PT93228A - Processos para a preparacao de novos derivados da 1-arilsulfonil 2-piperidona e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
na qual Ri em qualquer posição sobre o núcleo fenílo representa seia um radical alquilo linear/ ramificado ou cíclico/ saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono/ /2 seja um radical em que R3 e R3 iguais ou diferentes re~ R3 presentam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear/ saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono, ou formam juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical heterocíclico de carbono contendo eventualmente um outro heteroátomo. seia um radical ORS representando R* um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear/ ramificado ou cíclico contendo até 8 átomos de carbono, ou um radical arilo contendo até 14 átomos de carbono/ seia um radical SR4 ou S(0)R5, representando R4 e R5 um radical alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono. ou ainda representando R um radical naftilo, eventualmente substituído por um radical R*1, podendo Rf χ conter um dos valores indicados acima para Rj«
Ror radical alquilo, entende-se de preferência um radical alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo o radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, nrhexilo, ciclo-propilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou eiclohexilo.
Por radical alquilo insaturado, entende--se de preferência um radical etenilo, propenilo ou butenilo.
Quando R3 e R3 formam com o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical heterocíclico contendo eventualmente um outro heteroátomo, trata-se de preferencia de um radical piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, pírroli-. dinilo, hexahidroazepina ou octahidroazocina. 2
Entre os compostos preferidos obtidos de acordo com a invenção, podem citar-se os compostos em que R representa um radical
\ na qual Ri conserva a mesma significação anterior, e muito particularmente aqueles em que o radical Rj está na posição 4, e aqueles em que Ri representa o radicai 2 no qual K*2 e 1*3 R*3 idênticos ou diferentes, representam um radical alquilo linear ou ramificado contendo até 8 átomos de carbono ou formam com o átomo de azoto a que estão ligados um radical heterocí-clico.
Entre os compostos preferidos obtidos de acordo com a invenção, podem citar-se muito particularmente os compostos em que S*j e 1*2* iguais ou diferentes, representam um radical alquilo contendo até 4 átomos de carbono, bem como aqueles em que representa um radical piperidinilo ou hexahi-droazepina. A invenção tem mais particularmente por objecto um processo para a preparação dos compostos descritos a seguir na parte experimental e mais particularmente os compostos dos exemplos 2, 4 ou 5.
Os compostos com a fórmula (I) apresentam propriedades farmacológicas interessantes e nomeadamente acti-vidade antimuscarínica específica e selectiva.
Qs compostos de acordo com a invenção podem portanto ser utilizados como medicamentos, particularmente para o tratamento das doenças espasmódicas diversas em gastro--enterologia, em ginecologia, em obstrectícia, em urologia, em hepatologia e em radiologia. - 3 -
Entre os medicamentos de acordo com a invenção# podem citar-se mais partieularmente os produtos dos exemplos 2, 4 ou S* A posologia habitual é variável segundo a doença em cansa# o paciente a tratar e a via de administração , e pode estar compreendida entre 10 mg e I g por dia# por exemplo entre 30 e 60 mg por dia numa ou várias doses para o produto do exemplo 2 administrado por via oral.
Os compostos com a fórmula (I) podem ser portanto utilizados para preparar composições farmacêuticas que os contêm como ingrediente activo. Estas composições farmacêuticas podem ser sólidas ou líquidas e apresentar-se sob as formas farmacêuticas vulgarmente utilizadas em medicina humana# como por exemplo# comprimidos simples ou drageificados geleias# granulados# supositórios# preparações injectáveis# sendo preparadas segundo os métodos habituais. O ou os elementos activos podem ser incorporados como excipientes habitualmente utilizados nestas composições farmacêuticas# tais como talco# goma arábica# lactose# amido# estearato de magnésio# manteiga de cacau# veículos aquosos ou não aquosos» gorduras de origem animal ou vegetal# derivados da parafina# glicóis, diversos agentes molhantes dis-persantes ou emulsionantes e conservantes. 0 processo de preparação dos compostos cora a fórmula (I), objecto da invenção é caracterizado por submeter-se um composto com a fórmula (II): R-SOg-Hal (II) bromo e H con-acção do ácido na qual Hal representa um átomo de cloro ou de serva a significação indicada anteriormente# à 5-amino valérico (III); - 4 -
COOH
para se obter um composto com a fórmula (IV)s
SÔ2 a (IV) que se cicliza para se obter o produto com a fórmula (I) corres pondente
Num modo de realizacao preferida do processo da invenção: - A condensação do composto (II) com o ácido 5-amino valérico é realizada nas condições clássicas de SCHOTTEN-BAQMANN, na presença de uma base como a soda cáustica ou a potassa cáustica por exemplo no seio de um solvente orgânico como o te-trahi drofurano. - A ciclização do composto com a fórmula (IV) é realizada por meio de ura anidrido ácido, como o anidrido acético ou ainda por meio de outros agentes de condensação como o ácido sulfu-rico, anidrido fosfórico, ácido fosfórico, ácido metafosfóri-co, diciclohexilearbodiimida na presença de piridina ou bis--(trimetilsilil) amina com o cloreto de trimetilsililo.
Os compostos com a fórmula (II) utilizados como matéria de partida são conhecidos da técnica geral /“cf. Houben Weyl, 4& edição, vol. 9^ Cap 18 (l955j/. A preparação dos produtos utilizados como materiais de partida dos exemplos 3, 4, 5 e 6 é indicada a seguir.
0 processo da invenção permite a preparação de novos produtos intermediários, a saber compostos com a fórmula (IV) a seguir definida.
Os exemplos a seguir apresentados ilustram a invenção sem contudo a limitarem.
Exemolo 1 : 1--/4-(dimetilamino) benzenossulfonl17 2-pjperi- dinona.
Fase A: Ácido 5-.(4-dimetilaaiinobensenossulfonilamino) valérico. A uma solução compreendendo 2,34 g de ácido 5-amino valérico e 2,4 g de solução de soda cáustica em 24 cm3 de águaj são adicionados 4,4 g de cloreto do ácido (4-dimetilamino benzeno sulfonilo (Chem. Ber. 43, 3038, (1910)) e em seguida 24 cm3 de tetrahidrofurano para obter uma solução A temperatura eleva-se para 36^0. Mantem-se durante 4 horas sob agitação, evapora-se o tetrahidroxurano, acidifica-se o meio reaccional com ácido acético, extrai-se com clorofórmio, seca-se a fase orgânica e eliminam-se os solventes sob pressão reduzida. Obtêm-se 3,7 g do produto pretendido. F = 105-110SC. Após cristalização numa mistura de isopropanol-água (1-1), ofotem-se o produto fundindo a 118-120aC.
Análises CÍ3H20N2O4S
Calculada i C% 51,98 H% 6,71 m 9,33
Determinada* 51,85 5,77 9; 28
Fase B 8 1-/"4-(dimetilamino) benzenossulfonil7 2-piperidinoné.
Aquecem-se durante 3 horas sob 4,8 g do produto obtido na fase A com 4,8 g de.acetato de sódio em 48 cm3 de anidrido acético. Arrefece-se para a temperatura ambiente, evapora-se à secura, retoma-se o resíduo em 50 cm3 de água, filtra-se, seca-se e obtêm-se 3,7 g do produto bruto pretendido. F a l65-170aC. Após cristalização em etanol, obtêm-se 2,9 g do . produto puro. F = 169-171aC,
Análise : Calculada: Determinada:
Cl3H18N2°3s C% 55,30 H% 6,43 N% 9,92 55,5 6,5 9,8
Exemplo 2; 1-Γ&-(dietilamlnp) benzenossulfonil? 2-piperldinonc
Fase A : ácido 5“(4~dietilaminobenzenossulfonilamino) valerico.. A uma solução compreendendo 1,17 g de ácido 5-amino valêrico de 1,2 g de solução de soda cáustica em 12 cm3 de água, são adicionados 2,5 g de cloreto de 4-dietilamino benzeno sulfonilo e em seguida 12 cm3 de tetrahidrofurano para se obter uma solução, Agita-se I temperatura ambiente durante 2 horas, evapora-se o tetrahidrofurano, acidifica-se o meio reaccional com ácido acético, extrai-se com clorofórmio, seca-—se a fase orgânica e eliminara—se os solventes sob pressão reduzida, Obtêm-se 2,2 g do produto pretendido, F * 106-108®C.
Após cristalização numa mistura de isopropanol-água (l-l),obtem|--se o produto fundido a 109-110®©,
Análise i Calculada: Determinada: C% 54,86 B% 7,36 54,63 7,28 N% 8,53 8,65
Fase B 1-/4-(dietilamino) benzenossulfonil/ 2-piperidinona.
Aquecem-se durante 2 horas sob refluxo 2 g do produto obtido na fase A com 2 g de acetato de sódio em 20 c»3 anidrido acético. Arrefece-se para a temperatura ambiente, evapora-se â secura, retoma-se o resíduo numa mistura de clorofórmio e água, separa-se a fase orgânica, seca-se para se obterem após eliminação dos solventes 1,8 g do grupo bruto pretendido. F = 118-12sc. Após cristalização em isopropanol, obtêm-se 1,2 g do produto puro. F - 122-123SC.
- 7 - ΤηΓ'ΙΜΙί',,Ί1 t ^.•,νί.’ΤΓΓι'1·8^
Análises c15h22n2°3s
Calculadas C% 58,04 H% 7,14 N% 9,02 Determinadas 58,28 7,34 9,09 0 cloreto de 4-(dietilamino) benzenossulfo-nilo utilizado como material de partida foi preparado conforme se indica no pedido de patente europeia publicada sob o nô. 0 033 578.
Exemplo 3 s 1-/4-(dipropilamino) benzenossulfonll? 2-piperidi·» nona. A. uma solução compreendendo 2,76 g de ácido 5-amino valérico e uma solução de 2,82 g de soda cáustica em 28 cm3 de água, adiciona-se uma solução de 6,5 g de cloreto de 4-dipropilamino benzeno sulfonilo e em seguida 28 cm3 de tetra-hidrofurano» Mantem-se em agitação durante 2 horas, evapora-se o tetrahidrofurano, acidifica-se o meio reaccional com ácido acético, filtra-se o sólido formado, lava-se com água e seca-se. Obtêm-se 6 g do produto pretendido. F = 95.982c» Apôs cristalização numa mistura de isopropanol-água (1-1), obtêm-se 5 g do produto fundido a 98-99sC.
Análise : ^17^28^2^43
Calculada: C% 57,28 m 7,92 N9á 7,86
Determinadas 57,34 8,0 7,91
Fase B s 1-/4-(dipropilamino) benzenossulfonil^ 2-piperidinona.
Aquecem-se durante 2 horas sob refluído 5 g do produto obtido na fase A com 5 g de acetato de sódio em 50 cm3 de anidrido acético. Arrefece-Se para a temperatura ambien te, evapora-se à secura, retoraa-se o resíduo em 50 cm de água, seca-se para se obterem 4,4 g do produto pretendido. F=105-1®82Ç apôs cromatografia em sílica (eluentes acetato de etilo-n-hexanp 1-1). Apôs cristalização em isopropanol, obtêm-se 3,2 g do pro-
duto puro. F -Análise : Calculada: Determinada: 110-11120*
C17H26K2°3S C% 60,32 U% 7,74 « 8,28 60,48 7,81 8,36 0 cloreto de 4-dipropilamittobenzenossulfo-nilo ê preparado da forma seguinte:
Adicionam-se, a uma temperatura compreendida entre +5SC e +10aC, 10,2 g de Ef,M-dipropilanilina (annalen der Chemie 214, 168) numa solução contendo 10,86 g (ou seja 8,86 cm^} de clorossulfonato de trimetilsililo e 50 cm^ de dí-clorometano. Deixa-se regressarà’temperatura ambiente, evapora--se â secura, retoma-se o resíduo em acetona, filtra-se © produto sólido e seca-se. Obtêm-se 4,9 g de acido que se retomam em 100 cm^ de dielorometaao e adicionam-se 2,63 g de pentacloreto de fos-foro e aquece-se sob refluxo durante 4 horas. Arrefece-se para a temperatura ambiente, evapora-se à secura, retoma-se o óleo residual em benzeno e água* Separa-se a fase orgânica, seca-se e evaporam-se os solventes. Obtêm-se 4,5 g de óleo que se utilizam tal e qual na fase seguinte.
Exemplo 4 8 1-/4-(l-pioeridinil) benzenossulfonil7 2-pjperi- dinona
Fase A : Acido 5-(4~piperidinilbenzenossUl£onilamino)valerico. A uma solução compreendendo 3,51 g de ácido 5-amino valérico e 3,6 g de uma solução de soda cáustica em 35 cm3 de água, são adicionados 7,8 g de cloro de 4-piperidino benzeno sulfonilo e em seguida 35 cm^ de tetrahidrofurano para se obter uma solução. A temperatura eleva-se para 35SC. Mantém--se durante 4 horas sob agitação à temperatura ambiente, eva-pora-se o tetrahidrofurano, acidifica-se o meio reaccional com ácido acético, dilui-se com 100 cm^ de água, extrai-se com clorofórmio, seca-se a fase orgânica e eliminam-se os solventes - 9
ηΓ * sob pressão reduzida. Obtêm-se 5/8 g do produto pretendido. F = I15-120SC. Após cristalização numa mistura de isopropanol--água (1-1), obtêm-se o produto fundido a 120-1222C.
Análise : C15H24N2^4S
Calculadas C% 56/45 H% 7/10 N% 8/23
Determinada* 56/19 7/05 8,06 FASE B : 1-/^4-(1-piperidinil) benzenossulfonil/ 2-piperidiss nona.
Aquecem-se durante 4 horas sob refluxo 5 g do produto obtido na fase A com 5 g de acetato de sódio em 50 cm3 de anidrido acético. Arrefece-se para a temperatura ambiente, evapora-se à secura, retoma-se o resíduo em 50 cm3 de água, filtra-se, seca-se para se obterem 4,4 g do produto bruto pretendido. F - 140-1452C. Após cristalização em etanol, obtêm-se 3,4 g do produto puro# F = 145-146SC.
Análise: C16H22N2°3S
Calculada : C% 59,60 H% 6,88 N% 8,69
Determinada: 59,51 6,97 8,63 0 cloreto de 4-piperidinilaminobenzeno sul-fonilo foi preparado da forma seguinte: A uma solução compreendendo 8,46 g de anidrido sulfurico em 45 cm3 de cloreto de metileno arrefecida entre ÔSC e -52C, sao adicionados gota a gota 9,3 g de dioxa-no e em seguida 17,1 g de N-fenil piperidina dissolvidos em 45 cm3 de cloreto de metileno* Deixa-se regressar à temperatu-re ambiente, e em seguida aquece-se sob refluxo durante 1 hora, evapora-se à secura, neutraliza-se com uma solução a 10% de carbono de sódio, concentra-se a fase aquosa e seca-se o resíduo que se trata com 2Q0 cm3 de cloreto de fosforilo e . 21,8 g de pentaeloreto de fósforo durante 12 horas à temperatu-[ ra ambiente. Evapora-se à secura, retoma-se o resíduo em cloro- - 10 -
fôrmio com um pouco de água/ separa-se a fase orgânica» seca -se com sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se o solvente. Obtêm-se 19 g do produto pretendido que se utilizam tal e qual na fase seguinte*
Exemplo 5 : 1-/4-(1-hexahidroazeoinil> benzenossulfonil7 2-pi- peridinona.
Fase A : ácido 5-(4-l~hexahidroazepinil benzenossulfoniiamino) valericó. A uma solução compreendendo 2,56 g de ácido 5-lmino valérico e 2,63 g de uma solução de soda cáustica em 60 cm^ de água, são adicionados 6 g de cloreto de 4-hexahidroa-zepino benzeno sulfonilo e em seguida 60 cm^ de tefcrahidrofura-no para se obter uma solução» Mantêm-se durante 2 horas sob agi-' tação à temperatura ambiente, evapora-se o tetrahidrofurano, acidifica-se o meio reaccional com ácido acético, filtra-se o precipitado, lava-se com água, seca-se para se obterem 4,65 g do produto pretendido. F * 135-14QSC. Após cristalização em isopropanol, obtem-se o produto fundido a 139-140SC.
Análise : ¢17826^2043
Calculada; C% 57,60 E% 7,39 7,90
Determinadas 57,46 7,37 7,98
Fase B ; 1-hexabidroazepinii) benzenossulfonil/ 2-pi- peridinona.
Aquecem-se durante 1 hora sob refluxo 4 g do produto obtido na fase A com 4 g de acetato de sódio em 80 cm^ de anidrido acético* Arrefecesse para a temperatura ambiente, evapora-se à secura, retoma-se o resíduo em 60 cm^ ae água filtra-se, seca-se obtendo-se 3,5 g do produto pretendido* Após cristalização em isopropanol, obtim-se 2,3 g do produto. F = 164-165SC.
11
Análise s C17H24N2°3S Calculada: C% 60,69 7,19 N% 8,33 Determinada: 60,75 7,09 8,41 O cloreto de 4-hexahidroazepini1 benzeno sulfonilo foi preparado da forma seguinte: A uma solução compreendendo 2,64 g de ani-drído sulfúrico em 78 cm3 de cloreto de metileno arrefecido entre +52C e +102C, são adicionados gota a gota 2,91 g de dío-xano e em seguida 5,26 g de 1-fenil bexahidroasepina (Tetrahe-dron 41_ (1985 p* 101—106) em 53 cm3 de cloreto de metileno. Deixa-se regressar à temperatura ambiente, e era seguida aquece--se sob refluxo durante 2 horas, arrefece-se novaraente para a temperatura ambiente, adicionam-se 200 cm3 de éter etílico em suspensão, filtra-se o precipitado, lava-se cora éter, seca--se para se obterem 7,2 g de ácido (F = 2352C decomp.) que se tratam com 36 cm3 de cloreto de fosforilo em 36 cm3 de cloreto de metileno e 5,87 g de pentacloreto de fósforo durante 4 horasà temperatura ambiente. Evapora-se à secura, retoma--se o resíduo com 100 cm3 de água e 150 cm3 de clorofórmio, separa-se a fase orgânica, seca-se em sulfato de sódio, filtra--se e evapora-se o solvente. Obtêm-se 6,6 g do produto pretendido. F = 85-88SC.
Exemplo 6 : 1-/4-(1-ãzàciclooctlI) benzenossulfonil? 2-pjpe- ridinona.
Fase A : Ácido 5-(4-(1-ãzãaiclootil) benzenossulfonilamino) valêrico. A uma solução compreendendo 1,82 g de ácido 5-amino valêrico e 1,87 g de uma solução de soda cáustica em 45 cm3 de agua, são adicionados 4,5 g de cloreto de 4-aza-ciclooctil benzeno sulfonilo e em seguida 45 cm3 de tetrahi-drofurano para se obter uma solução. Mantêm-se durante 2 horas sob agitação à temperatura ambiente, evapora-se o tetrahidro-furano, acidifica-se o meio reaccional com adição de ácido 12 -
acético» filtrasse o precipitado, lava-se com água, seca-se para se obterem 3,6 g do produto pretendido. F - 149-15q2c. Apôs cristalizaçao numa mistura de isopropanol agua (1-1), obteve-se o produto fundido a 153-1542C.
Análise : C18H28N2°4S
Calculadas C% 58,67 7,66 7,60
Determinadas 58,76 7,56 7,74 fase8-B_.J- 1"Z~4-( 1-azaciclootil) benzenossulfonil/ 2-piperidi-nona.
Aquecem-se durante 1 bora sob refluxo 3,4 g do produto obtido na fase A com 3,4 g de acetato de sódio em 68 c®3 de anidrido acético. Arrefece-se para a temperatura ambiente, evapora-se à secura, retoma-se o resíduo em 50 cm3 de água, filtra-se, seca-se para se obterem 2,87 g do produto pretendido P = 150-1529C. Após cristalização em isopropanol, obtêm--se 1,9 g do produto puro. F = 152~153SC.
Ãnálise._;_ C18H26M2°3S
Calculada! C% 61,68 E% 7,48 7,99
Determinadas 51,50 7,50 7,86 0 cloreto de 4-azaciclooctil benzeno sulfo- nilo foi preparado da forma seguintes
Fase A; l-azaciclooctil benzeno.
Aquecem-se a 1Q09C durante 20 minutos 4,3 g de arnida de sódio a 50 numa suspensão de tolueno em 18,9 cm^ (ou seja 16,9 g) de beptametilenamina e em seguida adicionam--se gota a gota 7,85 g (ou seja 5,03 cm^) de bromobenzeno. Aquece-se o meio reaccional sob refluxo durante 18 Jioras, arrefece-se para a temperatura ambiente, e sao adicionados 50 cm^ . de água. Adicionam-se 100 cm^ de benzeno, separa-se a fase or~ ] gânica, extrai-se com a ajuda de uma solução aquosa de ácido 13 -
ϊ clorídrico a 50%, alcaliniza-se com a ajuda de uma solução aquosa áe soda cáustica a 20%, separa-se a fase oleosa, extrai--se com éter etílico, seea-se e evapora-se o solvente. Após destilação do resíduo (Eb. 118-120SC sob 0,5 mm de Hg), obtêm-se 9,4 g do produto pretendido.
Análise : ^13¾ gN
Calculada: C% 82,48 H% 10,12 H% 7,40
Determinada: 82,28 9,95 7,52
Fase B : Cloreto de 4-azaciclooctil benzeno sulfonilo. A uma solução compreendendo 3,97 g de ani-drido sulfurico em 40 cm^ de cloreto de metiieno e arrefecido entre +5SC e +1GSC, são adicionados gota a gota 4,36 g de dio-xano e depois 9,4 g de l-azaciclooctil benzeno. Deixa-se regres; sar à temperatura ambiente, e em seguida aquece-se sob refluxo durante 1 hora. Arrefece-se novamente para a temperatura ambiente, dilui-se com 200 cm^ de éter etílico, filtra-se obtendo-se depois de secagem 13,3 g de ácido que se tratam com 10,34 g de pentacloreto de fósforo em 50 crn^ de cloreto de fosforilo e 50 cm^ de cloreto de metiieno durante 3 horas ã temperatura ambiente. Evapora-se à secura, retoma-se o resíduo com água e clorofórmio, separa-se a fase orgtnica, seca-se com sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se. Obtêm-se 13 g do produto pretendido.
Exemplos de composições farmacêuticas. a) Prepararam-se comprimidos com a formulação seguinte: — Produto do Εχ&ϊπρ 1 o 2 ......... ...........* ·.... 10 mg - Excipiente q.b. para um comprimido ............ 300 mg (Detalhes do excipiente: lactose, amido de trigo, amido tratado, amido de arroz, estearato de magnésio, talco). b) Prepararam-se geleias com a formulação seguinte: - 14
«Produto do exemplo 4 ....«..................... 20 mg -Excipiente q.b. para uma geleia ............... 300 mg (Detalhes do excipientei talco, estearato de magnésio, aerossol) .
ESTUDOS BIOQUÍMICOS E FARMACOLÓGICOS 1) Ligação a diferentes reeeptores cerebrais. a) Receptor muscarínico 1 . A sua preparação é feita a partir de Córtex recolhidos em cérebros de ratos macho pesando 150 a 200 g, (iffa Credo) moendo em Polytron num tampão Na/K 10 mH pH 7,4 Apôs incubação (alíquotas de 0,5 ml de homogeneizado) durante 60 minutos a 25sc na presença de 0,25 nM de *% pirenzepina isolada ou com o produto a ensaiar, ou com um excesso de pirenzepina a.10*% (para determinar a radioactividade fixada não especifica), os incubados são arrefecidos e filtrados. A filtração é efectuada em filtros Whatman GF/C previamente lavados numa solução de polietileno imina a 0,05%. Os filtros são lavados com 3x5 ml de tampão de fosfato Na/K 10 MM pB 7,4 efectuando-se as medidas por cintilação liquida. b) Receptor muscarínico 2. A preparação é efectuada a partir de cérebro de ratos macho pesando 150 a 200 g (Iffa Crédó)..
Os eerebros são moídos (Teflon-vidro) numa solução de sacarose 0,32 M. 0 homogeneizado é centrifugado durante 10 minutos a 1000 g (0 - 4sc). 0 sobrenadante obtido é recolhido e centri fugado a 30 000 g durante 15 minutos (0 - 4SC).
0 resíduo é recolocado em suspensão num tampão Tris 50 mM pH 7,5 e novamente homogeneizado e centrifu-gado de novo a 30 000 g durante 15 minutos (0 - 4&C).
Os resíduos, após eliminação do soforenadan-te, podem ser utilizados imedíatamente ou conservados durante 1 mês a -30SC.
Para uma experiência, os resíduos são em primeiro lugar descongelados, se necessário, à temperatura ambiente· e recolocados em suspensão com a ajuda de um Dounee num tampão Tris 50 mM pS 7,5. Colocam-se alíguotas de 2 ml numa in-cubadora durante 60 minutos a 25®C na presença de 0,3 nM de 3jj benzilato de guinuclidinilo, isolado ou com o produto a ensiar, ou com benzatropina a 10“% para determinar a radioactividade fixada não especifica»
Mo final da incubação, os tubos incubadores são arrefecidos para 4SC e filtrados rapidamente em filtros Whatman GF/C. Os filtros são lavados com 3 x 5 ml de tampão Tris 50 mH pH 7,5 depois efectua-se a medida por cintilação liquida (Henry I Yamamura, Solomon H. Snyder, Proc. Nat. Acatí. Sc. (1974' 71, nS 5, 1725-1729).
Os resultados sao expressos em CI50 (concentração necessária para inibir 50% da radioactividade especifica fixada). - 16 TABELA 1
Composto do exemplo Afinidade para os receptores rauscarínicos e M2 L ig/pirenzepina £ %7foenzil«to de quinuclidinilo 2 314 4600 4 128 2240 5 49 660
Os compostos dos exemplos 2, 4 e 5 mostram uma notável e interessante afinidade para o receptor musca rínico e principalmente para o receptor de tipo Mj. Em contrapartida os mesmos compostos mostram uma afinidade desprezável (CI50 5000-10000) para os outros receptores examinados entre os quais podem ser citados os de dopamina, histamina, serotonina (5 HTj e 5 HT2)r benzodiazepinas, GABA, adrenoreceptores (alfal, alfa2, betai, beta2) ou ainda os receptores opiácios (mu,Kappa) 2) Interacção e afinidade com diferentes receptores intesti-· nais. A interacção dos compostos com diferentes receptores foi avaliada sobre o ílio isolado de cabaias segundo o método seguinte.
Lavam-se segmentos de ílio de cobaias de 2,5--3 cm e colocam-se imediatamente em suspensão num banho contendo 10 ml de uma solução de Tyrode a 37eC e areja-se com uma mis tura de oxigénio (95%) e de gás carbónico (5%).Após um período de estabilização de 30 minutos ou menos, registam-se as contrae-ções, mantendo-se a preparação sob tensão constante de 1 g, com - 17 -
a ajuda de uma sonda ligada a um registador. Avalia-se a acçào agonista mantendo o composto em contacto com o tecido isolado durante um período necessário para exprimir a concentração máxima; e em seguida lava-se com a solução de Tyrode. Adiciona--se a dose seguinte a um banho que após a preparação regressa à sua linha de base* Como produto de referência, empregou-se a arecolina. Avaliou-se.a acção antagonista sobre as contrac-ções induzidas pela acéticolina (IX1Q"%), histamina (1X10~%)# e cloreto de bário (2 X 1Q*^M). Otilizam-se a atropina, a dife-nidramina e a papaverina corno produtos de referência. 0 tempo de contacto antes da adição do agonista foi de um minuto.
Para cada composto obtêm-se as curvaturas de resposta-dose com 4 a 6 concentrações diferentes e 3 a 5 provetes independentes* Determina-se a actividade agonista pelo pDg (logaritmo negativo da dose que produz 50% do efeito máximo). A actividade antagonista ê expressa por 015$ (concentração inihidora de 50% da resposta máxima).
Apresèntam-se os resultados obtidos com os compostos dos exemplos 2, 4 e 5 na tabela seguintes TABELA 2
Composto do exemplo Antagonista a diferentes agentes (CISOíM) Acção agonista - PD2 > - ACh Hístam. BaCl2 2 9,3 x 10-7 > 10-5 * 10-5 < 5 4 1,5 x 10-6 > 10-5 > 10-5 < 5 5 2,7 x 10-7 > 10-5 10-5 C 5 Atropina 9,5 x 10-9 Difenidrardna 8,3x10—7 Papaverina 4,5x10-5 Arecolina 6,68 18 -
de cobaias colocam em evidência que os compostos da invenção são agentes antimuscarínicos. Antagonizam as contrações induzidas pela acetilcolina mas não as que são induzidas pela hista-mina e cloreto de bário, 3) Acção anticolínérgiea win vivo".
Determinou-se a actividade anticolinérgica dos compostos avaliando a capacidade de inibirem os efeitos co-linomiméticos induzidos pelo earbaehol. Utilizou-se o sulfato de atropina como produto de referência.
Utilizam-se ratos machos CDj pesando 25 a 30 g. Eles foram repartidos em grupos de 6 animais e tratados por via intraperitoneal a doses escalares dos produtos ou 0,25% de Methocel para os testemunhos» Utílizam-se 12 animais para ca da dose. Apôs 30 minutos da administração dos compostos, injec-taiR-se os ratos por via sub-cutânea com 1 mg/Kg de carbachol, dissolvido num soro fisiológico.
Cada animai foi examinado 30 minutos após a injecção de carbachol para avaliar a presença de dierreia, salivação e lacrimejar? mediu-se também a temperatura do corpo por meio de um termómetro inserido de 1,5 cm no recto. 0 carbachol (1 mg/fcg s.c.) induziu diarreia salivação e lacrimejar em todos os ratos testemunhos e uma diminuição de temperatura rectal de 2,5SC aproximadamente.
Para cada composto, determinou-se e registou-se na tabela a seguir apresentada a dose capaz de inibir, em 50% dos animais, o aparecimento dos sintomas colinomiméticos induzidos pelo carbachol e aumentar de 1SC o efeito hipotérmicc induzido pelo agente colinérgieo. 19
Claims (1)
- Composto do exemplo Diarreia Dose m salivação g/Kg i.p* lacrimejar Temperatura d o- corpo 2 . 4 5 Atropina 5 6 2 0#04 > 50 > 50 25 o#oe ^ 50 > 50 7 50 0,05 > 50 > 50 50 G#03 Os resultados obtidos mostram que, contra-riamente à atropina# os compostos exercem "in vitro" uma àcção anticolinérgica selectiva ao nível da musculatura intestinal» R B X V I ΚΓ D I C k C 0 E S * ia - Processo para a preparaçao de compostos com a fórmula (I):(I) na qual R representa - ou um radicalna qual Εχ era qualquer posição sobre o núcleo fenilo representa seja um radical alquilo linear# ramificado ou cíclico# saturado ou insaturado, contendo até 8 átomos de carbono# ~ 20 -representam um átomo de hidrogénio* um radical alquilo linear, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono, ou for mam juntamente com o átomo de azoto a que estio ligados um radical heterocíclico carbonado contendo eventualmente um outro heteroátomo, seia um radicai OR' representado R* um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado, contendo até 8 átomos de carbono, ou ura radical arilo contendo até 14 átomos de carbono, seja um radical SR4 ou 8(0)15, representado R4 e R5 um radical alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado contendo até 8 átomos de carbono, - ou R representa um radical naftilo, eventualmente substituído por um radical R‘x, podendo R'i tomar um dos valores a seguir indicados para ΐχ, caracterizado por se submeter um composto com a fórmula (ll)s R“S02-Hal (II) na qual Hal representa um átomo dé cloro ou de bromo e R conserva a significação indicada anteriormente, à acção do ácido 5--amino valerico (III)(III) para se obter um composto com a fórmula (IV)s(XV)R que se ciclisa para se obter o produto com a fórmula (I) correspondente. 21« 23 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se utilizar como matéria prima um produto com a fórmula (II) na qual representa um radical _^>Sl conservando Εχ a mesma significação da reivindicação 1* - 3§ - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto em que o radical Εχ está na posição 4. - 4ã _ 2 em que R'2 e R'3, iguais ou diferen- Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado por se obter um composto em que Ηχ representa um radical Έ'' R*3 tes, representam um radical alquilo linear ou ramificada con \ tendo até 8 átomos de carbono ou formam com o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical beterocíclico. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obter um composto em que R'χ e R* 2 iguais ou diferentes, representam um radical alquilo contendo até 4 átomos de carbono. Processo ,de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obter um composto em que Κχ representa um 22 - radical píperidinilo» 8S *» Processo de acordo com a reivindicação h caracterizado por se escolher o produto cora a formula (II) de maneira a que se obtenham; ~l~/íÍ-(dietilamino) benzenossulf onijL/ 2-piperidlnona, 1-piperidinil) benzenossulfonil7 2-piperidinona, -1-/4-( 1-hexaMdroazepinil) benzenossulfonil7 2-piperidinona* _ ga _ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como princípio activo, um ou mais compostos com a fórmula (l), quando preparados de acordo com a reivindicação I, sob uma forma destinada a esta utilização. - 10a Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se utilizar como princípio activo um ou mais derivados com a fórmula (I) quando preparados de acordo com a reiuvindicação 8. à requerente reivindica a prioridade do pedido italiano apresentado em 22 de Fevereiro de 1989, sob o Hs. Χ9524-Δ/89. - 23 - # 1 * Lisboa# 21 de Fevereiro de 1990 # 1 *24 -
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