PT655055E - Antagonistas de taquiquinina - Google Patents

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Description

\ι
DESCRIÇÃO "ANTAGONISTAS DE TAQUIQUININA"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Ao longo da última década, foram feitos grandes avanços na compreensão da biologia dos neuropéptidos de taquiquina de mamíferos. Está agora bem estabelecido que a substância P (1) , neuroquinina A (NKA) (2), e neuroquinina 3 (NKB) (3), todos eles partilham uma sequência C-terminal Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2, (Nakanishi S, Physiol. Rev. 1987; 67:117), estão vastamente distribuídos ao longo do sistema nervoso central (SNC) e periférico, onde parecem interagir com pelo menos três tipos de receptores referidos como NKi, NK2 e NK3 (Guard S, et al., Neurosci. Int. 1991; 18:149). A substância P apresenta a afinidade mais alta para os receptores NKi, enquanto NKA e NKB se ligam preferencialmente aos receptores NK2 e NK3, respectivamente. Recentemente, todos os três receptores foram clonados e sequenciados e mostraram ser membros da superfamília de receptores ligados a proteína G (Nakanishi S, Annu Rev Neurosci 1991; 14:123). Fortes evidências suportam o envolvimento de neuropéptidos taquiquinina numa variedade de actividades biológicas incluindo transmissão de dor, vasodilatação, contracção do músculo liso, broncoconstrição, activação do sistema imunitário (dor inflamatória), e inflamação neurogénica (Pernow B, Pharmacol Rev 1983; 35:85). No entanto, até à data, um entendimento detalhado dos papeis fisiológicos dos neuropéptidos de taquiquinina foi drasticamente dificultado pela ausência de antagonistas de receptor de taquiquinina selectivos de elevada afinidade, metabolicamente estáveis, que possuam boa biodisponibilidade e boa penetração no SNC. Embora vários antagonistas de receptores de taquiquinina tenham sido descritos (Tomczuk BE, et al., Current Opinions in Therapeutic Patents 1991; 1:197), a maior parte deles têm sido desenvolvidos 1 u através da modificação e/ou delecção de um ou mais dos aminoácidos que compreendem as taquiquininas mamíferas endógenas de modo que as moléculas resultantes são ainda péptidos que possuem propriedades cinéticas pobres e actividades in vivo limitadas.
Contudo, desde 1991, foram reportados um número de antagonistas não péptidos de alta afinidade. Snider RM, et al., (Science 1991; 251:435), e Garret C, et al., (Proc. Natl. Acad. Sei. 1991:88:10208), descreveram as CP-96 345 e RP 67580, respectivamente, como antagonistas no receptor NK-,, enquanto Advinier C, et al., (Brit J Pharmacol. 1992; 105:78), apresentaram resultados sobre SR 48969 mostrando a sua alta afinidade e selectividade para os receptores NK2. É interessante que a maior parte dos antagonistas não peptídicos de receptores da taquiquinina descritos até à data surgiram, directa ou indirectamente, fora .. da pesquisa de grandes colecções de compostos utilizando um ensaio robusto de ligação de radioligandos como pesquisa primária. Recentemente, foi descrito FK 888, um "dipéptido" com alta afininidade para o receptor NKi (Fujii J. et al., Neuropeptide 1992; 22:24).
Os Números de Publicação Internacionais WO 93/01169, WO 93/01165 e WO 93/001160 cobrem certos antagonistas não peptídicos de receptores de taquiquinina. A substância P está largamente distribuída ao longo do sistema nervoso central e periférico. Crê-se mediar uma variedade de acções biológicas, através de uma interaeção com três tipos de receptores referidos como NKi, NK2 e NK3, incluindo a contracção do músculo liso, transmissão de dor, excitação neuronal, secreção de saliva, angiogénese, broncoconstrição, activação do sistema imunitário e inflamação neurogénica.
Deste modo, compostos capazes de antagonizar os efeitos da substância P nos receptores ΝΚχ serão úteis no tratamento ou prevenção de uma variedade de desordens cerebrais incluindo, dor, ansiedade, pânico, depressão, esquizofrenia, neuralgia, e 2
V L-C_, desordens de habituação; doenças inflamatórias tais como artrite, asma e psoríase; desordens gastrointestinais incluindo colite, doença de Crohn, síndroma dos intestinos irritáveis, e saciedade; respostas alérgicas tais como eczema e rinite; desordens vasculares tais como angina e enxaqueca; desordens neuropatológicas incluindo doença de Parkinson, esclerose múltipla, e doença de Alzheimer; e doenças oftálmicas incluindo esclerose dérmica.
Os compostos da invenção, antagonistas do receptor ΝΚχ, são úteis como agentes anti-angiogénicos para o tratamento de condições associadas com neovascularização aberrante tal como artrite reumatóide, aterosclerose, e crescimento de células tumorais. Também serão úteis como agentes para imagem de receptores NKi in vivo em condições tais como colite ulcerativa e doença de Crohn.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção cobre antagonistas de taquiquinina. Os compostos são não péptidos que provaram ser antagonistas de taquiquinina altamente selectivos e funcionais. Estes compostos são únicos no padrão de alquilação/substituição ao longo da sua estrutura.
Os compostos da invenção são os de fórmula
I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável em que R é furano ou benzofurano, cada um não substituído, 3 i
mono-, di- ou tri-substituido por alquilo, hidroxilo, alcoxilo, N02, halogénio, NH2, ou CF3; R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo de 1 a 4 átomos; R e R2, quando ligados por uma ligação, podem formar um anel; 0 X é -O-C-NR11 em que R11 é hidrogénio ou alquilo de 1 a 3 átomos; R3 é hidrogénio ou (CH2)mR13 em que m é um inteiro de 1 a 6 e R13 é H, CN, NH2, N(CH3)2, ou NHCOCH3; n é um inteiro de 1 a 2; R8 é fenilo, piridina, tiofeno, furano, naftaleno, índole, benzofurano, ou benzotiofeno cada um não substituído, ou mono-, di-, ou tri-substituído por alquilo, hidroxilo, alcoxilo, N02, halogénio, NH2, ou CF3 ; 4
V
0 R4 Υ é -C-N- em que R4 é hidrogénio ou alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -co2, -coch2-, -ch2o-, -ch2nh-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -CHOHCH2-, N-=^B ^ t. D-E ou N ^^(CH2)p em que B é azoto, CH, CH2, oxigénio, ou enxofre, D é azoto, oxigénio ou enxofre, E é azoto ou CH, CH2, p é um inteiro de 5 y; d
t NO2, halogénio, NH2, ou CF3; alquilo linear de 1 a 8 carbonos, alquilo ramificado de 3 a 8 carbonos, cicloalquilo de 5 a 8 carbonos, ou alquilo heterocíclico compreendendo piridilo substituído ou não substituído, 2- ou 3-indolilo, tienilo, quinolilo, furanilo, isoquinolilo, benzofuranilo e benzotiofenilo ligado a um radical alquilo C1-C4.
Estão contemplados outros derivados cíclicos de Fórmula I que podem ocorrer a um especialista na técnica.
Nas EP-A-394 989 e EP-A-428 434 são conhecidos antagonistas da taquiquinina que mostram uma estrutura relacionada com a Fórmula I. Contudo, estes diferem por possuírem o grupo amina alfa do aminoácido na forma de um grupo carbamato (no lugar de uma amida) no grupo terminal e não possuindo grupo amida no substituinte no grupo ligado ao grupo carboxilo alfa do aminoácido.
Pro-fármacos dos acima referidos estão também contemplados tal como podem ocorrer a um especialista da técnica, ver
Bundgaard, et al., Acta Pharm. Suec., 1987; 24: 233-246. Por exemplo, em que uma parte adequada foi ligada ao ligante X ou Y ou ao N do índole.
Os compostos preferidos da invenção são os de Fórmula I acima em que R é furano ou benzofurano, cada um não substituído, mono-, di- ou tri-substituído por alquilo, hidroxilo, alcoxilo, N02, 6 I ^ ^----- ~ halogénio, NH2, ou CF3; R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo de 1 a 4 átomos; R e R2, quando ligados por uma ligação, podem formar um anel; 0 X é -O-C-NR11 em que Rn é hidrogénio ou alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R3 é hidrogénio ou (CH2)n,R13 em que m é um inteiro de 1 a 6 e R13 é H, CN, NH2, N(CH3)2, ou NHCOCH3; n é um inteiro de 1 a 2; R8 é fenilo, piridina, tiofeno, furano, naftaleno, índole, benzofurano, ou benzotiofeno cada um não substituído, ou mono-, dí-, ou tri-substituído por alquilo, hidroxilo, alcoxilo, N02, halogénio, NH2, ou CF3; 0 R·
II I Y é -C-N- em que R é hidrogénio ou alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C02, —coch2—,. -ch2o-, 7
-CH2NH-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -CHOHCH2-, ou
D-E
N
em que B é azoto, CH, CH2, oxigénio, ou enxofre, D é azoto, oxigénio ou enxofre, E é azoto, CH, CH2, p é um inteiro de 3 a 4, e a linha a ponteado indica uma ligação dupla ou simples; R5 e R1 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; q é um inteiro de 0 a 1; e R5 é fenilo, piridina, tiofeno, furano, naftaleno, indole, benzofurano, ou benzotiofeno cada um não substituído, ou mono-, di-, ou tri-substituído por alquilo, hidroxilo, alcoxilo, N02, halogénio, NH2, ou C F 3 ; alquilo linear de 1 a 8 átomos carbonos, alquilo ramificado de 3 a 8 carbonos, cicloalquilo de 5 a 8 carbonos, ou 8 alquilo heterocíclico compreendendo piridilo substituído ou não substituído, 2- ou 3-indolilo, tienilo, quinolilo, furanilo, isoquinolilo, benzofuranilo e benzotiofenilo ligado a um radical alquilo C1-C4.
Os compostos mais preferidos da invenção são os de Fórmula I acima em que R é furano não substituído, ou mono- ou di-substituído por alquilo de 1 a 3 carbonos, metoxilo, etoxilo, cloro, flúor, NH2, ou CF3; R1 e R2 são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio e metilo; 0 . I n X e -O-C-NR em que R é hidrogénio ou metilo; R3 é hidrogénio ou (CH2)mR13 em que m é um inteiro de 1 a 6 e R13 é H, CN, NH2, N(CH3)2, ou NHCOCH3; n é 1 ; R8 é fenilo, naftilo, indole, ou benzotiofeno; 0 R4 Y é -C-N- em que R4 é hidrogénio ou metilo -C02-
em que B é CH, CH2, D é enxofre, e E é CH, CH2; R3 e R7 são cada um independentemente hidrogénio ou metilo; q é um inteiro de 0 a 1; e R6 é fenilo, 9
fenilo substituído, ou ciclohexilo.
Compostos ainda mais preferidos da invenção são os de Fórmula I em que R é furano não substituído, ou mono-, ou di-substituído por alquilo de 1 a 3 carbonos, metoxilo, etoxilo, cloro, flúor, NH2, ou CF3; R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou metilo; 0 X é -O-C-NH; R3 é hidrogénio ou metilo; n é 1 ; R8 é indole; 0 0
II II Y é -C-NH- ou -C-NCH3-; R5 e R' são cada um independentemente hidrogénio ou metilo; q é 1; R° é fenilo, fenilo substituído, ou ciclohexilo.
Compostos ainda mais preferidos da invenção são: [R-(R*,S*)] - [1-(lH-indol-3-ilmetil)-1-metÍ1-2-OXO-2- [ (feniletil)amino]-etil]carbamato de 3-furanilmetilo; [R-(R*,S*)] - [1-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo-2- [ (feniletil)amino]-etilo]carbamato de 2-furanilmetilo.
Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um composto de acordo com a Fórmula I eficaz para tratar desordens respiratórias em 10
V
V mamíferos que delas sofrem, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de acordo com a Fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de desordens respiratórias num mamífero tal como um humano.
Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um composto de acordo com a Fórmula I eficaz para tratar inflamação num mamífero que dela sofrem, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de acordo com a Fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de inflamação num mamífero tal como um humano.
Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um composto de acordo com a Fórmula I eficaz para tratar desordens gastrointestinais num mamífero que delas sofre, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de acordo com a Fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de desordens gastrointestinais num mamífero tal como um humano.
Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um composto de acordo com a Fórmula I eficaz para tratar doenças dos olhos tais como olho seco e conjuntivite num mamífero que delas sofre, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de acordo com a Fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças dos olhos num mamífero tal como um humano.
Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um composto de acordo com a 11 r Fórmula I eficaz para tratar alergias num mamífero que dela sofre, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de acordo com a Fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de alergias num mamífero tal como um humano.
Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um composto de acordo com a Fórmula I eficaz para tratar doenças do sistema nervoso central num mamífero que delas sofre, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de acordo com a Fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças do sistema nervoso central num mamífero tal como um humano.
Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um composto de acordo com a Fórmula I eficaz para tratar enxaqueca num mamífero que dela sofre, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de acordo com a . Fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de enxaqueca num mamífero tal como um humano.
Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um composto de acordo com a Fórmula I eficaz para tratar dor com origem em inflamação neurogénica ou dor inflamatória.
Outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de acordo com a Fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de dor tal como a dor com origem em inflamação neurogénica num estado de dor inflamatória.
Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um composto de acordo com a Fórmula I eficaz no tratamento de condições associadas a 12 \! neovascularização aberrante: artrite reumatóide, aterosclerose, e crescimento de células tumorais.
Outro aspecto da invenção é a utilização de um composto de acordo com a Fórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de condições associadas a neovascularização aberrante: artrite reumatóide, aterosclerose, e crescimento de células tumorais.
Outro aspecto da invenção é a utilização dos compostos como agentes de imagem para visualização de receptores de NKi in vivo.
Estão incluídos na invenção processos de preparação dos compostos e de novos intermediários.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os termos seguintes são descritivos dos compostos da presente invenção.
Os grupos alquilo contemplados pela invenção incluem cadeias de carbono lineares, ramificadas ou cíclicas de 1 a 8 átomos de carbono excepto quando especificamente declarado em contrário. Os grupos representativos são metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, 2-metilhexilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, e afins.
Os grupos cicloalquilo contemplados pela invenção compreendem os que possuem 3 a 6 átomos de carbono.
Os grupos alcoxilo contemplados pela invenção compreendem cadeias de carbono lineares e ramificadas .de 1 a 6 átomos de carbono a menos que se declarem outros. Os grupos representativos são metoxilo, etoxilo, propoxilo, i-propoxilo, t-butoxilo e hexoxilo. 0 termo halogénio pretende incluir flúor, cloro, bromo e iodo. 13 P Lc, v] 0 termo arilo pretende incluir fenilo substituído ou não substituído, naftilo, bifenilo, e indanilo. Os substituintes incluem um ou mais substiuintes tais como halogénios, nitro, alquilo, alcoxilo, alquiltio, hidroxilo, trifluorometilo, e outros tal como especificado ou que poderão ocorrer a qualquer especialista da técnica. 0 termo arilalquilo é descrito acima para dois termos individualmente. 0 termo heterocíclico compreende piridilo substituído ou não substituído, 2- ou 3-indolilo, tienilo, quinolilo, furanilo, isoquinolilo, benzofuranilo, e benzotiofenilo. 0 termo substituição amida/éster refere-se a partes tais como cetometileno, metilenoxi, tetrazole, 1,2,4-oxadiazole, e tiazole, etc. Ver por exemplo, Fincham, et al., J. Med. Chem. 1992; 35:1472-1482 ou Saunders et al., J. Med. Chem. 1990; 33:1128-1138 .
Os compostos da presente invenção são antagonistas altamente selectivos para o receptor da taquiquinina.
Os compostos da invenção foram avaliados em três ensaios de ligação à taquiquinina. Para o receptor NKi a medição do [125I-BH] ligado. Substância P a 0,1 nM em membranas do córtex cerebral de cobaias foi medida como em Lee CM, et al., Eur J Pharmacol 1986; 130:209 e em Sr J Pharmacol 1990; 99:767.
Para o receptor NK2 a medição de ligação da [125I]-iodohistidil neuroquinina A (0,1 nM) a membranas de bexiga urinária de hamster foi medida como descrito em Buck, Shatzer Life Sei 1988; 42:2701.
Para o receptor NK3 a medição da ligação de [3H]-Senktide (2 nM) a uma membrana de córtex cerebral de cobaia foi realizada como descrito em Lee CM, acima.
Ver Tabela I abaixo para os dados de ligação para os Exemplos 1 e 2 da invenção. Esta tabela apresenta os resultados para a ligação in vitro ao receptor NKi. 14
V
TABELA I
Resultados da Ligação In Vitro ao Receptor
Exemplo
Ligação IC50 (nM) 1 2 230 120
Como pode ser observado nos resultados de ligação acima, estes compostos possuem grande afinidade para o receptor NKi.
Espera-se que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento de desordens mediadas por taquiquininas tais como desordens respiratórias, especialmente asma.
Espera-se também que sejam úteis no tratamento de inflamação tal como artrite, desordens gastrointestinais tais como colite, doença de Crohn e síndroma dos intestinos irritáveis.
Espera-se também que sejam ainda úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças do olho tais como olho seco e conjuntivite.
Espera-se ainda que sejam úteis no tratamento de alergias tais como rinite (comum constipação), e eczema.
Espera-se que os compostos tratem desordens vasculares tais como angina e enxaqueca.
Espera-se ainda que sejam úteis na prevenção e/ou tratamento de doenças do sistema nervoso central tais como esquizofrenia. A via sintética descrita no Exemplo A abaixo envolve o intermediário muito útil α-metiltripto-fanil-l-fenetilamida que pode ser sintetizado por hidrogenação do grupo de protecção CBZ-N-terminal utilizando catalizador de Pearlmans em etanol. Esta amina livre pode então ser feita reagir com o cloroformato adequado ou carbonato activo para produzir os Exemplos 1 e 2. 15
t EXEMPLO Δ
Uma solução de éster pentafluorofenilo de CBZ-a-metil-R-triptofano (730 mg, 1,40 mmol) em EtOAc (15 ml) foi tratada com S (-)a-metilbenzilamina (940 mg, 7,76 mmol) e deixada em agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com HC1 a 2 M (20 ml) e depois H20 (20 ml) . A fase orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada até à secura sob vácuo. O resíduo foi então sujeito a cromatografia de fase reversa utilizando MeOH a 80%; H20 a 20% como eluente para produzir o produto como uma espuma branca (150 mg, 24%); pf 107-109°C (H20/MeOH); [a]20 = +13° (c = 0,5, MeOH); £) IV(filme): 3460-3400, 1711, 1658, 1495 e 1251 cm’1; RMN (DMSO-de) : Ô 1,32, (3H, d, J = 7 Hz); 1,38 (3H, s); 3,20-3,40 (2H, m) ; 4,90 (1H, m) ; 5,00 (2H, s) ; 6,80 (1H, s) ; 6,90 (1H, t, J = 7 Hz); 7,00 (1H, t, J = 7 Hz); 7,01-7,40 (12H, m); 7,50 (1H, d, J = 8 Hz); 8,00 (1H, d, J = 8 Hz); 10,80 (1H, s); EM (Cl) 456 (30, M++H) , 130 (100), 91 (57), 105 (33).
Análise calculada para C, Η, N, C28H29N3O30, 5H20: C, 72,39; H, 6,51; N, 9,04% Encontrado: C, 72,53; H, CO N, 8,98% 16 7=^-
V \ V
ESQUEMA I H 1 \ H H α c λ Ex. i e 2 Me Me Me > \ > \ 1 /· ?hCH20C0HN CONHCH(Me)Ph h2n CONHCH(Me) Ph R OCOHN CONHCH(Me Ph Número do Exemplo • R1 1 R S 3-FuranilCH2 2 R S 2-FuranilCH2 Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos desta invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis, inertes, podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersiveis, cápsulas, hóstias e supositórios.
Um veiculo sólido pode ser uma ou mais substâncias, que podem também actuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, ou agentes de desintegração de comprimidos; podem também ser um material de encapsulação.
Em pós, o veiculo é um sólido finamente dividido que está em mistura com o componente activo finamente dividido. Em comprimidos, o componente activo é misturado com o veiculo possuindo as propriedades de ligação necessárias em adequadas proporções e compactado com a forma e tamanho desejados.
Para preparar composições de supositórios, é primeiro fundida uma cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos e manteiga de cacau, e o ingrediente activo é nela disperso por, por exemplo, agitação. A mistura homogénea fundida é então vertida em moldes de tamanho conveniente e deixada arrefecer e solidificar. 17 Γ
Os pós e comprimidos contêm preferencialmente de 5% a 70% do componente activo. Veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e afins.
Os compostos da invenção incluem solvatos, hidratos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e polimorfos (diferentes descritores de rede cristalina) dos compostos de Fórmula I.
Os compostos da presente invenção podem possuir múltiplos centros quirais na Fórmula I acima dependendo das suas estruturas. Em particular, os compostos da presente invenção podem existir como diastereoisómeros, misturas de diastereoisómeros, ou como a mistura de enantiómeros ópticos individuais. Δ presente invenção contempla todas estas formas dos compostos. As misturas de diastereoisómeros são tipicamente obtidas como resultado das reacções descritas mais pormenorizadamente abaixo. Diastereoisómeros individuais podem ser separados de misturas de diastereoisómeros por técnicas convencionais tais como cromatografia em coluna ou recristalizações repetitivas. Enantiómeros individuais, podem ser separados por métodos convencionais bem conhecidos na técnica tais como a conversão de um sal num composto opticamente activo, seguido de separação por cromatografia ou reconversão da forma não salina.
Quando é necessário formar um sal, os sais farmaceuticamente aceitáveis são acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, brometo, acetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloridrato, edetato, edissilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, 18 Γ
t nitrato, pamoato (embonato) , pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, trietiodeto, benzatina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaina, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco. A ciclodextrina é uma inclusão adequada numa preparação farmacêutica. O termo "preparação" pretende incluir a formulação do componente activo com encapsulação do material como um veículo fornecendo uma cápsula no qual o componente activo (com ou sem outros veículos) é envolvido por um veículo que está assim em associação com ele. Do mesmo modo, estão incluídas as hóstias.
Comprimidos, pós, hóstias e cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólida adequadas para administração oral.
Preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Soluções em água estéril ou em propilenoglicol-água dos compostos activos podem ser mencionadas como um exemplo de preparações líquidas adequadas para administração parentérica. Preparações líquidas podem também ser formuladas como solução em solução aquosa de polietilenoglicol.
Soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas dissolvendo o componente activo em água e adicionando corantes, agentes aromatizantes, estabilizadores, e agentes de espessamento adequados como desejado. Suspensões aquosas para utilização oral podem ser obtidas por dispersão do componente activo finamente dividido em água conjuntamente com um material viscoso tal como gomas sintéticas naturais, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão conhecidos na técnica da formulação farmacêutica.
Preferencialmente, a preparação farmacêutica está na forma de dosagem sólida. Nesta forma, a preparação é dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente activo. A forma de unidade de dosagem pode ser uma preparação embalada, 19
contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, por exemplo, comprimidos embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária pode também ser uma cápsula, hóstia, ou comprimido propriamente dito, ou pode ser o número apropriado de qualquer destas formas embaladas. EXEMPLO 1 [R- (R*, S*)H1- (lH-indol-3-ilmetil) -l-metil-2-oxo-2-r(1- feniletil) aminojetil] carbamato de 3-furanilmetilo
20 t jJ I -
í ' '•O
Passo 1
Ver método para [R- (R* , S* ) l-fl - (lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo-2-[ (feniletil)aminoletil] carbamato de 3-tienilmetilo
Produto cromatografado utilizando EtOAc a 14%/Hexano depois cristalizado a partir de EtOAc para produzir produto puro (1,87 mg, 71%); pf. 56,5-57,5°C; IV (filme): 1766 (CO, carbonato), 1617, 1594, 1525, 1348 (NO2) , 1214, 1161, 863 cm'1; RMN (CDCI3) : δ 5,18 (2H, s, PhCH2) ; 6,51 (lH,d, J = 1,1 Hz, furano C4-H); 7,37 (2H, d, J = 9,2 Hz, CH meta para N02) ; 7,45 (1H, s, furano C2 ou C5-H); 7,57 (1H, s, furano C2 ou C5-H); 8,27 (2H, d, J = 9,2 Hz, CH orto para N02) ;
Análise calculada para Ci2H9N06: C, 54,76; H, 3,45; N, 5,32%
Encontrado: C, 54,68; H, 3,45; N, 5,32%
Passo 2
Ver método para [R- (R* , S* ) 1 — f 1 — (lH-indol-3-ilmetil) -l-metil-2-oxo-2-[ (feniletil) aminoletillcarbamato de 3-tienilmetilo 21 s
t excepto que foi utilizado 158 mg (0,6 mmol) de carbonato. O produto bruto cromatografado utilizando sílica de fase normal com MeOH a 1% n-diclorometano como eluente depois cristalizado a partir do éter para produzir o produto (164 mg, 74%); pf. 126-128°C; [a]21 = +4,9° (c =1, MeOH) ; D, IV (filme) : 3332 (br, NH) , 1709 (CO, uretano) , 1652 (CO, amida) , 1495, 1456, 1247, 1066, 1020, 874, 742 cm"1; RMN (CDC13) : δ 1,32, (3H, d, J = 6,9 Hz, CHCH3) ; 1,61 (3H, s, CCH3) ; 3,25 (1H, d, J = 14,7 Hz, um CH2 indole); 3,45 (1H, d, J = 14,8 Hz, um CH2 indole); 4,93 (2H,s, CH20) ; 5,02 (1H, p, J = 7,2
Hz, NHCHCH3) ; 5,32 (1H, s, OCONH); 6, 30-6, 40 (1H, m, CHNH); 6,37 (1H, s, furano C4-H) ; 6,81 (1H, d, J Csi <M II Hz, indole C2H); 7, 05- 7,35 (9H, m, aromáticos); 7,43 (1H, s, furano CH) ; 7 ,58 (1H, d, CO r-~ II Hz, indole C4-H) ; 8,02 (1H, s, indole NH) ; EM m/e (CI + ) 44 6 (M\l, 7%), 445 (2%: ), 402 (12%), 316 (11%), 304 (26%), 253 (12%), 244 (6%), 199 (8%; 1 , 191 (10%), 131 (23%), 130 (100%), 105 (51%), 81 (34%); Análise calculada para C26H27N304: C, 70,10; H, 6,11 ; N, 9,43% Encontrado: C, 70,13; H, 6,13; N, 9,46% EXEMPLO 2 [R, (R*,S*)1~[1~(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo-2-r (1-feniletil)amino1etil]carbamato de 2-furanilmetilo 22
Passo 1
Ver método para o Exemplo 1, contudo, o produto era instável e não foi obtida amostra pura. Utilizado no próximo passo após cromatografia em sílica de fase normal utilizando 12,5% EtOAc/Hexano de pureza estimada em >90%. RMN (CDCI3) : δ 5,26 (2H, s, CH20) ; 6, 37-6, 45 (1H, m, H4 no anel); 6,54 (1H, d, J = 3,2 Hz, H3 no anel); 7,38 (2H, d, J = 9,2 Hz, meta para grupo N02) ; 7,43-7,50 (1H, m, H5 no anel); 8,27 (2H, d, J = 9,1 Hz, H orto para grupo N02) ;
Passo 2
Ver método para Exemplo 1 excepto que foi utilizado 158 mg (0,6 mmol) de carbonato. O produto bruto cromatografado utilizando sílica de fase normal com MeOH a 1%/CH2C12 depois cristalizado a partir do éter para produzir o produto (95 mg, 43%); pf. 133-140,5°C; [a]21 = +9,0° (c = 0,5, MeOH); D, IV(filme): 3331(br, NH) , 1713 (CO, uretano), 1652 (CO, amida), 1495, 1248, 1068, 742 cm'1; RMN (CDCI3) : δ 1,33, (3H, d, J = 6,9 Hz, CHCH3) ; 1,61 (3H, s, CCH3) ; 3,24 (1H, d, J = 14,7 Hz, um CH2 indole) ; 3,46 (1H, d, J = 14,8 Hz, um CH2 indole); 4,95-5-10 (3H, m, CH20 e CONHCH); 5,31 (1H, s, OCONH); 6,30-6,40 (3H, m, CHNHCH, furano C3 E C4-H) ; 6,80 (1H, d, J = 7,2 Hz, indole C2H) ; 7,05-7,35 (8H, m, aromáticos); 7,38 (1H, s, furano C5H) ; 7,57 (1H, d, J = 8,1 Hz, indole C4-H) ; 7,99 (1H, s, indole NH) ; 23 r i - ^—ç· EMra/e (CI+: 446 (M++l, 23%), 445 (M+, 11%), 402 (66%), 348 (16%), 316 (16%), 304 (82%), 253 (22%), 244 (24%), 191 (36%), 130 (100%), 105 (88%), 81 (49%);
Análise calculada para C26H27N3O4: C, 70,10; H, 6,11; N, 9,43%
Encontrado: C, 70,09; H, 6,16; N, 9,37% Método para [R-(R*, S*) ] — [ 1—(lH-indol-3-ilmetil)-1-metil-2-οχο-2-f(feniletil) aminoletil~|carbamato de 3-tienilmetilo
Passo 1 A uma solução em agitação de 3-tiofenemetanol (1,14 g, 10 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenilo (2,01 9r 10 mmol) em diclorometano (50 mL) a 0°C foi adicionada gota a gota uma solução de piridina (0,79 g, 10 mmol) em diclorometano (10 mL) . A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi removido com EtOAc (50 mL) e solução de ácido cítrico a 10% (50 mL) . A fase orgânica foi
sucessivamente lavada com solução de ácido cítrico a 10% (2 X 30 mL) , H20 (30 mL) , solução saturada de NaHC03 (2 X 50 mL) , e água do mar (50 mL). Fase orgânica seca sobre MgS04, filtrada, e 24
o solvente removido sob pressão reduzida. Duas cristalizações a partir de EtOAc produzem produto puro (1,11 g, 40%); pf. 75, ΟΙ 8,4°C; IV (filme): 1763 (C = O), 1593 (C-H aromático), 1522 (N02) , 1491, 1347 (N02), 1211, 1164, 862 cm'1; RMN (CDC13) : δ 5,30 (2H, s, CH2) ; 7,16-7,18 (1H, m, C-H aromático; 7,35-7,45 (2H, m, aromático); 7,37 (2H, d, J = 9,1
H
Hz, -no2); 8,27 (2H, d,
H
Análise calculada para C^HgNOsS: C, 51,61; H, 3,25; N, 5,02; S, 11,48%.
Encontrado: C, 51,57; H, 3,21; N, 5,03; S, 11,34%.
Passo 2 A uma solução em agitação do carbonato (154 mg, 0,55 mmol) e a-metiltriptofanil-l-fenetilamida (160 mg, 0,5 mmol) em DMF (5 ml, anidra) foi adicionado DMAP sólido (61 mg, 0,5 mmol) e deixou-se a agitar durante a noite à temperatura ambiente o solvente foi removido a 60°C sob pressão reduzida e o resíduo foi colocado em EtOAc (30 mL) e sucessivamente lavado com solução de ácido cítrico a 10% (2 X 30 mL) , H20 (30 mL) , NaOH a 1 N (5 X 30 mL, até que a fase aquosa deixe de apresentar uma cor amarela intensa), e água salgada (2 X 30 mL) . A fase orgânica foi seca sobre MgSO^, filtrada, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo cristalizado do éter para produzir produto puro (197 mg, 85%); pf. 117-121°C.
IV(filme): 3327 (br, NH) , 1711(CO, uretano), 1651 (CO, amida) 1494, 1454, 1247, 1071, 909 , 741 cm'1; RMN (CDCI3) : δ 1,33, (3H, d, J = 6,9 Hz, CHCH3) ; 1,61 (3H, s CH3C) ; 3,2 5 (1H, d, J = 14, 8 Hz, um CH2 indole); 3,46 (1H, d, J 15 Hz, um CH2 índole); 4,95-5,15 (3H, m, CH20 e CHPh); 5,33 (1H, s, OCONH) ; 6, 35-6, 45 (1H, br.d, CONHCH) ; 6,76 (1H, s, indole 25 C2H) ; 7,05-7,35 (11H, m, aromáticos); 7,57 (1H, d, J = 7,7 Hz, indole C4-H); 8,01 (1H, s, índole NH) ; EM m/e (Cl-): 462 (M++H, 0,2%), 348 (4%), 304 (2%), 244 (5%), 219 (1%), 158 (1%), 130 (37%), 114 (94%), 97 (100%), 85 (71%);
Análise calculada para C26H27N3O3S: C, 67,66; H, 5,90; N, 9,10; O, 6,95%.
Encontrado: C, 67,51; H, 5,88; N, 9,03; O, 6,94%.
Lisboa, 15 de Dezembro de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE rv^KTRiAL
Γ 26

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES r- U Kil 1. Composto de Fórmula R I R—C —X-
    I ou um sal deste farmaceuticamente aceitável em que R é furano ou benzofurano, cada um não substituído, mono-, di- ou tri-substituído por alquilo, hidroxilo, alcoxilo, no2, halogénio, NH2, ou CF3 ; R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo de 1 a 4 átomos; R e R2, quando ligados por uma ligação, podem formar um anel; 0 X e -O-C-NR'· em que R é hidrogénio ou alquilo de 1 a 3 átomos; R3 é hidrogénio ou (CH2)mR13 em que m é um inteiro de 1 a 6 e R13 é H, CN, NH2, N(CH3)2, ou NHCOCH3; n é um inteiro de 1 a 2; R8 é fenilo, piridina, tiofeno, furano, naftaleno, 1 Irr
    índole, benzofurano, ou benzotiofeno cada um não substituído, ou mono-, di-, ou tri-substituídos por alquilo, hidroxilo, alcoxilo, N02, halogénio, NH2, ou CF3; 0 R4 Y é -C-N- em que R4 é hidrogénio ou alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -co2, -coch2-, -ch2o-, -ch2nh-, -CH=CH-, -ch2ch2-, -chohch2-, N D- ou \ ,'(CH2)p em que B é azoto, CH, CH2, oxigénio, ou enxofre, D é azoto, oxigénio ou enxofre, E é azoto, CH, CH2, p é um inteiro de 3 a 4, e a linha a ponteado indica uma ligação dupla ou simples; R5 e R7 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; q é um inteiro de 0 a 1; e R6 é fenilo, piridina, 2 \Ι tiofeno, furano, naftaleno, índole, benzofurano, ou benzotiofeno cada um não substituído, ou mono-, di-, ou tri-substituído por alquilo, hidroxilo, alcoxilo, N02, halogénio, NH2, ou CF3; alquilo linear de 1 a 8 carbonos, alquilo ramificado de 3 a 8 carbonos, cicloalquilo de 5 a 8 carbonos, ou alquilo heterocíclico compreendendo piridilo substituído ou não substituído, 2- ou 3-indolilo, tienilo, quinolilo, furanilo, isoquinolilo, benzofuranilo e benzotiofenilo ligado a um radical alquilo C1-C4.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R é furano ou benzofurano, R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo de 1 a 4 átomos; R e R2, quando ligados por uma ligação, podem formar um anel; 3 0 0 -t 1 a 3 a 6 e f X é -O-C-NR11 em que R11 é hidrogénio ou alquilo de átomos de carbono; R3 é hidrogénio ou (CH2)mR13 em que m é um inteiro de R13 é H, CN, NH2, N(CH3)2, ou NHCOCH3; n é um inteiro de 1 a 2; R3 é fenilo, piridina, tiofeno, furano, naftaleno, índole, benzofurano, ou benzotiofeno cada um não substituído, ou mono-, di-, ou tri-substituído por alquilo, hidroxilo, alcoxilo, N02, halogénio, NH2, ou CF3; 0 R4 átomos ll l Y é -C-N- em que R e hidrogénio ou alquilo de 1 a 3 de carbono, -co2, -COCH2-, -ch2o-, -ch2nh-, -CH=CH-, -CH2CH2-, -chohch2-, 4 9 » Ν-=-Β
    ou Ν ^(CH2) Ρ
    em que B é azoto, CH, CH2, oxigénio, ou enxofre, D é azoto, oxigénio ou enxofre, E é azoto, CH, CH2, p é um inteiro de 3 a 4, e a linha a ponteado indica uma ligação dupla ou simples; R5 e R7 são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; q é um inteiro de 0 a 1; e R6 é fenilo, piridina, tiofeno, furano, naftaleno, indole, benzofurano, ou benzotiofeno cada um não substituído, ou mono-, di-, ou tri-substituídos por alquilo, hidroxilo, alcoxilo, N02, halogénio, NH2, ou CF3; alquilo linear de 1 a 8 carbonos, alquilo ramificado de 3 a 8 carbonos, cicloalquilo de 5 a 8 carbonos, ou alquilo heterocíclico compreendendo piridilo substituído ou não substituído, 2- ou 3-indolilo, tienilo, quinolilo, furanilo, isoquinolilo, benzofuranilo e benzotiofenilo ligado a um radical alquilo C1-C4. 5 ''-ί t
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R é furano ou R1 e R2 são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio e metilo; 0 X é -O-C-NR11 em que Ru é hidrogénio ou metilo; R3 é hidrogénio ou (CH2)mR13 em que m é um inteiro de 1 a 6 e R13 é H, CN, NH2, N(CH3)2, ou NHCOCH3; n é 1; R1 é fenilo, naftilo, indole, benzofurano, ou benzotiofeno 0 R2 Y é -C-N- em que R2 é hidrogénio ou metilo, -C02,
    em que B é CH, CH2, D é enxofre, e E é CH, CH2; R3 e R4 são cada um independentemente hidrogénio ou metilo; q é um inteiro de 0 a 1; e R5 é fenilo, fenilo substituído ou ciclohexilo. 6 1 R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou metilo; 2 Composto de acordo com a reivindicação 1 em que 3 R é furano não substituído, ou mono-, ou di-substituído por 4 NH2, ou CF3; 5 alquilo de'1 a 3 carbonos, metoxilo, etoxilo, cloro, flúor, *
    I
    f ο II X é -O-C-H; R3 é hidrogénio ou metilo; n é 1 ; R1 é índole; 0 0 Y é -C-NH- ou C-NCH3- R5 e R2 são cada um independentemente hidrogénio ou metilo; q é 1; R3 é fenilo, fenilo substituído, ou ciclohexilo.
  4. 5. Composto seleccionado de: [R-(R*,S*)]-[l-(lH-indol-3-ilmetil)-l-metil-2-oxo-2-[ (1-feniletil)amino]etil]carbamato de 3-furanilmetilo [R, (R*,S*)]-[l-(lH-indol-3-ilmetil)-1-meti1-2-oxo-2-[ (1-feniletil)amino]etil]carbamato de 2-furanilmetilo 7 . Utilização de um composto de acordo com a 5 para o fabrico de produtos as reivindicações 1 farmacêuticos para 7
    1 dor inflamatória, inflamação neurogénica, artrite reumatóide, aterosclerose ou crescimento de células tumorais num mamífero que destes sofre, e um veículo farmaceuticamente aceitável. 2 tratar desordens respiratórias, asma, inflamações, artrites, desordens gastrointestinais, doenças oftálmicas, alergias, doenças do sistema nervoso central, enxaqueca, 3 Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 5, eficaz para > tratamento de desordens respiratórias, asma, inflamações, artrites, desordens gastrointestinais, doenças oftálmicas, alergias, doenças do sistema nervoso central, enxaqueca, dor inflamatória, inflamação neurogénica, artrite reumatóide, aterosclerose ou crescimento de células tumorais num mamífero que destes sofre.
  5. 8. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 5 para utilização como agentes de imagem para visualização de receptores NKi in vivo. Lisboa, 15 de Dezembro de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE ΙΝΓΜ 'STRIAL
    / / / / / 8
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