PT100689B

PT100689B - Derivados de 2-(4-hidroxipiperidino)-1-alcanol como agentes anti-isquemicos

Info

Publication number: PT100689B
Application number: PT100689A
Authority: PT
Inventors: Willard Mckowan Welch Jr
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-07-17
Filing date: 1992-07-15
Publication date: 1999-06-30
Also published as: IL102473A0; NZ243580A; JPH06504293A; BR9206272A; ZA925306B; NO180445C; KR0165003B1; MX9204190A; CZ284133B6; PL169884B1; EP0594729A1; HUT70528A; NO940144D0; NO180445B; AU2322592A; HU9400136D0; FI981956A; IE922311A1; FI981956A0; JP2571904B2

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a uma série de derivados de 2-(4-hidroxipiperidino)-1-alcanol úteis como medicamentos para o tratamento de lesões traumáticas do cérebro e medula espinal e doenças degenerativas neuronais que incluem demências senis em mamíferos, especialmente humanos.

Estes compostos apresentam a fórmula (I):

γ

1.1 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; èmque R₂ e R₃são, por exemplo, hidrogénio, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono ou fenilo; m é 0 até 2; n é 1 ou 2; X e Y são, por exemplo, hidrogénio, cloro ou bromo; e M e Q são, por exemplo, hidrogénio, hidroxi ou amino.

presente invento diz respeito a derivados de 2-(4-hidroxipiperidino)-1-alcanol neuroprotectores (que bloqueiam o receptor de aminoácido excitador anti-isquémico) definidos pela fórmula (I) a seguir apresentada; os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; um método de utilização destes compostos no tratamen to do ataque apopléctico, lesão traumática do cérebro e medula espinal e doenças degenerativas neuronais que incluem (mas não se limitam) demências senis, tais como doença de Alzheimer, doença de Huntington e doença de Parkinson, em mamíferos, especialmente humanos; e a alguns seus intermediários.

Ifenprodil (A) é um composto racémico, assim chamado dl-eritro.

que tem a fórmula estereoquímica relativa

que é comercializada como agente hipotensivo, uma utilidade partilhada por vários análogos próximos. Carron et al., Patente dos E.U.A. 3 509 164; Carron et al., Drug Res., v. 21, pp. 1992-1999 (1971). Mais recentemente, o ifenprodil mostrou possuir actividade anti-isquémica e bloqueadora do receptor de aminoácidos excitadores: Gotti et al.. J. Pharm. Exp. Therap., v. 247, pp. 1211-21 (1988); Cárter et al., loc. cit., pp. 1222-32 (1988).

Ver também a Patente Francesa 2 546 166 e publicação da EPO EP-A1-351 282, publicada em 17 de Janeiro de 1990. Um objectivo, substancialmente colocado pelo presente invento, é

encontrar compostos que possuam actividade em boa medida neuroprotectora, enquanto ao mesmo tempo têm efeito hipotensivo diminuído ou não significativo.

Certos l-fenil-3-(4-aril-4-aciloxipiperidino)-1-propanóis têm sido referidos como sendo úteis como analgésicos, Patente dos E.U.A. 3 294 804; 1—[4—(amino- e hidroxi-alquil)fenil]-2-(4-hidroxi-4-tolilpiperazino)-l-alcanóis e alcanonas têm sido referidos como possuindo actividade analgésica, anti-hipertensiva, psicotrópica ou anti-inflamatória, Kokai Japonesa 53-02 474 (CA 89:43 498y; Derwent Abs. 14 858A) e 53-59 675 (CA 89:146 938w; Derwent Abs. 48 671A); e derivados de 2-piperidino-1-alcanol têm sido referidos como sendo activos como anti-isquémicos, EP 398 578-A e Der 90-350 327/47.

O presente invento diz respeito a compostos de fórmula:

(I) em que • R^, R₂ e R₃ são escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono,

fenilo e fenilo substituído, em que o substituinte no referido fenilo substituído é escolhido do grupo constituído por hidroxi, alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, amino, nitro e alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono; ou e R₂, quando tomados em conjunto, formam um grupo metileno, etileno, propileno ou butileno;

m é 0 até 2; n é 1 ou 2;

X e Y são cada um deles escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono, alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, hidroxi, amino, nitro e fenoxi substituído, em que o'substituinte no referido fenoxi substituído é escolhido do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, nitro, amino e alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono;

M e Q são cada um deles escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, amino, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, nitro, alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono, Ν,Ν-dialquilamino que tem de 1 até 4 átomos de carbono em cada um dos referidos alquilos, N-alquilamino que tem de 1 até 4 átomos de carbono, NHCOR^, NHCOOR e NHSO R ; em que

O 4W D

R₄ é escolhido do grupo constituído por hidrogénio, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, fenilo e fenilo substituído, em que o substituinte no referido fenilo substituído é escolhido do grupo constituído por hidroxi, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, amino, nitro, alquilo que t

tem de 1 até 4 átomos de carbono e alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono; e em que

tuído por alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, fenilo e fenilo substituído, em que o substituinte no referido fenilo substituído é escolhido do grupo constituído por hidroxi, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, amino, nitro, alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono e alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono; ou

M e Q, quando tomados em conjunto, formam um radical divalente Z, em que Z é escolhido do grupo constituído por

N· H

Η

and

/ em que

R e R_o são cada um deles escolhidos do grupo constituído por hidrogénio e metilo e os sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.

A expressão sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis pretende incluir, mas não se limita, sais, tais como hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, hidrogenossulfato, di-hidrogenofosfato, mesilato, maleato e succinato. Tais sais são preparados convencionalmente por reacção da forma base livre do composto (I) com um ãcido apropriado, usualmente um equivalente molar, e num solvente. Os sais que não precipitam directamente são geralmente isolados por evaporação do solvente e/ou adição de um não solvente seguido por filtração.

Um grupo preferido de compostos do presente invento é aquele em que M e Q formam um radical Z, em que Z representa

Ί

R e R representam hidrogénio e R„ representa metilo e os 12 * * * compostos possuem estereoquímica relativa IR , 2S ou eritro nas posições 1- e 2- da cadeia de propanol, i.e.,

OH

Um segundo grupo preferido de compostos deste invento é aquele em que M e Q formam um radical Z, em que Z representa

R. e R representam hidrogénio e R representa metilo e os -L 2 * compostos possuem estereoquímica relativa IS , 2S ou treo nas posições 1- e 2- da cadeia de propanol, i.e.,

presente invento diz também respeito a composições farmacêuticas que contêm um composto do invento de fórmula I e a métodos de tratamento de um mamífero, particularmente um indivíduo humano, que sofre de uma desordem do sistema nervoso central, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz neuroprotectora de um composto de fórmula (I). As referidas composições e métodos têm um valor particular no tratamento da lesão traumática do cérebro e medula espinal, ataque apopléctico, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e perturbações relacionadas do sistema nervoso central.

presente invento diz também respeito a compostos intermediários de fórmula:

I ² p_ rru )

(IV) em que

R₂ e R₃ são cada um deles escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, fenilo e fenilo substituído, em que o substituinte no referido fenilo substituído é escolhido do grupo constituído por hidroxi,

alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono-, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, amino, nitro e alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono;

m é 0 até 2;

n é 1 ou 2;

X e Y são cada um deles escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono, alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, hidroxi, amino, nitro e fenoxi substituído, em que o substituinte no referido fenoxi substituído é escolhido do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, nitro, amino e alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono;

M e Q são cada um deles escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, amino, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, nitro, alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono, N,N-dialquilamino que tem de 1 até 4 átomos de carbono em cada um dos referidos alquilos, N-alquilamino que tem de 1 até 4 átomos de carbono, NHCOR₄, NHCOOR₅ e NHSO₂R₆; em que

R₄ é escolhido do grupo constituído por hidrogénio, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, fenilo e fenilo substituído, em que o substituinte no referido fenilo substituído é escolhido do grupo constituído por hidroxi, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, amino, nitro, alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono e alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono; e em que e Rg são cada um deles escolhidos do grupo constituído por alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, fenilo e fenilo substituído, em que o substituinte no referido fenilo substituído é escolhido do grupo constituído por hidroxi, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, amino, nitro, alquilo que tem de 1 até 4

átomos de carbono e alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono; ou

e em que

R_ e R são cada um deles / o por hidrogénio e metilo.

escolhidos do grupo constituído

Dependendo dos valores precisos de R e R , os

X f Jau O compostos de fórmula (I) podem ter um ou dois centros assimétricos e podem por conseguinte existir em várias formas isoméricas.

Todos estes isómeros estão dentro do âmbito' deste invento. Os isómeros individuais podem ser separados por métodos clássicos bem conhecidos dos peritos na técnica.

Os compostos do presente invento, que têm a fórmula (I) definida anteriormente, são prontamente e geralmente preparados por reacção do composto de cloro (II) com piperidina (III), seguido por redução da cetona resultante (IV) até um álcool, como se descreve a seguir.

As cetonas precursoras são geralmente preparadas inicialmente com grupos substituintes -OH e -NH₂ em forma protegida, i.e., na forma de grupos -0Α_χ ou -NHA₂ nos compostos de fórmula (IV). A^ e A₂ são definidos a seguir. Tais cetonas protegidas são geralmente formadas por reacção de uma 2-halo-l-alcanona apropriadamente substituída (II) com um derivado piperidino substituído (III), e.g.,

^,r

A reacção do composto de fórmula (II) com o composto de fórmula (III) é geralmente levada a cabo sob condições típicas de deslocamentos nucleofílicos em geral. Quando os dois reagentes são. sensivelmente equivalentes na sua disponibilidade, podem ser usados equivalentes molares substancialmente próximos; não obstante, quando um está mais prontamente disponível, é usualmente preferido utilizar este em excesso, de maneira a forçar esta reacção bimôlecular a ficar completa num mais curto período de tempo. A reacção é geralmente levada a cabo na presença de pelo menos um equivalente molar de uma base, o próprio derivado de piperidina, se estiver mais prontamente disponível, mas mais usualmente uma amina terciária que ê pelo menos comparável em

*<

força de base à piperidina nucleofílica; e num solvente inerte na reacção, tal como etanol. Se desejado, a reacção é catalisada pela adição de até um equivalente molar ou mais de um sal iodeto (e.g., Nal, ΚΙ). A temperatura não é crítica, mas será geralmen te um pouco elevada, completa dentro de um elevada que conduza à de maneira a forçar mais curto período de indevida decomposição.

a reacção a ficar tempo, mas não tão Uma temperatura que se situe numa gama desde 50 até 120 °C é geralmente satisfatória. Convenientemente, a temperatura é a temperatura de refluxo da mistura de reacçao.

Conforme usada no parágrafo anterior, e em qualquer circunstância daqui em diante, a expressão solvente inerte na reacção refere-se a qualquer solvente que não interage com materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de uma maneira que afecte adversamente a produção do produto desejado.

Se desejado, as cetonas intermediárias (IV) que têm grupos OH ou NH₂ na forma protegida (0Α_χ ou NHA₂) podem ser desprotegidas nesta fase por métodos convencionais.

Por exemplo, quando A^ representa tri-isopropilsililo ou terc-butildimetilsililo,. o grupo de protecção é convenientemente removido por reacção com fluoreto de tetrabutilamónio (geralmente dois equivalentes molares) num solvente inerte na reacção, tal como tetra-hidrofurano. Quando A₁ representa benzilo ou A₂ representa benziloxicarbonilo, o grupo de protecção será geralmente removido por hidrogenólise convencional sobre um catalisador de metal nobre num solvente inerte na reacção, e.g·, usando paládio a 10 % em carbono como catalisador, preferivelmente a baixas pressões (e.g., 1 a 10 atmosferas) e temperaturas

(e.g., 20 a 75 °C) e geralmente num solvente inerte na reacção, tal como metanol.

Geralmente, os intermediários cetonas (IV) são convenientemente convertidos para os correspondentes álcoois por um de dois métodos de redução convencionais, para selectivamente se produzirem ou os compostos treo ou os compostos eritro de fórmula (I) ·

Conforme usado no parágrafo precedente, e em qualquer circunstância daqui em diante, o termo treo ou IS , 2S refere-se à estereoquímica relativa nas posições 1- e 2- da cadeia de propanol, i.e.

e o termo eritro ou IR , 2S refere-se à estereoquímica relativa nas posições 1- e 2- da cadeia de propanol, i.e.

OH

ch₃

Para se obterem os desejados compostos eritro de fórmula (I) , os intermediários cetonas (IV) correspondentes são convenientemente reduzidos com boro-hidreto de potássio, usualmente em excesso (e.g. maior do que 5 equivalentes molares) na presença de ácido acético glacial num solvente prótico, tal como etanol, geralmente a uma temperatura que se situa numa gama desde 15 até 25 °C.

Para se obterem os desejados compostos treo de fórmula (I) , os intermediários cetonas (IV) correspondentes são convenientemente reduzidos com boro-hidreto de potássio, usualmente em excesso (e.g. maior do que 5 equivalentes molares) num solvente prótico, tal como etanol, geralmente a uma temperatura que se situa numa gama desde 15 até 25 °C. A mistura de reacção resultante é cromatografada numa coluna de gel de sílica para se obterem os referidos compostos treo de fórmula (I) .

Quaisquer grupos de protecção que ainda estejam no lugar após a redução da cetona são em seguida removidos de acordo com métodos padrão anteriormente descritos.

Os materiais de partida e reagentes necessários para a síntese dos compostos do presente invento estão prontamente disponíveis, quer comercialmente, de acordo com métodos da literatura, quer por métodos exemplificados nas Preparações que se seguem.

Os presentes compostos de fórmula (I) possuem propriedades neuroprotectoras selectivas, com base na sua actividade anti-isquémica e capacidade bloqueadora dos receptores de aminoácidos excitadores, enquanto ao mesmo tempo têm actividade hipotensiva diminuída ou não significativa. A actividade anti-isquémica dos presentes compostos é determinada de acordo com um ou

mais dos métodos que foram anteriormente detalhados por Gotti et al. e Cárter et al. citados anteriormente, ou por métodos semelhantes.

A capacidade dos compostos do presente invento de bloquear os receptores de aminoácido excitador é demonstrada pela capacidade das drogas de salvar neurónios de ratazana fetal em cultura que tenham sido expostos a glutamato de aminoácido excitotóxico. O que se segue é um processo típico.

Parte I: Isolamento da célula

Embriões com 17 dias de gestação são removidos de ratazanas e colocados em solução de Tyrode. Os cérebros são em seguida removidos e colocados em solução de Tyrode recente. Utilizando finas lâminas iris, o rombencéfalo e o tálamo são removidos. 0 prosencéfalo é em seguida separado em dois hemisférios. A seguir, as meninges são suavemente removidas. 0 hipocampo aparece como uma área pregueada escura no lado interno do bordo do córtex. 0 hipocampo é cuidadosamente cortado e separado do resto do tecido e colocado num canto separado do prato. Quando toda a dissecação estã completa, o tecido do hipocampo reservado no canto é cortado em pequenas peças de 1 mm. Estas peças são removidas, utilizando uma pipeta de Pasteur e colocadas num tubo estéril. A solução de Tyrode é separada por aspiração suave e é adicionada solução de Tyrode isenta de cálcio e magnésio. 0 tecido é lavado 3 vezes com solução de Tyrode isenta de cálcio e magnésio. Esta lavagem final é incubada durante 15 min a 37 °C. 0 tampão é de novo removido e substituído por 1 ml de solução de Tyrode isenta de cálcio e magnésio recente. É agora adicionada tripsina a 0,1 % (100 pl de uma solução estéril em armazém a 10 mg/ml). Após a incubação em tripsina, o tecido é lavado com meio que contém soro de modo a parar a acção da

tripsina. O tecido é ressuspenso em 1 ml de meio recentemente preparado e triturado com uma pipeta de Pasteur de fino calibre.

As células são em seguida contadas utilizando um hemocitómetro. As células são em seguidas semeadas em placas de cultura de tecido Falcon Primeria de 96 cavidades a 75 000 células por cavidade em meio completo. O meio completo é composto por Meio Essencial Mínimo (MEM) com sais de Earle, soro bovino fetal a 10 % (Hyclone), soro equino a 10 %, L-glutamina (2 mM) , penicilina-estreptomicina (100 U por ml) e glicose (para fazer a concentração final 21 mM, preparam-se 100 quantidades que contêm

27,8 g por ml). As placas são alimentadas no dia 3 com meio recente. Em seguida, no dia 6, arabinósido de citosina a 10 μιη é adicionado às culturas com meio recente. Em seguida, dois dias mais tarde, o arabinósido de citosina é removido e substituído por meio de manutenção, que é o meio completo menos o soro bovino fetal. As placas são em seguida alimentadas duas vezes por semana. Três semanas depois do momento da dissecação, as placas são utilizadas nas experiências de toxicidade do glutamato, de modo a assegurar o desenvolvimento apropriado dos neurónios em cultura.

Parte 2: Tratamento de Glutamato e Adição Põs-Glutamato da Drocra

Depois de três semanas em cultura, o meio é removido das células e as células são lavadas três vezes em solução salina controlada isenta de cloreto (CSS-C1). Esta solução salina controlada isenta de cloreto contém sulfato de sódio 69 mM, sulfato de potássio 2,67 mM, hidrogenofosfato de sódio (NaHP0₄) 0,33 mM, hidrogenofosfato de potássio 0,44 mM, hidrogenocarbonato de sódio 1 mM, sulfato de magnésio 1 mM, ácido Ν-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanossulfónico (HEPES) 10 mM, glicose 22,2 mM e

sacarose 71 mM, a pH - 7,4. Após lavagem, é adicionado glutamato a 1 até 3 mM em tampão de solução salina controlada isenta de cloreto, havendo cavidades de controlo apropriadas que contêm tampão sem glutamato. As placas são incubadas a 37 °C durante 15 a 20 minutos. A seguir à incubação com glutamato, as placas são lavadas com meio isento de soro por duas vezes. As drogas de teste são preparadas nas concentrações apropriadas em meio isento de soro e adicionadas às correspondentes cavidades da placa de microtitulação (100 μΐ por cavidade). As cavidades de controlo negativo recebem meio isento de soro sem droga. A várias cavidades tratadas com glutamato é também dado meio isento de soro sem droga para servirem de controlo positivo. A placa é incubada durante a noite a 37 °C e, no dia seguinte, a viabilidade é avaliada usando ensaios de lactato-desidrogenase (LDH) e de metiltiotetrazolínio (MTT).

Parte 3: Avaliação da Viabilidade Celular

Os 100 μΐ de meio de cada placa são removidos e transferidos para uma placa limpa para serem avaliados quanto à quantidade de lactato-desidrogenase libertada. Em seguida adiciona-se 100 μΐ de solução de MTT por cavidade. Esta solução de MTT é preparada adicionando 10 μΐ de MTT guardado (5 mg/ml em salina tamponada por fosfato (PBS) por cada 100 μΐ de meio isento de soro. As placas são incubadas a 37 °C durante 4 a 6 horas. Em seguida são adicionados 100 μΐ de solução ácido-álcool (HC1 0,08 N em isopropanol) a cada cavidade e as cavidades foram mexidas vigorosamente de modo a dissolver os cristais de cor púrpura. As cavidades de controlo deverão conter meio com MTT e ácido-álcool, mas nenhumas células. As placas são em seguida lidas num leitor de microplaca, usando um dispositivo de filtro de teste de ajustamento e o comprimento de onda dual a 570 nm e

filtro de referência a 630 nm. As placas devem ser lidas dentro de 1 hora.

O meio que é removido é em seguida avaliado quanto à lactato-desidrogenase. Volumes iguais das amostras removidas são adicionados à mistura de reacção de lactato-desidrogenase. Neste caso são reunidas cavidades apropriadas para perfazer amostras de 500 μΐ. Para cada amostra, a mistura de reacção é preparada misturando 480 μΐ de tampão de fosfato de sódio 0,1 M, pH 7,5, 10 μΐ de piruvato de sódio (66 mM) e 10 μΐ de NADH reduzido (cada frasco de NADH que continha 5 mg é reconstituído em 440 μΐ de hidróxido de sódio 0,1 N e 10 μΐ disto é usado por amostra). A amostra é rapidamente adicionada à mistura de reacção em cuvetes e o desaparecimento da absorvência em 340 nm é medida num espectrómetro Beckman DU-8.

A actividade hipotensiva indesejada é também determinada por métodos conhecidos, por exemplo, de acordo com os métodos de Carron et al., também referidos anteriormente.

Estas actividades neuroprotectoras selectivas, anti-isquémicas e bloqueadoras de aminoácidos excitadores tornam os compostos do presente invento úteis no tratamento da lesão traumática do cérebro e medula espinal, preturbações do sistema nervoso central (SNC), tais como ataque apopléctico, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington, sem potencial significativo para a concorrente queda indevida da pressão sanguínea. No tratamento sistémico de tais doenças num indivíduo humano com uma quantidade neuroprotectora de compostos de fórmula (I), a dosagem é tipicamente desde 0,02 até 10 mg/kg/dia (1-500 mg/dia num humano típico que pesa 50 kg) em doses únicas ou divididas, indiferentemente da via de administração. Certamente, dependendo do composto exacto e da natureza

exacta da doença individual, doses que se situam fora desta gama podem ser prescritas pelo médico assistente. A via oral de administração é geralmente preferida. Contudo, se o doente é incapaz de engolir, ou a absorção oral é de qualquer modo prejudicada, a via preferida de administração será a parentérica (i.m., i.v.) ou tópica.

Os compostos do presente invento são geralmente administrados na forma de composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um dos compostos de fórmula (I) conjuntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável numa proporção de 1:20 até 20:1, respectivamente. Tais composições são geralmente formuladas de uma maneira convencional utilizando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos conforme apropriado ao modo de administração desejada: para administração oral, na forma de comprimidos, cápsulas de gelatina dura ou mole, suspensões, grânulos, pós e semelhantes; para administração parentérica, na forma de soluções ou suspensões injectáveis, e semelhantes; e para administração tópica, na forma de soluções, loções, pomadas, bálsamos e semelhantes.

O presente invento é ilustrado pelos seguintes exemplos, mas não está limitada aos seus detalhes.

Todas as reacções não aquosas decorreram sob azoto seco isento de oxigénio, por conveniência e geralmente para maximizar os rendimentos. Todos os solventes/diluentes foram secos de acordo com processos padrão publicados ou comprados numa forma previamente seca. Todas as reacções foram agitadas quer magneticamente quer mecanicamente. Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) são registados em 300 MHz e são expressos em partes por milhão (ppm) para compos mais baixos a partir de trimetilsilano. o solvente na RMN foi CDC1₃, a menos que

especificado de modo diferente. Os espectros de infravermelho (IV) são expressos em micrometros, geralmente especifiçando apenas sinais fortes.

Exemplo 1 (í) -3,4-Di-hidro-6--f l-hidroxi-2- Γ1- (4-hidroxi~4-fenoximetil) piperidinil] etil|cruinolina-2- (1H) -ona

Uma mistura de 300 mg (1,23 mmol) de hidrocloreto de 4-hidroxi-4-(fenoximetil)piperidina, 409 mg (1,84 mmol) de

6-(2-cloroacetil)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona e 0,514 ml (0,373 g; 3,7 mmol) de trietilamina em 25 ml de acetonitrilo foi aquecida a 60 °C durante a noite. 0 solvente foi em seguida removido in vacuo e os resíduos repartidos entre água e acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada de novo com água e com água salgada. A camada de acetato de etilo foi lavada com água salgada e seca com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado para dar 3,4-di-hidro-6-{l-oxo-2-[1-(4-hidroxi-4-fenoximetil)piperidinil]etil}quinolina-2-(1H)-ona na forma de um sólido castanho que foi usada no passo de redução subsequente sem outra purificação.

A cetona anterior foi dissolvida em 25 ml de etanol absoluto e 500 mg (13,1 mmol) de boro-hidreto de sódio foram adicionados em porções ao longo de 20 min. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e, em seguida, o solvente foi removido e os resíduos foram repartidos entre água e acetato de etilo. Após secagem, o acetato de etilo foi removido in vacuo e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica para dar o produto:

mg (15 %), p.f. 186 - 188 °C;

¹H-RMN (300 MHz; CD₃OD) 5 1,70 - 2,10 (4H, m) ; 2,52 3,07 (10H, m); 3,33 (2H, s) ; 3,83 (2H, s) ; 6,82 7,38 (8H, m).

Exemplo 2 (±) -5-{l-Hidroxi-2- Γ l-(4-hidroxi-4-fenoximetil)píperidinilletil>benzimidazolin-2-ona

Seguindo o processo do Exemplo 1, o presente composto mencionado em título foi obtido a partir de hidrocloreto de 4-hidroxi-4-(fenoximetil)piperidina (1,23 mmol), 5-(2-cloroacetil)-2-hidroxibenzimidazole (1,84 mmol) e trietilamina (3,7 mmol) em 25 ml de acetonitrilo. A cetona resultante foi agitada com boro-hidreto de sódio (13,1 mmol) em etanol absoluto para produzir o composto desejado após cromatografia sobre gel de sílica: rendimento de 35 %; p.f. 232 - 235 °C;

análise calculada para ^C2i^H25^N3°4’^H2°^:

C - 62,81; H - 6,77; N - 10,46; encontrado: C - 62,98; H - 6,54; N - 10,32.

Exemplo 3 (í) -5--Tl-Hidroxi-2-ri- (4-hidroxi-4-fenoxímetíl)píperidinilletill-2-oxindole

Seguindo o processo do Exemplo 1, o composto mencionado em título foi obtido a partir de hidrocloreto de 4-hidroxi-4-(fenoximetil) piperidina (1,23 mmol), 5-(2-cloroacetil)oxindole (1,84 mmol) e trietilamina (3,7 mmol) em 25 ml de acetonitrilo. A cetona resultante foi agitada com boro-hidreto de sódio (13,1 mmol) em etanol absoluto para produzir o composto desejado após cromatografia sobre gel de sílica:

rendimento de 40 %; p.f. 171 - 174 °C.

Exemplo 4 (±)-Eritro-5-{l-hidroxi-2-Γ1-(4-hidroxi-4-fenoximetil)piperidinillpropillbenzimidazolin-2-ona

Uma solução de 933 mg (2,36 mmol) de (±)-l-[5-(2-hidroxibenzimidazolil)] -2- [1-(4-hidroxi-4-fenoximetil)piperidiniljpropan-l-ona em 10 ml de ácido acético glacial e 50 ml de etanol absoluto foi tratada com 944 mg (17,48 mmol) de boro-hidreto de potássio em porções entre 15 e 20 °c e a solução resultante foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi em seguida evaporada até à secura e os resíduos foram retomados num mínimo de água. O pH desta solução foi ajustado para -7-8 com hidrogenocarbonato de sódio, precipitando um sólido. Este material era insolúvel em clorofórmio e relativamente insolúvel em acetato de etilo. A totalidade foi de novo evaporada até à secura e os resíduos, que tinham cristalizado, foram retomados em etanol e filtrados para remover os sais. O etanol foi evaporado e o resíduo foi retomado em isopropanol e tratado com gás cloreto de hidrogénio em éter para precipitar um sal não cristalino que foi separado por filtração e seco numa corrente de azoto seco. Este material .foi dissolvido em acetato de etilo com metanol e clarificado com carvão vegetal descorante e em seguida o metanol foi separado por ebulição. 0 arrefecimento deu um produto cristalino incolor:

410 mg (40 %) ; p.f. 254 - 255 °C;

IV (KBr) 5,90 Mm;

•’-Η-ΒΜΝ (300 MHz; CD-jOD) δ 1,22 (3H, d, J = 7 MHz); 1,95

- 2,09 (2H, m); 2,15 - 2,30 (2H, m); 3,42 - 3,76 (4H,

m) ; 3,91 (2H, s); 5,47 (1H, s); 6,92 - 7,35 (8H, m).

Exemplo 5 (í)-Treo-5-{l-hidroxi-2-Γ1-(4-hidroxi-4-fenoximetil)piperidinillpropillbenzimidazolin-2-ona

Um total de 700 mg (18,4 mmol) de boro-hidreto de sódio foi adicionado em porções a uma suspensão de 325 mg (0,82 mmol) de (±)-1-[5-(2-hidroxibenzimidazolil)]-2-[1-(4-hidroxi-4-fenoximetil)piperidinil]propan-l-ona em 20 ml de etanol absoluto e a mistura de reacção foi agitada ao longo da noite à temperatura ambiente. O solvente foi em seguida evaporado e a espuma residual foi retomada entre acetato de etilo e água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo combinados foram secos e evaporados e a espuma residual foi cromatografada sobre gel de sílica usando etanol/acetato de etilo 1:1 para dar o produto na forma de um sólido branco;

p.f. > 250 °C;

RMN (acetona-dg) δ 0,79 (3H, d, J = 7 MHz); 1,71 - 1,88 (2H, m); 1,90 - 2,08 (2H, m); 2,48 - 2,88 (4H, m);

3,01 (1H, t, J = 7 MHz); 3,88 (2H, s); 4,26 (1H, t, J = 7 MHZ); 6,86 - 7,32 (8H, m) ;

análise calculada para ^C22^H27^N3°4’^5H2^O:

C - 62,24; H - 7,12; N - 9,89; encontrado: C - 61,72; H - 6,73; N - 9,03.

Exemplo 6 (í) -Eritro-3,4-di-hidro-6--ri-hidroxi-2-ri- (4-hidroxí-4-fenoximetil)piperidinillpropil>guinolin-2(1H)-ona

Uma solução de 7,13 g (17,5 mmol) de (±)-l-[6-(l,2,3,4-tetra-hidro-2-oxoquinolinil)]-2-[1-(4-hidroxi-4-fenoximeti1)piperidinil]propan-l-ona em 135 ml de etanol absoluto e 70 ml de ácido acético glacial foi tratada com 6,22 g (115 mmol) de boro-hidreto de potássio em porções a 15 - 20 °C e em seguida deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 3 0 min. A mistura de reacção foi evaporada até à secura e o resíduo foi retomado em gelo e água fria e esta mistura foi basificada com hidrogenocarbonato de sódio sólido. O sólido que precipitou foi separado por filtração, lavado com água e seco ao ar para dar 3,66 g de base livre cristalina: p.f. 192 - 196 °C. O filtrado foi extraído com acetato de etilo e os extractos de acetato de etilo combinados foram secos com água salgada e com sulfato de magnésio anidro e evaporados para darem um adicional do produto de 786 mg (rendimento total de 62 %) . Uma amostra de 510 mg deste material foi dissolvida em acetato de etilo e tratada com uma solução de gás cloreto de hidrogénio em éter para dar 475 mg do sal hidrocloreto cristalino:

p.f. 214 - 216 °C (dec);

IV KBr) Mm;

RMN (CD₃OD) 5 1,15 (3H, d, J = 7 MHz); 1,86 - 2,04 (2H,

m) ; 3,52 - 3,66 (2H, m); 3,69 - 3,80 (1H, m); 3,86 (2H, Ξ) ; 5,34 (1H, S) ; 6,81 - 6,96 (4H, m); 7,17 7,28 (4H, m).

) Exemplo 7 (í) -Treo-3,4-di-hidro-6-{l-hidroxi-2-ΓΙ-(4-hidroxi-4

-fenoximetiPpiperidinillpropillquinolin-Z (1H) -ona

Um total de 1,50 g (39,5 mmol) de boro-hidreto de sódio foi adicionado em porções a uma suspensão de 700 mg (1,71 mmol) de (±)-1-[5-(2-hidroxibenzimidazolil)]-2-[1-(4-hidroxi-4-fenoximetil)piperidinil]propan-l-ona em 2 0 ml de etanol absoluto e a mistura de reacção foi agitada ao longo da noite à temperatura ambiente. O solvente foi em seguida evaporado e a espuma

residual foi captada entre acetato de etilo e água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo combinados foram secos e evaporados e a espuma residual foi cromatografada sobre gel de sílica usando etanol/acetato de etilo 1:1 para dar o produto na forma de um sólido branco: 192 - 196 °C. Uma pequena quantidade do composto eritro foi formada nesta redução e pode ser separada da coluna:

RMN (CD₃OD) δ 0,82 (3H, d, J = 7 MHz) ; 1,72 - 2,06 (4H, m); 2,50 - 2,82 (6H, m); 2,88 - 3,02 (2H, t, J = 7 MHz); 3,02 (1H, t, J = 7 MHz); 3,84 (2H, s); 4,28 (1H, d, J = 7 MHz); 6,80 - 7,34 (8H, m);

análise calculada para ^C22^H27^N3°4·1,5H2O:

C - 65,88; H - 7,60; N - 6,40; encontrado: C - 65,74; H - 7,09; N - 6,31.

Exemplo 8 (í)-Eritro-5-{l-hidroxi-2-ri-(4-hidroxi-4-fenoximetil)piperidinil1propil}oxindole

Uma mistura de 0,5 g (2,05 mmol) de hidrocloreto de 4-hidroxi-4-(fenoximetil)piperidina, 0,5 g (2,25 mmol) de 5-(2-cloropropionil)oxindole e 1 ml (0,725 g; 7,18 mmol) de trietilamina em 20 ml de acetonitrilo foi refluída durante 24 horas. O solvente foi em seguida removido in vacuo e os resíduos repartidos entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi lavada com água e com água salgada e foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para dar a cetona na forma de uma espuma de cor bronze que foi utilizada sem purificação: 537 mg (66 %).

Uma solução de 500 mg (1,26 mmol) da cetona em 20 ml de etanol foi tratada com 1,0 g (26,3 mmol) de boro-hidreto de sódio

adicionado em porções e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 solvente foi em seguida removido in vacuo e os resíduos foram repartidos entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi lavada e seca com água salgada e sulfato de magnésio e em seguida evaporada até à secura. Os resíduos foram cromatografados sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo e concentrações gradualmente crescentes de etanol para dar o produto treo em fracções puras: 121 mg (24 %);

p.f. 204 - 207	°C;
RMN (DMSO-d₆)	6 0,70 (3H, d, J = 7 MHz);	1,58 - 1,92	(4H,
m) ; 2,40	- 2,65 (4H, m); 2,86 (1H,	m) ; 3,32 -	3,40
(2H, m);	3,79 (2H, s); 4,20 (1H, d,	J = 7 MHz);	6,70

- 7,35 (8H, m); 10,34 (1H, s).

Exemplo 9 (í)-1-Γ6-(1> 2,3, 4-Tetra-hidro-2-oxoquinolínil)1-2-Γ1-(4-hidroxi-4-fenoximetiI)piperidinillpropan-l-ona

Uma suspensão de 8,30 g (34,06 mmol) de hidrocloreto de 4-hidroxi-4-fenoximetilpiperidina e 8,09 g (34,06 mmol) de

6-(2-cloro-l-propionil) -1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2 (1H) -ona em 100 ml de acetonitrilo foi tratada com 16,61 ml (12,04 g; 0,12 mol) de trietilamina e a mistura foi aquecida em refluxo durante 3 horas e, em seguida, agitada durante a noite à temperatura ambiente.

A mistura de reacção foi vertida em água e extraída 3 vezes com acetato de etilo e os extractos combinados foram lavados com água salgada, secos com sulfato de magnésio anidro e evaporados para darem uma espuma. Esta espuma foi dissolvida em metanol e acetato de etilo quente e arrefecida até dar um sólido

de cor bronze que se verificou ser a clorocetona de partida e foi descartada. Os filtrados foram evaporados e dissolvidos em acetato de etilo e foi adicionado éter para facilitar a cristalização. 0 produto foi filtrado e lavado com éter para dar 8,84 g (63,6 %) do produto na forma de um sólido de cor creme: p.f. 137 - 139 °C. A amostra analítica foi cristalizada a partir de acetato de etilo quente.

RMN (CD OD) δ 1,28 (3H, d, J = 7 MHz); 1,60 - 1,92 (4H, m); 2,52 - 2,84 (6H, m); 3,00 (2H, d, J = 7 MHz); 3,75 (2H, s); 4,22 (1H, q, J = 7 MHz); 6,82 - 7,00 (4H, m); 7,16 (2H, m); 7,82 - 7,98 (2H, m) ;

análise calculada para ^C ₂4^H28^N2°4^:

C - 70,56; H - 6,91; N - 6,86; encontrado: C - 70,16; H - 6,78; N - 6,76.

Exemplo 10 (ί)-1-Γ5-(2-HÍdroxibenzimidazolil)1-2-ri-(4-hidroxi-4-fenoximetiPpiperidinillpropan-l-ona

Uma suspensão de 2,43 g (10,0 mmol) de hidrocloreto de 4-hidroxi-4-fenoximetilpiperidina e 2,25 g (10,0 mmol) de 5-(2-cloro-l-propionil)-2-hidroxibenzimidazole em 40 ml de acetonitrilo foi tratada com 4,88 .ml (3,53 g; 35,0 mmol) de trietilamina e a mistura de reacção foi aquecida em refluxo durante 90 minutos e, em seguida, deixada em repouso durante um fim de semana à temperatura ambiente.

A mistura de reacção foi em seguida vertida numa mistura de água e acetato de etilo e o sólido suspenso resultante foi separado por filtração e verificou-se ser um produto puro: 1,15 g, após secagem. O filtrado foi ajustado para pH = 7,0 e extraído com acetato de etilo várias vezes para dar, após lavagem

com água salgada e secagem com sulfato de magnésio, um sólido incolor que foi recristalizado a partir de acetato de etilo/metanol quente para dar um adicional de 560 mg do produto (rendimento total: 43 %) ;

p.f. 230 - 235 °C (dec.);

RMN (CD-OD/DMSO-d-) δ 1,29 (2H, d, J = 7 MHz) ; 1,60 - 1,92 (4H, m); 2,54 - 2,84 (4H, m) ; 3,77 (2H, s); 4,26 (1H, q, J = 7 MHz); 6,86 - 7,10 (6H, m); 7,75 - 7,92 (2H, m).

Exemplo 11 (í) -l-r5-(Qxindolil) ~l-2-ri-(4-hidroxi-4-fenoximetil)piperidinil]propan-l-ona

Seguindo o processo do Exemplo 10, o composto mencionado em título presente foi obtido a partir de hidrocloreto de 4-hidroxi-4-fenoximetilpiperidina (10,0 mmol), 5-(2-cloropropionil) oxindole (10 mmol) e trietilamina (35 mmol) em 50 ml de acetonitrilo. 0 composto mencionado em título foi isolado por cristalização a partir de acetato de etilo/metanol quente para dar uma espuma amorfa: rendimento de 66,4 %;

RMN (CDC1 ) δ 1,28 (3H, d, J = 7 MHz); 1,58 - 1,78 (4H,

m); 2,40 - 2,84 (4H, m) ; 3,54 (2H, s); 3,76 (2H, s) ;

4,09 (1H, q, J = 7 MHz); 6,78 - 6,96 (3H, m) ; 7,14 7,26 (2H, m); 7,84 - 8,05 (3H, m); 9,52 (1H, br s);

9,64 (1H, br s).

Preparação 1

3,4-Dí-hidroquinolin-2-(1H)-ona

Uma lama de 50,0 g (0,259 mol) de ácido o-nitrocinâmico em 500 ml de etanol foi tratada com 5 colheres de chá de Ni Raney e hidrogenada num misturador Parr durante a noite a uma pressão . . . 5 inicial de 3,45*10 Pa (50 psi). De manha a pressão foi aumenta5 _ .

da de novo para 3,45*10 Pa e a reacçao continuou por mais 5 horas. A mistura de reacção foi filtrada para remover o catalisador e, em seguida, lavada através de uma almofada de sílica com uma mistura de acetato de etilo e etanol para remover traços de sais de níquel. A evaporação do filtrado deu o produto desejado com um rendimento de 57 %:

RMN (DMSO-d_r) 5 2,45 (2H, t, J = 7 MHz) ; 2,87 (2H, t, J =

MHz); 6,87 (2H, d de d, J = 7, 7 MHz); 7,12 (2H, d de d, J = 7, 10 MHZ); 10,08 (1H, S) ;

p.f. 165 - 166 °C.

Preparação 2

6-(2-cloropropionil)-3,4-di-hidroquinolin-2-(1H)-ona

Uma suspensão de .72,5 g (0,544 mol) de A1C1₃ (cloreto de alumínio) em 800 ml de CS^ (sulfureto de carbono) foi agitada sob azoto seco, enquanto era adicionado 14,1 ml (20,0 g; 0,177 mol) de cloreto de 2-cloropropionilo seguido por 20,0 g (0,136 mol) de 3,4-di-hidroquinolin-2-(lH)-ona. A mistura de reacção foi refluída durante 4 horas, tempo após o qual se notou uma separação de fases. A reacção foi extinta vertendo-a em gelo com agitação vigorosa. 0 precipitado amarelo pálido que se formou foi separado por filtração, lavado com água e seco durante

a noite com ?₂0₅ (pentóxido de fósforo) para dar 27,7 g (91 %) do produto desejado:

p.f. 236,5 - 238 °C.

Preparação 3

5-(2-Cloropropionil)-2-hidroxibenzimidazole

Seguindo o processo da Preparação 2, o presente composto mencionado em título foi obtido a partir de 2-hidroxibenzimidazole (0,136 mol), cloreto de alumínio (0,544 mol) e cloreto de 2-cloropropionilo (0,177 mol) em 800 ml de sulfureto de carbono. 0 composto mencionado em título presente foi isolado por filtração: rendimento de 92 %;

p.f. 245 °C (dec.);

análise calculada para ^c10^H9^clN2°2^:

C - 53,47; H - 4,04; N - 12,47; encontrado: C - 54,41; H - 4,07; N - 13,25.

Preparação 4

5-(2-Cloropropionil)oxindole

Seguindo o processo da Preparação 2, o composto mencionado em título presente foi obtido a partir de oxindole (0,136 mol), cloreto de alumínio (0,544 mol) e cloreto de 2-cloropropionilo (0,177 mol) em 800 ml de sulfureto de carbono. O composto mencionado em título presente foi isolado por filtração: rendimento de 91 %;

p.f. 157 - 158 °C.

Preparação 5

6-(2-Cloroacetil)-3,4-di-hidroquinolin-2 (lH)-ona

Seguindo o processo da Preparação 2, o presente composto mencionado em título foi obtido a partir de 3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (0,136 mol), cloreto de alumínio (0,544 mol) e cloreto de 2-cloroacetilo (0,177 mol) em 800 ml de sulfureto de carbono. 0 composto mencionado em título presente foi isolado por filtração: rendimento de 50 %;

p.f. 215 - 216 °C.

Preparação 6

5-(2-Cloroacetil)-2-hidroxibenzimidazole

Seguindo o processo da Preparação 2, o presente composto mencionado em título foi obtido a partir de 2-hidroxibenzimidazole (0,136 mol), cloreto de alumínio (0,544 mol) e cloreto de 2-cloroacetilo (0,177 mol) em 800 ml de sulfureto de carbono. 0 composto mencionado em título foi isolado por filtração: rendimento quantitativo;

p.f. 273 - 275 °C (dec.).

Preparação 7

5-(2-Cloroacetil)oxindole

Seguindo o processo da Preparação 2, o presente composto mencionado em título foi obtido a partir de oxindole (0,136 mol), cloreto de alumínio (0,544 mol) e cloreto de 2-cloroacetilo (0,177 mol) em 800 ml de sulfureto de carbono. O

composto mencionado em título presente foi isolado por filtração: rendimento de 90 %;

p.f. 236,5 - 239 °C.

Preparação 8

Hidrocloreto de 4-hidroxi-4-fenoximetíIpiperidina

Hidreto de sódio isento de óleo (2,16 g; 0,09 mol) foi adicionado a dimetilsulfóxido seco (250 mL) sob gás de azoto e a mistura foi aquecida a 60 - 65 °C até se ter formado uma solução negra uniforme: em cerca de 1 hora. Em seguida, 19,83 g (0,09 mol) de iodeto de trimetilsulfoxónio foi adicionado (exotermia ligeira) e a mistura de reacção foi agitada até ocorrer uma solução castanha, em cerca de 30 minutos. Em seguida, uma solução de 13,40 g (67,3 mmol) de N-t-butiloxicarbonil-4-piperidona em 50 ml de dimetilsulfóxido foi agitada ã temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi em seguida vertida em 1 1 de água fria e a totalidade foi extraída 4 vezes com porções de 100 ml de hexano. Os extractos de hexano combinados foram lavados em contracorrente com 50 ml de água e com água salgada e foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para darem 11,75 g de produto cristalino branco, 6-t-butoxicarbonil-l-oxa-6-azaespiro[2.5]octano, com rendimento de 78 %.

Outra extracção das camadas aquosas com 3 x 50 ml de hexano deu mais 65 0 mg de produto, para um rendimento total de

82,5 %:

p.f. 57,5 - 59,5 °C;

IV (KBr) 5,90 μπι;

RMN 8 1,32 - 1,48 (2H, m); 1,42 (9H, s) ; 1,74 - 1,80

(2H, m); 2,65 (2H,	s) ;	3,31	- 3,43 (2H,	m); 3,61
3,72 (2H, m);
análise calculada para C	11^H19	NO₃:
	c -	61,94;	H - 8,98;	N - 6,57;
encontrado:	c -	62,05;	H - 9,09;	N - 6,58.

Uma solução de 10,37 g (0,11 mol) de fenol em 100 ml de dimetilsulfóxido seco foi tratada com hidreto de sódio isento de óleo 1,99 g (82,8 mmol) em porções, mantendo a temperatura entre 20 e 25 °C com um banho de água fria. A mistura de reacção foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos para dar uma suspensão cinzenta. Foram adicionados gota a gota os 11,75 g (55,2 mmol) de 6-t-butoxicarbonil-l-oxa-6-azaespiro[2.5]octano dissolvidos em 65 ml de dimetilsulfóxido após o que a mistura de reacção foi aquecida até 55 - 60 °C durante 7 horas e em seguida foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.

A mistura de reacção foi em seguida vertida em 1 1 de água fria e extraída 4 vezes com éter. Os extractos de éter combinados foram lavados em contracorrente com hidróxido de sódio a 10 % e com água salgada e foram secos com sulfato de magnésio e evaporados para darem o produto desejado, N-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-4-fenoximetilpiperidina, na forma de um óleo que pesa 17,01 g (100 %):

IV (KBr) 5,91, 2,95 μιη;

RMN (CDC1₃) 8 1,46 (9H, s) ; 1,53 - 1,80 (4H, m); 3,13

- 3,30 (2H, m) ; 3,80 (2H, s) ; 3,80 - 3,98 (2H, m) ;

6,84 - 6,99 (2H, m); 7,22-7,	44	(2H, m);
análise calculada para C,„H_._NC).: 1 / ZD 4
C - 66,42;	H	- 8,20;	N - 4,56;
encontrado: C - 65,72;	H	- 8,21;	N - 4,77.

Uma solução de 17,0 g (0,055 mol) dè' N-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-4-fenoximetilpiperidina em 150 ml de metanol foi saturada com gás de cloreto de hidrogénio. Após a mistura ter arrefecido, foi de novo tratada com gás de cloreto de hidrogénio e este processo foi repetido outra vez. Depois de se terem formado cristais, a mistura de reacção foi tratada com 500 ml de éter anidro e deixada em agitação durante a noite à temperatura ambiente.

produto foi filtrado e lavado com éter seco e foi seco sob uma corrente de azoto seco para dar 10,85 g (80,6 %) de material cristalino:

p.f. 202 - 204 °C;

IV (KBr) 3,06,

3,14, 3,44, 3,57, 3,56, 6,33,

8,06 μη;

RMN (D O) S 2,00 (4H, br s) ;

s); 6,98 - 7,09 (3H, m);

3,34 (4H, br S); 4,00 (2H,

7,30 - 7,43 (2H, m)

análise calculada para	^C12^H17^NO2’^HC1:	1
	C - 59,13;	H - 7,44;	N -	- 5,75;
encontrado:	C - 58,98;	H - 7,11;	N -	5,65.

Lisboa, -15 de Julho de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.® 1200 LISBOA is. Composto,

Claims

REIVINDICAÇÕES caracterizado por apresentar a fórmula:

(I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; em que

R , ^R2 ^{e R}3 ^{sã0 esc}°lhidos do grupo constituído por hidrogénio, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, fenilo e fenilo substituído, em que o substituinte no referido fenilo substituído é escolhido do grupo constituído por hidroxi, alquilo que tem de 1. até 4 átomos de carbono, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, amino, nitro e alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono; ou e R₂, quando tomados em conjunto, formam um grupo metileno, etileno, propileno ou butileno;

m é 0 até 2;

n é 1 ou 2;

X e Y são cada um deles escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono, hidroxi, amino, nitro e fenoxi substituído, em que o substituinte no referidQ fenoxi substituído é escolhido do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, nitro, amino e alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono;

M e Q são cada um deles escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, amino, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, nitro, alquilo que tem de que tem de 1 até 4 átomos de de 1 até 4 átomos de carbono N-alquilamino que tem de 1 NHCOOR o

^R4 que tem do, em cloro, bromo, fluoro,

1 até 4 átomos de carbono, alcoxi carbono, N,N-dialquilamino que tem em cada um dos referidos alquilos, até 4 átomos de carbono, NHCOR^, e NHSO R^; em que é escolhido do grupo de 1 até 6 átomos de constituído por hidrogénio, alquilo carbono, fenilo e fenilo substituíno referido fenilo substituído é que o substituinte escolhido do grupo constituído por hidroxi, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, amino, nitro, alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono e alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono; e em que

R₅ e R₆ são cada um deles escolhidos do grupo constituído por alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, fenilo e fenilo substituído, em que o substituinte no referido fenilo substituído é escolhido do grupo constituído por hidroxi, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, amino, nitro, alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono e alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono;

ou

M e Q, quando tomados em conjunto, formam um radical divalente Z, em que Z é escolhido do grupo constituído por em que

R e R são cada um deles escolhidos do grupo constituído por hidrogénio e metilo.
2a. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R₂ representar hidrogénio; R₃ representar hidrogénio ou metilo; e M e Q formarem um radical Z, em que Z é escolhido do grupo constituído por
3^. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por n ser 1; m ser 0; representar hidrogénio; R_grepresentar hidrogénio; e X e Y representarem cada um deles hidrogénio.
4§. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por apresentar a fórmula em que n é 1; m é 0; R é hidrogénio; e X e Y sao cada um hidrogénio.
5a.· Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por apresentar a fórmula em que génio.

rizado rizado rizado n é 1;

τη é

0;

R é hidrogénio;

X e Y são cada um hidro
6â.

Composto de acordo com por Z representar
7-. Composto de acordo com por Z representar
8^â. Composto de acordo com por Z representar reivindicação reivindicação reivindicação

4,

4,

4, caractecaractecaracte6

92. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracte-

102. composto, caracterizado por apresentar a fórmula:

(IV) em que

R₂ e R₃ são cada um deles escolhidos do grupo por hidrogénio, alquilo que tem de 1 até 6 átomos fenilo e fenilo substituído, em que o substituinte constituído de carbono, no referido fenilo substituído é escolhido do grupo constituído por hidroxi, alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono,, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, amino, nitro e alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono;

m é 0 até 2;

n é 1 ou 2;

X e Y são cada um deles escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono, alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, hidroxi, amino, nitro e fenoxi substituído, em que o substituinte no referido fenoxi substituído é escolhido do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, nitro, amino e alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono;

M e Q são cada um deles escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, amino, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, nitro, alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono, alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono, N,N-dialquilamino que tem de 1 até 4 átomos de carbono em cada um dos referidos alquilos, N-alquilamino que tem de 1 até 4 átomos de carbono, NHCOR^, NHCOOR₅ e NHSO₂R₆; em que

R^ é escolhido do grupo constituído por hidrogénio, alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, fenilo e fenilo substituído, em que o substituinte no referido fenilo substituído é escolhido do grupo constituído por hidroxi, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, amino, nitro, alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono e alcoxi que tem de 1 até 4 átomos de carbono; e em que

R₅ e Rg são cada um deles escolhidos do grupo constituído por alquilo que tem de 1 até 6 átomos de carbono, fenilo e fenilo substituído, em que o substituinte no referido fenilo substituído é escolhido do grupo constituído por hidroxi, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, amino, nitro, alquilo que tem de 1 até 4 átomos de carbono e alcoxi que tem de 1 até 4 átomos- de carbono; ou

M e Q, quando tomados em conjunto, formam um radical divalente Z, em que Z é escolhido do grupo constituído por e em que

R e R são cada um deles escolhidos do grupo por hidrogénio e metilo.

constituído

113 - composição farmaêutica caracterizada por incluir uma quantidade neuroprotectiva de um composto da reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

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12 ^a — Método para o tratamento dè lesõçs/traumáticas no cérebro e medula espinal, ataque súbito de doença ou doenças degenerativas do sistema nervoso central em humanos caracteriza do por compreender a administração ao referido sujeito de uma quantidade neuroprotectiva de um composto de acordo com a reivindicação 1.