PT719772E

PT719772E - Derivado de imidazolidinona opticamente activo e processo.

Info

Publication number: PT719772E
Application number: PT94926387T
Authority: PT
Inventors: Yasuo Takano; Kei Okazaki; Takashi Hirayama; Tsuyoshi Anraku
Original assignee: Kyorin Seiyaku Kk
Priority date: 1993-09-17
Filing date: 1994-09-12
Publication date: 2000-11-30
Also published as: HU217668B; US5726188A; CA2172162A1; HUT75649A; ATE194611T1; HU9600622D0; EP0719772B1; ES2149281T3; CN1041088C; DK0719772T3; EP0719772A1; EP0719772A4; JPH07133273A; KR100323930B1; WO1995007905A1; CN1135216A; DE69425266T2; AU679259B2; KR960704878A; JP3916093B2

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADO DE IMIDAZOLIDINONA OPTICAMENTE ACTIVO E PROCESSO PARA A SUA PRODUÇÃO" Àrea da Invenção A presente invenção refere-se a derivados de imidazolidinona opticamente activos com actividade colinérgica (actividade muscarínica Μχ) ou sais de adição ácida aceitáveis farmaceuticamente, processos para a sua preparação e drogas terapêuticas para demência senil contendo-os como componentes efectivos.

Domínio da Técnica

Nos últimos anos, como a esperança de vida média se tornou longa, a demência senil tal como a demência senil do tipo Alzheimer colocou vim problema significativo tanto do ponto de vista médico como social.

Os pacientes de demência apresentam sintomas tais como a perda de capacidade intelectual, perturbação da memória, perturbação do pensamento abstracto, afasia verbal, apraxia ou desorientação, e a perturbação de funções básicas baseia-se no distúrbio da formação da memória ou na capacidade expressiva da memória retida. Até hoje, contudo, quase que não tem havido medicamentos que possam tratar esta situação efectivamente, sendo por isso desejável o desenvolvimento imediato de drogas terapêuticas.

Diz-se que as perturbações da aprendizagem e memória em pacientes de demência (em particular demência senil e demência senil do tipo Alzheimer) estão particularmente associadas à

diminuição da função colinérgica central. Por isso, tais compostos que possuam esta função colinérgica central, isto é, sendo a actividade funcional da acetilcolina a de um nervo transmissor, podem ser utilizados no tratamento de pacientes de demência (Science, 217, 408 (1982): R.I. Bartus et al.).

Diz-se que entre as doenças degenerativas do nervo devido a uma função colinérgica central diminuída, os sintomas centrais relacionados particularmente com as perturbações de memória ou reconhecimento são devidos à função diminuída do nervo colinérgico central e convencionalmente, para melhorar estes sintomas centrais tentou-se a administração de um inibidor da acetilcolinesterase tal como fisostigmina, administração de precurssores de acetilcolina tal como colina e lecitina, administração de drogas que actuam no receptor colinérgico tal como arecolina (e.g. Dementia, 1, 188 (1987)). Contudo, todas estas tentativas apresentam muitos pontos problemáticos que as tornam ineficazes na terapia, e que, mesmo se um ligeiro efeito possa ser desenvolvido, o efeito adverso é forte ou a gama terapêutica é estreita.

Além disso, os derivados de imidazolidinona opticamente activos de acordo com a presente invenção não são descritos na literatura, mas, para compostos relacionados com a forma racémica, existe a patente E.U. 3459757 (5 de Agosto de 1969) que apresenta a fórmula geral seguinte

(onde R e R1 representam átomos de hidrogénio, átomos de halogénio, grupos alquilo de baixo peso molecular, grupos alcóxi de baixo peso molecular ou grupos trifluorometilo, A e B representam átomos de 2

hidrogénio ou grupos alquilo de baixo peso molecular, Y representa um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre, m representa 0 a 1, e n representa 0 a 2).

Na presente patente, contudo, pode ser encontrada uma descrição de que os compostos são efectivos para as propriedades depressivas CNS ou relaxantes musculares a um nível de não-toxicidade, mas não há nenhuma descrição de que eles apresentam actividade muscarinica (Μχ).

Em adição, descreve-se no exemplo um composto representado pela seguinte fórmula

mas este composto é da forma racémica e não há nenhum sinal de que tenha sido desenvolvido como forma medicinal- O objectivo da presente invenção é providenciar as drogas terapêuticas para a demência senil que activem a função colinérgica central dos pacientes de demência (em particular demência senil e demência senil do tipo Alzheimer) e que sejam eficazes para a terapia de perturbações de memória e possuindo segurança elevada, tomando em consideração o presente estado dos pacientes de demência acima mencionados.

Descrição da Invenção

Como resultado de estudos diligentes em busca de terapêuticas particularmente para a perturbação da memória entre outros sintomas de demência com o objectivo de desenvolver novas terapêuticas para a demência senil, os inventores verificaram que 3

os derivados de imidazolidinona opticamente activos de acordo com a presente invenção e seus ácidos em adução possuem actividade colinérgica excelente (actividade muscarinica Μχ).

Nomeadamente, de acordo com a presente invenção, foi determinado que os derivados de imidazolidinona representados pela fórmula geral (1)

(1) ou os seus ácidos em adução apresentam, surpreendentemente, uma actividade colinérgica excelente (actividade muscarinica Μχ), levando à concretização da presente invenção.

Comparando o efeito das drogas dos compostos de acordo com a presente invenção (forma R) com o da forma racémica correspondente e antípoda (forma S), como será descrito mais adiante, foi verificado, na actividade muscarinica (Μχ) in vitro, que a forma R tinha uma actividade cerca de 120 vezes tão excelente quanto a actividade sobre a forma S e cerca de 3 vezes sobre a forma racémica e adicionalmente que a acção melhorada in vitro nos distúrbios de aprendizagem pode ser reconhecida apenas para a forma R com diferença significativa.

Além disso, a partir de informações clínicas, verificaram-se sintomas vulgares, i.e. acções convulsivas nos grupos de administração da forma racémica e forma S, e ainda, em relação à toxicidade, mesmo numa dose que provocou a morte em todos os casos (4/4) do grupo de administração da forma racémica, isto é, mesmo a 1200 mg/kg p.o. não surgiram problemas a nenhuma taxa no grupo de administração da forma R. Tendo por base este facto, 4 '~7 tornou-se claro que as acções indesejáveis da forma racémica (sintomas vulgares convulsivos e toxicidade) dependiam da forma S.

Portanto, os derivados de imidazolidinona opticamente activos (forma R) de acordo com a presente invenção, são drogas terapêuticas para a demência senil que activam a função colinérgica central dos pacientes de demência (em particular demência senil e demência senil do tipo Alzheimer) e que são eficazes para a terapia de perturbações da memória e apresentam uma elevada segurança.

Na descrição da fórmula geral (1) de acordo com a presente invenção, para "alquilos de baixo peso molecular", mencionam-se os de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.

Para "átomos de halogéneo", mencionam-se flúor, cloro, bromo e iodo, para "alcóxidos de baixo peso molecular" mencionam-se os de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono tal como metóxi, etóxi e propóxi, para "grupos alcóxicarbonilo de baixo peso molecular" mencionam-se metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo e o "grupo amino" pode ser substituído por acetilo ou pode ser substituído por um ou dois grupos alquilo de baixo peso molecular.

Para "grupo protector do grupo amino", por exemplo, mencionam-se grupos acilo de baixo peso molecular tais como acetilo e propionilo, grupos alcóxicarbonilo de baixo peso molecular tais como etoxicarbonilo e ter-butoxicarbonilo e grupo benzilo.

Para "grupo de eliminação", por exemplo, mencionam-se átomos de halogéneo tais como flúor, cloro, bromo e iodo, e grupos sulfonilóxi tais como grupo p-toluenosulfonilóxi e grupo metanosulfonilóxi. "Sais de adição ácida" são sais aceitáveis farmaceuticamente como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico ou ácido maleico. 5

(Λ

Os compostos de acordo com a presente invenção representados pela fórmula geral (1) podem ser preparados através, por exemplo, de quatro tipos de processos de preparação apresentados abaixo ([A] a [D]).

[A] Os compostos representados pela fórmula geral (1) podem ser sintetizados submetendo os compostos representados pela fórmula geral (2)

nhch2ch2nh

(R, R1 e n têm o significado descrito acima), a uma reacção de inserção de carbonilo, por exemplo, através da reacção durante 1 a 5 horas, de 0 a 150°C num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, acetonitrilo ou clorofórmio ou sem solvente, utilizando um agente de ciclização tal como Ν,Ν'-carbonildiimidazolo, fosgénio ou carbonato de dietilo.

Os compostos representados pela fórmula geral (2) podem ser sintetizados de acordo com o esquema seguinte 6

I i

(R, R1 e n têm o significado descrito acima).

Nomeadamente, podem ser sintetizados de forma a que 3-amino-l-aralquilpiperidina opticamente activa (8) reaja com uma N-fenilglicina adequada (9) durante 1 a 7 horas de 0 a 25°C num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, benzeno, acetonitrilo, diclorometano ou clorofórmio na presença de uma base adequada tal como trietilamina, piridina ou Ν,Ν-dimetilaminopiridina, utilizando um agente de condensação tal como Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), cianeto de dietilfosforilo (CDEF), cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (CDECI) ou éster clorofórmico (processo anidrido ácido) para originar a forma de amida (10), e esta é sujeita a reacção durante 1 a 10 horas de 20°C até ao ponto de ebulição do solvente num solvente adequado tal como éter, tetrahidrofurano, dioxano ou benzeno na presença de um agente redutor tal como hidreto de alumínio lítio ou complexo de borano (e.g. complexo borano-tetrahidrofurano).

Além disso, podem também ser sintetizados através da reacção de 3-amino-l-aralquilpiperidina opticamente activa (8) com 7 Γ\

a forma aldeído correspondente (11) durante 2 a 6 horas a 20°C até ao ponto de ebulição do solvente num solvente adequado tal como tolueno ou xileno na presença de um agente redutor tal como borohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio.

Os compostos representados pelas fórmulas gerais (9) e (11) referidos aqui são conhecidos publicamente e podem ser sintetizados de acordo com, por exemplo, Patente Japonesa Kokai NS. Sho 57-116003, J. Med. Chem., 8, 405 (1965), J. Chem. Soc., 307, (1949), J. Org. Chem., 23, 186 (1958) ou Patente Alemã N^. DE 3300004.

[B] Os compostos representados pela fórmula geral (1) podem também ser sintetizados pela fórmula geral (3)

(onde R, R1 e n têm o significado descrito acima e R3 representa um átomo de hidrogénio, grupo alquilo de baixo peso molecular òu grupo aralquilo), durante 2 a 10 horas de 90 a 150°C num ácido tal como ácido bromídrico, ácido clorídrico ou um agente de halogenação tal como cloreto de tionilo ou tribrometo de fósforo.

Os compostos representados pela fórmula geral (3) podem ser sintetizados de acordo com o esquema seguinte. 8

ch2ch2or3 (3) (Z representa um grupo hidroxilo ou átomo de halogéneo e R, R1 R3 e n têm o significado descrito acima).

Nomeadamente, podem ser sintetizados de forma a que 3-amino-l-aralquilpiperidina opticamente activa (8) reaja com a forma de ácido carboxílico correspondente ou o seu haleto ácido (12) durante 2 a 5 horas de 0 a 25°C num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, benzeno, diclorometano ou clorofórmio na presença de um agente de condensação tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), cianeto de dietilfosforilo (CDEF) ou cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (CDECI) (o processo com anidrido ácido utilizando um éster clorofórmico pode também ser possível) ou na presença de uma base adequada tal como trietilamina ou piridina originando a forma amida (13), esta reage durante 1 a 10 horas de 0°C até ao ponto de ebulição do solvente, num solvente 9

adequado tal como tetrahidrofurano, éter, dioxano ou benzeno na presença de um agente redutor tal como hidreto de alumínio lítio ou complexo de borano (e.g. complexo borano-tetrahidrofurano) para converter para a forma amina (14) que reage com um éster isociânico adequado (15) num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, benzeno, diclorometano, clorofórmio ou Ν,Ν-dimetilformamida ou sem solvente na presença de uma base adequada tal como trietilamina ou piridina.

Os compostos representados pela fórmula geral (8), isto é 3-amino-l-aralquilpiperidinas opticamente activas (8) são compostos novos e podem ser sintetizados de acordo com o esquema seguinte.

(27) (28)

(29) (R e n têm o significado descrito acima, e X representa um grupo de eliminação).

Nomeadamente, nipecotato de (R)-etilo (27) obtido através de resolução óptica de acordo com um método publicado, um método descrito em Recueil. Trav. Chim. Pays-Bas. 70, 899 (1951), Chem. Ber., 102, 2864 (1969), reage com uma solução aquosa de amónia durante 2 a 4 dias de 0 a 30°C originando nipecotamido (28), e este pode ser convertido à forma de amida (29) através da reacção com a 10 forma aralquilo (5) durante 2 a 10 horas de 0 a 20°C num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, diclorometano ou etanol ou numa sua mistura na presença de uma base adequada tal como trietilamina, piridina ou N,N-dimetilaminopiridina.

Conduzindo a retenção da reacção de configuração tal como a reacção de rearranjo de Hofmann na forma amida (29) obtida aqui, pode-se sintetizar 3-amino-l-aralquilpiperidina opticamente activa (8).

[C] Os compostos representados pela fórmula geral (1) também podem ser sintetizados através da reacção dos compostos representados pela fórmula geral (4)

(onde R1 tem o significado descrito acima), com compostos representados pela fórmula geral (5) Λ

R

(CH2)„-X (5) (onde R, X e n têm o significado descrito acima), durante 2 a 10 horas de 25 a 100°C num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, diclorometano ou etanol ou numa sua mistura na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio, trietilamina, piridina ou N,N-dimetilaminopiridina.

Os compostos representados pela fórmula geral (4) podem ser sintetizados através de desprotecção de compostos representados pela fórmula geral (19) 11

(19) (onde R1 tem o significado descrito acima, e R2 representa um grupo de protecção de um grupo amino), por exemplo, através da reacção durante 1 a 7 horas de 20 a 120°C num solvente adequado tal como tetrahidrofurano ou etanol ou sem solvente na presença de um ácido tal como ácido clorídrico ou ácido bromídrico.

Além disso, no caso de R2 ser um grupo benzilo, podem ser sintetizados através de hidrogenação catalítica. Nomeadamente, podem ser sintetizados através da reacção durante 1 a 5 horas de 20 a 100°C sob uma pressão de hidrogénio aplicada de 50 a 70 kg/cm3 num solvente adequado tal como metanol, etanol ou ácido acético na presença de um catalizador tal como paládio-carbono (Pd-C), platina-carbono (Pt-C), ródio-carbono (Rh-C), óxido de platina (Pt02) ou ródio-alumina (Rh-Al203), ou através da reacção juntamente com formato de amónio em quantidades estequiométricas durante 2 a 10 horas de 20°C até ao ponto de ebulição do solvente num solvente adequado tal como metanol, etanol ou água ou uma mistura de solventes na presença de um catalizador tal como paládio-carbono (Pd-C), platina-carbono (Pt-C), ródio-carbono (Rh-C), óxido de platina (Pt02) ou ródio-alumina (Rh-Al203).

Os compostos representados pela fórmula geral (19) podem ser sintetizados de acordo com o esquema geral (I, II ou III). 12

I

(R e R têm o significado descrito acima).

Nomeadamente, podem ser sintetizados de modo a que 3-amino-l-aralquilpiperidina opticamente activa (16) com grupo amino protegido reaja com uma N-fenilglicina (9) adequada durante 1 a 7 horas de 0 a 25°C num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, benzeno, acetonitrilo, diclorometano ou clorofórmio na presença de uma base adequada tal como trietilamina, piridina ou Ν,Ν-dimetilaminopiridina, utilizando um agente de condensação adequado tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), cianeto de dietilfosforilo (CDEF), cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (CDECI) ou éster clorofórmico (processo anidrido ácido) originando a forma amida (17), esta reaje durante 1 a 10 horas de 20°C até ao ponto de ebulição do solvente num solvente adequado tal como éter, tetrahidrofurano, dioxano ou benzeno na presença de um agente redutor tal como hidreto de alumínio lítio ou complexo de borano (e.g. complexo borano-tetrahidrofurano), para converter para a 13

forma etilenodiamina (18), e que é submetida à reacção de inserção de carbonilo, por exemplo, através da reacção durante 1 a 5 horas de 0 a 150°C num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo ou clorofórmio ou sem solvente, utilizando um agente de ciclização tal como N,N'-carbonildiimidazolo, fosgénio carbonato de dietilo.

Além disso, a forma etilenodiamina (18) pode também ser sintetizada através da reacção de 3-aminopiperidina opticamente activa (16) com grupo amino protegido com a forma aldeído correspondente (11) durante 2 a 6 horas de 20°C até ao ponto de ebulição do solvente num solvente adequado tal como tolueno ou xileno na presença de um agente redutor tal como borohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio. (ii)

Q I- r3och 2c-z (12)

(20) l

(21)

NHCCHoOR1 NHCHzCHzOR1 nh2 (16) R

ch2ch2oh (22) (23)

(19) (Z representa um grupo hidróxilo ou átomo de halogéneo, e R1, R2, R3 and n têm o significado descrito acima). 14

-^7

Nomeadamente, podem ser sintetizadas de forma a que 3-aminopiperidina opticamente activa (16) com grupo amino protegido reaja com a forma ácido carboxílico correspondente ou seu haleto ácido (12) durante 2 a 5 horas de 0 a 25°C num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, benzeno, diclorometano ou clorofórmio na presença de agente de condensação tal como Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), cianeto de dietilfosforilo (CDEF), cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (CDECI) (pode também ser possível o processo anidrído ácido utilizando éster clorofórmico) ou em presença de uma base adequada tal como trietilamina ou piridina para originar a forma amida (20), esta reage durante 1 a 10 horas de 0°C até ao ponto de ebulição do solvente num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, éter, dioxano ou benzeno na presença de um agente redutor tal como hidreto de alumínio lítio ou complexo de borano (e.g. complexo de borano-tetrahidrofurano) para converter para a forma amida (21), esta reage com um éster isociânico adequado (15) num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, benzeno, diclorometano, clorofórmio ou Ν,Ν-dimetilformamida ou sem solvente na presença de uma base adequada tal como trietilamina ou piridina para originar a forma ureia (22), então R3 é desprotegido selectivamente para originar a forma álcool (23) e esta reage durante 2 a 5 horas de 90 a 150°C num agente de halogenização tal como cloreto de tionilo ou tiobrometo de fósforo.

Os compostos representados pela fórmula geral (4) podem também ser sintetizados através de um processo que não passe pela fórmula geral (19) através da reacção da forma ureia (22) obtida como descrito acima durante 2 a 5 horas de 90 a 150°C num ácido tal como ácido bromídrico ou ácido clorídrico. 15 (III)

Cl(CH2)2NCO

NH(CH2)2C1

(onde R1 e R2 n têm o significado descrito acima e X representa um grupo de eliminação).

Nomeadamente, podem ser sintetizados de forma a que 3-aminopiperidina opticamente activa (16) com grupo amino protegido reaja com isocianato de cloroetilo (24) durante 1 a 10 horas de 25 a 80°C num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida ou cloreto de metileno para originar a forma de ureia (25), esta é sujeita a ciclização intramolecular na presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio para originar o composto (26), e este reage com compostos de fórmula geral (7) num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo ou Ν,Ν-dimetilformamida, utilizando uma base adequada tal como hidreto de sódio ou N,N-dimetilaminopiridina.

Além disso, os compostos representados pela fórmula geral (16), isto é, 3-aminopiperidinas opticamente activas (16) com grupo amino protegido são também compostos novos e podem ser sintetizados de acordo com o esquema seguinte. 16 ΗΝ ΗΝ C02Et

CONH2

(35) (R2 tem o significado descrito acima).

Nomeadamente, na síntese da referida 3-amino-l-aralquilpiperidina opticamente activa (8), podem ser sintetizados através da conversão para a forma amida (32) introduzida com um grupo protector do grupo amino, por exemplo, grupo protector (R2) utilizando cloroformato de etilo em vez da reacção da forma aralquilo (5) com amida nipecótica (28), e através de processo semelhante utilizando a reacção de rearranjo de Hoffman. Além disso, a 3-aminopiperidina opticamente activa (16) com grupo amino protegido pode também ser sintetizada através da introdução de um grupo protector no grupo amino do nipecotato de etilo (27) opticamente activo para originar o composto (33), hidrolizando-o para converter à forma de ácido carboxílico (34) ou à sua forma de 17 «I- ..

cloreto ácido (35) e conduzindo a reacção de transição de Curtis.

[D] Os compostos representados pela fórmula geral (1) podem também ser sintetizados através da reacção de compostos representados pela fórmula geral (6)

(onde R e n têm o significado descrito acima), com compostos representados pela fórmula geral (7)

(onde R1 tem o significado descrito acima e X representa um grupo de eliminação), durante 1 a 10 horas de 25 a 80°C num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo ou N,N-dimetilformamida, utilizando uma base adequada tal como hidreto de sódio.

Os compostos representados pela fórmula geral (6) podem ser sintetizados de acordo com o esquema seguinte. 18 I Λ

I Cl(CH2)2NCO (24)

NH(CH2)2C1 (8) ►nh2

(onde R e n têm o significado descrito acima).

Nomeadamente, podem ser sintetizados de forna a que 3-amino-l-aralquilpiperidina (8) opticamente activa reaja com isocianato de cloroetilo (24) durante 1 a 10 horas de 25 a 80°C num solvente adequado tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida ou cloreto de metileno para originar a forma de ureia (30), e esta é sujeita a ciclização intramolecular na presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio.

Além disso, os compostos representados pela fórmula geral (1) e fórmula geral (4) e os compostos representados pela fórmula geral (8) e fórmula geral (16) podem também ser convertidos nos compostos opticamente activos (1), (4), (8) e (16) submetendo as suas próprias formas racémicas a resolução óptica com um agente de resolução óptica, por exemplo, ácido dibenzoiltartárico.

Quando são necessários sais de adição ácida aceitáveis farmaceuticamente de compostos representados pela fórmula geral (1), estes podem ser obtidos através da reacção de derivados de imidazolidinona sintetizados com, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico ou ácidos orgânicos tais como ácido maleico. 19

Melhor forma de realização para pôr a presente invenção em prática

Os exemplos preparativos e os exemplos de acordo com a presente invenção serão descritos para ilustrar a presente invenção em maior detalhe.

Exemplo 1 (R)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(1-fenilmetil)piperidil]-2-imidazolidinona

Adicionou-se a uma solução de 30 ml de tetrahidrofurano destilado de 9,70 g (29,6 mmol) de (R)-N-4-fluorofenil-N'-3-(1-fenilmetil)-piperidiletilenodiamina num balão de 200 ml de fundo redondo, 9,61 g (2 eg.) de N,N'-carbonildiimidazolo (CDI) à temperatura ambiente, e a mistura foi submetida a refluxo durante 1 hora sob aquecimento. Em seguida, o solvente foi retirado por destilação a 100°C num banho de óleo sob pressão atmosférica para se obter o resíduo, o qual foi aquecido durante 1 hora a cerca de 110°C e deixado repousar durante 2 dias. Adicionou-se a este resíduo 200 ml de cloreto de metileno para dissolver, e adicionou-se mais 200 ml de água para extrair e separar a camada orgânica. A camada aquosa foi levada a pH 12 ou superior com hidróxido de sódio 2N, a qual foi extraída com cloreto de metileno (100 ml x 2). Estas camadas de cloreto de metileno foram combinadas com a camada previamente extraída, secas com sulfato de sódio anidro, e em seguida o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida para dar origem a um óleo castanho. Este foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, n-hexano:acetato de etilo = 3:5) e em seguida recristalizado para se obter 3,56 g (rendimento de 34%) do composto do título. p.f.122-123°C (2-propanol) prismas incolores [a]D = + 11° (1 = 50, c. 5,0; clorofórmio) 20

I

Análise elementar (%); Como C21H24FN30

Calculada: C: 71,36 H:6,84 N:11,89 Encontrada: C: 71,56 H:6,89 N:11,81 O material de partida, (R)-N-4-fluorofenil-N'-3-(1-fenilmetil)piperidiletilenodiamina foi sintetizado da seguinte forma:

Exemplo referencial 1 (R)-2-(Ν-4-fluorofenil)amino-N'-3-(1-fenilmetil)piperidilacetamida

Adicionou-se a 100 ml de uma solução seca de N, N'-dimetilformamida de 8,18 g (43,0 mmol) de (R)-l-fenilmetil-3-aminopiperidina num balão de 200 ml de fundo redondo, 7,27 g (1 eg.) de Ν-4-fluorofenilglicina à temparatura ambiente. Esta foi arrefecida a 10°C e adicionou-se 6,87 ml (1 eg.) de cianeto de dietilfosforilo (CDEF, 95%) e 6 ml (1 eg.) de trietilamina, gota-a-gota, alternadamente. Após adição gota-a-gota, a mistura de reacção foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Após deixar repousar até ao dia seguinte, a mistura de reacção foi destilada a pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo 150 ml de água, agitou-se durante 15 minutos, e em seguida separou-se o produto oleoso depositado. O produto oleoso separado foi dissolvido em 100 ml de cloreto de metileno e, após lavagem com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio alternadamente, a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída de novo com cloreto de metileno (100 x 3). Adicionalmente, adicionou-se 250 ml de água ao filtrado na altura da separação do produto oleoso. Este foi extraído com acetato de etilo (100 ml x 2) e lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e em seguida a camada orgânica foi separada. Primeiro separou-se a camada de cloreto de metileno e em seguida separou-se a camada orgânica. A camada de cloreto de metileno foi 21 combinada com a camada de acetato de etilo e, após secagem com sulfato de sódio anidro, o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida para dar origem ao resíduo castanho. Este foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etilo) para se obter 13,3 g (rendimento de 91%) do composto do título na forma de um óleo castanho. 25 [a]D = _i5° (i = 50, c.5,0; clorofórmio)

MASSA; Como C20H24FN3O m/e; 341 (M+), 217, 173, 124, 91 (base)

Exemplo referencial 2 (R)-N-4-fluorofenil-N'-3-(1-fenilmetil)piperidiletilenodiamina

Adicionou-se gota-a-gota a 100 ml de uma suspensão de dioxano de 5,14 g (3,5 eg.) de hidreto de lítio alumínio num balão de 500 ml de fundo redondo, uma solução de 180 ml de dioxano de 13,2 g (38,7 mmol) de (R)-2-(N-4-fluorofenil)amino-N'-3-(1- fenilmetil)-piperidilacetomida em porções à temperatura ambiente. Após adição gota-a-gota, a mistura de reacção foi levada à temperatura ambiente e foi agitada durante 1 hora e submetida a refluxo durante 6 horas. Após repouso até ao dia seguinte, a mistura de reacção foi cuidadosamente adicionada a cerca de 200 ml de água gelada e foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se a esta mistura ácido clorídrico concentrado para tornar o pH igual a 1 ou superior, a qual foi extraída com acetato de etilo (200 ml). A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi extraída com ácido clorídrico 2N (200 ml x 3). Estas camadas foram combinadas com as camadas aquosas anteriores, e o pH foi levado a 12 ou superior usando hidróxido de potássio sob arrefecimento com gelo. Após adição de acetato de etilo (300 ml), a mistura foi agitada durante 30 minutos e adicionou-se celite para retirar por filtração. O resíduo filtrado foi bem lavado com acetato de etilo e 22

a camada orgânica do filtrado foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (30 ml x 3), a qual foi combinada com a camada orgânica anterior. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida para dar origem a um resíduo castanho. Este foi purificado por cromatografia em columa (alumina, n-hexano:acetato de etilo = 2:5) para se obter 9,70 g (rendimento de 77%) do composto do título na forma de um óleo castanho.

[ajo = -9,2° (1 = 50, c.8,7; acetato de etilo) 1H-RMN (TMS ern CDC13, 90MHZ) 0.1,15-2,28 (6H,m), 2,42-2,94 (5H,m), 2,97-3,23 (2H,m), 3,49 (2H,s), 6,45-6,61 (2H,m), 6,77-6,97(2H,m), 7,28(5H, s)

Exemplo 2 (R)-1-(4-clorofenil)-3-[3-(1-fenilmetil)piperidil]-2-imidazolidinona O composto do título foi sintetizado pelo método semelhante ao do Exemplo 1. p.f.158-160°C (acetato de etilo : n-hexano) prismas incolores r ί 26 [a]D =+ 11o (i = 50, c. 3,0; clorofórmio)

Análise elementar (%); Como C 21h24cin3o Calculada: C: 68,19 H:6,54 N:11,36 Encontrada: C: 68,23 H:6,64 N:11,41 23

O material de partida, (R)-N-4-clorofenil-N’-3-(1-fenilmetil)piperidiletilenodiamina foi sintetizado da seguinte forma:

Exemplo referencial 3 (R)-2-(N-4-clorofenil)amino-N'-3-(l-fenilmetil)piperidilacetamida 0 composto do título foi sintetizado pelo método semelhante ao exemplo referencial 1. 28 [a]D = _i9° (i = 50, c.4,9? clorofórmio)

MASSA? Como C20H24ClN3O m/e? 357 (M+), 217, 173, 91 (base)

Exemplo referencial 4 (R)-N-4-clorofenil-N'-3-(l-fenilmetil)piperidiletilenodiamina O composto do título foi sintetizado pelo método semelhante ao exemplo referencial 2. r -i 27 [a]D = _ 8,4° (1 = 50, c.8,6; acetato de etilo) 1H-RMN (TMS em CDC13, 90MHz) 0.1,05-2,27 (7H,m), 2,39-2,87 (5H,m), 2,93-3,21 (2H,m), 3,48 (2H,s), 6,51 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,08 (2H, d, J=8,8Hz), 7,27 (5H,s) 24 A (R)-l-fenilmetil-3-aminopiperidina opticamente activa foi sintetizada da seguinte forma: (Exemplo referencial 5)

Nipecotato de (R)-etilo

Sintetizou-se "nipecotte" (L)-tartarato de (R)-etilo a partir de nipecotato de (±)-etilo, sob a forma de placas incolores, de acordo com o método descrito em Recueil. Trav. chim. Pays-Bas., 70, 899 (1951). p.f.154-155°C (etanol) r i 25 [a]D = + 53° (i = 50, c. 2,0; 0,2% molibdato de amónio)

Além disso, o tartarato obtido foi hidrolizado pelo método semelhante para sintetizar o composto do titulo na forma de um óleo castanho levemente amarelado. p.e.110-120°C/0,5 mmHg 28 [a]D = _ifi° (i = 50, c.9,9; água) MASSA; Como C8H15N02 m/e; 157 (M*), 128, 112, 84 (base)

Exemplo referencial 6 (R)-3-(1-fenilmetil)nipecotamido

Adicionou-se a 14,7 g (93,5 mmol) de nipecotato de (R)-etilo num balão de 300 ml de fundo redondo, 200 ml de solução aquosa de amónia concentrada à temperatura ambiente, e a mistura foi deixada repousar durante 3 dias à temperatura ambiente. A 25

/7 mistura de reacção foi destilada num banho de água a uma temperatura inferior a 40°C para se obter (R)-nipecotamida sob a forma de um óleo amarelo claro. Adicionou-se a este 100 ml de cloreto de metileno e 50 ml de etanol à temperatura ambiente, e adicionou-se 15,6 ml (1,2 eg.) de trietilamina sob arrefecimento em gelo. A esta mistura de reacção adicionou-se gradualmente gota-a-gota 11,1 ml (1 eg.) de brometo de benzilo sob arrefecimento em gelo. Após adição gota-a-gota, a mistura foi agitada durante 10 minutos sob arrefecimento com gelo e por mais 4 horas após regressar à temperatura ambiente, à qual foi deixada até ao dia seguinte. A mistura de reacção foi destilada a pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em 200 ml de cloreto de metileno, o qual foi lavado com hidróxido de sódio IN e solução aquosa saturada de cloreto de sódio alternadamente. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (50 ml x 3) e, após lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, estas foram combinadas com a camada orgânica anterior e secas com sulfato de sódio anidro. O solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi recristalizado para dar origem a 8,61 g (rendimento de 42%) do composto do título. p.f.112-113°C (acetonitrilo) prismas incolores - . 26 [a]D = _ 130 = 50, c. 10; etanol) MASSA; C13H18N20 m/e; 218 (M+), 174, 127, 91 (base)

Exemplo referencial 7 (R)-1-fenilmeti1-3-aminopiperidina

Uma solução aquosa (120 ml) de 16,8 g (8,2 eg.) de hidróxido de sódio num balão de fundo redondo de 500 ml foi arrefecida com gelo e a esta solução adicionou-se 120 ml de uma 26 I %

solução de dioxano de 11,2 g (51,3 rranol) de (R)-3-(l-fenilmetil)nipecotamido, seguida por adição gota-a-gota de 3,28 ml (1,24 eg.) de bromo. Após adição gota-a-gota, a mistura de reacção reagiu durante 35 minutos a 65-70°C. Após deixada em repouso até ao dia seguinte, separou-se a camada orgânica. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 ml x 3 ), cujas soluções foram combinadas com a camada orgânica anterior. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida para se obter um resíduo amarelo claro. Este foi destilado sob pressão reduzida para se obter 8,18 g (rendimento de 84%) do composto do título. P.e. 200-220°C/0,5 mmHg [a]D = -13° (i = 50f c.10; etanol) 1H-RMN (TMS em CDC13, 90MHz) 0.0,84-1,26 (lH,m), 1,26 (2H,s), 1,42-2,18 (5H,m), 2,42-3,00(3H,m), 3,48 (2H, s), 7,28 (5H, s)

Exemplo referencial 8 (±)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(1-fenilmetil)piperidil]-2-imidazolidinona O composto do título foi sintetizado de forma semelhante aos exemplos referenciais 1 e 2 e Exemplo 1, utilizando (±)-l-fenilmetil-3-aminopiperidina como material de partida. O material de partida (±)-l-fenilmetil-3-aminopiperidina foi sintetizado a partir de nipecotato de (±)-etilo de modo semelhante aos exemplos referenciais 6 e 7. p.f.118-119°C (2-propanol-n-hexano) prismas incolores 27

Análise elementar (%); Como C21H24FN30

Calculada: C: 71,36 H: 6,84 N:11,89 Encontrada: C: 71,56 H:6,89 N:11,89

Exemplo referencial 9 (S)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(1-fenilmetil)piperidil]-2-imidazolidinona O composto do título foi sintetizado de modo semelhante aos exemplos referenciais 1 e 2 e Exemplo 1, utilizando (S)-l-fenilmetil-3-aminopiperidina como material de partida. O material de partida (S)-l-fenilmetil-3-aminopiperidina foi sintetizado de forma semelhante aos exemplos referenciais 6 e 7, após o nipecotato de (s) -etilo a partir de nipecotato de (±)-etilo ser sintetizado pelo método descrito em Recueil. Travl. Chim. Pays-Bas, 70, 899 (1951). p.e.121,5-122,5°C (2-propanol) prismas incolores r η 26 [a]D = _ n® (1 = 50f c> 4f9; CHd3)

Análise elementar (%); Como C21H24FN30

Calculada: C: 71,36 H: 6,84 N:11,89 Encontrada: C: 71,47 H:6,88 N:11,89 28

Exemplo 3 (R)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-[1-(4-clorofenilmetil])peperidil)-2-imidazolidinona A 20 ml de uma solução de acetonitrilo seco de 0,55 g (2,09 mmol) de (R)-l-(4-fluorofenil)-3-(3-piperidil)-2- imidazolidinona num balão de fundo redondo de 50 ml adicionou-se 0,31 g (1,07 eg.) de carbonato de potássio e 0,45 g (1,05 eg.) de brometo de 4-clorobenzilo alternadamente à temperatura ambiente sob agitação, e a mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas. Em seguida adicionou-se cloreto de metileno à mistura de reacção, e os inorgânicos foram recolhidos por filtração, e o filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a camada orgânica extraída foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi retirado por destilação e o resíduo assim obtido foi recristalizado para se obter 0,55 g (rendimento de 68%) do composto do título. p.e. 151-152°C (2-propanol) agulhas amarelo claras r i 31 lctjD = _2,0° (1 - 50, c. 2,3; clorofórmio)

Análise elementar (%); Como C 21H23C1FN30 Calculada: C: 65,03 H:5,98 N:10,83 Encontrada: C: 64,91 H:6,05 N:10,68 29 r\

Exemplo 4 (R)-1-(4-fluorofenil)—3—[3—[1—(2-fluorofenilmetil)]-piperidil]-2-imidazolidinona

Uma mistura de 0,50 g (1,90 mmol) de (R)-l-(4-fluorofenil)-3-(3-piperidil)-2-imidazolidinona, 0,28 g (1,02 eg.) de cloreto de o-fluorofenilbenzilo, 0,29 g (1,51 eg.) de trietilamina e 10 ml de etanol num balão de fundo redondo de 200 ml, foi submetida a refluxo durante 1,75 horas. Em seguida, a mistura de reacção foi destilada sob pressão reduzida, adicionou-se água ao resíduo, e foi tornado alcalino com amónia aquosa, sendo extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas extraídas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etilo:n-hexano 2:1), e em seguida recristalizado para se obter 0,45 g (rendimento de 64%) do composto do título. p.f. 96-97°C (acetato de etilo:n-hexano) placas brancas 27 [a]D = +20° (1 = 50, c. 2,1; clorofórmio)

Análise elementar (%); Como C 21^23^3^3® Calculada: C: 67,91 H:6,24 N:11,31 Encontrada: C: 67,88 H:6,43 N:11,32

Exemplo 5 (R)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-[1-(2-metoxifenilmetil)]-piperidil]-2-imidazolidinona

Adicionou-se a 0,26 g (0,99 eg.) de álcool 2-metoxibenzílico num balão de fundo redondo de 200 ml, 2,00 ml 30

(quantidade em excesso) de cloreto de tionilo em porções à temperatura ambiente, e, após fazer reagir a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente por si só, a mistura de reacção foi destilada sob pressão reduzida.

Ao resíduo obtido adicionou-se 10 ml de etanol, 0,50 g (1,90 mmol) de (R)-l-(4-fluorofenil)-3-(3-piperidil)-2- imidazolidinona e 0,29 g (1,51 eg.) de trietilamina alternadamente à temperatura ambiente, e a mistura foi submetida a refluxo durante 4 horas. Em seguida, a mistura de reacção foi destilada sob pressão reduzida, adicionou-se água ao resíduo, e foi tornado alcalino com amónia aquosa, sendo extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas extraídas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etilo), e em seguida destilado sob pressão reduzida para se obter 0,11 g (rendimento de 35%) do composto do título. p.e. 310°C/0,8 mmHg. Óleo amarelo 22 [cc]d = +23° (1 = 50, c. 1,1; clorofórmio)

Análise elementar (%); Como C22H26FN302

Calculada: C: 68,91 H:6,83 N:10,96 Encontrada: C: 68,72 H:6,86 N:10,98 0 material de partida, (R)-1-(4-fluorofenil)-3-(3 piperidil)-2-imidazolidinona foi sintetizado da seguinte forma: 31

Exemplo referencial 10 (R)-1-(4-fluorofenil)-3-(3-piperidil)-2-imidazolidinona A uma solução de 150 ml de metanol de 5,50 g (15,6 mmol) de (R)-1-(4-fluorofenil)-3-[3-(1-fenilmetil)piperidil]-2- imidazolidinona (Exemplo 1) num balão de fundo redondo de 300 ml, adicionou-se 1,96 g (2 eg.) de formato de amónio e 30 ml de uma suspensão aquosa de 0,,83 g (quantidades de 15%) de 10% Pd-C alternadamente à temperatura ambiente e esta mistura de reacção foi submetida a refluxo durante 4 horas. A temperatura da mistura de reacção foi baixada para a temperatura ambiente, o catalisador foi recolhido por filtração, e o filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi recristalizado para se obter 2,23 g (rendimento de 54%) do composto do título. p.e. 167-168°C (acetonitrilo) prismas incolbres r 24 [α]d = +13° (1 = 50, c. 5,5; clorofórmio)

Análise elementar (%); Como C14H18FN30 0,2H2O

Calculada: C: 63:00 H:6,95 N:15,74 Encontrada: C: 62,92 H:6,85 N:15,86

Exemplos 6 até 22

Os compostos seguintes foram sintetizados por métodos semelhantes aos Exemplos 3 até 5, utilizando (R)-l-(r-fluorofenil)-3-(3-piperidil)-2-imidazolidinona (Exemplo referencial 10) como material de partida. 32

Quadro 1

Exemplo ^y— (ch2)" R Ponto de Fusão (Solvente para recristalização) Rotação Especifica** (c.concentração; solvente) Análise Elementar (%) calculada/encontrada 6 96-97°C (n-Hexano:AcOEt) r η 27 L«Jn - +6,3° (c.2,2; CHC13) c51h„f,n7o 0:67,91 H:6,24 N:ll,31 0:67,86 H:6,29 N:ll,30 7 105-106°C (n-Hexano:AcOEt) [«]n27= +7,0° (c.2,3; CHCI3) Ο,,Η,,Ε,Ν,Ο 0:67,91 H:6,24 N:ll,31 0:68,19 H:6,14 N:ll,23 8 /Me Ολ 115-117°C (n-Hexano:AcOEt) [«]n - +8,0° (c.2,6; CHCI3) C91H„F,N,0 0:71,91 H:7,13 N:ll,44 0:71,87 H:7,38 N:ll,30 9 Me 95°C (n-Hexano:AcOEt) [«In - +8,5° (c.2,0; CHCI3) C„H„F,N,0 0:71,91 H:7,13 N:ll,44 0:72,02 H:7,26 N:ll,39 10 Me_0^ 162-163°C (n-Hexano:AcOEt) [«]n “ +7,9° (c.2,2; CHCI3) Ο,,Η,,Ρ,Ν,Ο 0:71,91 H:7,13 N:ll,44 0:72,06 H:7,25 N:ll,40 33

Quadro 2

Exemplo ^y— (cH2)n R Ponto de Fusão (Solvente para recristalização) Rotação Específica** (c.concentração; solvente) Análise Elementar (%) calculada/encontrada 14 137-138°C (iso-Pr20) 2 8 [«]n = +3,7° (C.2,9; CHC13) C:71,91 H:7,13 N:ll,44 C:71,73 H:7,26 N:ll,41 15 “-Os 180-181°C (CH3CN) [«In “ -5,4° (c.2,8; CHCI3) Ο,,Η,,ΒΓΕΝ^Ο C:58,34 H:5,36 N:9,72 C :58,17 H:5,42 N:9,73 16 nc-G^ 115-116°C (2-PrOH: iso-Pr20) 30 [«]n “ -20° (C.2,5; CHCI3) Ο,,Η,,ΕΝ,Ο C: 69,82 H:6,13 N:14,80 C:70,02 H:6,14 N:14,77 34

17 \ 113-114°C (n-Hexano) r ·. 30 [«]n “ +2,4° (c.2,3; CHCI3) C„H„FN30 C:73,32 H:7,88 N:10,26 C:73,35 H:7,91 N:10,13 18 —O-N 138-139C (CH3CN-2 -PrOH) r ·, 28 [a]n = +4,5° (C.2,3; CHCI3) C„H,hFN,0, C:69,50 H:7,10 N:10,57 C:69,41 H:7,25 N:10,45 19 Χ>λ 103-104°C (n-Hexano) [«In31- +3,5° (c.2,4; CHCI3) C,iH,nFN,0 C: 72,88 H:7,65 N:10,62 C:72,94 H:7,73 N:10,59 20 MeS-^~y-^ 141-142°C (2-PrOH) [«]n “ -5,6° (c.2,6; CHCI3) C»»H,fiFN.,OS C:66,14 H:6,56 N:10,52 C:66,14 H:6,83 N:10,50 ** 1 = 50

+ ** sal de HC1 1 = 50 35 7

~-f7

Exemplo 23 (R)-1-(2-fluorofenil)-3-[3-(1-fenilmetil)piperidil]-2-imidazolidona

Adicionou-se gota-a-gota a 0,76 g (1,97 mmol) de (R)-N-3-(l-fenilmetil)piperidil-N-(2-metoxietil)-N'-2-fluorofenilureia, 20 ml de ácido bromidrico a 48% sob agitação e arrefecimento com gelo, e em seguida a mistura foi submetida a refluxo durante 8 horas. A mistura de reacção foi vertida sobre água gelada e adicionou-se hidróxido de potássio sob arrefecimento com gelo para tornar o pH igual a 12 ou superior, o qual foi extraído três vezes com 20 ml de cloreto de metileno. As soluções extraídas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. Em seguida, o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (alumina, acetato de etilo:n-hexano = 1:1). Em seguida foi cristalizado a 5°C e recristalizado para se obter 0,37 g (rendimento de 53% do composto do título. p.e. 90-92°C (n-hexano) pós incolores r i 25 [a]D = +9,8° (1 = 50, c. 1,0; clorofórmio)

Análise elementar (%); Como C21H24FN3O

Calculada: C: 71,36 H:6,84 N:11,89 Encontrada: C: 71,21 H:6,84 N:12,03 O material de partida, (R)-N-3-(l-fenilmetil)-piperidil-N-(2-metoxietil)-N'-2-fluorofenilureia foi sintetizado da seguinte forma: 36 r\.

Exemplo referencial 11 (R)-3-(metoxiacetilamino)-1-fenilmetilpiperidina

Adicionou-se a 50 ml de uma solução de tetrahidrofurano anidra de 5,00 g (26,3 mmol) de (R)-l-fenilmetil-3-aminopiperidina (Exemplo referencial 7) num frasco de 3 tubuladuras de 300 ml, 50 ml de uma solução de tetrahidrofurano anidra de 3,20 g (1,2 eg.) de trietilamina, e, a esta mistura de reacção adicionou-se gota-a-gota 50 ml de uma solução de tetrahidrofurano anidra de 2,85 g (1,0 eg.) de cloreto de metoxiacetilo sob agitação e arrefecimento com gelo. Após reacção durante 5 horas à temperatura ambiente, adicionou-se cloreto de metileno e uma pequena quantidade de água para extrair (20 ml x 6). As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. Em seguida, o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (alumina, acetato de etilosn-hexano = 1:1) para se obter 6,67 g (rendimento de 97%) do composto do título na forma de um óleo amarelo claro. r i 20

IaJd = +6,4° (1 = 50, c. 2,0; etanol) MASSA; Como C15H22N202 m/e; 262 (M+, base), 217, 173

Exemplo referencial 12 (R)-3-(2-metoxietilamino)-1-fenilmetilpiperidina

Adicionou-se gota-a-gota a 50 ml de uma suspensão de tetrahidrofurano anidro de 0,87 g (2,0 eg.) de hidreto de lítio alumínio num balão de fundo redondo de 300 ml, 20 ml de uma solução de tetrahidrofurano anidro de 3,00 g (11,4 mmol) de (R)-3-(2-metoxiacetilamino)-1-fenilmetilpiperidina. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi submetida a 37

refluxo durante 3 horas. Adicionou-se ainda 0,87 g (2,0 eg.) de hidreto de lítio alumínio e a mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas. A mistura de reacção foi agitada sob arrefecimento com gelo e, após adição de 180 ml de acetato de etilo e de uma solução aquosa de 10 ml de hidróxido de sódio (1,82 g, 4,0 eg.) alternadamente e agitação durante 30 minutos, adicionou-se sulfato de magnésio anidro e filtrou-se por celite. 0 filtrado foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (alumina, acetato de etilo:n-hexano = 1:2) para se obter 2,03 g (rendimento de 72%) do composto do título na forma de um óleo castanho.

[a]D = _io° (1 = 50, c. 1,0; acetato de etilo) MASSA; Como C15H24N20 m/e; 248 (M+), 216, 173, 147 (base), 134 Exemplo referencial 13 (R)-N-3-(1-fenilmetil)piperidil-N-(2-metoxietil)-N'-2-fluorofenilureia

Adicionou-se gota-a-gota a 20 ml de uma solução de cloreto de metileno seco de 1,00 g (4,03 mmol) de (R)-3-(2- metoxietilamino)-l-fenilmetilpiperidina num balão de 100 ml de fundo redondo, uma solução de 0,55 g (1,0 eg.) de 2- fluorofenilisocianato em 5 ml de cloreto de metileno sob agitação e arrefecimento com gelo. Após agitação da mistura de reacção durante 8 horas à temperatura ambiente, o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em 30 ml de cloreto de metileno, o qual foi extraído com 20 ml de ácido clorídrico 3N (x 4). Esta camada de ácido clorídrico foi levada a pH 12 ou superior com solução aquosa diluída de hidróxido de potássio sob arrefecimento com gelo. Esta foi extraída com 20 ml de cloreto de metileno (x 4), em seguida seca sobre sulfato de 38

'"'Λ sódio anidro, e o solvente foi retirado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etilo:n-hexano = 1:2) para se obter 0,85 g (rendimento de 55%) do composto do título na forma de um óleo amarelo claro.

[α]ο = +15° (1 = 50, c. 1,2; acetato de etilo) MASSA; Como C22H28FH3O2 m/e; 385 (M+), 354, 248, 14 (base), 134 Exemplo 24 (R)-1-(3-fluorofenil)-3-[3-(1-fenilmetil)piperidil-2-imidazolidinona O composto do título foi sintetizado de modo semelhante ao exemplo 23, utilizando (R)-N-3-(1-fenilmetil)piperidil-N-(2-metoxietil)-N'-3-fluorofenilureia. p.f. 84-86°C (n-hexano) agulhas incolores r i 26 [a]D = 11o (i = 50, c. 1,0; clorofórmio)

Análise elementar (%); Como C 21H24FN3O Calculada: C: 71,36 H:6,84 N:11,89 Encontrada: C: 71,25 H:6,96 N:11,67 O material de partida, (R)-N-3-(1-fenilmetil)piperidil-N-(2-metoxietil)-N'-3-fluorofenilureia foi sintetizado de modo semelhante ao Exemplo referencial 13, utilizando (R)-3-(2-metoxietilamino)-l-fenilmetilpiperidina (Exemplo referencial 12) e ácido 3-fluorofenilisociânico. 39

Exemplo referencial 14 (R)-N-3-(1-fenilmetil)piperidil-N-(2-metoxietil)-N'-3-fluorofenilureia p.f. 91-94°C (n-hexano) pós incolores 22 [a]D = +17° (1 = 50, c. 1,0; acetato de etilo) MASSA; Como C22H28FN3O2 m/e; 385 (M+), 354, 173, 147, 91 (base)

Exemplo experimental 1 Teste bioquímico in vitro 1) Experiência de ligação de radioligando ao receptor colinérgico muscarínico do tipo Mj Método: Adicionou-se a um espécimen de membrana sináptica bruta preparada a partir de todos os cérebros (excepto cerebelo e tronco cerebral) de ratazanas, [ 3H]-pirenzepina ([3H]-PZ, concentração final: 1 nM) e composto teste, e a mistura foi incubada durante 60 minutos a 25°C. Após paragem da reacção por filtração de sucção a alta velocidade, mediu-se a radioactividade em filtro com o contador de cintilação líquida. O nível de ligação específica de [3H]-pirenzepina foi determinado subtraindo o nível de ligação não específica em presença de atropina (1 μΜ) do nível de ligação total. Colocando a ligação [3H]-pirenzepina na ausência do composto teste a 100, a concentração do composto para descer em 50% (valor de IC50) foi tornada um índice da actividade de ligação do composto ao receptor muscarínico M2 (referência: J.A.D.M. Toner et al., Life Science, 1987, 40, 1981-1987). 40

2) Experiência de ligação de radioligando ao receptor colinérgico muscarínico do tipo M2 Método; Conduziram-se procedimentos semelhantes à experiência da afinidade com o receptor Mlf com a excepção de que o espécimen de membrana sináptica bruta foi preparado a partir do tronco cerebral (bolbo raquidiano-protuberância) de ratazana e utilizou-se benzoato de [3H]-quinuclidilo ([3H]-BQN, 0,1 nM) como um ligando radioactvo. 3) Selectividade ao receptor M2

Esta foi determinada a partir da razão de valores de IC50 do composto obtido a partir das experiências de ligação aos receptores muscarínicos de Mj e M2.

Selectividade do receptor = valor IC50 valor IC5o ([3H]-BQN) ( [ 3H]-PZ)

Quadro 4 NS do composto [3H] - PZ (MJ IC50 μΜ [3H] - QNB (MJ IC50 μΜ IC50 (M2) / IC50 (MJ Exemplo 1 0,03 0,5 16,7 Exemplo Referencial 8 0,08 1,09 13,6 Exemplo Referencial 9 3,7 > 10,0 > 2,7 41

Resultados: 0 Quadro 4 ilustra a afinidade e selectividade do composto de acordo com a presente invenção para os receptores Mx e M2. Os valores IC50 de [3H]-PZ significam a afinidade para o receptor M: e os valores IC50 de [ 3H ] -BQN a afinidade para o receptor M2. É ilustrado que quanto maior a razão de M2/Mlf maior a selectividade para o receptor Mj.

Os resultados mostram que o composto de acordo com a presente invenção tem patente afinidade para o receptor muscarinico central Mx e que tem muito maior selectividade para o receptor M1 do que para o receptor M2. Além disso, na afinidade para os receptores, o composto de acordo com a presente invenção (isómero R) é cerca de 3 vezes mais excelente do que o do Exemplo referencial 8 (forma racémica) e cerca de 120 vezes mais excelente do que o do Exemplo referencial 9 (isómero S).

Exemplo experimental 2

Teste farmacológico in vivo

Teste sobre a amnésia induzida por pirenzepina

Utilizaram-se como cobaias estirpes StdiddY de ratos macho com peso corporal de 24 a 34 g (idade em semanas: 5-6) (Nippon SLC). Para o dispositivo, utilizou-se um equipamento do tipo "em linha" passivo sem retorno (feito por Ohara Medicai Co., Ltd.) consistindo de dois compartimentos iluminado e escuro. No teste de aquisição, o rato foi colocado no compartimento iluminado e, 10 segundos depois abriu-se a porta de guilhotina divisória. Assim que o rato passou para o compartimento escuro, a porta de guilhotina fechou-se e aplicou-se um choque eléctrico de 41 a 45 V durante 1 segundo através das barras da grelha metálica do chão. O teste de retenção foi conduzido após 24 horas. No teste de retenção, o rato foi colocado de novo no compartimento iluminado e o tempo que levou a passar para o compartimento escuro foi medidò durante um máximo de 300 segundos como uma reacção de latência; 42 w í'—T? para ratos que apresentaram maior latência do que esta, o tempo foi considerado de 300 segundos. A indução de amnésia foi efectuada fixando um rato em posição sem anestesia 20 minutos antes de aprender o teste de aquisição e injectando pirenzepina (10pg/2pl/rato) bilateralmente nos ventrículos cerebrais utilizando uma microseringa. Além disso, também se providenciou um grupo ao qual não se administrou pirenzepina antes do teste de aquisição (grupo não-amnésia de comparação). Os ratos foram distribuídos de modo a serem 12 a 21 animais por grupo e o composto teste foi administrado oralmente a 30 ou 60 minutos antes do teste de aquisição. A taxa de recuperação foi calculada de acordo com a equação seguinte e os resultados estão ilustrados no Quadro 5 (referência: M.P. Callfield et al., J. Pharm. Pharmacol. 1983, 35, 131-132). latência do grupo amnésia administrado c/composto

Latência do grupo tratado c/pirenzepina X 100

Latência do grupo tratado c /pirenzepina latência do grupo nao-amnésia de comparação

Taxa de recuperação 43

Quadro 5

Composto Dose (mg/kg) N2 de animais usados latência da reacção Média ± E.P. Taxa de recuperação (%) Não-tratado - 13 154,0 ± 29,7** Rato tratado com Pirenzepina - 13 58,8 ± 27,1 Exemplo 1 3 13 91,5 ± 21,4 34,3 10 13 133,0 ± 29,3* 77,9 30 12 166,9 ± 40,2* 113,6 Não-tratado - 21 276,0 ± 12,9** Rato tratado con Pirenzepina - 21 93,0 ± 26,1 Ex. Referencial 8 3 21 55,1 ± 20,0 -20,7 10 21 153,7 ± 27,6* 33,2 Não-tratado - 12 211,6 ± 26,2* Rato tratado ccm Pirenzepina - 12 91,5 ± 30,3 Ex. Referencial 9 3 12 63,3 ± 32,1 -23,5 10 12 61,5 ± 26,5 -25,0 30 13 113,2 ± 36,2 18,1 *τ ρ<0,05 **: ρ<0,01 Com diferenças significativas em relaçao aos ratos tratados com pirenzepina.

Resultados: O Quadro 5 mostra o efeito de recuperação do composto de acordo com a presente invenção, sobre a amnésia induzida por pirenzepina. A redução da latência da reacção nos ratos tratados com pirenzepina relativamente ao grupo sem tratamento, indica uma diminuição do efeito da aprendizagem devido ao choque eléctrico, ou seja, que é causada amnésia. A extensão da latência da reacção com o composto significa portanto a recuperação da amnésia. 44 /

Os resultados mostram que o composto de acordo com a presente invenção (isómero R) e o composto do Exemplo referencial 8 (forma racémica) tem efeito de recuperação muito excelente sobre a amnésia causada pelo distúrbio dos nervos colinérgicos centrais. O composto do Exemplo referencial 9 (isómero S), pelo contrário, não conseguiu recuperar a amnésia induzida com pirenzepina.

Exemplo experimental 3

Teste de toxicidade in vivo

Utilizaram-se como cobaias 4 animais por grupo de estirpes Std:ddY de ratos macho com peso corporal de 26 a 30 g (idade em semanas: 5) (Nippon SLC). 0 composto de teste foi suspendido em solução de goma arábica a 5% e administrado oralmente. Os sintomas comuns e a morte causados com o composto foram registados durante 3 dias após a administração. 45 y

C

Quadro 6 NQ do Dose (mg/kg) composto 300 600 1200 Exemplo 1 Nada Nada Nada Exemplo Referencial 8 Nada Convulsão 3/4 Morte 4/4 Exemplo Referencial 9 Convulsão 2/4 Morte 1/4 Morte 4/4

Resultados: O Quadro 6 mostra os sintomas comuns e a mortalidade que surgiram na altura da administração do composto de acordo com a presente invenção.

Com o composto de Exemplo referencial 8 (forma racémica), observou-se a convulsão a 600 mg/kg e a morte a 1200 mg/kg, e, com o composto do Exemplo referencial 9 (isómero S), tanto a convulsão como a morte foram observadas na administração de 300 mg/kg ou mais. Por outro lado, com o composto de acordo com a presente invenção, tal sintoma não surgiu mesmo a 1200 mg/kg. Foi sugerido que a acção tóxica apresentada com a forma racémica dependia do isómero S. 46

Utilidade na indústria

Tal como descrito acima, os derivados de imidazolidinona opticamente activos ou os seus ácidos em adução com actividade colinérgica funcional (actividade muscarinica Mx) são úteis como drogas terapêuticas da demência senil.

47

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de imidazolidinona opticamente activos representados pela fórmula geral (1)

de hidrogénio, átomos de halogéneo, grupos alquilo de baixo peso molecular com 1 a 6 átomos de carbono os quais podem ser substituídos por átomos de halogéneo, grupos alcóxi de baixo peso molecular com 1 a 4 átomos de carbono, grupos alquiltio de baixo peso molecular com 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo de baixo peso molecular com 1 ou 2 átomos de carbono na entidade alcóxi, grupos nitro, grupos amino os quais podem ser substituídos por acetilo ou por um ou dois grupos alquilo de baixo peso molecular com 1 a 6 átomos de carbono, ou grupos ciano, e n significa 1 a 4), ou seus sais de adição ácida.
2. Compostos ou seus sais de adição ácida de acordo com a reivindicação 1, em que R é um átomo de hidrogénio, R1 é qualquer átomo de halogéneo, grupo alquilo de baixo peso molecular com 1 a 6 átomos de carbono que podem ser substituídos por átomo de halogéneo e grupo alcóxi de baixo peso molecular com 1 a 4 átomos de carbono, e n é 1 na fórmula geral (1).
3. Compostos ou seus sais de adição ácida de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é um átomo de halogéneo, R é qualquer átomo de halogéneo, grupo alquilo de baixo peso molecular com 1 a 6 átomos de carbono que podem ser substituídos por átomo de 1 4 >

halogéneo e grupo alcóxi de baixo peso molecular com 1 a 4 átomos de carbono, e n é 1 na fórmula geral (1).
4. Compostos ou seus sais de adição ácida de acordo com a reivindicação 1, o qual é (R)-l-(4-fluorofenil)-3-[3_(i_ fenilmetilpiperidil)]-2-imidazolidinona.
5. Compostos ou seus sais de adição ácida de acordo com a reivindicação 1, o qual é (R)-l-(3-fluorofenil)-3-[3-(l- fenilmetilpiperidil)]-2-imidazolidinona.
6. Compostos ou seus sais de adição ácida de acordo com a reivindicação 1, o qual é (R)-l-(4-trifluorometilfenil)-3-[3-(l-fenilmetilpiperidil)]-2-imidazolidinona.
7. Compostos ou seus sais de adição ácida de acordo com a reivindicação 1, o qual é (R)-l-(3-trifluorometilfenil)-3-[3-(l-fenilmetilpiperidil)]-2-imidazolidinona.
8. Drogas anti-demência caracterizadas por conterem um ou mais tipos de derivados de imidazolidinona opticamente activos representados pela fórmula geral

(1) (em que R e R1 significam identicamente ou diferencialmente átomos de hidrogénio, átomos de halogénio, grupos alquilo de baixo peso molecular com 1 a 6 átomos de carbono os quais podem ser substituídos por átomos de halogéneo, grupos alcóxi de baixo peso molecular com 1 a 4 átomos de carbono, grupos alquiltio de baixo peso molecular com 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo de baixo peso molecular com 1 ou 2 átomos de 2 carbono na entidade alcóxi, grupos nitro, grupos amino os quais podem ser substituídos por acetilo ou por um ou dois grupos alquilo de baixo peso molecular com 1 a 6 átomos de carbono, ou grupos ciano, e n significa 1 a 4), ou seus sais de adição ácida como componentes efectivos. Lisboa, 11 de Julho de 2000 d AGK^TE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAI

3