JPH06509087A

JPH06509087A - 芳香族化合物、それらを含む医薬組成物、及び治療におけるそれらの使用

Info

Publication number: JPH06509087A
Application number: JP5502086A
Authority: JP
Inventors: ベイカー，レイモンド; マクラウド，アンガス・マリー; マーチヤント，ケビン・ジヨン; スウエイン，クリストフアー・ジヨン
Original assignee: メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド
Priority date: 1991-07-05
Filing date: 1992-07-03
Publication date: 1994-10-13
Also published as: EP0593559A1; WO1993001169A3; US5472978A; WO1993001169A2; CA2110514A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】芳香族化合物、それらを含む医薬組成物、及び治療におけるそれらの使用本発明は、タキキニン受容体拮抗剤として有用な、ある種の芳香族化合物に関する。

クキキニン類は哺乳動物の組織全体に広く分布し、中枢神経系内にも末梢神経系及び循環系中にも認められる一群の天然ペプチドある。３つの知られている哺乳動物タキキニンの構造は次の通りである：Ｐ物質：＾ｒｇーＰｒｏーＬｙｓーＰｒｏーＧ　１　ｎ−Ｇ　１　ｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ− Ｇ　１　ｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅ　ｔ−ＮＨ　１ニューロキニンＡ：１’ｌｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−＾ｓｐーＳｅｒーＰｈｅーＶａｌーＧｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ！ニューロキニンＢ：＾ｓｐーＭｅｔーＨｉｓー＾ｓｐーＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ− １１ｅｔ−Ｎｕ。

Ｐ物質は、疼痛感の神経伝達［Ｏｔｓｕｋａ等、“ＲｏｌｅＯｆ　Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　ａｓ　ａ　Ｓｅｎｓｏｒｙ　Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ　ｉｎ　Ｓｐｉｎａｌ　Ｃｏｒｄ　ａｎｄ　Ｓｙａ＋ｐａｔｈｅｔｉｃ　Ｇａｎｇｌｉａ　” 　ｉ１９ｇ２年度神経系におけるＰ物質、Ｃｉｂａ財団シンポジウム９１．　１３〜３４　（　Ｐｉｔｍａｎ発行））とＯｔｓｕｋａ及びＹａｎａｇｉｓａｖａ１’Ｄｏｅｓ　Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐ　Ａｃｔ　ａｓ　ａ　Ｐａｉｎ　Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ　？”　ＴＩＰＳ　（１９８７年１２月）　８５０６〜５１０　］　、特に片頭痛（Ｂ、　Ｅ、　Ｂ、　Ｓａｎｄｂｅｒｇら、）、　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｗ、　（１９８２）翻、１００９）及び関節炎［Ｌｅｖｉｎｅら、５ｃｉｅｎｃｅ（１９８４）　２２６５４７〜５４９］における疼痛の伝達にとりわけかかわりがあると信じられている。これらのペプチドは胃腸（ＧＩ）障害及び炎症性腸疾患のようなＧＩ管の疾患にも関連するとされている［　１ｌａｎｔｙｈら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）　２５　（３）８１７〜３７及びり、Ｒｅｇｏｌｉ　”Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｃ１ｕｓｔｅｒ　Ｈｅａｄａｃｈｅ” 　（Ｓｉｃｕｔｅｒｉら編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、アムステルダム（１９８７年）発行）８５ページ］。Ｐ物質が関与し得る関節炎に対する神経原性機序があるという仮説も立てられている　［ＫｉｄｄらＡ　Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ　ｌｌｅｃｈａｎｉｓｍ　ｆｏｒ　Ｓｙ− ｍｅｔｒｉｃａｌ＾ｒｔｈｒｉｔｉｓ”　（Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、１９８９年１１月１１日）及びＧｒＯｅｎｂｆａｃｔ　ら　”Ｎｅｕｒａｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｉｎ　５ｙｎｏｖｉｕｓ　ｏｆ　Ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　０ｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ”　（Ｊ、　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、　（１９８８０５（１２）　１８０７〜１０１　］　、従って、Ｐ物質は慢性関節リウマチ及び変形性関節症のような疾患の炎症性応答に関与すると信じられている［　０’　Ｂｙｒｎｅら、＾ｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９０）３３．１０２３〜８］　ｏタキキニン拮抗剤が有用であると考えられる他の疾患領域はアレルギー性状態［Ｈａｓｅｌｅｔ　ら、Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、（１９８ｇ）６６１３６１〜７］　、免疫調節［Ｌｏｔｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８ｇ）　２４１１２１８〜２１及びＫｉｍｂａｌｌ　ら、Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、（１９８ｇ）　１４１（１０）　３５６４〜９］、血管拡張、気管支痙彎、内臓の反射調節又は神経細胞調節［Ｍａｎｔｙｈら、ＰＮＡＳ（１９８８）８５３２３５〜９　］であって、多分、アルツハイマー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群において、β−アミロイド媒介神経変性変化［Ｙａｎｋｎｅｒら、５ｃｉｅｎｃｅＣ１９９０）　２５０　、２７９〜８２］を阻止又は遅滞することによる。Ｐ物質は多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症のような脱髄疾患［Ｊ、　Ｌｕｂｅｒ−Ｎａｒｏｄら、Ｃ，１，Ｎ、　Ｐ、第十へ回会議、１９９２年６月２８日〜７月２日に提示されたポスター、印刷中］及び膀胱排尿反射亢進のような膀胱機能の障害（ＬａｎｃｅｔＳ１９９２年５月１６日号、１２３９）にも関与する。

その上更に、タキキニンは次の障害にも影響することが示唆されている。即ち、うつ病、気分変調、慢性閉塞性気道疾患、ウルシかぶれのような過敏性障害、狭心症及びレノ−病のような血管痙彎疾患、強皮症及び好酸球性肝蛭病のような線維症及び膠原病、肩手症候群のような反射性交感神経性異栄養症、アルコール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、神経障害、神経痛、全身性エリテマトーデスのような免疫増強又は抑制に関連する障害（欧州特許出願第０４３６３３４号）、結膜炎、春季カタル等のような眼病、並びに接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹及び他の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾患（欧州特許第０３９４９８９号）である。

代謝不安定性のために、ペプチド誘導体は治療薬としての効用は限界があるようである。非ペプチドタキキニン受容体拮抗剤が追求されるのはこの理由による。

要約するに、本発明は有力な非ペプチドタキキニン受容体拮抗剤の一種類を提供する。非ペプチド性であるが故に、本発明化合物は代謝不安定性のような、公知のペプチド性タキキニン受容体拮抗剤の短所にわずられされない。

以下の化合物は公知である：ベンジル３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネートによるベンゾンアゼピンレセプターのｉｎ　ｖｉｔｒｏ結合阻害が、Ｂｉｏｃｈｅａ＋１ｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　３０（２１）、　３０１６〜３０１９（１９８１）に開示されている。＾ｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ、　３２（Ｉ　）、　６８４〜６８５（１９８２）は、ベンジル３−（３−インドリル）−２−ア成物質及びグルコース輸送阻害物質であると報告している。

エストロゲンのラットα−フェトプロティンへの結合をベンジル　３〜（３〜インドリル）−２−アミノプロピオネ−で、ベンジル３−（３−インドリル）−２ −アミノプロピオネートがタキキニン受容体拮抗剤であるという示唆はない。

＾ｕｓｔｒａｌｉａｎ　Ｊ、　Ｃｈｅｌｌ、、　２ｇ（９）、　２０６５〜２０６ｇは、４−ニトロベンジル３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート、４−ニトロベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）− ３−（３−インドリル）プロピオネート及びベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネートを開示している。開示されている化合物が医薬に有用であるとは示唆されていない。

Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌｌ、、　４２（８）、１２８６〜１２９０（１９７７）は、４−メトキシベンジル　２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネートを開示している。医薬用途は示唆されていない。

＾ｕｓｔｒａｌｉａ　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、、３１（８）、１８６５〜１８６８（１９７８）には、ベンジル３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート、２，４．６−ドリメチルベンジル３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート及び４−ニトロベンジル３−フェニル−２−アミノプロピオネートが開示されている。医薬における使用は開示されていない。

Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　４２．２１１５〜２１２０（１９８２）は、ベンジル３−（３−インドリル）−２−（（４−メチルフェニル）スルホニルアミド）プロピオネート及びベンジル３−フェニル−２−アミノプロピオネートを開示している。これらの化合物は、ウンリンバ球における１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）刺激によるコンカナバリンＡ媒介キャップ形成をｉｎ　ｖｉｔｒｏで阻害することが判明している。更にベンジル３−フェニル−２−アミノプロピオネートは＾ｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ、　３２（１）、　６８４〜６８５（１９８２）に、ヒト赤血球の抗鎌状細胞生成物質及びグルコース輸送阻害物質として開示されている。

Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　ｊｐｎ、、　４０．６４６〜６４９（１９６７）は、ベンジル　２−（１，１−ジメチルプロピルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネートを開示している。該化合物が医薬に有用であるとの示唆はない。

Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｔ、１６．　５０３〜５０７（１９８２）には、４−ニトロベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）− ３−（３−インドリル）プロピオネート及び４−ニトロベンジル−２−アセトアミド−３−（３−インドリル）プロピオネートが、エストロゲンのラットα−フェトプロティンへの結合をｉｎ　ｖｉｔｒｏで阻害する物賀として開示されている。

Ｂｕｌｌ、　ＣｈｅＩｌ、　Ｓａｃ、　Ｊｐｎ、　６３（２）、　４８９〜４９６（１９９０）にはベンジル３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオネートが開示されている。該化合物に生物学的活性は認められていない。

Ｊ、　Ｐｈｙｓ、　Ｃｈｅｗ、、　９４（１６）、　６２３７〜４３（１９９０）にはベンジル３−（１−ナフチル）−２−アミノプロピオネートが開示されている。該化合物に生物学的活性は認められていない。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　３０（４３）、　５９４１〜５９４４（１９８９）にはベンジル３−（１−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオネートが開示されている。

該化合物に生物学的活性は認められていない。

欧州特許出願第０４４３１３２号は、中間体として以下の化合物を開示している・Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド：Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（１−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド。

Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３−（２− ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ＝（３−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド：Ｎ−メチル− Ｎ−ベンジル−３−（２−ナフチル）−２−アミツプロビオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド。これらの化合物に生物学的活性は認められていない。

本発明は下記の式（■）：〔式中、Ｑは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたベンズチオフェニル、任意に置換されたベンゾフラニル、任意に置換されたベンジル、又は任意に置換されたインダゾリルを表わし；Ｚは、Ｏ、Ｓ　又ハＮ　Ｒ’　Ｃ；−コテＲ”　ハＨ又ハＣ＋　−ｓ　７　ｋキルである〕を表わし；Ｘ及びＹはそれぞれがＨを表わすが、又はＸ及びＹは一緒になって基＝０を形成し：Ｒ１及びＲ１はそれぞれ独立に、Ｈ：ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ’１ＣＯ２Ｒ ″′、Ｃ０ＮＲｅＲ’又はＮＲｃＲ’　（ここ”Ｃ’Ｒｅ及びＲ６はそれぞれ独立に、ＨＳｃ＋−＋ｚアルキル、又はＣｌ−６アルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換されたフェニルを表わす〕で任意に置換されたＣ１−６アルキル；　（フェニル環がＣＩ−Ｓアルキル、Ｃ２−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（ＣＩ−４アルキル）　；　ＣＯＲｅ；　ＣＯｔ　Ｒ’　；　ＣＯＮ　Ｒ”　Ｒ’　；　ＣＯＮ　Ｒ’　Ｃ００Ｒ’、又は５ＯｔＲｅ［ここでＲｏ及びＲ６は前記定義の通りである〕を表わし；Ｒ３は１１又はＣｌ−６アルキルを表わし；Ｒ４は、Ｈ，ＣＩ−、アルキル、又は（Ｃトロアルキル、Ｃｌ−６アルケニル、Ｃ！−８アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＯＲ”、ＳＲ”、ＳＯＲ’ 、ＮＲ″″Ｒ″′、Ｎ　Ｒ”ＣＯＲｂ、　Ｎ　Ｒ”ＣＯ！Ｒ″′、Ｃ０２Ｒ゛又はＣ０ＮＲ”Ｒｂ（、−こ”Ｃ’Ｒ’及びＲ１はそれぞれ独立に、Ｈ，ＣＩ−Ｓアルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす〕から選択される１、２、又は３つの基で任意に置換された）フェニルを表わし：Ｒ５は、（ＣＩ−Ｓアルキル、Ｃｌ−、アルケニル、Ｃｌ−。アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＯＲ’、ＳＲ’、ＳＯＲ”、ＮＲ”Ｒ’、ＮＲ″ＣＯＲｂＳＮ　Ｒ’ＣＯｔＲ’、Ｃ０１Ｒ″又はＣ０ＮＲ”Ｒゝ〔ここでＲ１及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ，ＣＩ−Ｓアルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす〕から選択される１、２又は３つの基で任意に置換された）フェニルを表わす〕の化合物又はその塩もしくはプロドラッグを提供するが、但し以下のものは除く：ベンジル　３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート；４−ニトロベンジル　３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート：４−ニトロベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３− （３−インドリル）プロピオネートベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート；４−メトキシベンジル　２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート：２．４．６−ドリメチルベンジル３−（３−インドリル）＝２−アミノプロピオネート；ベンジル３−（３−インドリル）−２−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）プロピオネート：ベンジル　２−（１，１−ジメチルプロピルオキシカルボニルアミノ’）−３−（３−インドリル）プロピオネート；４−ニトロベンジル２−アセトアミド−３−（３−インドリル）プロピオネート；ベンジル　３−（１−ナフチル）−２−アミノプロピオネート；ベンジル　３−（１−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキノカルボニルアミノ）プロピオネート：ベンジル３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオネート。

Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（１−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３−（２− ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド：Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル− Ｎ−ベンジル−３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド：ベンジル３−フェニル−２−アミノプロピオネート；及び４−二トロベンジル３−フェニル−２−アミノプロピオネート。

上記の式のいずれに関しても引用されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖、分枝若しくは環式の基を表わし得る。例えば、適当なアルキル基にはメチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロピル、ｎ−１ｓｅｃ−、イソ−又はｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、ノクロペンチル又はシクロヘキシル及びシクロプロピルメチルのようなシクロアルキルーアルキル基が挙げられ、適当なアルケニル基にはビニル及びアリルが挙げられ、適当なアルキニル基にはプロパルギルが挙げられる。

本書の用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、特にクロロ及びフルオロを包含する。

Ｑが置換フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インダゾリル又はベンジルを表わす場合、適当な置換基としては、ＣＩ−Ｓアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２１アルキニル、／Ｎ口、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＳＲ”、ＳＯＲ”、５Ｏ２Ｒ”、ＯＲ ”、ＮＲ”Ｒｂ５ＮＲ’Ｃ０Ｒｂ５ＮＲ’Ｃ０ＯＲ’、Ｃ０ＯＲ’又はＣ０ＮＲ ”Ｒ’　（、：、：でＲ”＆びＲ’ｌｔ前記定義の通りである〕を挙げることができる。

１つ以上の置換基がそれぞれ任意の使用可能な位置に存在し得るが、Ｑｌが任意に置換されたインドリル又はインダゾリルである場合には窒素原子を置換する。

Ｑｌが任意に置換されたインドリル又はインダゾリルである場合に適当な窒素置換基としては、ＣＩ−Ｓアルキル、任意に置換された７ｘ＝ｋｃｃｒ−ａ７ｈキル）、Ｃ０ＯＲ”又１；！　ＣＯＮ　ＲｏＲ１〔ここでＲｏ及びＲ１は前記定義の通りである〕を挙げることができる。

１つの実施態様においては本発明は、式（工＾）；（−１Ａ　）〔式中、Ｘ、Ｙ及びＺは式（Ｉ）で定義した通りであり；Ｑｌは、１つ以上のハロによって置換されたフェニル基又は構造：〔ここでＷｌはＮ−Ｒ６，０又はＳ（但しＲ・はＨ又はＣ１−６アルキルである）であり；Ｆ及びＧはそれぞれ独立にＮ又はＣＨを表わすか、又は両方がＣＨｔであり；ＷｌがＮ−Ｒ’である場合は、Ｆ及びＧがそれぞれ独立にＮ又はＣＨであって破線が結合を表わすか又はＦ及びＧがそれぞれＣＨ２であって破線が不在であり、またＷｌがＯ又はＳである場合は、Ｆ及びＧの両方がＣＨであって破線は結合を表わし；各Ｒ７は、Ｗｌを除く環Ｑ２の任意の使用可能な位置にある置換基であり得、独立に％ｃ＋−ａアルキル％ｃ＋−ｓアルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル又はＣ０ＮＲ”Ｒ’　（ここでＲｏ及びＲｏはそれぞれ独立に、Ｈ，ＣＩ−ｓアルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす〕を表わし；ｎは０．１．２又は３である〕の基Ｑ２を表わし；Ｒ＋ｏ及びＲ１＋はそれぞれ独立に、Ｈ，ＣＩ−ｓアルキル、（フェニル環がＣ３−６アルキル、Ｃ，−、アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（ＣＩ−４アルキル）、ＣＯＲ’、Ｃ０ＯＲ’、Ｃ０ＮＨＲ’又はＳＯ□Ｒ″〔ここでＲ１はＣｌ−１１アルキル又は（ＣＩ−ｓアルキル、ｃｌ−８アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニルである〕を表わし：ＲＩ２はＨ又はＣ１−６アルキルを表わし；Ｒ１３は、ＨＳＣ＋−ａｙアルキル又は（Ｃ＋　−Ｃ７１ＬＩ　＋　ル、Ｃ１−６アルケニル、ＣＩ、アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＳＣＨ，，５ＯＣＨ，、Ｓｏ、ＣＨ３、ＯＲ’、ＮＲ”Ｒ’ＳＮＲ”ＣＯＲ’、ＮＲ”Ｃ０ＯＲ’５ＣＯＯＲ”又はＣ０ＮＲ”Ｒ’［ここでＲ”及びＲｏは前記定義の通りである〕で任意に置換された）フェニルを表わし：Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃｚ−Ｃ７／Ｌ”７ ”　二／Ｌ’、Ｃ１−５フルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＳＣＨ，、５ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＲ”、　ＮＲ”Ｒ’、ＮＲ”ＣＯＲ’ＳＮＲ’Ｃ０ＯＲ’５ＣＯＯＲ”又はＣＯＮ　Ｒ”ＲＦ〔ここでＲｏ及びＲ７は前記定義の通りである〕の１つ以上で任意に置換されていてよいフェニル基を表わす〕の化合物を提供するが、但し以下の化合物は除く；ベンジル３−（３ −インドリル）−−２−アミノプロピオネート；４−二トロベンジル　３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート：４−ニトロベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３− （３−インドリル）プロピオネートベンジル　２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート；４−メトキシベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート。

２．４．６−ドリメチルベンジル３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート；ベンジル　３−（３−インドリル）−２−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）プロピオネート：ベンジル２−（１，１−ジメチルプロピルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート；４−ニトロベンジル２ −アセトアミド−３−（３−インドリル）プロピオネート。

Ｑ２の結合点は任意の使用可能な環構成原子を介してよいが、Ｆ又はＧを介するのが好ましい。

１つのサブグループをなす式ＣＩＡ）の化合物は、Ｒ”及びＲ”がそれぞれ独立に、Ｈｓ　Ｃｌ　−６アルキル、又は（フェニル環がＣｌ−６アルキル、ｃＩ− ＠アルコキシ、／％口及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（ＣＩ−４アルキル）、ＣＯＲ’、Ｃ０ＯＲ”、又はＣ０ＮＨＲ″〔ここでＲ′は前記定義の通りである〕を表わす化合物である。

基Ｑｌに適当なものとしては、任意に置換されたフェニル、３−インドリル、１ −ナフチル、２−ナフチル、３−ナフチル、ベンジル、３−インダゾリル、３− ベンゾチオフェニル及び３−ベンゾフラニルを挙げることができる。

Ｑｌが任意に置換されたフェニルである場合、それはジクロロフェニル又は未置換フェニルであるのが好ましく、３．４−ジクロロフェニルであればより好ましい。

Ｑｌは３−インドリル又は３−ベンゾチオフェニルであるのが好ましい。

式（ＩＡ）の化合物の好ましいサブグループは、式（ＩＢ）（＋Ｓ）〔式中、Ｒ６、Ｒ７、ＲＩＯＳＲｌｌ、Ｒ１１、Ｒ”、ＲＩ４、Ｘ１ＹＳＺ及びｎはそれぞれ式（ＩＡ）で定義した通りである〕の化合物によって示される。

式（ＩＡ）の化合物の別の好ましいサブグループは、式〔式中、Ｒ１、Ｒ１口、Ｒ１、ＲＩ！、ＲＩ３、Ｒ１４、Ｘ、Ｙ。

Ｚ及びｎはそれぞれ式（■＾）で定義した通りである〕の化合物によって示される。

本発明の化合物においてはＸ及びＹは一緒になって＝０を表わすのが好ましい。

Ｚは０又はＮＲ”を表わすのが好ましく、０であればより好ましい。

Ｒ１及びＲ１の少なくとも一方はＨ以外であるのが好ましい。本発明の化合物の１つの好ましいグループにおいては、Ｒ’及びＲ”（７）　一方１；！、ＣＯＲ ”、ＣＯｔ　Ｒ”　及ヒＣＯＮ　Ｒ”　Ｒ６〔ここでＲｃ及びＲｄは前記定義の通りである〕から選択される。特に好ましいのは、Ｒ１及びＲ１の一方がＣｏ（ＣＩ−１アルキル）又はＣｏ（フェニル）を表わす化合物である。

Ｒ４はＨを表わすのが好ましい。

Ｒｓは、置換フェニル、特にジ置換フェニルを表わすのが好ましい。フェニル置換基はフェニル環の３位及び５位に位置するのがより好ましい。適当なフェニル置換基としては、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロシリル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、シクロプロピル、ビニル、メトキシ、フェノキシ及びアミノを挙げることができる。好ましいのはトリフルオロメチルである。

特に好ましいのは、Ｒ５が３．５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルを表わす化合物である。

好ましいサブグループをなす本発明の化合物は、下記の式（１０）の化合物並びにその塩及びプロドラ・ソゲによって示される：〔式中、Ｑ３は、３−インドリル、３−ベンゾチオフェニル、３−インダゾリル、１−ナフチル、２−ナフチル、又は、ＣＩ−＊　７　／Ｌ／　＋　ｋ、Ｃ！１７　Ａｔケ：−ｋ、Ｃｘ−ｓ７　ｋキ：−ｋ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＳＲ”、ＳＯＲ”、Ｓｏ、Ｒ’、ＯＲ”、ＮＲ ″Ｒ５、ＮＲ”ＣＯＲ’、ＮＲ″Ｃ０ＯＲ″″、Ｃ０ＯＲ’もしく　ハＣＯＮＲ ″Ｒゝ〔ここでＲｏ及びＲ’は上記式（１）で定義した通りである〕から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルを表わし；Ｒ１１１及びＲ２＋はそれぞれ独立に、Ｈ；ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲ’、Ｃｏ、ＲｃＳＣＯＮＲ″Ｒ６又１；！ＮＲ’Ｒ’（、ｍこでＲｏ及びＲ’はそれぞれ独立に、８％　Ｃｌ−１！アルキル、又は（Ｃトロアルキル、Ｃトロアルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニルを表わす〕で任意に置換されたＣ１−６アルキル；　（フェニル環がＣＩ−Ｓアルキル、ｃＩ−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換されたフェニル（ＣＩ−４アルキル）；　ＣＯＲ”：　Ｃ０１Ｒ″’、Ｃ０ＮＲ ″Ｒ’、Ｃ０ＮＲｅＣ０ＯＲ’；　又１１ＳＯｔＲ″′（ここ’ｔ’Ｒｃ及びＲ ’は前記定義の通りである〕を表わし：ＲｌＩ及びＲ２３はそれぞれ独立に、Ｃｌ−１アルキル、ＣＩ−。

アルケニル、Ｃ２−＠アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＯＲ“、ＳＲ”、ＳＯＲ’、ＮＲ″Ｒ１′、ＮＲ″ＣＯＲ ’、ＮＲ″ＣＯ！Ｒゝ、Ｃ０Ｈａ又はＣ０ＮＲ″″Ｒｂ（ここでＲ８及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ，Ｃ，−、アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす〕を表わす〕。

ＱＢは、３−インドリル、３−ベンゾチオフェニル、３−インダゾリル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェニル、又は３．４−ジハロフェニル、特に３．４− ジクロロフェニルを表わすのが好ましい。式（１０）の化合物の１つのサブグループによれば、Ｑ３は、３−インドリル、３−ベンゾチオフェニル、３−インダゾリル、又は１つ以上のハロで置換されたフェニル基を表わす。

特に好ましいのは、Ｑ３が３−インドリル又は３−ベンゾチオフェニルを表わす式（ＩＤ）の化合物である。

Ｒ２０及びＲ２＋に適当なものとしては、ＨＳＣ，−６アルキル、特にメチル、Ｃ０Ｒｅ（ここでＲ”はＣＩ−＋ｘフルキル、特にメチル又はシクロヘキシルのごときＣ１１アルキル、又はフェニル、特に未置換フェニルである〕、Ｃ００Ｒｃ［ここでＲｏはＣ１−１アルキル、特にブチル（例えば１−ブチル）のごときＣＩ−４アルキルである〕、及び５ｏ２Ｒ’、特にＳｏ、ＣＨ３又は５０２（フェニル）を挙げることができる。

式（ＩＤ）の化合物の１つのサブグループにおいては、Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立に、Ｈ，Ｃ，−６アルキル、（フェニル環がＣ０−６アルキル、ＣＩ− 、アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（ＣＩ−４アルキル）、ＣＯＲ″、Ｃ０ＯＲ’、Ｃ０ＮＨＲ″、又は５Ｏ２Ｒ’［ここでＲｏはＣ１−６アルキル又は（ＣＩ−壺アルキル、Ｃ，−、アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニルである〕、例えばＩ（、Ｃ１−６’７’ルキル、（７ｚ−ニル環がＣ１−、アルキル、ＣＩ、アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（ＣＩ−４アルキル）、ＣＯＲ″、Ｃ０ＯＲ″又はＣ０ＮＨＲ ’を表わす。

Ｒ２０及びＲｌＩの少な（とも一方はＨ以外であるのが好ましく、Ｒ２’及ＵＲ ”（Ｄ　一方がＣＯＲ”　にこでＲｏは未置換フェニル又はメチルである〕であればより好ましい。

特に好ましいのは、Ｒ２！及びＲ２３がそれぞれメチル又はトリフルオロメチル、より好ましくはトリフルオロメチルを表わす式（ＩＤ）の化合物である。

医薬に使用するには、式（１）の化合物の塩は無毒性の製薬上許容し得る塩でなければならない。しかしながら、他の塩が本発明の化合物又はそれらの無毒性の製薬上許容し得る塩の製造に有用であり得る。本発明化合物の適当な製薬上許容し得る塩には、酸付加塩を包含し、それらは例えば本発明の化合物の溶液を製薬上許容し得る酸、例えば塩酸、シュウ酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又は燐酸の溶液と混合することにより形成し得る。アミン基の塩も、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分のような適当な有機基を保有する第四級アンモニウム塩を包含し得る。このように、例えばＲ１とＲ２の両方とも水素以外である場合、それらが結合している窒素原子が更に置換されて第四級アンモニウム塩となることがあり得る。更にその上、本発明化合物が酸性部分を保有する場合、その適当な製薬上許容し得る塩は、例えばナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、及び例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等の金属塩を包含し得る。

本発明の化合物の適当な塩としては、塩酸塩、ヨウ化物、シュウ酸塩、ニシュウ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）、及びトリフルオロ酢酸塩を挙げることができる。

本発明はその範囲内に、上記式（１）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、かかるプロドラッグは、要求される式（１）の化合物にｉｎ　ｖｉｖｏで容易に変換し得る式（１）の化合物の機能性誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体を選択及び製造する慣用方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”　、Ｈ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、　１９８５に記載されている。

本発明の化合物は鏡像異性体としてもジアステレオ異性体としても存在し得る。

かかる全ての異性体及びその混合物が本発明の範囲に含まれることを理解されたい。

本発明は更に、製薬上許容し得る担体と一緒に本発明化合物を１種以上含む医薬組成物をも提供する。好ましくはこれらの組成物は経口、非経口又は直腸の投与用に、錠剤、火剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌注射液又は車側のような単位剤形にする。錠剤のような固体組成物を製造するには、主要有効成分を医薬担体、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム又はゴム實、及び他の医薬希釈剤、例えば水のような慣用の錠剤化成分と混合して、本発明化合物又はその無毒性の製薬上許容し得る塩の均一混合物を含有する固体の予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均一と称する場合、それは、その組成物が錠剤、火剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に細分し得るように、組成物中にわたって有効成分が均等に分散されることを意味する。次かでこの固体予備配合組成物を０．１〜約５００１ｓｇの本発明の有効成分を含有する前記の型の単位剤形に細分する。新規組成物の錠剤又は火剤は剤皮をつけるか、さもなければ調剤して作用の持続する利点をもたらす創部を提供することができる。例えば、錠剤又は火剤は内部薬剤成分と外部薬剤成分から成り、後者は前者を覆う外被の形にすることができる。２つの成分は腸溶層により分離することができ、その層が胃の中で崩壊に抵抗する役に立ち、内部成分をそのまま十二指腸まで通すか又は放出が遅延されることができるようにする。種々の材料をこのような腸溶層又は腸溶剤皮に使用することができ、そのような材料には多くの高分子酸及び高分子酸とシェラツク、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料の混合物が挙げられる。

本発明の新規組成物を経口又は注射による投与のため混和し得る液体創部には、水溶液、適当に着香したシロップ剤、水性又は油性懸濁剤および綿実油、胡麻油、椰子油又は落花生油のような食用油を含む着香乳剤と共にエリキシル剤及び同様な医薬ビヒクルが挙げられる。水性懸濁剤に適当な分散剤又は懸濁化剤にはトラガカント、アカシアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然ゴム質が挙げられる。

以下の一群の式（１）の化合物を以降はグループＡとして参照する：ベンジル　３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート。

４−ニトロベンジル　３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート；４−ニトロベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３− （３−インドリル）プロピオネートベンジル　２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート；４−メトキシベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート：２．４．６−ドリメチルベンジル３−（３−インドリル）＝２−アミノプロピオネート；ベンジル３−（３−インドリル）−２−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）プロピオネート；ベンジル　２−（１，１−ジメチルプロピルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート：４−ニトロベンジル２ −アセトアミド−３−（３−インドリル）プロピオネート：ベンジル　３−（１−ナフチル）−２−アミノプロピオネート：ベンジル３−（１−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキンカルボニルアミノ）プロピオネート；ベンジル３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオネート。

Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキンカルボニルアミノ）プロピオンアミド。

Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド：Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（１−ナフチル）−２−（１，１−ツメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３−（２− ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル− Ｎ−ベンジル−３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；ベンジル３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート：及び４−ニトロベンジル　３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート。

製薬上許容し得る担体と共に１種以上のグループＡの化合物を含む組成物は本発明の範囲に含まれる。

本発明は更に、式（１）の化合物を製薬上許容し得る担体又は賦形剤と混合することからなる、式（１）の化合物を含む医薬組成物の製造方法をも提供する。

式（１）の化合物は、タキキニン、特にＰ物質の作用の過剰による広範な臨床状態の治療に価値がある。これらには不安、抑うつ、精神病及び精神分裂病のような中枢神経系の障害、アルツハイマー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群を含む痴呆のような神経変性障害、ＭＳ及びＡＬＳのような脱髄症患並びに末梢神経障害、例えば糖尿病性及び化学療法誘発神経障害並びに庖疹後及び他の神経痛のような他の精神病理的障害、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、気管支痙筆及び喘息のような呼吸疾患、炎症性腸疾患、乾癖、結合組織炎、変形性関節症及び慢性関節リューマチのような炎症性疾患、湿疹及び鼻炎のようなアレルギー、ウルシかぶれのような過敏性障害、結膜炎、春季カタル等のような眼病、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋麻疹及び池の湿疹様皮膚炎のような皮膚疾患、アルコール中毒症のような嗜癖障害、ストレス関連身体障害、肩手症候群のような反射性交感神経性異栄養症、気分変調障害、移植組織の拒絶のような有害免疫反応及び全身性エリテマトーデスのような免疫増強又は抑制に関連する障害、胃腸（Ｇｌ）障害及び内蔵の神経組織制御と関連する障害のようなＧｌ管の疾患例えば潰瘍性大腸炎、クローン病及び失禁、膀胱排尿反射亢進のような膀胱機能の障害、強皮症及び好酸球性肝蛭病のような線維症及び膠原病、狭心症、片頭痛及びレノ−病のような血管拡張及び血管痙牽による血流障害、並びに、例えば前記状態のいずれか、特に片頭痛の疼痛の伝達に基因又は関連する疼痛又は侵害受容を挙げ得る。例えば式（１）の化合物は、不安、精神病及び精神分裂病のような中枢神経系の障害、アルツハイマー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群のような神経変性障害、気管支痙筆及び喘息のような呼吸疾患、炎症性腸疾患、変形性関節症及び慢性関節リューマチのような炎症性疾患、移植組織の拒絶のような有害免疫反応、胃腸（Ｇｌ）障害及び内蔵の神経組織制御と関連する障害のようなＧｌ管の疾患例えば潰瘍性大腸炎、クローン病及び失禁、血管拡張による血流障害、並びに、例えば前記状態のいずれか又は片頭痛の疼痛の伝達に基因又は関連する疼痛又は侵害受容の治療に使用するのが適当となり得る。

式（Ｉ）の化合物は特に、疼痛若しくは侵害受容及び／又は炎症並びにこれらに関連する障害、例えば糖尿病性神経障害及び化学療法誘発神経障害のような神経障害、庖疹後及び他の神経痛、喘息、変性関節症、慢性関節リウマチ、及びとりわけ片頭痛の治療に特に有用である。

本発明は更に、式（１）の化合物の治療における使用をも提供する。グループＡから選択される化合物の治療における使用を提供することも本発明に含まれる。

また本発明は、下記の化合物から選択される化合物の治療における使用も提供する：４−ニトロベンジル３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート：ベンジル−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート；４−メトキシベンジル　２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリＪし）プロピオネート：２．４．６−ドリメチルベンジル　３−（３−インドＩ）ル）−２−アミノプロピオネート；ベンジル　２−（１，１−ジメチルプロピルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート；ベンジル　３−（１−ナフチル）−２−アミノプロピオネート：ベンジル　３−（１−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオネート；ベンジル３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオネート：Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（１−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３−（２− ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル− Ｎ−ベンジル−３−（２−ナフチル）−２−アミツプロビオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミＬ−ベンジル３−フェニル−２−アミノプロピオネート：Ｌ−４−ニトロベンジル３−フェニル−２−アミノプロピオネート；４−ニトロベンジル−３−フェニル−２−アミノプロピオネート。

更に別の態様によれば本発明は、過剰なタキキニン、特にＰ物質に関連する生理学的異常の治療のための医薬の製造における式（１）の化合物の使用を提供する。過−１なタキキニンに関連する障害の治療のための医薬の製造１こ使用するために本発明が提供する式（１）の化合物に：まグループＡの化合物も含まれることを理解された（Ａｏ例えば本発明は、過剰なタキキニンに関連する疾患の治療のための医薬の製造における、下記の化合物力馬ら選択される化合物の使用を提供する：ベンジル３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート；ベンジル−３−（３−インドリル）−２−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）プロピオネート；４−ニトロベンジル２−（１．１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−　３　−　（３−インドリル）プロピオネート４−ニトロベンジル２−アセトアミド−３−（３−インドリル）プロピオネート；ベンジル３−フェニル２−アミノプロピオネート。

特に本発明は、疼痛又は炎症及びこれらに関連する疾患の治療用の医薬を製造するために式（１）の化合物の化合物を提供する。

本発明は更に、過剰なタキキニン、特にＰ物質に関連する生理学的異常の治療及び予防の方法であって、かかる治療が必要な患者に、タキキニン減少量の式（１）の化合物又は式（１）の化合物を含む組成物を投与することからなる方法を提供する。かかる方法は、式（１）の化合物がグループＡの化合物から選択される方法をも含むことを理解されたい。

過剰なタキキニンを伴なう状態の治療において、適当な薬用量は１日当り約ｏ、ｏｏｉ〜５（１ｍｇ／　ｋｇ、特に約０．０１〜約２５ｍｇ／　ｋｇ、例えば１日当り約０．０５〜約１０１ｇ／ｋｇである。例えば、疼痛感の神経伝達に関与する状態の治療では、適当な薬用量は１日当り約ｏ、ｏｏｉ〜２５■ｇ／　ｋｇ、好ましくは１日当り約０．００５〜ｌＯ履ｇ／　ｋｇ、特に１日当り約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇである。化合物は１日１〜４回、好ましくは１日１回又は２回の方式で投与し得る。

ＺがＯ又はＳである本発明の化合物は、式（ＩＩ）　：〔式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３、Ｑｌ、Ｘ及びＹは式（Ｉ）で定義した通りであり、ＺはＯ又はＳである〕の化合物を、式１−（ａ　１−ＣＨＲ’Ｒ’　［式中、Ｒ４及びＲ８は式（１）で定義した通りであり、Ｈａｌはブロモ、クロロ又はヨードといったハロである〕と、塩基の存在下に反応させることにより製造し得る。

上記反応に使用するのに好ましい塩基は、炭酸セシウム及び水素化ナトリウムである。また上記反応は適当な有機溶剤、例えばメタノールのようなアルコール中、又は無水ジメチルホルムアミドのような無水溶剤中で実施するのが便宜的である。Ｒ１及びＲ１の両方がＨを表わす式（ＩＩ）の化合物は、反応時間のために　Ｒ１又はＲ１のいずれかを保護基で置換する必要があり得る。

Ｚが基ＮＲ＠であり、Ｘ及びＹが一緒になって＝０を表わす式（１）の化合物は、ＺがＯであり、Ｘ及びＹが一緒になって＝Ｏを表わす式（ＩＩ）の中間体（式ＩＩＡ）を、式ＨＮＲ”−ＣＨＲ’Ｒ’　（ここでＲ４、Ｒ６及びＲ８は式（１）で定義した通りである〕の化合物と反応させることにより製造し得る。この反応は、例えばジシクロへキシルカルボジイミドのごときカップリング剤の存在下に実施するのが好ましい。

Ｘ及びＹの両方がＨを表わし、ＺがＳを表わす本発明の化合物は、Ｘ及びＹの両方が水素を表わし、ＺがＯである式（ＩＩ）の化合物のヒドロキシル基を、例えば塩化メシル又は塩化トシルと反応させ、次いで式ＲＪＲ６８Ｃ３Ｈの化合物と塩基の存在下に反応させることにより離脱基に変換することにより製造し得る。

適当な塩基としては例えば水素化ナトリウムのごとき金属水素化物を挙げることができる。またこの反応は、例えば無水ジメチルホルムアミドのような無水有機溶剤中で実施するのが便宜的である。

ＺがＮＲ”を表わし、Ｘ及びＹの両方がＨを表わす本発明の化合物は、Ｘ及びＹが一緒になって＝０を表わす式（ＩＩ）の対応化合物を還元することにより製造し得る。適当な還元剤としては、金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウムやボランを挙げることができる。この反応は適当な有機溶剤、例えばテトラヒドロフランのごときエーテル中で実施するのが便宜的である。

式（ＩＩ＾）の中間体（即ちＺがＯであり、Ｘ及びＹが一緒になって＝Ｏを表わす）は市販されてもいるし、標準的なアミノ酸合成方法によって製造することもできる。かかる合成は当業者には良く知られており、例えばＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ、Ｇ、　Ｃ，Ｂａｒｒｅｔ編。

Ｃｈａｐｍａｎ　ａｎｄ　Ｈａｌｌ、　１９８５に記載されている。

Ｘ及びＹがＨであり、ＺがＳである式（ＩＩ）の中間体は、ＺがＯである式（ＩＩ）の対応中間体を、適当な溶剤、例えばピリジン中でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬即ち三硫化リンを用いて、周囲温度又はそれより高い温度で、適当には選択した還流温度で処理することにより製造し得る。

Ｘ及びＹが＝０であり、ＺがＳである式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＩ＾）の対応化合物を塩化チオニルと反応させて塩化アシルを得、次いでこれを硫化水素で処理することにより製造し得る。

Ｘ及びＹの両方がＨである式（ＩＩ）の中間体は、Ｘ及びＹが一緒になって基＝０を表わす式（ＩＩ）の中間体を還元することにより製造し得る。適当な試薬及び方法は当業者には容易に明らかであろう。

式（Ｉ）の化合物は他の式（Ｉ）の化合物から製造することもできる。例えば、Ｒ１及びＲ２の一方又は両方がＨを表わす式（１）の化合物を任意に置換されたアルキル化剤又はアシル化剤と反応させ、Ｒ１及びＲ２の一方又は両方が任意に置換されたアルキル基又はアシル基を表わす式（１）の化合物を生成することができる。適当な方法は添付の実施例に記載するが、当業者には容易に明らかであろう。

これとは逆に、Ｒ１及びＲ２の一方又は両方が例えばアシル又はベンジル基を表わす式（１）の化合物を例えば加水分解又は触媒水素化することにより、Ｒ１及びＲ２の一方又は両方がＨを表わす式（１）の化合物に変換することができる。

適当な試薬及び条件は添付の実施例に記載するが、有機化学分野の当業者には容易に明らかであろう。

上述の本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物をもたらす場合、これらの異性体は、所望であれば、分取りロマトグラフィーのごとき慣用方法によって適当に分割することができる。

本発明の新規化合物はうセミ形で製造し得、又は個別の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成又は分割のいずれかにより製造し得る。新規化合物は、例えば（−） −ジーｐ−トルオイルーｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジーｐ−）ルオイルー１〜酒石酸のような光学活性酸との塩形成によるノアステレオマ一対の形成に続く分別結晶及び遊離塩基の再生のような標準的方法により、それらの成分鏡像異性体に分割し得る。新規化合物はジアステレオマーエステル又はアミドの形成に続くクロマトグラフ分離とキラル助剤の除去によっても分割し得る。

前記合成連鎖のいずれの際にも、関係分子に感受性又は反応性があるときには、これらの基を保護することが必要ｒｅｓｓ、１９７３年とＴ、　ｆ、　Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ、　ＧｏＭ、Ｗｕｔｔｓ、　Ｐｒｏｔｅｃ１９９１年に記載されているような、慣用の保護基を使用して達成し得る。保護基は当業で知られている方法を使用して適宜な後続の段階で除去し得る。

以下の実施例により本発明の化合物の製造について説明する。

実施例１：３，５−ジメチルベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネートＮαＢＯＣ−Ｌ−トリプトファン（７，６ｇ）をメタノール（１００ｍ／）及び水（１０ｒ＋１）に溶解した。水（５０ｍｌ　）に溶解した炭酸セシウム（４，０５ｇ）を加え、溶媒を真空除去した。残渣を無水ジメチルホルムアミド（２Ｘ１００ｍｌ）と共沸させた。ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した臭化３．５−ジメチルベンジル（５，０ｇ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｊ）に溶解したセシウム塩の溶液に加え、反応物を１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。ａ機相を脱水（ＭｇＳＯ４）Ｌ、溶媒を真空除去して固体を生成し、これを酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化して表題化合物を白色固体（６，８３ｇ）として得た。融点１５２−１５３℃ 。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。

ＣＤＣ１３）δ８．００　（ｉｌｌ、ｓ）、７．５４　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

７．１６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．０９　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９５（ＬＨ，ｓ）、６．６４（３１１，ｓ）。

５．０９−５．０７　（ＩＨ，ｍ）、５００　（２Ｈ，ｍ）。

４．７０−４．６７　（ＩＨ，ｍ）、３．２９−３．２８　（ＬＨ。

ｍ）、２．２９　（６Ｈ，ｓ）、１．４２　（９Ｈ，ｓ）。

実測値：Ｃ，７０゜５１；Ｈ，７，２８，Ｎ、６．５３Ｃ２５■１３ｏＮ２０４．０．２５（Ｈ２Ｏ）がＣ，７０，３２；Ｈ，７，２０；Ｎ、６．５６％を要する。

実施例２：２−メトキシベンジル２−（１，１−ジメチルエトキンカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート実施例１の方法に従って、塩化２−メトキシベンジル（３，９）及びＮ−α−ＢＯＣ−Ｌ−トリプトファン（７，６ｇ）から表題化合物を生成し、これを酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化した（３．４ｇ）。融点１３２〜１３３℃。

’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　３）　δ７．９９　（ＩＨ。

ｓ）、７．５６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝Ｈｚ）、７．３３−７．０７（５Ｈ，ｍ）、６．９３−６．６６　（３Ｈ，ｍ）、５．２１−５．０７　（３Ｈ，ｍ）、４．７０−４．６７　（ＬＨ，ｍ）。

３．０１　（３■（、ｓ）、３．３０　（ＩＨ，ｍ）、１．４１　（９Ｈ，ｓ）、実測値　Ｃ，６７，９１，Ｈ，６，６５，Ｎ。

６　、６０　；　Ｃ２４Ｈ２８Ｎ　２０　ｓはＣ，６８，００；Ｈ，ｅ、７０；Ｎ、６．６６％を要する。

実施例３・ベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ’Ｉ　− ３−（３−インドリル）プロピオネート実施例１の方法に従って、臭化ベンジル（０，８５）及びＮ−α−ＢＯＣ−Ｌ−）リプトファン（１，５２ｇ）から表題化合物を生成し、これを酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化した（１．３ｇ）。融点１３２〜１３３℃。’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣ／　３）　δ７．９９　（ＬＨ，ｓ）。

７．５４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３３−７．０７　（８１−（９ｍ）、６．６０　（ｌｔｌ、ｓ）、５．０７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６８ −４．６４　（ＬＨ，ｍ）、３．２９−３．２７　（１）１．ｍ）、１．４２　（９）Ｌ　ｓ）、実測値：ｃ。

７０．０３　；Ｈ，６，６４；Ｎ、７．１０　；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２０４はＣ，６９，９３、Ｈ，６，８４；Ｎ、７．１２％を要する。

実施例４：３．５−ジメチルベンジル２−アセトアミド−３−（３−インドリル）プロピオネートａ）塩酸３．５−ジメチルベンジル２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオネート３．５−ジメチルベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ） −３−（３−インドリル）プロピオネート（１，０ｇ）をドライテトラヒドロフラン（２０ｍｌ　）に溶解した。飽和メタノール性塩酸（１０ｍｊ）を加え、反応物を１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶化して、塩酸３．５−ジメチルベンジル２−アミノ−３−（３− インドリル）プロピオネート（０，７１ｇ）を得た。融点２１３〜２１４℃。

１ＨＮＭＲ（３６０ＭＩ（ｚＤ６ＤＭＳＯ）８１１．０９　（ＩＨ，ｓ）、　８．６４　（ＬＨ，ｓ）、　７．５１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　７．３８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　７．２０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　−２Ｈｚ）。

７．１０　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　６．９８　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　６．９４　（ＩＨ，ａ）、　６．７６　＜QＨ。

Ｓ）、　Ｆｏｕｎｄ：　ｃ、　６６．２５；Ｅ、　６．６７；　Ｎ、　７．７１．　Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２０２．　ＨＣＩ。

０．２５（Ｈ２Ｏ）　ｒｅｑｕｉｒｅｓ　Ｃ，６６，１１；　Ｈ，６，５２；　Ｎ、　７．７１％。

ｂ）３．５−ジメチルベンジル２−アセトアミド−３−（３−インドリル）プロピオネート上記ａ）の生成物質（５００ｍｇ）をドライピリジン（５００μＬ）に溶解し、無水酢酸（５００μＬ）を加えた。

反応物を１６時間攪拌して、酢酸エチル（５０ｍｊ）を加えた。

溶液を塩酸（５Ｎ、５０ｍ１）、ブライン（５０ｍ７）及び水（５０ｍｊ）で洗浄した。有機相を脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、濾過して、溶媒を真空除去して油を生成し、これを酢酸エチル／石油エーテル（３：　２）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（０，１７ｇ）として得た。融点１４５〜１４６℃。

”ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤα３）６８．１９　（ＩＨ，ｓ）、　７．５１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　７Ｈｚ）。

７．３３　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　７．１８　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　７．０９　（ＩＨ，ｔ、Ｊ　＝　７Ｈｚ）B ６．９７　（ＩＨ，ｓ）　６．８７　（２Ｈ，ｓ）、　６．７７　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　２Ｈｚ）、　６．０３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　５．０６−４．９７　（３Ｈ，ｍ）、　３．３７−３．２６　（２Ｈ，ｍ）、　２．３０　（６Ｈ，ｓ）、　１．９４（３Ｈ，ｓ）、　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，？１．６２；　Ｈ，６，６９；　Ｎ、　７．５９．　Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２０３．。

０．２５（Ｈ２Ｏ）　ｒｅｑｕｉｒｅｓ　Ｃ，７１，５６；　Ｈ，６，８８；　Ｎ、　７．５０％。

実施例５３．５−ジメチルベンジル２−シクロヘキサンカルボキサミド−３−（３−インドリル）プロピオネート実施例４ｂ）の方法に従って、塩酸シクロへキシルカルボニル（５００μＬ）及び塩酸３．５−ジメチルベンジル２−アミノ− ３−（３−インドリル）プロピオネート（５００ｍｇ）を用いて、酢酸エチル／石油エーテル（１：　４）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した後、表題化合物（０，１８ｇ）を得た。融点１４３〜１４４℃。

ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）６８．１１　（ＩＨ，ｓ）、　７．５２　（ｕ（、ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　７．３４　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　７．１８　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　７．０９　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　６．９６　（kＨ。

ｓ）、　６．８６　（２Ｈ，ｓ）、　６．６０　（ＩＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　２Ｈｚ）、　５．９７　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ＞、　５D０２− ４．９７　（３Ｈ，ｍ）、　３．３１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈｚ）、　２．３０　（６Ｈ，ｓ）、　２．０７−１．９６　（ＬＨ。

ｍｌ、　１．８０−１．１０　（ＩＯＨ，ｍ）、　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，７４，３５；　Ｈ，７，４９；　Ｎ、　６．４２；０２７Ｈ３２Ｎ２０３．０．２　（Ｈ２Ｏ）ｒｅｑｕｉｒｅｓ　Ｃ，７４，５１；　Ｈ，７，５３；　Ｎ、　６．４７％。

実施例６：３．５−ジメチルベンジル−３−（３−インドリル）−２−ベンザミドプロピオネート実施例４ｂ）の方法に従って、塩化ベンゾイル（５００μＬ）及び塩酸３．５− ジメチルベンジル２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオネート（５００ｍ　ｇ）を用いて、酢酸エチル／石油エーテル（３：　２）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した後、表題化合物（０，２１ｇ）を得た。融点１３３〜１３４℃。

”ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ８．１０（ＩＨ，ｓ）、　７．６７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　７．５３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　７．４９−７．２５（４Ｈ，ｍ）、　７．１７　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　７．０５　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　６．９７　（ＬＨ，ｓ）B ６．８９　（２Ｈ，ｓ）、　６．８２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　２Ｈｚ）、　６．６８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　５．１８（ＬＨ，ｍ）、　５．０６　（２Ｈ，ｓ）、　３．４５　（２Ｈ，ｍ）、　２−３　（６Ｈ，ｓ）、　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，，７５，２４；Ｈ，６，２０；　Ｎ、　６．５０；　Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２０３．０．２５（Ｈ２Ｏ）　ｒｅｑｕｉｒｅｓ　Ｃ，７４，９０；Ｈ，６，２２；　Ｎ、６．５１％。

実施例７：塩酸３．５−ジメチルベンジル２−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）− ３−（３−インドリル）プロピオネート３．５−ジメチルベンジル２−アミノ− ２−（３−インドリル）プロピオネート塩酸塩（５００ｍｇ）をメタノール（３０ｍｊ）に溶解し、シアノホウ水素化ナトリウム（２２０ｍｇ）及び酢酸（１ｍｇ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、メタノール（２０ｍｊ）に溶解したホルムアルデヒド溶液（３８％Ｗ／Ｖ、３００ｍｇ）を０．２５時間に亘って加えた。反応物を２時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去した。残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機抽出物を脱水し、蒸発させて油を生成し、これを酢酸エチル／石油エーテル（４：　１）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして得た油をメタノール性塩酸で処理し、溶媒を除去して、表題化合物を白色固体（９５ｍｇ）として得た。融点１２９〜１３０℃。

ｌＨＮ′ＭＲ（３６０ＭＨ２，Ｄ６ＤＭＳＯ）６１１．１１　（ＩＨ，ｓ）。

７．６４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　；γＨｚ）、　７．３９　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　−７Ｈｚ）、　７．１６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　＝　２Ｈｚ）、　７．１１　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　７．０１　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　６．８８　（ＩＨ，刀j。

６．５５　（２Ｈ，ｓ）、　４．９５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１２Ｈｚ）、　４．８１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１２Ｈｚ）、　４．３８| ３．２８　（２Ｈ，ｍ）、　２．９１　（６Ｈ，ｍ）、　２．１７　（６Ｈ，ｓ）、　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６６，１９；　Ｈ。

６９６、Ｎ、６９８；Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２０２゜ＨＣｌ、　０．６（Ｈ２Ｏ）　ｒｅｑｕｉｒｅｓ　Ｃ，６６，４３；Ｈ，７，１４；　Ｎ、　７．０４％。

実施例８：ヨウ化３．５−ジメチルベンジル３−（３−インドリル）−２−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアミノ）プロピオネート３．５−ジメチルベンジル２−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート（５００ｍｇ）をアセトン（１ｍｇ）及びジエチルエーテル（２，Ｏｍｊ）に溶解した。ヨードメタンを加え、反応物を１６時間攪拌した。生成した沈殿を濾過し、脱水して、表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。融点１６４〜１６５℃。

”ＨＮ？１１！’Ｒ（３６０ＭＨｚ、　Ｄｓ　ＤＭＳＯ）、δ１１．０７　（ＩＨ，ｓ）、　７．５６　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　７．４１　（ＩＨ，ｄ；　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　７．１８−７．０３　（３Ｈ，ｍ）、　６．６７　（ＩＨ，ｓj。

６．４２　（２Ｈ，ｓ）、　４．９０　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１２Ｈｚ）、　４．７５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１２Ｈｚ）、　４．６２| ４．５８　（ＩＨ，ｍ）、　３．６６−３．６１　（ＩＨ，ｍ）、　３．３１　（９Ｈ，ｓ）、　３．３８−３．２９　（ＬＨ，ｍ）。

２．１４　（６Ｈ，ｓ）、　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５５，６９；　Ｈ，６，１２；　Ｎ、　５．６５Ｃ２３Ｈ３（、Ｎ２０２１　ｒｅｑｕｉｒｅｓ　Ｃ，５５，９９；　Ｈ，６，１３；　Ｎ、　５．６８％。

実施例９ニジフェニルメチル２−アセトアミド−３−（３−インドリル）プロピオネート実施例１の方法に従って、ブロモジフェニルメタン（５，０ｇ）及びＮ−アセチル−Ｄ、Ｌ−１−リブトファン（５，０ｇ）から表題化合物を得て、これをジエチルエーテルから再結晶化した（２．２ｇ）。融点１４７〜１４８℃’ＨＮ’ｂＫＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ａ）δ７．８８　（ＩＨ，ｓ）、　７．４７（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　７′３４−７．２８　（１５Ｈ，ｍ）、　６．６７　（ＬＨ，ｓ）、　６．４０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　＝　２Ｈｚ）、　５．９５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　５．１４ −５．０９　（ＩＨ，ｍｌ、　３．４０−５．０９　（２ＨB ｍｌ、　１．９１　（３Ｈ，ｓ）、　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，７５，５３；　Ｈ，６，０４；　Ｎ、　６．８８　Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２０３ｒｅｑｕｉｒｅｓ　Ｃ，７５，７１；　Ｈ，５，８６；　Ｎ、　６．７９％。

実施例１０・３．５−ビストリフルオロメチルベンジル−２−アセトアミド−３ −（３−ベンゾ［ｂｌチェニル）プロピオネート無水炭酸セシウムをドライメタノール（５０ｒｒ＋１）に溶解したＮ−アセチル −β−（３−ベンゾ［ｂ］チェニル）−ＤＬ−アラニン（４７３ｍｇ）［Ｐ、Ｎ、Ｒａｏ　ｅ　ｔ　ａ　１．。

Ｉｎｔ、Ｊ、Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、２９゜１１８−１２５．１９８７］の溶液に加えた。溶液を室温で３０分攪拌し、トルエン（５０ｍｇ）で希釈して、溶媒を減圧下で除去した。その結果生じた物質をドライＤＭＦ　（５０ｍｇ　）中に再溶解して、臭化３．５−ビストリフルオロメチルベンジル（０，６５ｍ／）を加えた。溶液を室温で２４時間攪拌し、水（１００ｍｆ）で希釈して、ジエチルエーテル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で脱水して、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。イソプロパツールから再結晶化して、表題化合物を無色針状結晶として得た。融点１２９〜１３０ ℃。

ＩＨ徳δ（ＣＤＣ１３）　１．９７　（３Ｈ，ｓ、　ＮＨＣＯＣＨ３）、　３．４４　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ　＝　６．０Ｈｚ。

ＮＨＣＯＣＨ３）、　５．０２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８．０Ｈｚ、　０ＣＨＨ−Ａｒ）、　５．０４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝７．０Ｈｚ、　ＣＨ’ＨＣＨＣＯ２）、　５．０６　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　７．０Ｈｚ、　ＣＨＨＣＨＣＯ２）、　５．１２（ＬＨ，４，Ｊ　＝　８．０Ｈｚ、　０ＣＨＨ−Ａｒ）、　６．００　（ＬＨ，ｓ、　ＮＨＣＯＣＨ３）、　７．２５　（ＩＨ。

ｓ、　５ＣＨＣ）、　７．３６　（２Ｈ，ｍ、　Ａｒ−Ｈ）、　７．６０　（２Ｈ，ｓ、　Ａｒ−Ｈ）、　７．７２　（ＬＨ，ｍ。

Ａｒ−Ｈ）、　７．７５　（ＬＨ，ｍ、　Ａｒ−Ｈ）、　７．８２　（ＩＨ，ｍ、　Ａｒ−Ｈ）、　ｍ／ｚ　（ＥＩ”）　４８９゜５３．９９；　Ｈ，３，８４；　Ｎ、　２ｆ３６％。

実施例１１：３．５−ビストリフルオロメチルベンジル−２−アセトアミド−３ −（３−ベンゾゾリル）プロピオネート炭酸セシウム（８２ｍｇ）をドライメタノール（１０ｍｇ　）に溶解した２−アセトアミド−３−（３−ベンゾゾリル） −プロピオン酸（２００ｍｇ）［Ｈ，Ｒ，５ｎｙｄｅ　ｒ　ｅ　ｔａｌ、、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、７４，２００９゜１９５２］の溶液に加えた。その結果生じた溶液を室温で３０分攪拌し、次いで還元して真空脱水した。回収した白色固体をドライジメチルホルムアミド（５ｍｇ）中に再溶解して、臭化３．５−ビストリフルオロメチルベンジル（９２ｍ７）で処理した。その結果生じた溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｊ）で希釈して、酢酸エチル（５０ｍｊ）中に抽出した。有機相を分離し、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。イソプロパツールから再結晶化して、表題化合物を得た。融点１２０℃（ｄｅｃ、）。

（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ）　ｌＨＮＭＲδ１．９９　（３Ｈ，ｓ、　ＮＣ０ＣＨ５）、　３．４５　（ＬＨ。

ｍ、　０ＣＨＨＡｒ）、　３．６６　（ＩＨ，ｍ、　０ＣＨＨＡｒ）、　５．１１　（３Ｈ，ｍ、　ＮＣＨＣＯａｎｄＣＨＣＨ２）、　８．７５　（ＩＨ，ｂｓ、　ＣＨ３Ｃ０ＮＨ）、　７．１４　（ＬＨ，ｍ、ＡｒＨ）、　７．２５　（３Ｈ。

ｍ、　ＡｒＨｏ、　７．４０　（ＩＥ、　ｍ、　ＡｒＨ）、　７．５７　（２Ｈ，ｓ、　ＣＦ３Ｃ旦ＣＨ２）、　７．６７　（ＩＨ。

ｓ、　ＣＦ３ＣＨＣＦ３）；　ｍ／ｚ　４７３　（Ｍ”）；　Ｆｏｕｎｄ：：　Ｃ，５３，５７；　Ｈ，３，５７；　Ｎ、　８．８７；Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３０３Ｆ６　ｒｅｑｕｉｒｅｓ　Ｃ，５３，２８；　Ｈ，３，６２；　Ｎ、　８．６３％実施例１２・２−トリフルオロメチルベンジル３−（３−インドリル）−２−ベンザミドプロピオネート飽和水性炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）中のＬ−トリプトファン（５，１ｇ）の懸濁液に、ジオキサン（１００ｍｊ）に溶解した塩化ベンゾイルの溶液を１時間に亘って加えた。反応混合物をさらに２時間攪拌した。次に水（１００ｍｊ）を反応混合物に加え、望ましくない有機物を酢酸エチル（５Ｘ４００ｍｌ）中で抽出した。次いで塩酸（５Ｎ）を水性層に加え、遊離酸を酢酸エチル（２５０ｍｊ）中で抽出し、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シて、溶媒を真空除去し、淡褐色固体を得た。

この固体の一部（０，５ｇ）をメタノール（２０ｍｊ）に溶解した炭酸セシウム（０，２６ｇ）の溶液に加えた。一旦透明溶液が得られたら、溶媒を真空除去して、白色固体を残した。ジメチルホルムアミド（２０ｍｚ）を残液に加え、次いで２−トリフルオロメチルベンジルプロミド（０，１７ｇ）を加えて、反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍｊ）に溶解して、水（２Ｘ５０ｍｊ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）した。

溶媒を真空除去して、白色固体を得た。生成物質を酢酸エチル／石油エーテルからの再結晶化により生成して、表題化合物（０，５８ｇ）を得た。融点１１７℃ 。

”ＨＮＮｎＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ８．０６　（ＬＨ，ｓ）、　７．６６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　７．２Ｈｚ）、　７．５７−７．３３　（９Ｈ，ｍ）、　７．１６（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝　７．２Ｈｚ）、　７．０６　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝　７．２Ｈｚ）、　６．９２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝２．１Ｈｚ）、　６．６６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　７．２Ｈｚ）、　５．３５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１４．４Ｈｚ）、　５．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１４．４Ｈｚ）、　５．２２　（ＬＨ，ｍ）、　３．４６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　７．２Ｈｚ）。

実施例１３：３−１−リフルオロメチルベンジル３−（３−インドリル）−２− ベンザミドプロピオネート実施例１２の方法により、３−トリフルオロメチルベンジルプロミドから表題化合物を得た。融点１１８℃。’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃｌ　３）δ８．０１　（ＩＨ，ｓ）。

７、　６６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．　２Ｈｚ）、７．　５９−７．　３３（９Ｈ，ｍ）、７．　１６　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７．　２Ｈｚ）。

６、　６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．　２Ｈｚ）、６．　６６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝７．　２Ｈｚ）、５．　１９　（ＩＨ，ｍ）、５．　１３　（２Ｈ。

ｓ）、３．　４４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．　２Ｈｚ）　。

実施Ｍ１４：４−クロロベンジル−３−（３−インドリル）−２−ベンザミドプロピオネート実施例１０の方法に従って、４−クロロベンジルクロリドから表題化合物を得た。融点１１９℃。’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃ１３）６８．０１　（ＬＨ，ｓ）、７．６７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．　２Ｈｚ）、７．　５４−７．　０４　（ＩＨ，ｍ）。

６、　６２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２．　５Ｈｚ）、６．　６５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝７．　２Ｈｚ）、５．　１７　（ＩＨ，ｍ）、５．　０７　（２Ｈ。

ｍ）、３．　４３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．　２Ｈｚ）　。

実施例１５・３．５−ビストリフルオロメチルベンジル２−アセトアミド−３− （３−インドリル）プロピオネート実施例１の方法に従って、臭化３．５−ビストリフルオロメチルベンジル（６，１６ｇ）及びＮ−アセチル−し−トリプトファン（４，９２ｇ）から表題化合物を生成し、これを酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化した（３．７ｇ）。融点１４７〜１４８℃。

”ＨＮ’ＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３　）６８．０１　（ＩＨ，ｓ）、　７．８３　（ＩＨ。

（ＩＨ，ｓ）、　５．１３　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１３Ｈｚ）、　５．０６　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝　１３Ｈｚ）、　４．９６　（ＩＨ。

実施例１６＋３．５−ジメチルベンジル２−（３−メチルウレイド’Ｉ　−３− （３−インドリル）プロピオネート塩酸３，５−ジメチルベンジル２−アミノ− ３−（３−インドリル）プロピオネート（１，０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍ７）に懸濁した。トリエチルアミン（０，３８ｍ７）を加え、溶液を室温で１５分間攪拌した。メチルイソシアネート（０，１９ｍ１）を加え、溶液を１時間攪拌した。テトラヒドロフランを真空除去し、残渣を酢酸エチル中に取った。

有機相を希塩酸、水及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機抽出物を脱水（Ｎａ　５Ｏ４）Ｌ、蒸発させた。残留固体を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化して、表題化合物（１，１７ｇ）を得た。融点６６〜６８℃。

ｌＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）８７．９９　（ＬＨ，ｓ）、　７．５２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　−８Ｈｚ）、　７．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７．１６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７．０８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）、６．９６（ＬＨ，ｓ）、　６．８８　（２Ｈ，ｓ）、６．７６　（ＩＨ，ｓ）、　５．０１　（２Ｈ，ｓ）、　４．８３　（ＩＨ，ｍ）、　３．２６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈｚ）、　２．６５　（３Ｈ，ｓ）、　２．３０　（６Ｈ，ｓ）、　Ｆｏｕｎｄ：：　Ｃ，６８，６４；　Ｈ。

６．３６；　Ｎ、　１０．８６．　Ｃ２２Ｈ２５０３Ｎ３．０．３（Ｈ２Ｏ）　ｒｅｑｕｉｒｅｓ　Ｃ，６８，５７；　Ｈ。

６．６６、Ｎ、　１０．９０゜実施例１７：３，５−ジメチルベンジル２−ウレイド−３＝（３−インドリル）プロピオネート実施例１６の方法に従って、塩酸３．５−ジメチルベンジル２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオネート及びトリメチルシリルイソシアネートを酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化後、表題化合物を得た。融点１５４〜１５６℃ 。

”ＨＮＭＲ（３６０Ｖ田、　ＣＤＣｌ５）８７．９９　（ＩＨ，ｓ）、　７．５２　（１− Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７．３０　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７．１６　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７．０８　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　６．９７　（hＨ。

ｓ）、　６．８８　（２Ｈ，ｓ）、　６．７７　（ＩＨ，ｓ）、　５．２１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　−８Ｈｚ）、　５．０１　（２Ｈ，ｓ）。

４．８５　＜ＩＥ、　ｍ）、　４．３４　（２Ｈ，ｓ）、　３．２８　（２１Ｈ，Ｊ　−５Ｈｚ）、　２．３０　（６Ｈ，ｓ）。

実施例１８：３．５−ジメチルベンジル２−ベンゼンスルホンアミド−３−（３ −インドリル）プロピオネート塩酸３．５−ジメチルベンジル２−アミノ−３− （３−インドリル）プロピオネート（１，０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍ７）に懸濁した。トリエチルアミン（０，３８ｍｊ）を加え、溶液を室温で１５分間攪拌した。塩化ベンゼンスルホニル（０，３５ｍｊ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。

実施例１４と同様に反応を進行させて固体を生成し、これをエタノールから再結晶化して表題化合物（０，８５ｇ）を得た。

融点１１４〜１１６℃。

ｌＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）６７．９８　（ＩＨ，ｓ）、　７．７２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）。

７．５４−７．３０　（５Ｂ、　ｍ）、　７．１７　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　７．０６　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）。

６．９４　（ＩＨ，ｓ）、　６．８９　（ＩＨ，ｓ）、　６．６２　（２Ｈ，ｓ）、　５．１７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　９．２Ｈｚ）。

４．６８　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　ｓ　１１．９Ｈｚ）、　４．３３　（ＩＨ，ｍ）、　３．２７　（２Ｈ，ｍ）、　２．２７　（６Ｈ。

Ｓ）実施例１９：３．５−ジメチルベンジル２−メタンスルホンアミド−３−（３− インドリル）プロピオネート実施例１８の方法に従って、塩酸３．５−ジメチルベンジル２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオネート及び塩化メタンスルホニルから表題化合物を生成し、これを酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化した。融点９６〜９７℃。

’ＨＮ′ＭＲ（３６０ＭＩ（ｚ、　ＣＤＣｌ５）６８．１８　（ＬＨ，ｓ）、　７．７０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）。

７．４８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　７．３７　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　７．２８　（ＬＨ，ｔ、Ｊ　＝７Ｈｚ）。

７．１２　（ｌＨ，ｓ）、　７．０８　（ＩＨ，ｓ）、　６．９８　（２Ｈ，ｓ）、　５．０４　（２Ｈ，ｓ）、　４．８９　（ＬＨ，ｄ、i ＝　９．２Ｈｚ）、　４．５０　（ＬＨ，ｍ）、　３．３２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　５．７Ｈｚ）、　２．７２　（３Ｈ，ｓ）、　２．３O ４６Ｈ，ｓ）、　Ｆｏｕｎｄ：：　Ｃ，６２，６；　Ｈ，５，９；　Ｎ、　６．８．　Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２０４Ｓ　ｒｅｑｕｉｒｅｓＣ，ｓ３．ｏ；　Ｈ，６，０；　Ｎ、　７．０゜実施例２０：３，５−ジメチルベンジル２−メトキシカルボニルアミド−３−（３−インドリル）プロピオネート実施例１８の方法に従って、塩酸３．５−ジメチルベンジル２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオネート及びメチルクロロホルメートを酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化した後、表題化合物を得た。融点１２８〜１２９℃。

ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ８．０４　（ＩＨ，ｓ）、　７．５２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８．０Ｈｚ）、　７．３２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７．１８　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７．０９　（ＬＨ，ｔ、Ｊ　＝＝　８Ｈｚ）、　６．X５（ＩＨ，ｓ）、　６．８３　（２Ｈ，ｓ）、　５．２５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　７．５Ｈｚ）、　５．００　（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝１２Ｈｚ）、　４．７３　（ＩＥ、　ｍ）、　３．６５　（３Ｈ，ｓ）、　３．２９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈｚ）、　２．２９　（６g。

Ｓ）実施例２１：３，５−ジメチルベンジル２−エチルアロファナト−３−（３−インドリル）プロピオネート実施例１８の方法に従って、塩酸３，５−ジメチルベンジル２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオネート及びエトキンカルボニルイソシアネートをシリカゲル（酢酸エチル）上でのクロマトグラフィーにより精製後、表題化合物を得た。融点５７〜５９℃。

ｌＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）６８．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　７．５Ｈｚ）、　８．０１　（ＬＨ，ｓ）。

７．５５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７．１７　（ＬＨ，ｔ、Ｊ　＝　７Ｈｚ）。

７．０８　（２Ｈ，ｍｌ、　６．９７　（ＩＨ，ｓ）、　６．９４　（ＩＨ，ａ）、　６．８４　（２Ｈ，ｓ）。

実施例２２：３．５−ジメチルベンジル−３−（３−インドリル）−２−（２，４−ジクロロベンザミド）プロピオネート実施例１２の方法に従って、塩化２．４−ジクロロベンジル及びＬ−１リプトフアンを酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化後に、表題化合物を得た。融点１２５〜１２６℃。

’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｊ　ｓ　）　６８．０１　（Ｌ　Ｈ９ｓ）、７．５４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４９　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３５−６．７７　（９Ｈ，ｍ）。

５．１５　（ＩＨ，ｍ）、５．０５　（２Ｈ，ｓ）、３．４４　（２Ｈ，ｍ）、２．　３０　（８８，８）　。

実施例２３：３，５−ジメチルベンジル−３−（３−インドリル）−２−メチル −２−ベンザミドプロピオネート実施例１２の方法に従って、Ｄ、Ｌ−α−メチルトリプトファンを塩化ベンゾイルで、その後美化３．５−ジメチルベンジルテ処理して、酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化後に、表題化合物を得た。融点７３〜７４℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７．９９　（ＩＨ，ｓ）　。

７．６４−６．６５　（１３Ｈ，ｍ）、５．１０　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、５．０１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２７　（６Ｈ，ｓ）、１．６６　（３Ｈ，ｓ）。

１１［２４：　３，５−ジメチルベンジル２−アセトアミド−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオネートａ）エチル−２−アセトアミド−２−カルベトキシ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオネートナトリウムペレットをエタノール（２００ｍｌ）に溶解した。ジエチルアセトアミドマロネート（６，５３ｇ）を加え、溶液を３０分間攪拌した。臭化３．４−ジクロロベンジル（１０，０ｇ）を加え、溶液を３．５時間還流した。溶液を暖めながら濾過し、冷却後、水（２００ｒｒ＋Ｊ）を加えた。４℃で１２時間放置して、表題化合物を無色結晶として沈殿させ、これを濾過により取り出して、真空下で脱水した（９．　２７　ｇ）。

”ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。

ＣＤＣｌ５）δ７．３２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　冒８Ｈｚ）、　７．１０　（ＩＪ（、ｄ、　Ｊ　＝　２Ｈｚ）、　６．８５　（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ　＝　８．２Ｈｚ）、　６．５５　（ＬＨ，ｓ）、　４．２８　（２Ｈ，ｍ）、　３．６２　（２Ｈ，ｓ）、　２．０５　（３ＨB ｓ）、　１．３　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）。

ｂ）３．５−ジメチルベンジル２−アセトアミド−３−（３゜４−ジクロロフェニル）プロピオネート上記ａ）の生成物質をエタノール（１００ｍ７）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液とともに１時間攪拌した。混合物を水（１００ｍｊ）で希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整し、その結果生じた沈殿を濾過して取り出し、真空脱水した。次にこれを１．４−ジオキサン（１００ｍｊ）に溶解し、溶液を還流下で加熱し、その後溶媒を真空除去して、残液を酢酸エチルに溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄した。有機分画を脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、溶媒を真空除去して油を生成し、これを放置して結晶化した。この結晶物質をテトラヒドロフラン（５０ｍｊ）に溶解し、等容量の２Ｎ水酸化リチウム溶液とともに１時間攪拌した。混合物を２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機分画を脱水（ＭｇＳＯｌ）Ｌ、溶媒を真空除去した。その結果生じた油を実施例１の方法により炭酸セシウム（２，０９ｇ）及び３゜５−ジメチルベンジルプロミド（１，５３ｇ）を用いて処理して、カラムクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルで粉砕後に、表題化合物を白色固体（１，１７ｇ）として得た。

融点１１８〜１１９℃。

”ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）６７．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７．１２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　２Ｈｚ）。

７．００　（ＩＨ，ｓ）、　６．９１　（ＬＨ，ｓ）、　６．８０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　８．２Ｈｚ）、　６．０１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝　７Ｈｚ）、　５．０６　（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　＝　１２．１２Ｈｚ）、　４．８９　（ＩＨ，ｍ）、　３．０７　（２Ｈ，ｍ）。

２．３３　（６Ｈ，Ｓ）、　２．００　（３Ｈ，ｓ）、　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６１，０６；　Ｈ，５，４３；　Ｎ、　３．５４Ｃ２０Ｈ２１Ｃ１２ＮＯ３ｒｅｑｕｉｒｅｓ　Ｃ，６０，９２；　Ｈ，５，３７；　Ｎ、　３．５５％。

実施例２５　：Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−２−ベンズアミド−３−（３−インドリル）プロピオンアミドＮ−α−ベンゾイルトリプトファン（０，６７ｇ）をドライジメチルホルムアミド（１５ｍＡ’　）に溶解した。溶液を０℃ １こ冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，３ｇ）、その後塩酸１− （３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０，４３３ｇ）を加えた。反応物を０．５時間攪拌し、次いで３．５−ジメチルベンジルアミン（０，３ｇ）を加え、反応物を１６時間攪拌した。反応物を濾過し、ジクロロメタン（５００ｍ／）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｊ）、ブライン（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄した。分離有機相を脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、濾過して蒸発させて油を生成し、これをジクロロメタン／メタノール（９８：２）を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体（０，２３ｇ）として得た。融点１７７〜１７８ ℃。実測値：Ｃ，？６．２８．Ｈ。

６．４６；Ｎ、９．８５゜Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３０２はＣ，７６，２１；Ｈ，６，４０，Ｎ、９．８７％を要する。

実施例２６：Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−２−ベンズアミド−３−（３−インドリル）プロピオンアミドａ）塩酸Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−２−アミノ−３− （３−インドリル）プロピオンアミドＮ−α−Ｂ　ＯＣ−１，−１−リプトファン（１２，６ｇ）及びトリエチルアミン（８，３６ｇ）をジクロロメタンに溶解し、−１０℃に冷却して、イソブチルクロロホルメートで処理した。

反応物を１５分間攪拌し、その後３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアミン（１０ｇ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に取り、１０％クエンＭ（Ｌｏｏｍり、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｊ）で洗浄した。有機相を脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）し、゛濾過して蒸発させた。残漬をメタノール性塩酸に溶解し、４８時間攪拌した。溶媒を除去して表題化合物（１４，ｌ１ｇ）を得た。

ｂ）Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−２−ベンザミド−３− （３−インドリル）プロピオンアミド」１記ａ）の生成物質（１，０２ｇ）をピリジン（５０ｍ／）及び塩化ベンゾイル（０，３１ｇ）の混合液に溶解し、１８時間攪拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、塩酸（２Ｍ）で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機相をブライン、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳ０４）し、濾過して蒸発させて、表題化合物を白色固体（０，２ｇ）として得た。融点１８２〜１８４℃。実測値：Ｃ，６０，９０；Ｈ，４，１０，Ｎ、　８．１０゜Ｃ２７Ｈ２１Ｆ６Ｎ３０２はＣ，６０，７９，Ｈ，３，９７，Ｎ、７．８８％を要する。

実施例２７　：　Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−ベンズアミド−３−（３−インドリル）プロピオンアミドａ）３．５−ジメチル−Ｎ−メチルベンジルアミンＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３，５−ジメチルベンジルアミン（０，９５ｇ）をドライテトラヒドロフランに溶解した水素化ナトリウム（油中０６０％分散液の０．１６ｇ）で処理した。反応物を１０分間攪拌し、その後ヨードメタン（１ｍｌ）を加えて、１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、濾過して蒸発させて白色固体を生成し、これをメタノール性塩酸に溶解し、３０分間加熱還流した。溶媒を蒸発させて除去し、残渣を２Ｎ　水酸化ナトリウムと酢酸エチルの間に分配した。

有機相を脱水（ＭｇＳＯ４）Ｌ、蒸発させて、粗製表題物質（０゜２８ｇ）を得た。

ｂ）Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−ベンザミド−３−（３−インドリル）プロピオンアミド実施例２５の方法に従って、Ｎ−α−ベンゾイルトリプトファン及び３，５−ジメチル−Ｎ−メチルベンジルアミンから、表題化合物を得た。融点１４０〜１４２℃。実測値：Ｃ，７６，９０；Ｔ（，６，７８；Ｎ、９．５３゜０２８”’　２９Ｎ３０２はＣ，７６，５１、Ｈ，６，６５。

Ｎ、９．５６％を要する。

実施例２８・１−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２−アミノ−３−（３ −インドリル）プロパン水素オキサレートａ）２−アミノ−３−（３−インドリル）−１−プロア１ノーＬ　トリプトファン（１０，２ｇ）をテトラヒドロフラン（ＩＭ、１５０ｍ１）に溶解した水素化リチウムアルミニウムの攪拌溶液に注意しながら一部ずつ加えた。反応物を７２時間攪拌し、次いで１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、次に２Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）で注意深く急冷した。酢酸エチル（５００ｍｆ）を加え、混合物をセライトのパッドを通して濾過した。有機相を水で洗浄し、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シ、蒸発させて、粗製表題物質を得た。

ｂ）２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−インドリル）−１−プロパノ上記ａ）の生成物質（４，６ｇ）をアセトニトリルに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（２，９５ｇ）で、その後ジーを一プチルジカルボネート（７２，６ｇ）を用いて０℃で処理した。反応物を２時間攪拌し、溶媒を蒸発させて除去した。

残渣をメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（１，３ｇ）を加えて、反応物を１時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｉ−１蒸発させて、残渣を酢酸エチル／石油５ｌｈｅ＋ｅｕｍエーテル（１：４）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。

ｃ）１−　（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２−アミノ−３−（３−インドリル）プロパン水素オキサレート上記ｂ）の生成物質（５，７ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍ／）及びテトラヒドロフラン（４０ｍｌ　）に溶解し、水素化ナトリウム（油中の８０％分散液。０．　４３８　ｇ）で処理し、１５分間攪拌した後、臭化３．５−ジメチルベンジル（２，９ｇ）を加えた。反応物を１６時間攪拌した後、溶媒を除去して、酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を脱水（ＭｇＳ０４）し、蒸発させて残渣を生じ、これを酢酸エチル／石油ｅｌｂｅｌｅｌｌエーテル（１二４）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。その結果生じた油をメタノール性塩化水素に溶解し、１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと炭酸カリウム溶液の間に分配した。

有機相を脱水（ＭｇＳＯ，）Ｌ、濾過して蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール（９：　１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して油を生じ、これをエーテル性シュウ酸で処理して表題化合物を白色固体（０，１５０ｇ）として得た。

”Ｈ’ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　Ｄ６　ＤＭＳＯ）６１１．０４　（ＬＨ。

ｓ）、　７．５６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　−８Ｈｚ）、　７．３７　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　７．００　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　−７Ｈｚ）、　６．９３　（２Ｈ，ｓ）、　６．９０　（ＩＨ，ｓ）、　４．４３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　− １２Ｈｚ）、　４．３６　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ　＝　１２Ｈｚ）、　３．５４−３．４２　（３Ｈ，ｍ）、　３．０９ −２．９６　（２Ｈ，ｍ）　２．２４　（６Ｈ，ｓ）。

Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６６，０４；　Ｈ，６，５５；　Ｎ、　６．９８．　Ｃ２ｏＨ２４Ｎ２０　（ＣＯＯＨ）２ｒｅｑｕｉｒｅｓ　Ｃ，６６，３２；　Ｈ，６，５８；　Ｎ、　７．０３％。

実施例２９　：　１−　（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２−アセトアミド−３−（３−インドリル）プロパン実施例２８の化合物を実施例４ｂと同様の方法で処理して、表題化合物を白色固体として得た。

８Ｈｚ）、　７．３４　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７．１９　（ＩＨ，ｔ、Ｊ　−７Ｈｚ）、　７．１２．　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝　７Ｈｚ）、　６．９６　（４Ｈ，ｓ）、　５．８５　（ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　４．４４−４．３６　（ＩＨ，ｍ）、　３．４８−３．３８　（２Ｈ，ｍ）、　３．１１−２．９９　（２Ｈ，ｍ）、　２．３３　（６Ｈ，ｓ）、　１．９４　（３Ｈ，ｓ）。

Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，７４，８６；　Ｈ，７，５６；　Ｎ、　７．７４．　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２０２０．２（Ｈ２Ｏ）ｒｅｑｕｉｒｅｓ　Ｃ，７４，６３；　Ｈ，７，５１；　Ｎ、　７−９１％。

実施例３０：Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−３−（３−インドリル）　−２−（３−メチルウレイド）プロピオンアミドトリエチルアミン（０，３ｍｊ）を、窒素雰囲気下で室温でテトラヒドロフラン（１５ｍ／）に溶解した実施例２６の化合物（１ｇ）の攪拌溶液に加えた。５分後、メチルイソシアネート（０，１３ｍ１）を加え、溶液を３時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｊ）に溶解した。溶液を希塩酸、水及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。Ｎ　ａ　２　Ｓ　ＯＪ上で脱水後、溶媒を除去して、酢酸エチル／石油ｅｌｋｅ＋ｅｗｍエーテルから再結晶化後に表題化合物（０，９ｇ）を得た。融点２１３〜２１５℃。実測値：Ｃ，５４，６２，Ｈ，４，２８；Ｎ、１１．４１．Ｃ２２ＨｕＮ４０２　ＦＧはＣ，５４，３２；）１，４．１４　；Ｎ、１１．５１を要する。

実施例３１：Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−３−（３−インドリル）−２−（３−フェニルウレイド）プロピオンアミドフェニルイソシアネートを用いて、実施例３０の方法により調製した。融点２１９〜２２１℃。実測値：Ｃ，５８，０６；ｔｉ、　４．１２　、Ｎ、　９．９４゜Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４０２Ｆ６はＣ，５８，１７；ＩＩ、４．１５．Ｎ、１０．０５を要する。

害施例３２　：　Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル’Ｉ　−３− （３−インドリル）−２−ウレイドプロピオンアミドトリメチルシリルイソシアネートを用いて、実施例３０の方法により調製した。

融点２１０〜２１２℃。実測値：Ｃ１５３，６３，１！、３．９１　：Ｎ、ｔｔ、５０゜０２１■１１８Ｎ４０２Ｆ６はＣ，５３，３９；Ｈ，３，８４；Ｎ。

１１．８６を要する。

実施例３３：３−（３−ベンゾ［ｂ］チェニル）−２−アセトアミド−１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）プロパンａ）３−　（３−ベンゾ［ｂコチェニル）−２−アミノ−１−プロパツールドライテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解したβ−（３−ベンゾ［ｂ］チェニル）−ＤＬ−アラニン（５，０ｇ）［Ｐ。

Ｎ、Ｒａｏ　ｅｔ　ａｌ、、Ｉｎｔ、Ｊ、ＰｅｐｔｉｄｅＰｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、２９，１１８．１９８７］の溶液を、ドライテトラヒドロフラン（ＬＭ溶液２２ｍ／）に溶解した水素化リチウムアルミニウムの水冷溶液に加えた。添加完了後、混合物を加温して１時間還流し、室温に冷却し、４Ｎ水酸化ナトリウム（５，０ｍｌ　）を加えて反応物を急冷した。反応混合物を水（Ｌｏｏｍ／）で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ１００ｍｊ）で抽出して、有機相を分離し、脱水（ＭｇＳＯ４’）して、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を無色油として得た。

”ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）８２．６５　（ＩＨ，ｍ。

ＣＨ２ＣＨＣＨ２０Ｈ）、　２．明（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２ＣＨＣＨ２０Ｈ）、　３．２３　（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ２ＣＨＣＨ２０Ｈ）、　７．４４　（２Ｈ，ｍ、　２　ｘ　ＡｒＨ）、　７．６１　（ＩＨ，ｓ、　５−ＣＨＣ）。

７．８６　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　−６，０，１，０Ｈｚ、　ＡｒＨ）、　７．９７　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　−６，０，１，０Ｈｚ。

ＡｒＨ）、　ｍ／ｚ　（Ｅｌ”）　２０７゜ｂ）３−　（３−ベンゾ［ｂ］チェニル）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−プロパツールジーｔ−プチルジカルボネート（３，６ｇ）をドライジクロロメタン（１００ｒｒ＋ｊ）に溶解した上記ａ）の生成物質（３，５ｇ）の攪拌溶液に加えた。その結果生じた溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離液として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：　１）を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに付した。生成物質を無色油として回収した。

ＩＨｃ）３−（３−ベンゾ［ｂ］チェニル’）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）プロパン水素化ナトリウム（油中の６０％分散液。ｔ６２ｍｇ）をドライジメチルホルムアミド（１０ｍ７）に溶解した上記ｂ）の生成物質（２，０８ｇ）の溶液に一１０℃で加えた。溶液を一１０℃で１５分間攪拌し、臭化３．５−ビストリフルオロメチルベンジル（１，３０ｍｆｆ１）を加えた。−１０”Ｃで３０分間攪拌を続け、室温でさらに４時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を加えて急冷した。反応物を水（１００ｍｇ）で希釈し、酢酸エチル（２Ｘ　５０ｍｌ　）　中１？ｔｌｌｌ出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で脱水して、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を溶離液として酢酸エチル／ｎ −ヘキサン（１，５：１）を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を無色油として回収した。

１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）８１．４３　（９Ｈ，ｓ。

Ｃ（ＣＨ３）５）、　３．１５　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＯＲ，３，４９（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ２ＣＨＣＨ２０ＣＨ２Ｒ）、　４．１１　（ＩＨ，ｂｍ、　ＣＨ２ＣＨＣＨ２０ＣＨ２Ｒ）、　４．５９（２Ｈ，ｍ、　０ＣＨ２Ａｒ）、　４．８９　（ＬＨ，ｂｓ、　ＮＨ）、　７．１５　（ＩＨ，ｓ、　５ＣＨ＝Ｃ）、　７．３７（２Ｈ，ｍ、　２　ｘ　ＡｒＨ）、　７．７６　（３Ｈ，ｂｓ、　ＣＦ２Ｏ−ＣＨ −ＣＣＦ３　ａｎｄ　２　ｘ　ＣＦ２Ｏ−ＣＨ−ＣＣＨ２）、　７．８３　（２Ｈ，ｍ、　２　ｘ　ＡｒＨ）、　ｍ／ｚ　（ＥＩ”）５３３゜ｄ）塩酸３−（３ −ベンゾ［ｂ］チェニル）−２−アミノ−１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）プロパン塩化水素ガスを、ドライメタノール（１００ｍｇ）に溶解した上記Ｃ）の生成物質（２，０ｇ）の溶液中で０℃で３時間発泡させた。次いで溶媒を減圧下で除去して白色固体を生成した。

エタノールから粗製物質を再結晶化して、表題化合物を白色針状結晶として得た。融点９６〜９８℃。

”ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　Ｄ６　ＤＭＳＯ）δ２．４０　（ＩＨ，ｍ。

ＣＨ−ＣＣＦ３）、８．０１　（２Ｈ，ｓ、ＣＦ２Ｏ−ＣＨ−Ｃ−ＣＨ２）ｍ／ｚ　（ＥＩ”）４３４゜ｅ）３−（３−ベンゾしｂ］チェニル）−２−アセトアミド１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジルオキシ）ブ塩化アセチル（０，１５ｍｌ　）を、ドライジクロロメタン（５０ｍｆ）に溶解した上記ｄ）の生成物質（７３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０，３ｍｊ）の溶液に滴下した。その結果生じた混合物を室温で４時間攪拌した。次いで反応物を水で希釈し、有機層を分離して脱水（ＭｇＳ０４）し、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。

ｎ−ヘキサンから再結晶化して、表題化合物を白色針状結晶として得た。融点９７〜９８℃。

ｌＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。

Ｄ６ＤＭＳＯ）６１．７８　（３Ｈ，ｓ、　ＮＣ０ＣＡＬ３）、　２．９６　（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ２ＣＨＣＨ２０）、　３．４０　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ，ＣＨＣＨ２０）、　４．２７　（ＩＨ，ｍ。

ＣＨ２ＣＨＣＨ２０）、　４．６４　（２Ｈ，ｍ、　０ＣＨ２Ａｒ）、　７．３７　（２Ｈ，ｍ、　２　ｘ　ＡｒＨ）。

７．９５　（２Ｈ，ｍ、　２　ｘ　ＡｒＨ）、　７．９９　（３Ｈ，ｂｓ、　ＣＦ３−ΩＨ−ＣＣＦ３　ａｎｄ　２　ｘＣＦ３Ｃ−ＣＨ２）、　ｍ／ｚ　（ＥＩ ”）　４７５．　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，５５，５７；　Ｈ，４，１０；　Ｎ、　２．９６゜０２２Ｈ１９ＮＯ２８Ｆ６　ｒｅｑｕｉｒｅｓ　Ｃ，５５，４６；　Ｈ，４，０３；　Ｎ、　２．９５％。

実施例３４　：　（２８）　−２−アミノ−１−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−３フエニルプロパン　ヘミ水素オキサレートａ）（２Ｓ）　−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル１−１ −プロパツールジクロロメタン（３５ｍ７）に溶解したし一フェニルアラニノール（３，５２ｇ）の溶液に、ジーｔ−プチルジカルボネート（５，０９ｇ）を加えた。１６時間後、溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（石油エーテルに溶解した１０〜２０％酢酸エチルで溶離）して、表題化合物を得た。

ｂ）（２Ｓ）　−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１＝（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−３−フェニルプロパテトラヒドロフラン（８ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（２ｍｊ）に溶解した上記ａ）の生成物質（１，５０ｇ）の冷却（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（０，１８ｇ＋　油中の８０％懸濁液）を加えた。泡立ちがおさまった後、臭化３．５−ジメチルベンジル（１，１８ｇ）を１６時間加えた。溶媒を真空除去し、ジクロロメタンに溶解した残渣の溶液を水で洗浄し、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　した。溶媒を真空除去後、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（石油エーテルに溶解した１０〜２０％０〜２０％酢酸エチルて、表題化合物を油として得た。

ｃ）（２Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン　ヘミ水素オキサレート上記ｂ）の生成物質（０，５６４ｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に４０分間溶解した後、真空蒸発させた。残留油をエタノールに溶解し、シュウ酸（０，１３８ｇ）を加えた。ジエチルエーテルを加えて結晶を生成し、表題化合物を得た。融点１３５〜１３７℃。ｍ／　ｅ　（ＣＩ　）　２７０　（Ｍ＋Ｈ）　。

（ＣＩ−）２６８　（Ｍ−Ｈ）。実測値：Ｃ，７１，８２；Ｈ。

７．４８　；Ｎ、４．４６　：Ｃ，８Ｈ２３ＮＯ０，５５（Ｃ２Ｈ２０４）はＣ，７１，９４；Ｈ，７，６２；Ｎ、４．３９％を要する。

実施例３５　：　（２Ｓ）−２−アセトアミド−１−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−３−フェニルプロパンＣＨＣ／　２　（１０ｍ　ｌ　）に溶解したし一フェニルアラニノ−ルの溶液に、無水酢酸（０，７５ｍｆ）を加えた。１６時間後、溶液を蒸発、脱水した。テトラヒドロフラン（７ｍｊ）及びジメチルホルムアミド（２ｍ／）に溶解した残渣の溶液に、水素化ナトリウム（０，１５５ｇ、油中の８０％懸濁液）を加えた。１０分後、３．５−ジメチルベンジルプロミド（１，０３ｇ）を加え、溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空除去後、残渣をジクロロメタンに溶解し、この溶液を水、飽和ブラインで洗浄して、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シた。溶媒を真空除去後、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（石油エーテルに溶解した０〜５０％酢酸エチルで溶離）して、表題化合物を結晶固体として得た。融点７６〜７８℃。ｍ　／　ｅ（ＣＩ　）３１２　（Ｍ＋Ｈ）、（ＣＩ−）３１０　（Ｍ−Ｈ）。

実測値：Ｃ，７６，８２，Ｈ，８，１１，Ｎ、４．４４：ＣＨＮｏ　０．０５（ＣＨＣ００Ｃ２Ｈ５）はＣ，７６，７８；Ｈ，８，０７；Ｎ、４．４５％を要する。

実施例３６：２−アミノ−１−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−３−（１ −ナフチル）プロパン、酢酸塩実施例３４に記載の方法と同様にして、（Ｄ／Ｌ）−３−（１−ナフチル）アラニノールから表題化合物を調製した。融点１０１〜１０３℃。

”ＨＮＲ（Ｒ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）；δ１．４５（９Ｈ，ｂｓ）、　２．３７　（６Ｈ，ｓ）、　３．３１−３．３８　（４Ｈ，ｍ）、　４．１０　（ＩＨ，ｂｓ）、　４．３５４．４３（２Ｈ，ｍ）、　５．１０　（ＩＨ，ｂｓ）、　６．６９　（３Ｈ，ｓ）、　７．２６−７．３６　（２Ｈ，ｍ）、　７．４５−７．５３（２Ｈ，ｍ）、　７．７１−７．７３　（ＩＨ，ｍ）、　７．８２−７．８４　（ＩＨ，ｍ）、　８．３０　（ＩＨ，ｍ）。

ｒｅｑｕｉｒｅｓ　Ｃ，７９，０５；　Ｈ，７，７９；　Ｎ、　４．０１％。

実施例３７：２−アセトアミド−１（３，５−ジメチルベンジルオキシ）　−３ −（１−ナフチル）プロパン無水酢酸（０，２ｍ１）を、ピリジン（５ｍ’）に溶解した実施例３６の化合物（０，３６ｇ）の溶液に加えた。１６時間後、溶液をＩＭＨＣｌと酢酸エチルの間に分配した。有機層を脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）後、溶媒を真空除去して残渣をジエチルエーテルから結晶化し、表題化合物を得た。融点１１９〜ＣＤＣ１３）６１．９９　（３Ｈ，ｓ）、　２．３４　（６Ｈ，ｓ）、　３．２０−３．２７　（ＬＨ，ｍ）、　３．３１−３．３７（２Ｈ，ｍ）、　３．４６−３．５１　（ＩＨ，ｍ）、　４．３７−４．４５　（３Ｈ，ｍ）、　６．０３−６．０５　（Ｉｎ、　ｍ）。

６．９７（３Ｈ，ｓ）、　７．２４−７．２６　（ＬＨ，ｍ）、　７．２６−７．３５　（ＩＨ，ｍ）、　７．４５−７．４９　（ＩＨ。

ｍ）、　７．５３−７．５７　（ＩＨ，ｍ）、　７．７１−７．７３　（ＩＨ，ｍ）、　７．０２−７．０４　（ＬＨ，ｍ）、　８．４１−８．４３　（ＬＨ，ｍ）、　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，７９，６３；　Ｈ，７，６９；　Ｎ、　３．９３：　０２４Ｈ２７ＮＯ２ｒｅｑｕｉｒｅｓ　Ｃ，７９，７４；　Ｈ，７，５３；　Ｎ、　３．８７％。

実施例３８：２−アミノ−１−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）　−３−（２−ナフチル）プロパン　水素オキサレート実施例３４に記載の方法と同様にして、（Ｄ／Ｌ）　−３−（２−ナフチル）アラニノールから表題化合物を調製した。融点１７３〜１７５℃。

’ＨＮｈｌＲ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯｄ６）δ２．２０　（６Ｈ，ｓ）、　３．００−３．２　（２Ｈ，ｍ）、　２．４−２．６　（２Ｈ，ｍ）、　２．６ −２．８　（ＩＨ，ｍ）。

４．３−４．５　（２Ｈ，ｍ）、　６．９１　（ＩＨ，ｓ）、　６．９３　（２Ｈ，ｓ）、　７．４　（ＩＨ，ｍ）、　７．５−７．６（２Ｈ，ｍ）、　７．７３　（ＬＨ，ｓ）、　７．８−８．０　（３Ｈ，ｍ）、　Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，７０，０４；　Ｈ，６，７９；Ｎ、　３．３５：　Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ，Ｃ２Ｈ２０４ｒｅｑｕｉｒｅｓ　Ｃ，７０，３９；　Ｈ，６，６５；　Ｎ。

３．４２％。

実施例３９：塩酸３．５−ジメチルベンジル２−　（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ） −１−（３−インドリル）プロピオネート実施例７の方法に従って、塩酸３．５ −ジメチルベンジル−２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオネート（５００ｍｇ）をアセトアルデヒド（１５４ｍｇ）及び水素化シアノホウ素化ナトリウム（２２０ｍｇ）で処理して、酢酸エチルから再結晶化して、表題化合物（２３０ｍｇ）を得た。融点１８４〜１８５℃。実測値：Ｃ，６８，７１；Ｈ，７，５７；Ｎ、　６．６７　：　Ｃ２４Ｈ３ｏＮ２０２−ＨＣＺ　０．５（Ｎ２０）はＣ，６８，７１；ｏ、７．６５　；Ｎ＋　６．６０％を要する。

実施例４０・３．５−ビストリフルオロメチルベンジル−３−（３−インドリル）−２−ベンズアミドプロピオネートａ）３．５−ビストリフルオロメチルベンジル−２−（１゜１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）　−３−（３−インドリル）プロピオネート実施例１の方法に従って、臭化３，５−ビストリフルオロメチルベンジル（４，９ｇ）及びＮ−α−ＢＯ（、Ｌ−トリプトファン（５ｇ）を用いて、酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化後に表題化合物を得た。

ｂ）塩酸３．５−ビストリフルオロメチルベンジル２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオネート実施例４ａの方法による前記調製の生成物質から、表題化合物（３，０ｇ）を調製した。

ｃ）３．５−ビストリフルオロメチルベンジル−３−（３−インドリル）−２− ベンズアミドプロピオネート実施例４ｂの方法に従って、前記化合物（１，５ｇ）及び塩化ベンゾイル（０，４１ｍ１）を用いて、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル使用）により精製後に、表題化合物を得た（０．　６８　ｇ）。融点１６２〜１６４℃。実測値：Ｃ，５９，６９；Ｈ，３，８２；Ｎ、　５．０２　：　Ｃ２６Ｈ１９Ｆ　ｓ　Ｎ２０３はＣ，５９，８９；Ｈ，３，６７；Ｎ、５．３７％を要する。

実施例４１：３，５−ビストリフルオロメチルベンジル２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート水素オキサレート実施例７の方法に従って、塩酸３．５−ビストリフルオロメチルベンジル２−アミノ−３−（３−インドリル）プロピオネート（１，５ｇ）をホルムアルデヒド（水に溶解した３０％溶液０．７ｍｊ）及び水素化シアノホウ素化ナトリウム（０，５５ｇ）で処理して、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル使用）により精製し、ジエチルエーテルに溶解したシュウ酸で処理して、表題化合物（４２０ｍｇ）を得た。融点８８〜９０℃。

’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ）δ８．０５　（ＩＨ，ｓ）、　７．９１　（２Ｈ，ｓ）。

７．４８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７．３０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　７．１０　（ＩＨ，ｓ）、　７．０２（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　６．９５　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　５．２６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１２Ｈｚ）。

５．１１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１２Ｈｚ）、　３．５５−３．５０　（ＩＨ，ｍ）、　３．２０−３．０７　（２Ｈ，ｍ）、　２．４３（６Ｈ，ｓ）。

実施例４２：３．５−ジメチルベンジル（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−（１−ナフチル）プロピオネートＬ−３−（１−ナフチル）アラニン（２ｇ）、ジーｔ−プチルジカルボネート（３，０ｇ）及び炭酸ナトリウム（２，５ｇ）を１．４−ジオキサン（１２ｍｌ　）及び水（３５ｍ７）の混合物中で、室温で１２時間攪拌した。溶液に水（１００ｍｊ）を加え、水性層をジエチルエーテルで洗浄して、固体クエン酸で酸性にしてｐ　Ｉ（３とし、生成物質を酢酸エチル中で抽出した。

有機層を水で洗浄し、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　ｌ−て、溶媒を真空除去して固体を生じ、これを酢酸エチル／石油エーテルから結晶化した。

これをエタノールに溶解し、これに、水（１０ｍｊ）に溶解した炭酸セシウム（０，９３ｇ）の溶液を加えた。溶液を蒸発させて脱水し、トルエン溶液から繰り返し再蒸発させた後、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ　）及び３，５−ジメチルベンジルプロミド（１，３ｇ）を加えた。室温で１６時間攪拌後、混合物を希釈（水）して、生成物質を酢酸エチル中に抽出した。

有機相を水、１０％炭酸ナトリウム水溶液、飽和ブラインで順次洗浄し、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シた。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル／ベトロールから再結晶化して、表題化合物（０，５ｇ）を得た。融点９３〜９４℃。

ノー３−（１−ナフチル）プロピオネートｐ−トルエンスルホン酸塩実施例４２の化合物（０，４ｇ）をトリフルオロ酢酸に４０分間溶解し、次いで蒸発、脱水した。エタノール（５ｍｊ）に溶解した残渣の溶液に、４−トルエンスルホン酸（０，１６ｇ）を加えた。放置して生成した結晶を濾過して取り出して、表題化合物（０，３５ｇ）を得た。融点１６４〜１６７℃。

’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）６８．５８　（３Ｈ。

ｂｓ）、　７．９７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８．４Ｈｚ）、　７．７７−７．７３　（３Ｈ，ｍ）、　７．６３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝７．６Ｈｚ）、　７．３８　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　＝　７．２Ｈｚ）、　７．２７　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　 −７，７Ｈｚ）、　７．１９−７．１P （２Ｈ，ｍｌ、　６．９８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ’　＝　８．０Ｈｚ）、　６．７８　（ＬＨ，ｓ）、　６．２５　（ＩＨ，ｓ）、　４．６２| ４．５２（２Ｈ，ｍ）、４．４０（ＩＨ，ｂｄ）、３．８１（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　＝５．４Ｈｚａｎｄ　１４．０Ｈｚ入３．５２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　−９，５Ｈｚ　ａｎｄ　１４．０Ｈｚ）、　２．１８　（３Ｈ，ｓ）、　２．１２　（６Ｈ，ｓ）。

Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，６８，６７；　Ｈ，６，１４；　Ｎ、　２．８０．　Ｃ２２Ｈ２３Ｎｏ２．ｃ７Ｈ８ｏ３ｓｒｅｑｕｉｒｅｓ　Ｃ，６８，８９；　Ｈ，６，１８；　Ｎ、　２．７７％。

実施例４４：３．５−ジメチルベンジル（２８）−２−アセトアミド−３−（１ −ナフチル）プロピオネート実施例２の化合物（０，２ｇ）を窒素中でドライピリジンに溶解し、この溶液に無水酢酸（０，０８１ｇ）を加えた。６時間攪拌後、水（１０ｍｊ）を加えた。放置して生成した結晶を濾過して取り出して、表題化合物（０，１４ｇ）を得た。融点１３６〜１４０℃。

ＩＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ８．１０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　８．２Ｈｚ）、　７．８５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝　７．６Ｈｚ）、　７．７５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８．１Ｈｚ）、　７．５３−７．４５　（２Ｈ，ｍ）、　７．３１　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ　＝　７．１Ｈｚ）、　７．１５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　６．５Ｈｚ）、　６．９４　（ＩＨ，ｓ）、　６．７３　（ＬＨ，ｓ）、　６．O２（ＩＨ，ｂｄ）、　５．０６　（ＬＨ，ｑ、Ｊ　＝　６．３５Ｈｚ）、　４．９４　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　＝　１２．０Ｈｚ）。

３．５８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　６．２Ｈｚ）、　２．２３　（６Ｈ，ｓ）、　１．９２　（３Ｈ，ｓ）、　ｍ／ｚ　（ＣＩ”）　３７６実施例４５：３．５ −ジメチルベンジル２−アセトアミド−３−フェニルプロピオネート実施例１及び４に記載された方法と同様の方法で、表題化合物を調製した。融点９７〜１００℃。実測値：Ｃ，７３，８６；Ｈ，７，３４；Ｎ、　４．１５　：Ｃ２，Ｈ１８Ｎｏ、はＣ，７３，８２，Ｈ，７，１２；Ｎ、４．３０％を要する。

実施例４６：２−メトキシベンジル−３−（３−インドリル）＝２−ベンザミドプロピオネート実施例１２の方法に従って、塩化２−メトキシベンジルを用いて、酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化後に表題化合物を得た。融点１４４〜１４５℃。

実施例４７：Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−２−アセトアミド−３−（３−インドリル）プロピオンアミド実施例２６ｂの方法に従って、無水酢酸を用いて表題化合物を調製した。融点１７１〜１７３℃。実測値：Ｃ，５５，９２；Ｈ１４−０６；　Ｎ、８．８３　：　Ｃ２２Ｈ１９Ｆ　６　Ｎ３０２はＣ，５６，０５、Ｈ，４，０６；Ｎ、８．９１％を要する。

実施例４８：３．５−ジメチルベンジル（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオネート実施例４２と同様の方法により、３−（２−ナフチル）アラニンから表題化合物を調製した。融点８４〜８６℃。

”ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ７，７９（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５．３Ｈｚ）、　７．７２−７．６８　（２Ｈ，ｍ）、　７．５１　（ＩＨ，ｓ）、　７．４６−７．４１　（２ＨB ｍ）、　７．１８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　７．４Ｈｚ）、　６．９５　（ＩＨ，ｓ）、　６．８５　（２Ｈ，ｓ）、　５．０８−５．０１（３Ｈ，ｍ）、　４．７１−４．６９　（ＩＨ，ｍ）、　３．２５　（２Ｈ，ｂｓ）、　２．２６　（６Ｈ，ｓ）、　１．４０　（９Ｈ。

ｓ）、　ｍ／ｚ　（ＣＩ”）　４３４　（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４９：３．５−ジメチルベンジル（２３）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオネートｐ−１−ルエンスルホン酸塩実施例４３と同様の方法で、表題化合物を調製した。融点１６６〜１６９℃。

”ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ８．３９　（３Ｈ，ｂｓ、ＮＨ，３）、　７．６６−７．６４　（３Ｈ，ｍ、　Ａｒ）。

７．５２−７．４８　（３Ｈ，ｍ、　Ａｒ）、　７．３８−７．２５　（２Ｈ，ｍ、　Ａｒ）、　７．０６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　−８，３６Ｈｚ、　Ａｒ）、　６．９６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　７．９．　Ａｒ）、　６．８０　（ＩＨ，ｓ、　Ａｒ）、　６．４７　（２g。

ｓ）、　４．８０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊｇｅｍ　＝　１２．０Ｈｚ、　０ＣＨＡＨＢＰｈ）、　４．６８　（ＬＨ，ｄ、　Ｊｇｅｍ＝　１２．０Ｈｚ、　０ＣＲＡＨＢＰｈ）、　４．４１　（ＩＨ，ｂｓ、　ＣＨＮ）、　３．４０　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝１４．０Ｈｚ、　ＣＨＨＣＮ）、　３．２１　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝　１４．０Ｈｚ、　１４．０Ｈｚ、　ＣＨＨＣＮ）。

２．２３　（３Ｈ，ｓ）、　２．０７　（６Ｈ，ｓ）。

実施例５０：３．．５−ジメチルベンジル（２Ｓ）−２−アセトアミド−３−（２−ナフチル）プロピオネート実施例４４と同様の方法で、表題化合物を調製した。融点（３６０ＭＩ（ｚ、　ＣＤＣｌ５）６７．８０−７．７８　（ＩＨ，ｍ、Ａｒ）、　７．７１−７．６７　（２Ｈ，ｍ、　Ａｒ）。

７．４７−７．４２　（３Ｈ，ｍ、　Ａｒ）、　７．１３　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　１０．０Ｈｚ、　６．９７　（ＩＨ，ｓ、　Ａｒ）。

６．８８　（２Ｈ，ｓ、　Ａｒ）、　５．９２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　−７，５Ｈｚ）、　５．０６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　−３，１Ｈｚ）。

５．０３−４．９８　（ＬＨ，ｍｌ、　３．２９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　−５，８Ｈｚ）、　２．２８　（６Ｈ，ｓ）、　１．９８　（３Ｈ。

ｓ）。

適切なベンジルハロゲン化物を用いて実施例１及び６の方法により以下の化合物を調製した。

実施例５１：３−クロロベンジル３−（３−インドリル）＝２−ベンズアミドプロピオネート融点１４６〜１４７℃。

実に例５２：２−クロロベンジル３−（３−インドリル）−２−ベンズアミドプロピオネート融点１５１〜１５２℃。

実施例５３：ベンジル３−（３−インドリル）−２−ベンズアミドプロピオネート融点２０１〜２０２℃。

実施例５４　ベンジル３−（３−インドリル）−２−アセトアミドプロピオネート融点１７５〜１７６℃。

以下の実施例により本発明の組成物について説明する。

式（１）の化合物　１．０　２．０　２５．０微晶質セルｏ−ス２０．０　２０．０　２０．０調製食品用トウモロコシデンプン　２０．０　２０．０　２０．０乳糖　５８．５　５７．５　３４．５ステアリン酸マグネシウム　０．５　０．５　０．５式（１）の化合物　２６．０　５０．０　１００．０微晶質セルロース　８０．０　８０．０　８０．０調製食品用トウモロコシデンプン　８０．０　８０．０　８０．０乳糖　２１３．５　１８９．５　１３９．５ステアリン酸マグネシウム　０．５　０．５　０．５式（１）の化合物、セルロース、乳糖及び１部のトウモロコンデンプンを１０％トウモロコシデンプンペーストと混合して顆粒化する。得られる顆粒化物を篩遇し、乾燥して残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムと練合する。次いで得られる顆粒化物を１錠当り１．０ｍｇ。

２．０ｍｇ、　２５．０＋ｏｇ、　２６．０ｍｇ、　５０．０ｍｇ及び１０ｈｇの活性化合物を含有する錠剤に圧縮する。

式（１）の化合物　１〜１００ｍｇクエン酸−水和物　０．７５ｍｇ燐酸ナトリウム　４．５ｍｇ塩化ナトリウム　９１ｇ注射液用水　１ｍｌまで燐酸ナトリウム、クエン酸−水和物及び塩化ナトリウムを１部の水に溶解する。

式（１）の化合物を溶液に溶解又は懸濁して、体積を調整する。

式（＋）の化合物　１〜１０ｇ乳化性ろう　３０ｇ流動パラフィン　２０ｇ白色ワセリン　１００ｇまで白色ワセリンを融解するまで加熱する。流動パラフィンと乳化性ろうを混和して溶解するまで撹拌する。式（Ｉ）の化合物を添加して、分散するまで撹拌を続ける。次いで混合物を冷却して固体する。

クローン化ヒトニューロキニン−１−４容体（ＮＫ　Ｉ　Ｒ）を一時的にＣＯ８で発現するため、ヒトＮＫＩＲに対するｃＤＮＡを、５ａｃＩＩ部位にアンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ　ＳＫ”（商標、５ＴＲＡＴＡＧＥＮＥ、Ｌａ　Ｊｏｌｌａ、カリフォルニア州、米国）由来のヌクレオチド１９７３〜２９６４）を挿入することによりｐＣＤＭ８　（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）から誘導される発現ベクターであるｐＣＤＭ９にクローン化した。１千万〇Ｏ８細胞への２０μｇのプラスミドＤＮＡのトランスフェクションを、ＩＢ　ＩＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（商標、ＩＢＩ％ＮｅｗＨａｖｅｎ、コネチカット州、米国）を使用し、２６０Ｖ及び９５０μＦで８００μｍのトランスフエフシコン緩衝液（１３５ｍ　ＭＮａＣ］、１１．２ｍＭ　ＣａＣｌｘ、１．２ｍＭ　Ｍ　ｇ　Ｃｌ　ｔ、２．４ｍ　Ｍ　Ｋ　２ＨＰ　Ｏａ、０．６ｍ　Ｍ　Ｋ　Ｈ２Ｐ　Ｏａ、１０ｍＭグルコース、１０ｍＭＮ−２−ヒドロキシエチルーピペラジン−Ｎ’　−２− エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）　、ｐＨ７，４）中でエレクトロポレーションにより行った。細胞は１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン及び９０％ＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯｌＧｒａｎｄ　Ｉ　ｓ　Ｉ　ａｎｄ、　二ｘ−ヨーク州、米国）の中で、結合試験の前に３日間３７℃で５％ＣＯ！に保温培養した。

クローン化ヒトＮＫＩＲを発現する安定な細胞系を樹立スルタメ、ｃＤＮＡ’ｆｒ：ベク９−ｐＲｃＣＭＶ　（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）にサブクローン化した。

ＣＨＯ細胞への２０μｇのプラスミドＤＮＡのトランスフェクションを、ＩＢＩＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（Ｉ　Ｂ　Ｉ）を使用し、３００ｖ及び９５０μＦで、０．６２５ｍｇ／　ｍｌのニシン精子ＤＮＡを用いて補足した８００μｌのトランスフェクンヨン緩衝液中のエレクトロポレーシヨンにより行った。トランスフェクションを受けた細胞をコロニーが見えるようになるまで、３７℃で５％Ｃ０２の下にＣＨＯ培地［１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、１１５００ヒポキサンチン／チミジン（ＡＴＣＣ）　、９０％　ＩＭＤＭ培地（ＪＲＨＢＩＯ５ＣＩＥＮＣＥＳ、Ｌｅｎｅｘａ。

カンサス州、米国）、０．７■ｇ／鵬ｌＧ４１８　（Ｇ　Ｉ　Ｂ　ＣＯ）　］中で行った。それぞれのコロニーを分離して増殖した。最高数のヒトＮＫＩＲを有するセル・クローンを、薬物選択のような後の使用のために選択した。

ｃ、ｃｏｓまたはＣＨＯを使用する検定手順ＣＯ８又はＣＨＯ細胞のいずれかに発現されるヒトＮＫＩＲの結合試験は、ヒトＮＫＩＲとの結合に関して未標識のＰ物質又は他のリガンドのどれとでも競合する放射性標識リガンドとしてのＩ！Ｊ　ｐ物質（１２５１−８Ｐ１ＤＵＰＯＮＴ製、ＢＯ８ｔＯｎ、？サチューセッツ州）の使用に基づく。ＣＯ８又はＣＨＯの単層細胞培養を非酵素溶液（ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ　ＭＥＤＩＡ、Ｌａｖｅｌｌｅｔｔｅ、ニューシャーシー州）により解離して、適宜の体積の結合緩衝液（５０ｍＭｌ−リスｐＨ７，５，５ｍＭ　ＭｎＣ１，，１５０ｍ　Ｍ　Ｎ　ａ　Ｃ＋　、　０．０４ｍｇ／　ａｌｌバシトラシン、０．００４ｍｇ／ｍｌｏイベブチン、０．２＋＊ｇ／ｍｌ　Ｂ　Ｓ　Ａ、　０．０１ｍＭホスホラミトン）に再懸濁し、２００μｌの細胞懸濁液が１０．０００ｃｐ園の特異的＋２５１　３ｐ結合（およそ５０．０００〜２００．０００細胞）を生じるようにした。結合試験では、２０μｌの１．５〜２．５ｎＭの目’ｌ−５Ｐ及び２０μｍの非標識Ｐ物質又は他の供試化合物を含有する試験管に２００μｌの細胞を添加した。試験管をゆっくり振とうしながら４℃又は室温で１時間保温培養した。結合放射性は０．１％のポリエチレンイミンを用いて前もって湿らしたＧＦ／Ｃフィルター（ＢＲＡＮＤＥＬ。

Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、メリーランド州）により非結合放射性から分離した。フィルターは３ｉ１の洗浄緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ７，５，５ｍ　Ｍ　Ｍ　ｎ　Ｃ１！、１５０ｍ’ＭＮａＣ＋）を用いて３回洗浄し、その放射性をガンマ線計数管により測定した。

ＮＫＩＲによるホスホリパーゼＣの活性化は、ＩＰ、の分解産品であるイノシトールモノ燐酸の蓄積を定量することによりヒトＮＫＩＲを発現するＣＨＯ細胞中で測定し得る。ＣＨＯ細胞をウェルごとに２５０．０００細胞にして１２−ウェルプレートに接種した。ＣＨＯ培地中で４日間保温培養した後、終夜保温培養によりウェルごとに１ｍｌ培地中で５μＣｉの’Ｈ−ｍｙｏイノシトールを用いて細胞を負荷した。

細胞外放射性を燐酸緩衝塩類溶液を用いて洗浄して除去する。供試化合物を有しても有しないでも１０ｍ　Ｍの最終濃度にしてＬｉＣｌをウェルに添加し、保温培養を３７℃で１５分間続ける。Ｐ物質を０．３ｎＭの最終濃度でウェルに添加して、ヒトＮＫＩＲを活性化する。３７℃で３０分の保温培養の後、培地を除去して０．１ＮＨＣＩを添加した。それぞれのウェルを４℃で音波処理して、ＣＨＣｌ５／メタノール（１：　１）を用いて抽出した。水性相を１ｍｌＤｏｗｅｘＡＧ　ＩＸ８イオン交換カラムに入れる。カラムを０．ＩＮギ酸と、続いてＱ、　０２５Ｍギ酸アンモニウム１０．１Ｎギ酸により洗浄する。イノシトール−燐酸を０．２Ｍギ酸アンモニウム１０．１Ｎギ酸を用いて溶出し、β線計数管により定量する。

式（１）の化合物について表１のデータを得た。

表１４　５０、２０７　５６０、１２５８　１４５、５０２７　＞　１０００２８　＞　１０００２９　２４％＠１μ菖３３　３２％＠１μ舖３５　２４％ｅ１μ闘、＋、　、　Ｎ＋　ＰＣＴ／ＧＢ　９２１０１２１４盲１１１．１１．ア１．． □ム一＝ＰＣＴ／ＧＢ９２１０１２１４１、、−ム一　Ｎ＋　ＰＣＴ／ＧＢ　９２１０１２１４フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／２７　９２８３−４Ｃ３１／３４　７４３１−４Ｃ３１／３８　７４３１−４Ｃ３１／４０　ＡＢＡ　７４３１−４ＣＣＯ７Ｃ２１１／２９２３３／１８　７１０６−４Ｈ２３３／３６　７１０６−４Ｈ２７１１０８７１８８−４Ｈ３２３／２５　７４１９−４Ｈ３２３／３９　７４１９−４ＨＣ０７Ｄ　２０９／１４　９２８４−４Ｃ２３１１５６Ａ　７４３１−４Ｃ３０７／８１　８２１７−４Ｃ３３３１５８９１６５−４ＣＩフロントページの続き（３１）優先権主張番号　９１１４８８８．２（３２）優先日　１９９１年７月１０日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９２０１８８１．１（３２）優先日　１９９２年１月２９日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＣＡ、ＪＰ、　ＵＳ（７２）発明者　マクラウド、アンガス・マリーイギリス国、ハートフォードシャー・シー・エム・２３・４・ワイ・イー、ビショップス・ストートフオード、ソーシー・パーク、アボツツ・ウェイ・２４（７２）発明者　マーチヤント、ケビン・ジョンイギリス国、ハートフォードシャー・シー・エム・２３・２・アイ・エル、ビショップス・ストートフオード、ディン・ストリート、レッド・ライオン・コート・２９（７２）発明者　スウエイン、クリストファー・ジョンイギリス国、ケンブリッジシャー・シー・ビー・２・４・アール・エヌ、ダックスフオード、メインジャーズ・レーン・８

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｑは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたべンズチオフェニル、任意に置換されたべンゾフラニル、任意に置換されたベンジル、又は任意に置換されたインダゾリルを表わし；Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ８［ここでＲ８はＨ又はＣ１−６アルキルである］を表わし；Ｘ及びＹはそれぞれがＨを表わすか、又はＸ及びＹは一緒になって基＝Ｏを形成し；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ；ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ又はＮＲｃＲｄ［ここでＲｃ及びＲｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロもしくはトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換されたフェニルを表わす］で任意に置換されたＣ１−６アルキル；（フェニル環がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（Ｃ１−４アルキル）；ＣＯＲｃ；ＣＯ２Ｒｃ；ＣＯＮＲｃＲｄ；ＣＯＮＲｃＣＯＯＲｄ；又はＳＯ２Ｒｃ［ここでＲｃ及びＲｄは前記定義の通りである］を表わし；Ｒ３はＨ又はＣ１−６アルキルを表わし；Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は（Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＣＯ２Ｒａ及びＣＯＮＲａＲｂ［ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす］から選択される１、２、又は３つの基で任意に置換された）フェニルを表わし；Ｒ５は、（Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＣＯ２Ｒａ及びＣＯＮＲａＲｂ［ここでＲａ及びＲｂは独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす］から選択される１、２又は３つの基で任意に置換された）フェニルを表わす］の化合物又はその塩もしくはプロドラッグ、但し下記の化合物は除く；ベンジル３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート；４−ニトロベンジル３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート；４−ニトロベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３− （３−インドリル）プロピオネート；ベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート；４−メトキシベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート；２，４，６−トリメチルベンジル３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート；ベンジル３−（３−インドリル）−２−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）プロピオネート；ベンジル２−（１，１−ジメチルプロピルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート；４−ニトロベンジル２− アセトアミド−３−（３−インドリル）プロピオネート；ベンジル３−（１−ナフチル）−２−アミノプロピオネート；ベンジル３−（１−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオネート；ベンジル３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオネート；Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（１−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３−（２− ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル− Ｎ−ベンジル−３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；ベンジル３−フェニル−２−アミノプロピオネート；及び４−ニトロベンジル３−フェニル−２−アミノプロピオネート。
２．式（ＩＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは前記式（Ｉ）で定義した通りであり；Ｑ１は、１つ以上のハロによって置換されたフェニル基又は構造： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｑ２）［ここでＷ１はＮ−Ｒ６、Ｏ又はＳ（但しＲ６はＨ又はＣ１−６アルキルである）であり；Ｆ及びＧはそれぞれ独立にＮ又はＣＨを表わすか、又は両方がＣＨ２であり；Ｗ１がＮ−Ｒ６である場合は、Ｆ及びＧがそれぞれ独立にＮ又はＣＨであって破線が結合を表わすか又はＦ及びＧがそれぞれＣＨ２であって破線が不在であり、またＷ１がＯ又はＳである場合は、Ｆ及びＧの両方がＣＨであって破線は結合を表わし；各Ｒ７は、Ｗ１を除く環Ｑ２の任意の使用可能な位置にある置換基であり得、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル又はＣＯＮＲｘＲｙ［ここでＲｘ及びＲｙはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす］を表わし；ｎは０、１、２又は３である］の基Ｑ２を表わし；Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（フェニル環がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＲ■、ＣＯＯＲ■、ＣＯＮＨＲ■又はＳＯ２Ｒ■［ここでＲ■はＣ１−６アルキル又は（Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニルである］を表わし；Ｒ１２はＨ又はＣ１−６アルキルを表わし；Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又は（Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＲｘ、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＣＯＲｙ、ＮＲｘＣＯＯＲｙ、ＣＯＯＲｘ又はＣＯＮＲｘＲｙ［ここでＲｘ及びＲｙは前記定義の通りである］で任意に置換された）フェニルを表わし；Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２− ６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＲｘ、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＣＯＲｙ、ＮＲｘＣＯＯＲｙ、ＣＯＯＲｘ又はＣＯＮＲｘＲｙ［ここでＲｘ及びＲｙは前記定義の通りである］の１つ以上で任意に置換されていてよいフェニル基を表わす］を有する請求項１に記載の化合物又はその塩もしくはプロドラッグ。
３．Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（フェニル環がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＲ■、ＣＯＯＲ ■、又はＣＯＮＨＲ■を表わす請求項２に記載の化合物。
４．式（ＩＢ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢ）を有する請求項２又は３に記載の化合物。
５．式（ＩＣ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＣ）を有する請求項２又は３に記載の化合物。
６．式（ＩＤ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＤ）［式中、Ｑ３は、３−インドリル、３−ベンゾチオフェニル、３−インダゾリル、１−ナフチル、２−ナフチル、又は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯＯＲｂ、ＣＯＯＲａもしくはＣＯＮＲａＲｂ［ここでＲａ及びＲｂは前記式（Ｉ）で定義した通りである］から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルを表わし；Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立に、Ｈ；ヒドロキシ、シアノ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲｃＲｄ又はＮＲｃＲｄ［ここでＲｃ及びＲｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換されたフェニルを表わす］で任意に置換されたＣ１−６アルキル；（フェニル環がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ及びトリフルオロメチルの１つ以上で任意に置換された）フェニル（Ｃ１−４アルキル）；ＣＯＲｃ；ＣＯ２Ｒｃ；ＣＯＮＲｃＲｄ；ＣＯＮＲｃＣＯＯＲｄ；又はＳＯ２Ｒｃ［ここでＲｃ及びＲｄは前記定義の通りである］を表わし；Ｒ２２及びＲ２３はそれぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＣＯ２Ｒａ又はＣＯＮＲａＲｂ［ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はトリフルオロメチルを表わす］を表わす］を有する請求項１に記載の化合物。
７．Ｒ１及びＲ１の一方がＣＯＲｃを表わす請求項１に記載の化合物。
８．３，５−ジメチルベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート；２−メトキシベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３ −（３−インドリル）プロピオネート；３，５−ジメチルベンジル２−アセトアミド−３−（３−インドリル）プロピオネート；３，５−ジメチルベンジル２−シクロヘキサンカルボキサミド−３−（３−インドリル）プロピオネート；３，５−ジメチルベンジル３−（３−インドリル）− ２−ベンズアミドプロピオネート；３，５−ジメチルベンジル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート；３，５−ジメチルベンジル３−（３−インドリル）−２ −（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノ）プロピオネート；ジフェニルメチル２−アセトアミド−３−（３−インドリル）プロピオネート；３，５−（ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）２−アセトアミド−３−（３ −′ベンゾ［ｂ］チエニル）プロピオネート；３，５−（ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）２−アセトアミド−３−（３ −′インダゾリル）プロピオネート；２−トリフルオロメチルベンジル３−（３ −インドリル）−２−ベンズアミドプロピオネート；３−トリフルオロメチルベンジル３−（３−インドリル）−２−ベンズアミドプロピオネート；４−クロロベンジル３−（３−インドリル）−２−ベンズアミドプロピオネート；３，５−（ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）２−アセトアミド−３−（３ −インドリル）プロピオネート；３，５−ジメチルベンジル２−（３−メチルウレイド）−３−（３−インドリル）プロピオネート；３，５−ジメチルベンジル２−ウレイド−３−（３−インドリル）プロピオネート；３，５−ジメチルベンジル２−ベンゼンスルホンアミド−３−（３−インドリル）プロピオネート；３，５−ジメチルベンジル２−メタンスルホンアミド−３− （３−インドリル）プロピオネート；３，５−ジメチルベンジル２−メトキシカルボニルアミノ−３−（３−インドリル）プロピオネート；３，５−ジメチルベンジル２−エチルアロファナト−３−（３−インドリル）プロピオネート；３，５−ジメチルベンジル−３−（３−インドリル）−２−（２，４−ジクロロベンズアミド）プロピオネート；３，５−ジメチルベンジル−３−（３−インドリル）−２−メチル−２−ベンズアミドプロピオネート；３，５−ジメチルベンジル２−アセトアミド−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオネート；Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−２−ベンズアミド−３−（３−インドリル）プロピオンアミド；Ｎ−（３，５−（ビス（トリフルオロメチル）ベンジル））−２ −ベンズアミド−３−（３−インドリル）プロピオンアミド；Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−ベンズアミド−３−（３ −インドリル）プロピオンアミド；１−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）− ２−アミノ−３−（３−インドリル）プロパン；１−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２−アセトアミド−３−（３−インドリル）プロパン；Ｎ−（３，５−（ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）− ３（３−インドリル）−２−（３−メチルウレイド）プロピオンアミド；Ｎ−（３，５−（ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（３−インドリル）−２−（３−フェニルウレイド）プロピオンアミド；Ｎ−（３，５−（ビス（トリフルオロメチル）ベンジル））−３−（３−インドリル）−２−ウレイドプロピオンアミド；３−（３−ベンゾ［ｂ］チエニル）− ２−アセトアミド−１−（３，５−（ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）プロパン；（２Ｓ）−２−アミノ−１−（３，５−ジメチル）ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン；（２Ｓ）−２−アセトアミド−１−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−３− フェニルプロパン；２−アミノ−１−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−３ −（１−ナフチル）プロパン；２−アセトアミド−１−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−３−（１−ナフチル）プロパン；２−アミノ−１−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−３− （２−ナフチル）プロパン；３，５−ジメチルベンジル２（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート；（３，５−（ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）３− （３−インドリル）−２−ベンズアミドプロピオネート；３，５−（ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート；３，５−ジメチルベンジル（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ− ３−（１−ナフチル）プロピオネート；３，５−ジメチルベンジル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１−ナフチル）プロピオネート；３，５−ジメチルベンジル（２Ｓ）−２−アセトアミド−３−（１−ナフチル）プロピオネート；３，５−ジメチルベンジル２−アセトアミド−３−フェニルプロピオネート；２−メトキシベンジル−３−（３−インドリル）−２−ベンズアミドプロピオネート；Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−アセトアミド−３ −（３−インドリル）プロピオンアミド；３，５−ジメチルベンジル（２Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ− ３−（２−ナフチル）プロピオネート；３，５−ジメチルベンジル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオネート；３，５−ジメチルベンジル（２Ｓ）−２−アセトアミド−３−（２−ナフチル）プロピオネート；３−クロロベンジル−３−（３−インドリル）−２−ベンズアミドプロピオネート；２−クロロベンジル−３−（３−インドリル）−２−ベンズアミドプロピオネート；ベンジル−３−（３−インドリル）−２−ベンズアミドプロピオネート；ベンジル−３−（３−インドリル）−２−アセトアミドプロピオネート；並びにこれらの塩及びプロドラッグから選択される請求項１に記載の化合物。
９．治療に使用するための、請求項１から８のいずれか一項に化合物、又はベンジル３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート；４−ニトロベンジル３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート；４−ニトロベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３− （３−インドリル）プロピオネート；ベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート；４−メトキシベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート；２，４，６−トリメチルベンジル３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート；ベンジル３−（３−インドリル）−２−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）プロピオネート；ベンジル２−（１，１−ジメチルプロピルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート；４−ニトロベンジル２− アセトアミド−３−（３−インドリル）プロピオネート；ベンジル３−（１−ナフチル）−２−アミノプロピオネート；ベンジル３−（１−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオネート；ベンジル３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオネート；Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（１−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３−（２− ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル− Ｎ−ベンジル−３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；ベンジル３−フェニル−２−アミノプロピオネート；又は４−ニトロベンジル３−フェニル−２−アミノプロピオネート。
１０．請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｘ及びＹは前記式（Ｉ）で定義した通りである］の化合物を、塩基の存在下で式Ｈａｌ−ＣＨＲ４Ｒ５の化合物と、または式ＨＮＲ３−ＣＨＲ４Ｒ５［式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は前記式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｈａｌはハロである］と反応させることからなり、必要又は所望により、このように製造した式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換する方法。
１１．請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物及び／又はベンジル３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート；４−ニトロベンジル３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート；４−ニトロベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３− （３−インドリル）プロピオネート；ベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート；４−メトキシベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート；２，４，６−トリメチルベンジル３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオネート；ベンジル３−（３−インドリル）−２−（（４−メチルフェニル）スルホンアミド）プロピオネート；ベンジル２−（１，１−ジメチルプロピルオキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオネート；４−ニトロベンジル２− アセトアミド−３−（３−インドリル）プロピオネート；ベンジル３−（１−ナフチル）−２−アミノプロピオネート；ベンジル３−（１−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオネート；ベンジル３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオネート；Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（１−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３−（２− ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル− Ｎ−ベンジル−３−（２−ナフチル）−２−アミノプロピオンアミド；Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−（２−ナフチル）−２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド；ベンジル３−フェニル−２−アミノプロピオネート；４−ニトロベンジル３−フェニル−２−アミノプロピオネートから選択される化合物と、製薬上許容し得る担体とを含む医薬組成物。