,05 mol) 4-brombensoesyrametylester och 10,4 ml (0,l5 mol) etylendiamin uppvärmes 30 minuter till 1300 (badtemperatur). Efter upparbetning analogt med beskriv- ningen i exempel 10 erhålles efter omkristallisering ur metanol/eter 6,5 g N-(2-aminoetyl)-4-brombensamid-hydro- klorid, smp. 229-232°.
Exemnel 12 Till 6,65 g (0,04 mol) 4-metoxibensoesyrametylester sättes 10,7 ml (0,l6 mol) etylendiamin. Lösningen uppvärmes två timmar till 1300 (badtemperatur) och befrias efter avkylning i högvakuum från överskott på etylendiamin. Återstoden sur- göres med utspädd saltsyra. Den svårlösliga neutraldelen avlägsnas genom filtrering och efterföljande extraktion med etylacetat. Den vattenbaserade fasen göres alkalisk med 466 447 19 28 %ig natriumhydroxidlösning, mättas med natriumklorid och extraheras tre gånger med kloroform. Kloroformextrakten torkas över magnesiumsulfat och indunstas. Återstoden över- föres i hydrokloriden och omkristalliseras ur etanol/eter.
Man erhåller 3,8 g N-(2-aminoetyl)-4-anisamid-hydrokloridz), smp. 201-2o4°.
På analogt sätt erhölls utgående från 20 g (0,1 mol) 4-klor- 2-metoxibensoesyrametylester och 20,1 ml (0,3 mol) etylen- diamin 8,9 g N-(2-aminoetyl)-4-klor-2-anisamid-hydroklorid, smp. 132-l35° (sönderdelnlng).
Exemgel l3 7,7 g (0,05 mol) 4-fluorbensoesyrametylester och 10 ml (0,l5 mol) etylendiamin uppvärmes 2 timmar till 1300 (bad- temperatur). Reaktionsblandningen hälles på is/saltsyra och extraheras för avlägsnande av neutraldelen med etylacetat.
Den vattenbaserade fasen göres alkalisk med natriumhydroxid- lösning och extraheras flera gånger med kloroform. Efter torkning och indunstning av kloroformextrakten omkristalli- seras återstoden (7,6 g) ur etylacetat/hexan, varvid man erhåller N-(2-aminoetyl)-4-fluorbensamid, smp. 57-600, Hydroklorïden smälter vid 214-2l6°.
ExemEel 14 Till en lösning av 1,02 g (0,0l mol) acetyletylendiamin3) och 1,4 ml (0,0l mol) trietylamin i 25 ml kloroform sättes aroppvis via o° en lösning av 1,3 ml 2) jfr. exempel 7 i den tyska offentliggörandeskriften 2 616 486 3) J. Amer. cnem. soc. gl, 822 (1939) 466 447 “ 20_ bensoylklorid i 15 ml kloroform. Efter 15 minuter avfiltreras de bildade kristallerna, tvättas med kloroform och torkas.
Man erhåller 1,9 g N-(2-acetylaminoetyl)-4-klorbensamid, smp. 222-2240.
För spjälkning av skyddsgruppen uppvärmes den erhållna N-(2-acetylaminoetyl)-4-klorbensamiden i en blandning av 24 ml 2N saltsyra och 15 ml etanol i 22 timmar till åter- flöde. Efter indunstning av reaktionslösningen omkristalli- ' seras råprodukten ur etanol/eter. Man erhåller 1,2 g N-(2- aminoetyl)-4-klorbensamid-hydroklorid, smp. 211-2130, som är identisk med den i exempel l erhållna produkten.
Exempel 15 Till en lösning av 1,2 ml (0,02 mol) etanolamin och 3 ml 0v0,02 mol) trietylamin i 30 ml metylenklorid sättes dropp- vis vid o° 2,6 m1 (o,o2 moi) zL-kiorbensoylkloria. Därefter hälles blandningen på utspädd saltsyra och extraheras två gånger med metylenklorid. Metylenkloridextrakten torkas över magnesiumsulfat och indunstas. Efter rening på kiselgel med kloroform och kloroform/metanol 9:1 som elueringsmedel erhål- ler man 3,1 g N-(2-hydroxietyl)-4-klorbensamid.
Till en lösning av 1,5 g (0,0075 mol) N-(2-hydroxietyl)-4- klorbensamid och l ml trietylamin i 15 ml metylenklorid sättes droppvis vid OO en lösning av 0,6 ml metansulfonsyra- klorid i 3 ml metylenklorid. Efter 15 minuter hälles reak- tionsblandningen på is/vatten och extraheras. Man erhåller 2,1 g N-(2-metylsulfonyloxietyl)-4-klorbensamid i kristallin form, som utan ytterligare rening användes i nästföljande steg. ' Den erhållna N-(2-metylsulfonyloxietyl)-4-klorbensamiden löses i 5 ml dimetylformamid och sättes droppvis till en lös- ning av ammoniak i dimetylformamid vid rumstemperatur. Efter 2 timmars_omrörning sker upparbetning och man erhåller N-(2- 466 447 21 aminoetyl)-4-klorbensamid, som är identisk med den i exem- pel l erhållna produkten.
Exempel A Gelatinstick-kapsel ä 5 mg ÉÉEEÉEÉÉÉÉEÉEEL ' 1. N-(2-aminoetyl)-2,4-diklorbensamid- hydroklorid 5,78 mg *) 2. Mjölksocker pulv. 80,22 mg 3. Majsstärkelse 40,00 mg '4. Talk _ 3,60 mg 5. Magnesiumstearat 0,40 mg 6. Mjölksocker krist. ll0,00 mg Kapselfyllvikt 240,00 mg Framställningsförfarande: l-5 blandas och siktas genom en sikt med maskvidd 0,5 mm.
Därefter tillsättes 6 och blandas. Denna fyllfärdiga bland- ning fylles på gelatinstickkapslar av lämplig storlek (t.ex. nr 2) med en fyllvikt för var och en av 240 mg. *) motsvarar 5 mg bas 466 447 » 22 Exempel B Tablett ä 5 mg Sammansättning: l. N-(2-aminoetyl)-2,4-diklorbensamid- hydroklorid 2. Mjölksocker pulv. 3. Majsstärkelse 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 5. Majsstärkelse 6. Talk 7. Magnesiumstearat Tablettvikt Förfarande: 5,78 104,22 45,00 15,00 25,00 4,50 200,00 mg *) m9 m9 mg mg mg 0,50 mq m9 1-3 blandas och siktas genom en sikt med maskvidd 0,5 mm.
Denna pulverblandning fuktas med en alkoholhaltig lösning av 4 och knådas. Den fuktiga massan granuleras, torkas och siktas till en lämplig kornstorlek. Till det torkade granu- latet sättes efter varandra 5, 6 och 7 och blandas. Den pressfärdïga blandningen pressas till tabletter av lämplig storlek med en given vikt av 200 mg. *) motsvarar 5 mg bas 0'\U1»bl.»)l\) i 466 447 23 Exemgel C s Gelatinstick-kapsel a 10 mg Sammansättning: l. N-(2-aminoetyl)-p-klorbensamid- hydroklorid ll,84 mg *) . Mjölksocker pulv. 74,16 mg . Majsstärkelse 40,00 mg Talk 3,60 mg . Magnesiumstearat 0,40 mg . Mjölksocker krist. 110,00 mg Kapselfyllvikt 240,00 mg Framställningsförfarande: l-5 blandas och siktas genom en sikt med maskvidd 0,5 mm.
Därefter tillsättes 6 och blandas. Denna fyllfärdiga bland- ning fylles på gelatinstickkapslar av lämplig storlek (t.ex. nr 2) med en fyllvikt för var och en av 240 mg. *) motsvarar l0 mg bas 466 447 24 Exempel D Tablett ä l0 mg mg *) m9 m9 m9 m9 m9 m9 Sammansättning: l. N-(2-aminoetyl)-p-klorbensamid- hydroklorid ll,84 2. Mjölksocker pulv. 103,16 . 3. Majsstärkelse 40,00 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 5. Majsstärkelse 25,00 6. Talk 4,50 7. Magnesiumstearat 0,50 Tablettvikt 200,00 Förfarande: l-3 blandas och siktas genom en sikt med maskvidd 0,5 mm.
Denna pulverblandning fuktas med en alkoholhaltig lösning av 4 och knådas. Den fuktiga massan granuleras, torkas och siktas till en lämplig kornstorlek. Till det torkade granu- latet sättes efter varandra 5; 6 och 7 och blandas. Den pressfärdiga blandningen pressas till tabletter av lämplig storlek med en given vikt av 200 mg. *) motsvarar 10 mg bas

Claims (21)

    26' 456 447 PATENTKRAV
  1. l. Bensamid-derivat med den allmänna formeln: k ä n n e t e c k n a d e därav, att Rl och R2 oberoende av varandra vardera betecknar väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, cyano, trifluormetyl, sulfamoyl, mono-lägre alkyl- sulfamoyl eller di-lägre alkylsulfamoyl eller, när de gränsar till varandra, tillsammans betecknar en metylendioxi-grupp, under fönnsätüflng att om Rl betecknar brom i 3-ställning har R2 annan betydelse än väte, samt farmaceutiskt användbara syraadditionssalter därav som farmaceutiskt aktiva substanser.
  2. 2. Bensamid-derivat enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k - n a d e därav, att Rl och R2 oberoende av varandra vardera be- tecknar väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, cyano eller triflurometyl.
  3. 3. Bensamid-derivat enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k- n a d e därav, att Rl och R2 oberoende av varandra vardera be- tecknar väte, halogen eller lägre alkyl.
  4. 4. Bensamid-derivat enligt något av patentkraven l-3, k ä n - n e t e c k n a d e därav, att Rl och R2, om de har annan betydelse än väte, befinner sig i 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- eller 3,6-ställning.
  5. 5. Bensamid-derivat enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k - n a d e därav, att Rl och R2 befinner sig i 2,4- eller 3,4- ställning. 466 447 26
  6. 6. Bensamid-derivat enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k - n a t därav, att det utgöres av N-(2-aminoetyl)-bensamid.
  7. 7. Bensamid-derivat till användning som antidepressivum eller anti-parkinsonmedel, k ä n n e t e c k n a t därav, att det har formeln I enligt patentkravet l, eller utgör ett farma- ceutiskt användbart salt därav.
  8. 8. Bensamid-derivat med den allmänna formeln: O H - C Ia j \ / \ /'\_/NH2 | - N '\ 11/ \ R sn ll betecknar halogen, cyano eller trifluormetyl och Rzl betecknar väte eller Rll och R2l k ä n n e t e c k n a d e därav, att R vardera betecknar klor eller, när de gränsar till varand- ra, tillsammans betecknar en metylendioxi-grupp, samt farma- ceutiskt användbara syraadditionssalter därav.
  9. 9. Bensamid-derivat enligt patentkravet 8, k ä n n e t e c k - n a d e därav, att Rll betecknar halogen, cyano eller tri- fluormetyl och Rzl betecknar väte eller Rll och Rzl vardera betecknar klor.
  10. 10. Bensamid-derivat enligt patentkravet 9, k ä n n e t e c k- n a d e därav, att Rll betecknar halogen och Rzl betecknar väte eller Rll och Rzl vardera betecknar klor.
  11. ll. Bensamid-derivat enligt patentkravet 10, k ä n n e - t e c k n a t därav, att det utgör N-(2-aminoetyl)-p-klorbens- amid eller ett farmaceutiskt användbart syraadditionssalt därav.
  12. 12. Bensamid-derivat enligt patentkravet 10, k ä n n e - t e c k n a t därav, att det utgör N-(2-aminoetyl)-p-fluor- ill 466 447 bensamid eller ett farmaceutiskt användbart syraadditions- salt därav.
  13. 13. Bensamid-derivat enligt patentkravet lO, k ä n n e - t e c k n a t därav, att det utgör N-(2-aminoetyl)-p-brom- bensamid eller ett farmaceutiskt användbart syraadditions- salt därav.
  14. 14. Bensamid-derivat enligt patentkravet 10, k ä n n e - t e c k n a t därav, att det utgör N-(2-aminoetyl)-3,4-diklor- bensamid eller ett farmaceutiskt användbart syraadditionssalt därav.
  15. l5. Bensamid-derivat enligt patentkravet 10, k ä n n e - t e c k n a t därav, att det utgör N-(2-aminoetyl)-2,4-diklor- bensamid eller ett farmaceutiskt användbart syraadditionssalt därav.
  16. 16. Bensamid-derivat till användning som farmaceutiskt aktiv substans, k ä n n e t e c k n a t därav, att det har formeln Ia enligt patentkravet 8 eller utgör ett farmaceutiskt använd- bart salt därav.
  17. l7. Bensamid-derivat till användning som antidepressivum eller anti-parkinsonmedel, k ä n n e t e c k n a t därav, att det har formeln Ia enligt patentkravet 8 eller utgör ett farmaceu- tiskt användbart salt därav.
  18. 18. Analogiförfarande för framställning av bensamid-derivat med den i patentkravet 8 angivna formeln Ia samt av farmaceu- tiskt användbara syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k- n a t därav, att man a) omsätter en förening med den allmänna formeln: /\/ II \ v s vari Rll och Rzl har den i patentkravet 8 angivna betydelsen, i form av den fria syran eller i form av ett reaktionsbenäget funktionellt derivat därav med etylendiamin, eller b) omsätter en förening med den allmänna formeln: O ll I C Ü .f \./ \I?/ \. III I H | u n 3 4 / \ R R Ru \R21 vari R och Rzl har den i patentkravet 8 angivna betydelsen, R3 betecknar väte och R4 betecknar en lämnäflde QIUPP 0Ch R3 och R4 tillsammans betecknar en ytterligare bindning, med ammoniak, eller c) i en förening med den allmänna formeln: ü N ° IV vari Rll och Rzl har den i patentkravet 8 angivna betydelsen 5 - . . ._ H ._ H och R betecknar en 1 en aminogrupp overforbar rest, overfor 5 . . . n u H ° resten R 1 aminogruppen och, om sa onskas, overfor en erhal- len förening i ett farmaceutiskt användbart syraadditionsalt.
  19. 19. Läkemedel, k ä n n e t e c k n a t därav, att det inne- håller ett bensamid-derivat med formeln I enligt patentkravet l samt ett farmaceutiskt användbart syraadditionssalt därav.
  20. 20. Antidepressivum eller anti-parkinsonmedel, k ä n n e - t e c k n a t därav, att det innehåller ett bensamid-derivat med formeln I enligt patentkravet l samt ett farmaceutiskt användbart syraadditionssalt därav. lå 466 44?
  21. 21. Användning av ett bensamid-derivat med formeln I enligt patentkravet l samt farmaceutiskt användbara syraadditions- salter därav, för framställning av ett läkemedel för att bekämpa resp. förebygga depressionstillstånd och parkinsonism.
SE8401190A 1983-03-03 1984-03-02 N-aminoetylbensamidderivat samt farmaceutiska preparat daerav SE466447B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1150/83A CH653670A5 (de) 1983-03-03 1983-03-03 Benzamid-derivate.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8401190D0 SE8401190D0 (sv) 1984-03-02
SE8401190L SE8401190L (sv) 1984-09-04
SE466447B true SE466447B (sv) 1992-02-17

Family

ID=4203649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8401190A SE466447B (sv) 1983-03-03 1984-03-02 N-aminoetylbensamidderivat samt farmaceutiska preparat daerav

Country Status (28)

Country Link
JP (1) JPS59167552A (sv)
KR (1) KR910008202B1 (sv)
AR (1) AR243155A1 (sv)
AT (1) AT390948B (sv)
AU (2) AU570431B2 (sv)
BE (1) BE899059A (sv)
CA (1) CA1252794A (sv)
CH (1) CH653670A5 (sv)
DE (1) DE3407654C2 (sv)
DK (1) DK166382C (sv)
ES (3) ES530230A0 (sv)
FI (1) FI79297C (sv)
FR (1) FR2541996B1 (sv)
GB (1) GB2135998B (sv)
GR (1) GR81866B (sv)
HU (1) HU193556B (sv)
IE (1) IE57004B1 (sv)
IL (1) IL71078A (sv)
IT (1) IT1173365B (sv)
LU (1) LU85231A1 (sv)
MC (1) MC1568A1 (sv)
NL (1) NL8400459A (sv)
NO (1) NO165999C (sv)
NZ (1) NZ207272A (sv)
PH (1) PH19623A (sv)
PT (1) PT78187B (sv)
SE (1) SE466447B (sv)
ZA (1) ZA841394B (sv)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1261335A (en) * 1984-08-29 1989-09-26 Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee Ethylenediamine monoamide derivatives
US4772630A (en) * 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
NZ219974A (en) * 1986-04-22 1989-08-29 Goedecke Ag N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases
FR2642972B1 (fr) * 1989-02-14 1994-08-05 Inst Nat Sante Rech Med Agents pour le diagnostic et le traitement des melanomes, derives halogenes aromatiques utilisables comme de tels agents et leur preparation
WO2014155184A1 (en) * 2013-03-28 2014-10-02 Rhenovia Pharma Treatment for parkinson's disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342679A (en) * 1967-09-19 Parts by weight of acid chloride to react with parts of amine in
FR6557M (sv) * 1967-06-20 1968-12-23 Ile De France
GB1455116A (en) * 1972-12-15 1976-11-10 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
GB1520584A (en) * 1975-04-02 1978-08-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions
DE2616486A1 (de) * 1976-04-14 1977-11-03 Basf Ag Farbstoffe der perylentetracarbonsaeurediimidreihe
CA1206964A (en) * 1980-11-12 1986-07-02 Nobuo Shinma Tetra-substituted benzene derivatives
DE3200258A1 (de) * 1982-01-07 1983-07-21 Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München Substituierte 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
IL69997A0 (en) * 1983-01-03 1984-01-31 Miles Lab Procainamide and n-acetylprocainamide immunogens,antibodies prepared therefrom,labeled conjugates,and the use of such antibodies and labeled conjugates in immunoassays
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides

Also Published As

Publication number Publication date
ZA841394B (en) 1985-06-26
ES8504680A1 (es) 1985-05-01
DK147584D0 (da) 1984-02-29
FI79297C (sv) 1989-12-11
FR2541996A1 (fr) 1984-09-07
ES8506600A1 (es) 1985-08-16
CH653670A5 (de) 1986-01-15
JPH0430389B2 (sv) 1992-05-21
AR243155A1 (es) 1993-07-30
NO165999C (no) 1991-05-15
AU8307987A (en) 1988-06-16
NZ207272A (en) 1987-07-31
IT1173365B (it) 1987-06-24
FI840734A (fi) 1984-09-04
ES8506601A1 (es) 1985-08-16
FI79297B (fi) 1989-08-31
FR2541996B1 (fr) 1987-12-11
CA1252794A (en) 1989-04-18
FI840734A0 (fi) 1984-02-22
GB2135998A (en) 1984-09-12
KR840009077A (ko) 1984-12-24
GB2135998B (en) 1986-09-24
DK166382B (da) 1993-05-10
PT78187B (en) 1986-08-05
LU85231A1 (de) 1985-09-12
SE8401190L (sv) 1984-09-04
ES537046A0 (es) 1985-08-16
DE3407654C2 (de) 1994-04-07
HU193556B (en) 1987-10-28
DE3407654A1 (de) 1984-09-06
AU609758B2 (en) 1991-05-09
AU2506684A (en) 1984-09-06
IL71078A0 (en) 1984-05-31
AU570431B2 (en) 1988-03-17
NO165999B (no) 1991-02-04
ATA72484A (de) 1990-01-15
JPS59167552A (ja) 1984-09-21
AT390948B (de) 1990-07-25
IE57004B1 (en) 1992-03-11
DK147584A (da) 1984-09-04
IT8419778A0 (it) 1984-02-23
IL71078A (en) 1987-12-31
ES530230A0 (es) 1985-05-01
IE840512L (en) 1984-09-03
MC1568A1 (fr) 1985-02-04
PT78187A (en) 1984-04-01
GR81866B (sv) 1984-12-12
SE8401190D0 (sv) 1984-03-02
GB8405486D0 (en) 1984-04-04
NO840797L (no) 1984-09-04
PH19623A (sv) 1986-06-04
NL8400459A (nl) 1984-10-01
BE899059A (fr) 1984-09-03
ES537045A0 (es) 1985-08-16
KR910008202B1 (ko) 1991-10-11
DK166382C (da) 1993-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE38551E1 (en) Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives
JP3231042B2 (ja) ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法
DK159264B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-(threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolforbindelser
DE3530046C2 (de) Äthylendiaminmonoamid-Derivate
SE451015B (sv) Substituerade moranolinderivat
JPH06509087A (ja) 芳香族化合物、それらを含む医薬組成物、及び治療におけるそれらの使用
EP0352581A2 (de) Aethylendiaminmonoamid-Derivate
AU715493B2 (en) Selective beta 3 adrenergic agonists
US5319096A (en) (1H-indol-1-yl)-2-(amino) acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use
SE466447B (sv) N-aminoetylbensamidderivat samt farmaceutiska preparat daerav
FR2560196A1 (fr) Nouvelles 8a-acylaminoergolines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
KR840000763B1 (ko) 2-아미노-3-벤조일-페닐아세트아미드의 제조방법
US5238962A (en) Benzamide derivatives
CS228531B2 (en) Method for the production of phenylpiperazine derivates
JPH06501701A (ja) 神経保護特性を有するピペリジン誘導体
KR100893647B1 (ko) (2ｓ,5ｚ)-2-아미노-7-(에테인이미도일아미노)-2-메틸헵트-5-엔산의 결정성 고형
CH664755A5 (de) Aethylendiaminmonoamid-derivat.
JPH0453870B2 (sv)
SK94593A3 (en) Farmaceutical agent
CH661043A5 (en) Ethylenediamine monoamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8401190-7

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8401190-7

Format of ref document f/p: F