NO180445B - 2-(4-hydroksypiperidino)-1-alkanol-derivater som anti-iskemiske midler - Google Patents

2-(4-hydroksypiperidino)-1-alkanol-derivater som anti-iskemiske midler Download PDF

Info

Publication number
NO180445B
NO180445B NO940144A NO940144A NO180445B NO 180445 B NO180445 B NO 180445B NO 940144 A NO940144 A NO 940144A NO 940144 A NO940144 A NO 940144A NO 180445 B NO180445 B NO 180445B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
mmol
ethyl acetate
formula
compounds
Prior art date
Application number
NO940144A
Other languages
English (en)
Other versions
NO940144D0 (no
NO940144L (no
NO180445C (no
Inventor
Jr Willard Mckowan Welch
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO940144D0 publication Critical patent/NO940144D0/no
Publication of NO940144L publication Critical patent/NO940144L/no
Publication of NO180445B publication Critical patent/NO180445B/no
Publication of NO180445C publication Critical patent/NO180445C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår neurobeskyttende (anti-iskemiske, eksitatorisk aminosyre-reseptor-blokkerende) 2-(4-hydroksypiperidino)-1-alkanol-derivater med formel (I) nedenfor; farmasøytisk godtagbare salter derav; preparater inneholdende disse for anvendelse ved behandling av slag, traumatisk skade i hjernen og ryggmargen, og neuronale, degenerative sykdommer som omfatter (men er ikke begrenset til) senil demens så som Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom og Parkinsons sykdom hos pattedyr, spesielt mennesker; samt visse mellomprodukter for disse.
Ifenprodil (A) er en racemisk, såkalt dl-erytro-forbindelse med den relative stereokjemiske formel
som markedsføres som et hypotensivt middel, en anvendelse som også gjelder for en del nære analoger. Carron et al, US-patent 3.509.164; Carron et al., Drug Res., v. 21, s. 1992-1999 (1971). I den senere tid er det vist at ifenprodil har anti-iskemisk og eksitatorisk aminosyre-reseptor-blokkerende aktivitet. Gotti et al, J. Pharm. Exp. Therap., v. 247, s. 1211-21 (1988) ;. Carter et al., loe.eit., s. 1222-32 (1988).
Se også fransk patent 2546166 og EPO-publikasjon EP-A1-351282, publisert 17. januar 1990. Et mål, som i det vesentlige er oppnådd ved foreliggende oppfinnelse, har vært å finne forbindelser med stor grad av neurobeskyttende aktivitet, mens de på samme tid har nedsatt eller ubetydelig hypotensiv virkning.
Visse l-fenyl-3-(4-aryl-4-acyloksy-piperidino)-1-propanoler er også angitt å være nyttige som analgetika, US-patent 3.294.804; 1-[4-(amino- og hydroksy-alkyl)fenyl]-2-(4-hydroksy-4-tolylpiperazino)-1-alkanoler og alkanoner er angitt å ha analgetisk, antihypertensiv, psykotrop eller anti-inflammatorisk aktivitet, Japanese Kokai 53-02,474 (CA
89:43498y; Derwent Abs. 14858A) og 53-59,675 (CA 89:146938w; Derwent Abs. 48671A); og 2-piperidino-l-alkanol-derivater er angitt å være aktive som anti-iskemiske midler, EP 398,578-A og Der 90-350,327/47.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formelen
og farmasøytisk godtagbare salter derav; hvor R17 R2 og R3 hver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med 1 til 6 karbonatomer; n er 1 eller 2; og M og Q danner sammen et toverdig radikal Z, hvor Z er valgt fra gruppen bestående av
Uttrykket "farmasøytisk godtagbare salter" skal omfatte, men er ikke begrenset til slike salter som hydroklorid, hydro-bromid, hydrojodid, nitrat, hydrogensulfat, dihydrogenfosfat, mesylat, maleat og succinat. Slike salter fremstilles på vanlig måte ved å omsette den frie baseformen av forbindelse (I) med en passende syre, vanligvis en molekvivalent, i et oppløsningsmiddel. De salter som ikke utfelles direkte, isoleres vanligvis ved inndampning av oppløsningsmidlet og/eller tilsetning av et ikke-oppløsningsmiddel fulgt av filtrering.
En foretrukket gruppe forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er den hvor M og Q danner et radikal Z, hvor
Z er
Ri og R2 er hydrogen og R3 er metyl, og forbindelsene har lr<*>,2s<*> eller erytro-relativ stereokjemi i 1- og 2-stillingene i propanol-kjeden, dvs. En andre foretrukket gruppe forbindelser ifølge oppfinnelsen er den hvor M og Q danner et radikal Z, hvor Z er Ri og R2 er hydrogen og R3 er metyl, og forbindelsene har ls<*>,2s<*> eller treo-relativ stereokjemi i 1- og 2-stillingene i propanol-kjeden, dvs.
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen med formel I. Forbindelsene og preparatene inneholdende disse kan anvendes for behandling av et pattedyr, spesielt et menneske, som lider av en sentralnervesystem-lidelse, som omfatter administrering av en neurobeskyttende mengde av en forbindelse med formel (I) til pattedyret. Preparatene er spesielt verdi-fulle for behandling av traumatisk skade i hjernen og ryggmargen, slag, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom og beslektede lidelser i sentralnervesystemet.
Foreliggende oppfinnelse angår videre mellomprodukter med formelen
hvor
R2 og R3 hver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med 1 til 6 karbonatomer;
n er 1 eller 2;
og M og Q danner sammen et toverdig radikal Z, hvor Z er valgt fra gruppen bestående av
Avhengig av den aktuelle betydningen av Rlf R2 og R3 kan forbindelsene med formel (I) ha ett eller to asymmetriske sentere, og kan derfor eksistere i forskjellige isomere for-mer. Alle slike isomerer omfattes av foreliggende oppfinnelse. De individuelle isomerene kan separeres ved klassiske metoder som er velkjent for fagfolk på området.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med formel (I) angitt ovenfor, fremstilles lett og generelt ved omsetning av klorforbindelsen (II) med piperidinet (III), fulgt av reduksjon av det resulterende keton (IV) til en alkohol som beskrevet nedenfor.
Forløper-ketonene fremstilles vanligvis først med -0H- og
-NH2-substituentene i beskyttet form, dvs. som - QA1- eller -NHA2-grupper i forbindelsene med formel (IV) . A^ og A2 er definert nedenfor. Slike beskyttede ketoner dannes vanligvis ved omsetning av et passende substituert 2-halogen-1-alkanon (II) med et passende substituert piperidino-derivat (III) , f.eks. Omsetning av forbindelse (II) med forbindelse (III) utføres under betingelser som er typiske ved nukleofil utskif-ting generelt. Når de to reaksjonskomponenter er omtrent ekvivalente i tilgjengelighet, kan nær i det vesentlige molare ekvivalenter anvendes, selv om, hvis én er lettere tilgjengelig, det normalt er foretrukket å anvende denne i overskudd, for å tvinge denne bimolekylære reaksjonen til avslutning på •kortere tid. Omsetningen utføres vanligvis i nærvær av minst 1 mol-ekvivalent base, piperidin-derivatet selv, hvis det er lett tilgjengelig, men vanligvis et tertiært amin som er minst sammenlignbart med det nukleofile piperidinet i base-styrke; i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel så som etanol. Om ønsket kan omsetningen katalyseres ved tilsetning av opptil én molar ekvivalent eller mer av et jodid-salt (f.eks. Nal, Kl). Temperaturen er ikke kritisk, men vil normalt være noe forhøy-et for å tvinge reaksjonen til avslutning på kortere tid, men ikke så høy at den fører til uønsket dekomponering. En temperatur i området 50-120°C er vanligvis tilfredsstillende. Hensiktsmessig er temperaturen reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur.
Som anvendt i foregående avsnitt samt ellers i beskrivelsen, angir uttrykket "reaksjonsinert oppløsningsmiddel" et hvilket som helst oppløsningsmiddel som ikke påvirker utgangsmaterialene, reagensene, mellomproduktene eller produktene på en måte som virker negativt på utbyttet av det ønskede produkt .
Om ønsket, kan keton-mellomproduktene (IV) som har 0H-eller NH2-grupper i beskyttet form (0AX eller NHA2) , på dette tidspunkt avbeskyttes ved vanlige metoder.
Når Ax f.eks. er triisopropylsilyl eller tert-butyl-dimetylsilyl, fjernes den beskyttende gruppen hensiktsmessig ved omsetning med tetrabutylammoniumfluorid (vanligvis, i det vesentlige 2 mol-ekvivalenter) i et reaksjonsinert opp-løsningsmiddel så som tetrahydrofuran. Når Aj. er benzyl eller A2 er benzyloksykarbonyl, fjernes den beskyttende gruppen vanligvis ved konvensjonell hydrogenolyse over en edelmetall-katalysator i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, f.eks. ved anvendelse av 10% Pd/C som katalysator, fortrinnsvis ved lave trykk (f.eks. 1-10 atmosfærer) og temperaturer (f.eks. 20-75°C) og vanligvis i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel så som metanol.
Generelt omdannes keton-mellomproduktene (IV) hensiktsmessig til de tilsvarende alkoholer ved en av to vanlige reduksjonsmetoder, for selektivt å tilveiebringe enten treo-forbindelsene eller erytro-forbindelsene med formel (I).
Som anvendt ovenfor og ellers i beskrivelsen, angir betegnelsen "treo" eller lr<*>,2s<*>, den relative stereokjemien i 1- og 2-stillingene i propanol-kjeden, dvs. og betegnelsen "erytro" eller lr<*>,2s<*> angir den relative stereokjemi i 1- og 2-stillingene i propanol-kjeden, dvs.
For å oppnå de ønskede erytro-forbindelsene med formel
(I) reduseres hensiktsmessig de tilsvarende keton-mellomproduktene (IV) med kaliumborhydrid, vanligvis i overskudd (f.eks. mer enn 5 mol-ekvivalenter), i nærvær av iseddik i et protisk oppløsningsmiddel så som etanol, vanligvis ved en temperatur i området 15-25°C.
For å oppnå de ønskede treo-forbindelsene med formel (I), reduseres de tilsvarende keton-mellomproduktene (IV) hensiktsmessig med natriumborhydrid, vanligvis i overskudd (f.eks. mer enn 5 mol-ekvivalenter) i et protisk oppløsningsmiddel så som etanol, generelt ved en temperatur i området 15-25°C. Den resulterende reaksjonsblanding kromatograferes på en silikagel-kolonne for å få treo-forbindelsene med formel (I) .
Beskyttelsesgrupper som eventuelt fortsatt er tilstede efter keton-reduksjonen, fjernes derefter i henhold til standard metoder beskrevet ovenfor.
Utgangsmaterialene og reagensene som er nødvendige for syntesen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er lett tilgjengelige, enten kommersielt, i henhold til metoder beskrevet i litteraturen, eller ved fremgangsmåtene illustrert i Fremstillingene nedenfor.
Foreliggende forbindelser med formel (I) har selektiv neurobeskyttende aktivitet, basert på deres antiiskemiske aktivitet og evnen til å blokkere eksitatorisk aminosyre-reseptorer, mens de på samme tid har nedsatt eller ubetydelig hypotensiv aktivitet. Den anti-iskemiske aktiviteten til foreliggende forbindelser bestemmes i henhold til én eller flere metoder beskrevet tidligere av Gotti et al og Carter et al, sitert ovenfor, eller ved lignende metoder.
Evnen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til å blokkere eksitatorisk aminosyre-reseptorer demonstreres ved medikamentets evne til å redde føtale rotte-neuroner i en kultur som har vært utsatt for eksitotoksisk aminosyre-glutamat. Den følgende metoden er typisk.
Del I: Celle-isolering:
Efter 17 dagers svangerskap fjernes embryo fra rotter og plasseres i Tyrodes oppløsning. Hjernen fjernes derefter og plasseres i frisk Tyrodes oppløsning. Under anvendelse av fine iris-kniver, fjernes lillehjernen og thalamus. Stor-hjernen deles derefter i to hemisfærer. Meningene fjernes derefter forsiktig. Hippocampus kommer til syne som et mørkt, foldet område på innsiden av cortex-kanten. Hippocampus skjæres forsiktig vekk fra resten av vevet og plasseres i et separat hjørne av skålen. Når disseksjonen er fullført, findeles hippocampus-vevet i hjørnet i 1 mm stykker. Disse stykkene fjernes under anvendelse av en Pasteur pipette og plasseres i et sterilt rør. Tyrodes oppløsning aspireres forsiktig fra, og kalsium-magnesium-fri Tyrodes oppløsning tilsettes. Vevet vaskes 3 ganger med kalsium-magnesium-fri Tyrodes oppløsning. Den siste vasken inkuberes i 15 minutter ved 37°C. Bufferen fjernes igjen og erstattes med 1 ml frisk kalsium-magnesium-fri Tyrodes oppløsning. Trypsin tilsettes nå som 0,1% (100 fil av en 10 mg/ml steril lageroppløsning) . Røret inkuberes i 1 time ved 37°C. Efter trypsin-inkuberingen vaskes vevet med serum-holdig medium for å stanse virkningen til trypsinet. Vevet resuspenderes i 1 ml friskt medium og utgnis med en fin Pasteur-pipette. Cellene telles derefter under anvendelse av et hemocytorneter. Cellene podes derefter på 96-brønn Falcon Primeria vevkultur-plater med 75000 celler pr. brønn i komplett medium. Komplett medium er sammensatt av Minimal Essential Medium (MEM) med Earles salter, 10% føtalt kalveserum (Hyclone), 10% hesteserum, L-glutamin (2mM), peni-cillin-streptomycin (100U pr. ml) og glukose (for å gjøre den endelige konsentrasjonen 21 mM fremstilles en 100x beholdning inneholdende 27,8 g pr. 100 ml). På dag 3 ble platene tilført friskt medium. På dag 6 tilsettes derefter 10 /mi cytosin arabinosid til kulturene med friskt medium. 2 dager senere fjernes så cytosin arabinosidet og erstattes med vedlikeholds-medium (Maintenance medium) , som er komplett medium minus det føtale kalveserumet. Platene mates derefter to ganger i uken. Tre uker efter dissekeringen anvendes platene i glutamat-toksisitets-forsøk, for å sikre skikkelig utvikling av neuronene i kulturen.
Del 2: Glutamatbehandling og post-glutamat medikament-tilsetning
Efter 3 uker i kulturen fjernes mediet fra cellene, og cellene vaskes tre ganger i klorid-fri kontrollert salt-oppløsning (CSS-C1). CSS-C1 inneholder 69 mM Nå2S04, 2,67 mM K2S04, 0,33 mM NaHP04, 0,44 mM KH2P04, 1 mM NaHC03, 1 mM MgS04, 10 mM HEPES (N-2-hydroksyetylpiperazin-N1-2-etansulf onsyre) , 22,2 mM glukose og 71 mM sukrose ved pH 7,4. Efter vasking tilsettes glutamat som 1 til 3 mM i CSS-C1 buffer med passende kontroilbrønner inneholdende buffer uten glutamat. Platene inkuberes ved 37°C i 15 til 20 minutter. Efter glutamat-inkuberingen vaskes platene to ganger med serum-fritt medium. Test-medikamentet fremstilles i passende konsentrasjoner i serum-fritt medium og settes til de tilsvarende brønner i mikrotiter-platen (100 ^1 pr. brønn). Negative kontroll-brønner får serumfritt medium uten medikament. Flere glutamat-behandlede brønner får også serumfritt medium uten medikament for å tjene som positive kontroller. Platen inkuberes natten over ved 3 7°C, og følgende dag bestemmes levedyktigheten under anvendelse av LDH (laktat-dehydrogenase) og MTT (metyltiotetrazolinium) forsøk.
Del 3: Bestemmelse av celle-levedyktighet
100 /il medium fra hver plate fjernes og overføres til en ren plate for å bestemme mengden av frigjort LDH. Derefter tilsettes 100 /il MTT-oppløsning pr. brønn. Denne MTT-oppløs-ningen fremstilles ved tilsetning av 10 /ti MTT lagerbeholdning (5 mg/ml i PBS, fosfatbufret saltoppløsning) til hver 100 /il serumfritt medium. Platene inkuberes ved 37°C i 4-6 timer. Derefter tilsettes 100 /il syre-alkohol-oppløsning (0,08N HC1 i isopropanol) til hver brønn, og brønnene blandes kraftig for å oppløse de purpurfarvede krystallene. Kontrollbrønnene skal inneholde medium med MTT og syre-alkohol, men ingen celler.
Platene leses derefter på en mikroplate-leser, under anvendelse av dobbel bølgelengde innstilling med testfilter ved 570 nm og referansefilter ved 630 nm. Platene må leses innen 1 time.
Det uttatte medium testes derefter på LDH. Like volum-deler av de uttatte prøver settes til LDH reaksjonsblanding. I dette tilfellet samles passende brønner for å gi 500 /il prøver. For hver prøve fremstilles reaksjonsblandingen ved å blande 480 /il 0,1M natriumf osf atbuf f er, pH 7,5, 10 /il natrium-pyruvat (66 mM) og 10 /il redusert NADH (hver flaske NADH inneholdende 5 mg rekonstitueres i 440 /il 0,1N NaOH og 10 /il av dette anvendes pr. prøve). Prøven settes raskt til reaksjonsblandingen i små skåler, og bortfall av absorbans ved 340 nm måles på et Beckman DU-8 spektrofotometer. På denne måte bestemmes forbindelsenes evne til å hemme N-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorstedene, med følgende resultat:
c
Uønsket hypotensiv aktivitet bestemmes også ved kjente metoder, f.eks. ved metodene til Carron et al, også henvist til ovenfor.
Slik selektiv neurobeskyttende antiiskemisk og eksitatorisk aminosyre-blokkerende aktivitet gjør forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige for behandling av traumatisk skade i hjernen og ryggmargen, degenerative CNS-(sentralnerve-system) lidelser så som slag, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom, uten potensiale av betydning for samtidig uønsket fall i blodtrykk. Ved systemisk behandling av slike sykdommer hos mennesker med en neurobeskyttende mengde av forbindelsene med formel (I), er dosen typisk fra ca. 0,02 til 10 mg/kg/dag (1-500 mg/dag hos et menneske som veier 50 kg) i enkle eller oppdelte doser, uavhengig av administreringsveien. Avhengig av den eksakte forbindelse og den eksakte type av den individuelle sykdom, kan selvfølgelig doser utenfor dette området ordineres av behandlende lege. Oral administreringsvei foretrekkes vanligvis. Hvis pasienten imidlertid ikke er i stand til å svelge, eller oral absorpsjon på annen måte er svekket, er foretrukket administreringsvei parenteral (i.m., i.v.) eller topisk.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres vanligvis i form av farmasøytiske preparater som omfatter minst én forbindelse med formel (I) sammen med et farmasøytisk godtag-bart bæremiddel eller fortynningsmiddel i et forhold på 1:20 til 20:1. Slike preparater formuleres vanligvis på konvensjonell måte ved anvendelse av faste eller flytende bæremidler eller fortynningsmidler, efter hva som er hensiktsmessig for den aktuelle administreringsvei: for oral administrering i form av tabletter, harde eller myke gelatinkapsler, suspensjoner, granuler, pulvere og lignende,- for parenteral administrering, i form av injiserbare oppløsninger eller suspensjoner og lignende, og for topisk administrering, i form av oppløs-ninger, losjoner, salver, kremer og lignende.
Foreliggende oppfinnelse illustreres ved de følgende eksempler, men er ikke begrenset til detaljene i disse.
Alle ikke-vandige reaksjoner ble utført under tørr, oksygenfri nitrogen av praktiske grunner og for generelt å maksimere utbyttene. Alle oppløsningsmidler/fortynningsmidler ble tørret i henhold til standard beskrevne metoder eller anskaffet i forhåndstørret form. Alle reaksjoner ble omrørt enten magnetisk eller mekanisk. NMR-spektra er registrert ved 300 MHz og er angitt i ppm nedfelt fra trimetylsilan. NMR-oppløsningsmidlet var CDC13 hvis ikke annet er angitt. IR-spektra er angitt i mikrometer,- og normalt er bare sterke signaler angitt.
Eksempel 1
(+)- 3. 4- dihydro- 6-( l- hydroksy- 2-( 1-( 4- hydroksy- 4- fenoksy-metyDpjperidinyl) etyl) kinolin- 2- ( 1H) - on
En blanding av 300 mg (1,23 mmol) 4-hydroksy-4-(fenoksy-metyDpiperidin-hydroklorid, 409 mg (1,84 mmol) 6-(2-kloracetyl)-3,4-dihydrokinolin-2(1H)-on og 0,514 ml (0,373 g, 3,7 mmol) trietylamin i 25 ml acetonitril ble oppvarmet ved 60°C natten over. Oppløsningsmidlet ble derefter fjernet i vakuum, residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat, og det orga-niske laget ble vasket igjen med vann og med saltoppløsning. Etylacetat-laget ble tørret med saltoppløsning og magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga 3,4-dihydro-6-(l-okso-2-(1-(4-hydroksy-4-fenoksymetyl)-piperidinyl)etyl)kinolin-2-(1H)-on som et brunt, fast stoff som ble anvendt i det påfølgende reduksjonstrinn uten ytterligere rensning.
Ketonet ovenfor ble oppløst i 25 ml absolutt etanol, og 500 mg (13,1 mmol) NaBH4 ble porsjonsvis tilsatt i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, og oppløsningsmidlet ble derefter fjernet og residuet fordelt mellom vann og etylacetat. Efter tørring ble etyl-acetatet fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert på silikagel for å gi produktet, 73 mg (15%), sm.p. 186-188°C. NMR (CD30D) a 1,70-2,10 (4H, m), 2,52-3,07 (10H, m), 3,33 (2H, s) , 3,83 (2H, s) , 6,82-7,38 (8H, m) .
Eksempel 2
(+)- 5-( l- hydroksy- 2-( 1-( 4- hydroksy- 4- fenoksymetyl)-piperidinyl) etyl) benzimidazolin- 2- on
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 1, ble tittelforbindelsen oppnådd fra 4-hydroksy-4-(fenoksymetyl)piperidin-hydroklorid (1,23 mmol), 5-(2-kloracetyl)-2-hydroksybenzimidazol (1,84 mmol) og trietylamin (3,7 mmol) i 25 ml acetonitril. Det resulterende keton ble omrørt med natriumborhydrid (13,1 mmol) i absolutt etanol, hvilket ga den ønskede forbindelsen efter kromatografi på silikagel. Utbytte 35%, sm.p. 232-235°C.
Analyse for C21H25N304. H20:
Beregnet: C 62,81; H 6,77; N 10,46
Funnet: C 62,98; H 6,54; N 10,32.
Eksempel 3
(+)- 5-( l- hydroksy- 2-( 1-( 4- hydroksy- 4- fenoksymetyl)-piperidinyl) etyl)- 2- oksindol
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 1 ble tittelforbindelsen oppnådd fra 4-hydroksy-4-(fenoksymetyl)piperidin-hydroklorid (1,23 mmol), 5-(2-kloracetyl)oksindol (1,84 mmol) og trietylamin (3,7 mmol) i 25 ml acetonitril. Det resulterende keton ble omrørt med natriumborhydrid (13,1 mmol) i absolutt etanol, hvilket ga den ønskede forbindelsen efter kromatografi på silikagel. Utbytte 40%, sm.p. 171-174°C.
Eksempel 4
(+)- erytro- 5-( l- hydroksy- 2-( 1-( 4- hydroksy- 4- fenoksymetyl)-piperidinyl) propyl) benzimidazolin- 2- on
En oppløsning av 933 mg (2,36 mmol) (±)-1-(5-(2-hydroksy-benzimidazolyl) ) -2- (1,- (4-hydroksy-4-fenoksymetyl)piperidinyl) - propan-1-on i 10 ml iseddik og 50 ml absolutt etanol ble porsjonsvis behandlet med 944 mg (17,48 mmol) kaliumborhydrid mellom 15 og 2 0°C, og den resulterende oppløsningen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble derefter inndampet til tørrhet, og residuet ble tatt opp i en minimal mengde vann. pH i oppløsningen ble regulert til 7-8 med fast NaHC03, hvilket utfelte et fast stoff. Dette materialet var uoppløselig i kloroform og relativt uoppløselig i etylacetat. Det hele ble igjen inndampet til tørrhet, og residuet, som hadde krystallisert, ble tatt opp i etanol og filtrert for å fjerne salter. Etanolen ble avdampet, og residuet ble tatt opp i isopropanol og behandlet med HCl-gass i eter, hvilket utfelte et ikke-krystallinsk salt som ble fraskilt ved filtrering og tørret i en strøm av tørr nitrogen. Dette materiale ble oppløst i varm etylacetat med metanol og klaret med avfarvende trekull, og metanolen ble derefter kokt av. Avkjøling ga et farveløst, krystallinsk produkt, 410 mg (40%), sm.p. 254-255°C.
IR (KBr) 5,90 /mi;
NMR (CD30D) 6 1,22 (3H, d, J=7), 1,95-2,09 (2H, m), 2,15-2,30 (2H, m), 3,42-3,76 (4H, m), 3,91 (2H, s), 5,47 (1H, s), 6,92-7,35 (8H, m) .
Eksempel 5
( + )- treo- 5-( l- hydroksy- 2-( 1-( 4- hydroksy- 4- fenoksymetyl)-piperidinyl) propyl) benzimidazolin- 2- on
Totalt 700 mg (18,4 mmol) natriumborhydrid ble porsjonsvis satt til en suspensjon av 325 mg (0,82 mmol) (+)-1-(5-(2-hydroksybenzimidazolyl)-2-(1-(4-hydroksy-4-fenoksymetyl)-piperidinyl)propan-1-on i 20 ml absolutt etanol, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble derefter avdampet, og det gjenværende skum ble tatt opp i etylacetat og vann, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat. De samlede etylacetat-ekstrakter ble tørret og inndampet, og det gjenværende skum ble kromatografert på silikagel under anvendelse av 1:1 etanol/- etylacetat, hvilket ga produktet som et hvitt, fast stoff, sm.p. > 250°C.
NMR (aceton-d6) 6 0,79 (3H, d, J=7) , 1,71-1,88 (2H, m) , 11,90-2,08 (2H, m), 2,48-2,88 (4H, m), 3,01 (1H, t, J=7), 3,88 (2H, S) , 4,26 (1H, d, J=7) , 6,86-7,32 (8H, m) ;
Analyse for C22H27N304.1, 5 H20:
Beregnet: C 62,24; H 7,12; N 9,89
Funnet: C 61,72; H 6,73; N 9,03.
Eksempel 6
( + )- erytro- 3. 4- dihydro- 6-( l- hydroksy- 2-( 1-( 4- hydroksy- 4-fenoksymetyl) piperidinyl) propyl) kinolin- 2( 1H) on
En oppløsning av 7,13 g (17,5 mmol) (±)-1-(6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-oksokinolinyl)) -2- (1- (4-hydroksy-4-fenoksymetyl) - piperidinyl)propan-1-on i 135 ml absolutt etanol og 70 ml iseddik ble porsjonsvis behandlet med 6,22 g (115 mmol) KBH4 ved 15-20°C, og fikk derefter oppvarmes til romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble tatt opp i is og kaldt vann og gjort basisk med fast NaHC03. Det faste stoffet som ble utfelt, ble fraskilt ved filtrering, vasket med vann og lufttørret, hvilket ga 3,66 g krystallinsk fri base, sm.p. 192-196°C. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede ekstrakter ble tørret med saltoppløsning og MgS04 og inndampet, hvilket ga ytterligere 786 mg produkt (totalt utbytte 62%). En 510 mg prøve av dette materialet ble oppløst i etylacetat og behandlet med en oppløsning av HCl-gass i eter, hvilket ga 475 mg av det krys-tallinske hydrokloridsalt, sm.p. 214-216°C (dek.)..
IR (KBr) ( im;
NMR (CD30D) 3 1,15 (3H, d, J=7), 1,86-2,04 (2H, m), 3,52-3,66 (2H, m), 3,69-3,80 (1H, m), 3,86 (2H, s), 5,34 (1H, s), 6,81-6,96 (4H, m), 7,17-7,28 (4H, m) .
Eksempel 7
(+)- treo- 3. 4- dihydro- 6-( l- hydroksy- 2-( 1-( 4- hydroksy- 4- fenoksymetyl) piperidinyl) propyl) kinolin- 2( 1H) on
Totalt 1,50 g (39,5 mmol) NaBH4 ble porsjonsvis satt til en suspensjon av 700 mg (1,71 mmol) (±)-1-(5-(2-hydroksybenz-imidazolyl))-2-(1-(4-hydroksy-4-fenoksymetyl)piperidinyl)-propan-1-on i 20 ml absolutt etanol, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble derefter avdampet, og det gjenværende skum bie tatt opp i etylacetat og vann, og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstraktene ble tørret og inndampet, og det gjenværende skum ble kromatografert på silikagel under anvendelse av 1:1 etanol/etylacetat for å gi produktet som et hvitt, fast stoff, sm.p. 192-196°C. En liten mengde av erytro-forbindelsen ble dannet ved denne reduksjonen og kunne separeres fra kolonnen.
NMR (CD3OD) a 0,82 (3H, d, J=7) , 1,72-2,06 (4H, m) , 2,50-2,82 (6H, m), 2,88-3,02 (2H, t, J=7), 3,02 (1H, t, J=7), 3,84 (2H, S) , 4,28 (1H, d, J=7) , 6,80-7,34 (8H, m) ;
Analyse for C22H27N304.1, 5 H20:
Beregnet: C 65,88; H 7,60; N 6,40
Funnet: C 65,74; H 7,09; N 6,31.
Eksempel 8
( + ) - erytro- 5- ( l- hydroksy- 2- ( 1- ( 4- hydroksy- 4- fenoksymetyl) - piperidinyl) propyl) oksindol
En blanding av 0,5 g (2,05 mmol) 4-hydroksy-4-fenoksymetyl) piperidin-hydroklorid, 0,5 g (2,25 mmol) 5-(2-klorpropionyl)oksindol og 1 ml (0,725 g, 7,18 mmol) trietylamin i 20 ml acetonitril ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer. Opp-løsningsmidlet ble derefter fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetat-laget ble vasket med vann og saltoppløsning og ble tørret over MgS04 og konsentrert for å gi ketonet som et brungult skum som ble anvendt i den følgende reaksjon uten ytterligere rensning, 537 mg (66%) .
En oppløsning av 500 mg (1,26 mmol) av ketonet i 20 ml etanol ble porsjonsvis behandlet med 1,0 g (26,3 mmol) NaBH4, og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetat-laget ble vasket og tørret med saltoppløsning og MgS04 og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat og gradvis økende konsentrasjoner av etanol for å gi treo-produktet i rene fraksjoner, 121 mg (24%), sm.p. 204-207°C.
NMR (DMSO-d6) 5 0,70 (3H, d, J=7) , 1,58-1,92 (4H, m) , 2,40-2,65 (4H, m), 2,86 (1H, m), 3,32-3,40 (2H, m), 3,79 (2H, s), 4,20 (1H, d, J=7), 6,70-7,35 (8H, m), 10,34 (1H, s).
Eksempel 9
(+)- 1-( 6-( 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2- oksokinolinvl))- 2-( 1-( 4-hydroksy- 4- fenoksymetyl) piperidinyl) propan- l- on
En suspensjon av 8,30 g (34,06 mmol) 4-hydroksy-4-fenoksymetylpiperidin-hydroklorid og 8,09 g (34,06 mmol) 6-(2-klor-l-propionyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2(1H)-on i 100 ml acetonitril ble behandlet med 16,61 ml (12,04 g, 0,12 mol) trietylamin, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og derefter omrørt natten over ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert 3 ganger med etylacetat, og de samlede ekstrakter ble tørret med saltoppløsning og magnesiumsulfat og inndampet for å gi et skum. Dette skummet ble oppløst i varm metanol og etylacetat og avkjølt, hvilket ga et gulbrunt, fast stoff som ble funnet å være klorketon-utgangsmaterialet <p>g ble kastet. Filtratene ble inndampet og oppløst i etylacetat, og eter ble tilsatt for å lette krystallisering. Produktet ble filtrert og vasket med eter, hvilket ga 8,84 g (63,6%) av produktet som et krem-farvet, fast stoff, sm.p. 137-139°C. Den analytiske prøven ble krystallisert fra varm etylacetat.
NMR (CD3OD) 6 1,28 (3H, d, J=7), 1,60-1,92 (4H, m), 2,52-2,84 (6H, m), 3,00 (2H, t, J=7), 3,75 (2H, s), 4,22 (1H, q, J=7), 6,82-7,00 (4H, m), 7,16 (2H, m) , 7, 82-7,98 (2H, m) ;
Analyse for C24H28N204:
Beregnet: C 70,56; H 6,91; N 6,86
Funnet: C 70,16; H 6,78; N 6,76.
Eksempel 10
( + ) - 1-( 5-( 2- hydroksybenzimidazolyl))- 2-( l-( 4- hydroksy- 4-fenoksymetyl) piperidinyl) propan- 1- on
En suspensjon av 2,43 g (10,0 mmol) 4-hydroksy-4-fenoksymetylpiperidin-hydroklorid og 2,25 g (10,0 mmol) 5-(2-klor-l-propionyl)-2-hydroksybenzimidazol i 40 ml acetonitril ble behandlet med 4,88 ml (3,53 g, 35,0 mmol) trietylamin, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 90 minutter og fikk derefter stå over en weekend ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble derefter hellet i en blanding av vann og etylacetat, og det resulterende, suspenderte, faste stoff ble fraskilt ved filtrering og funnet å være rent produkt, 1,15 g efter tørring. Filtratet ble regulert til pH 7,0 og ekstrahert med etylacetat flere ganger, hvilket ga, efter tørring med saltoppløsning og MgS04, et f arveløst, fast stoff som ble omkrystallisert fra varm etylacetat/metanol, hvilket ga ytterligere 560 mg av produktet (totalt utbytte, 43%), sm.p. 230-235°C (dek.).
NMR (CD3OD/DMSO-d6) 6 1,29 (2H, d, J=7) , 1,60-1,92 (4H, m) , 2,54-2,84 (4H, m), 3,77 (2H, s) , 4,26 (1H, q, J=7), 6,86-7,10 (6H, m), 7,75-7,92 (2H, m).
Eksempel 11
( + )- 1-( 5-( oksindolyl))- 2-( 1-( 4- hydroksy- 4- fenoksymetyl)-piperidinyl) propan- 1- on
Ved å følge fremgangsmåten i Fremstilling 10, ble tittelforbindelsen oppnådd fra 4-hydroksy-4-fenoksymetylpiperidin-hydroklorid (10,0 mmol), 5-(2-klorpropionyl)oksindol (10 mmol) og trietylamin (35 mmol) i 50 ml acetonitril. Tittelforbindelsen ble isolert ved krystallisering fra varm etylacetat /metanol for å gi et amorft skum. Utbytte 66,4%.
NMR (CDC13) 6 1,28 (3H, d, J=7), 1,58-1,78 (4H, m) , 2,40-2,84 (4H, m) , 3,54 (2H, s) , 3,76 (2H, s) , 4,09 (1H, q, J=7) , 6,78-6,96 (3H, m), 7,14-7,26 (2H, m), 7,84-8,05 (3H, m), 9,52 (1H, bred s), 9,64 (1H, bred s).
Fremstilling 1
3. 4- dihydrokinolin- 2-( 1H)- on
En oppslemning av 50,0 g (0,259 mol) o-nitrokanelsyre i 500 ml etanol ble behandlet med 5 teskjeer Raney Ni og hydrogenert i et Parr rystekar natten over ved et begynnelses trykk på 3,5 kg/cm<2>. Om morgenen ble trykket igjen øket til 3,5 kg/cm<2>, og reaksjonen ble fortsatt i ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og derefter vasket gjennom et skikt av silikagel med en blanding av etylacetat og etanol for å fjerne spor av nikkel-salter. Inndampning av filtratet ga det ønskede produkt i 57% utbytte.
NMR (DMSO-d6) 6 2,45 (2H, t, J=7) , 2,87 (2H, t, J=7), 6,87 (2H, d av d, J=7, 7), 7,12 (2H, d av d, J=7, 10), 10,08 (1H, s). Sm.p. 165-166°C.
Fremstilling 2
6-( 2- klorpropionyl)- 3. 4- dihydrokinolin- 2-( 1H)- on
En suspensjon av 72,5 g (0,544 mol) A1C13 i 800 ml CS2 ble omrørt under tørr N2 mens 14,1 ml (20,0 g, 0,177 mol) 2-klorpropionylklorid ble tilsatt, fulgt av 20,0 g (0,136 mol) 3,4-dihydrokinolin-2(1H)-on. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløps-behandlet i 4 timer, efter hvilken tid separering av fasene ble registrert. Reaksjonen ble stanset ved at blandingen ble hellet på is med kraftig omrøring. Det blekgule stoff som ble utfelt, ble fraskilt ved filtrering, vasket med vann og tørret natten over over P205, hvilket ga 27,7 g (91%) av det ønskede produkt, sm.p. 236,5-238°C.
Fremstilling 3
5-( 2- klorpropionyl)- 2- hydroksybenzimidazol
Ved å følge fremgangsmåten i Fremstilling 2 ble tittelforbindelsen oppnådd fra 2-hydroksybenzimidazol (0,136 mol), aluminiumklorid (0,544 mol) og 2-klorpropionylklorid (0,177 mol) i 800 ml CS2. Tittelf orbindelsen ble isolert ved filtrering. Utbytte 92%, sm.p. 245°, dek.
Analyse for C10H9C1N202:
Beregnet: C 53,47; H 4,04; N 12,47
Funnet: C 54,41; H 4,07; N 13,25.
Fremstilling 4
5- ( 2- klorpropionyl) oksindol
Ved å følge fremgangsmåten fra Fremstilling 2, ble tittelforbindelsen oppnådd fra oksindol (0,136 mol), aluminiumklorid (0,544 mol) og 2-klorpropionylklorid (0,177 mol) i 800 ml CS2. Tittelf orbindelsen ble isolert ved filtrering. Utbytte 91%, sm.p. 157-158°C.
Fremstilling 5
6- ( 2- kloracetyl)- 3, 4- dihydrokinolin- 2( 1H)- on
Ved å følge fremgangsmåten fra Fremstilling 2, ble tittelforbindelsen oppnådd fra 3,4-dihydrokinolin-2(1H)-on (0,136 mol), aluminiumklorid (0,544 mol) og 2-kloracetylklorid (0,177 mol) i 800 ml CS2. Tittelforbindelsen ble isolert ved filtrering. Utbytte 50%, sm.p. 215-216°C.
Fremstilling 6
5-( 2- kloracetyl)- 2- hydroksybenzimidazol
Ved å følge fremgangsmåten fra Fremstilling 2, ble tittelforbindelsen oppnådd fra 2-hydroksybenzimidazol (0,136 mol), aluminiumklorid (0,544 mol) og 2-kloracetylklorid (0,177 mol) i 800 ml CS2. Tittelf orbindelsen ble isolert ved filtrering. Kvantitativt utbytte, sm.p. 273-275°C (dek.).
Fremstilling 7
5-( 2- kloracetyl) oksindol
Ved å følge fremgangsmåten fra Fremstilling 2, ble tittelforbindelsen oppnådd fra oksindol (0,136 mol), aluminiumklorid (0,544 mol) og 2-kloracetylklorid (0,177 mol) i 800 ml CS2. Tittelforbindelsen ble isolert ved filtrering. Utbytte 90%, sm.p. 236,5-239°C.
Fremstilling 8
4- hydroksy- 4- fenoksymetylpiperidin- hydroklorid
Olje-fri natriumhydrid (2,16 g, 0,09 M) ble satt til tørr dimetylsulfoksyd (250 ml) under nitrogengass, og blandingen ble oppvarmet til 60-65°C inntil en jevn sort oppløsning var dannet, ca. 1 time. Derefter ble 19,83 g (0,09 M) trimetyl-sulfoksonium-jodid tilsatt (lett eksoterm reaksjon), og blandingen ble omrørt inntil man fikk en brun oppløsning, ca. 30 minutter. Derefter ble en oppløsning av 13,40 g (67,3 mM) N-t-butyloksykarbonyl-4-piperidon i 50 ml dimetylsulfoksyd omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble derefter hellet ill kaldt vann, og det hele ble ekstrahert 4 x med 100 ml porsjoner av heksan. De samlede heksan-ekstraktene ble tilbakevasket med 50 ml vann og med saltoppløsning, og ble tørret med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet for å gi 11,75 g hvitt krystallinsk produkt, 6-t-butyloksykarbonyl-l-oksa-6-azaspiro[2.5]oktan (78% utbytte).
Videre ekstråksjon av de vandige lag med 3 x 50 ml heksan ga ytterligere 650 mg produkt med et totalt utbytte på 82,5%. Sm.p. 57,5-59,5°C;
IR (KBr) 5,90 /im;
NMR 6 1,32-1,48 (2H, m), 1,42 (9H, s), 1,74-1,80 (2H, m), 2,65 (2H, s) , 3,31-3,43 (2H, m) , 3,61-3,72 (2H, m) ;
Analyse for CnHi^NOa:
Beregnet: C 61,94; H 8,98; N 6,57.
Funnet: C 62,05; H 9,09; N 6,58
En oppløsning av 10,37 g (0,11 M) fenol i 100 ml tørr dimetylsulfoksyd ble behandlet porsjonsvis med 1,99 g
(82,8 mmol) oljefri natriumhydrid mens temperaturen ble holdt mellom 20-25°C med kaldt vannbad. Reaksjonsblandingen ble derefter omrørt ved romtemperatur i 45 minutter, hvilket ga en grå suspensjon. 11,75 g (55,2 mmol) 6-t-butyloksykarbonyl-l-
oksa-6-azaspiro[2.5]oktan oppløst i 65 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt dråpevis, hvorefter reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 55-60°C i 7 timer og derefter omrørt ved romtemperatur natten over.
Reaksjonsblandingen ble derefter hellet ill kaldt vann og ekstrahert 4 x med eter. De samlede eterekstrakter ble tilbakevasket med 10% NaOH og med saltoppløsning, og ble tørret med magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga det ønskede produkt, N-t-butyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-fenoksymetylpiperidin som en olje som veide 17,01 g (100%).
IR (film) 5,91, 2,95 /iM;
NMR (CDC13) a 1,46 (9H, s) ; 1,53-1,80 (4H, m) , 3,13-3,30 (2H, m) , 3,80 (2H, s) , 3,80-3,98 (2H, m) , 6,84-6,99 (2H, m), 7,22-7,44 (3H, m);
Analyse for C17H25N04:
Beregnet: C 66,42; H 8,20; N 4,56
Funnet: C 65,72; H 8,21; N 4,77.
En oppløsning av 17,0 g (0,055 M) N-t-butyloksykarbonyl-4-hydroksy-4-fenoksymetylpiperidin i 150 ml metanol ble mettet med HCl-gass. Efter at blandingen var avkjølt ble den igjen behandlet med HCl-gass, og denne prosedyren ble gjentatt. Efter at krystaller var dannet ble reaksjonsblandingen behandlet med 500 ml vannfri eter og fikk omrøres ved romtemperatur natten over.
Produktet ble filtrert og vasket med tørr eter og tørret under en strøm av tørr N2, hvilket ga 10,85 g (80,6%) krystallinsk materiale, sm.p. 202-204°C.
IR (KBr) 3,06, 3,14, 3,44, 3,57, 3,56, 6,33, 8,06 /mi;
NMR (D20) a 2,00 (4H, bred s), 3,34 (4H, bred s), 4,00 (2H, s), 6,98-7,09 (3H, m), 7,30-7,43 (2H, m).
Analyse for C12H17N02. HC1:
Beregnet: C 59,13; H 7,44; N 5,75
Funnet: C 58,98; H 7,11; N 5,65

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen: og farmasøytisk godtagbare salter derav; hvor Rx, R2 og R3 hver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med 1 til 6 karbonatomer; n er 1 eller 2; og M og Q danner sammen et toverdig radikal Z, hvor Z er valgt fra gruppen bestående av
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2er hydrogen; R3 er hydrogen eller metyl; og M og Q danner radikalet Z, hvor Z er valgt fra gruppen bestående av
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at n er 1, Rx er hydrogen og R3 er hydrogen.
4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved formelen hvor n er 1.
5. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved formelen hvor n er 1-
6. Forbindelse ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved atZer
7. Forbindelse ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved atZer
8. Forbindelse ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved atZer
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en neuro-beskyttende mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk godtagbar bærer.
10. Forbindelse, karakterisert ved formelen: hvor R2°9 R3 hver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og alkyl med 1 til 6 karbonatomer; n er 1 eller 2; og M og Q danner sammen et toverdig radikal Z, hvor Z er valgt fra gruppen bestående av
NO940144A 1991-07-17 1994-01-14 2-(4-hydroksypiperidino)-1-alkanol-derivater som anti-iskemiske midler NO180445C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73157791A 1991-07-17 1991-07-17
PCT/US1992/004973 WO1993002052A1 (en) 1991-07-17 1992-06-19 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO940144D0 NO940144D0 (no) 1994-01-14
NO940144L NO940144L (no) 1994-01-14
NO180445B true NO180445B (no) 1997-01-13
NO180445C NO180445C (no) 1997-04-23

Family

ID=24940103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO940144A NO180445C (no) 1991-07-17 1994-01-14 2-(4-hydroksypiperidino)-1-alkanol-derivater som anti-iskemiske midler

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0594729A1 (no)
JP (1) JP2571904B2 (no)
KR (1) KR0165003B1 (no)
CN (1) CN1043759C (no)
AU (1) AU655840B2 (no)
BR (1) BR9206272A (no)
CA (1) CA2113568A1 (no)
CZ (1) CZ284133B6 (no)
EG (1) EG20048A (no)
FI (2) FI940192A (no)
HU (1) HUT70528A (no)
IE (1) IE922311A1 (no)
IL (1) IL102473A (no)
MX (1) MX9204190A (no)
NO (1) NO180445C (no)
NZ (1) NZ243580A (no)
PL (1) PL169884B1 (no)
PT (1) PT100689B (no)
RU (1) RU2065859C1 (no)
TW (1) TW201732B (no)
WO (1) WO1993002052A1 (no)
ZA (1) ZA925306B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
BR9307331A (pt) * 1992-10-30 1999-05-25 Pfizer Compostos neuroprotetores 3,4-dihidro-2(1ho-quinolona
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
WO2000061558A1 (fr) * 1999-04-09 2000-10-19 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes pour douleurs neurogenes
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6432976B1 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Merck & Co., Inc. 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists
US6369076B1 (en) 1999-10-29 2002-04-09 Merck & Co. Inc. 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists
US6489477B1 (en) 1999-10-29 2002-12-03 Merck & Co., Inc. 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists
US6380205B1 (en) 1999-10-29 2002-04-30 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl quinazoline NMDA/NR2B antagonists
US6476041B1 (en) 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
CA2386441A1 (en) 1999-10-29 2001-05-03 Merck Sharp & Dohme Limited Method to treat pain utilizing benzimidazole nmda/nr2b antagonists
US6291499B1 (en) 1999-10-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6495561B2 (en) 1999-10-29 2002-12-17 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl imidazopyridine NMDA/NR2B antagonists
SI1379520T1 (sl) 2001-02-23 2006-08-31 Merck & Co Inc N-substituirani nonaril-heterociklicni NMDA/NR2B antagonisti
WO2002080928A1 (en) 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
CA2507509A1 (en) 2002-11-25 2004-06-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for respiratory disease containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient
JP2007508288A (ja) * 2003-10-08 2007-04-05 ファイザー株式会社 縮合ラクタム化合物
TWI409289B (zh) 2010-09-02 2013-09-21 Taiwan Union Technology Corp 由氮氧雜環化合物所製得之聚合物之穩態溶液及其製法與用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FR2546166B1 (fr) * 1983-05-19 1985-10-25 Synthelabo Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0398578B1 (en) * 1989-05-17 1997-03-12 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
CA2080475C (en) * 1990-05-10 2001-04-17 Bertrand Leo Chenard Neuroprotective indolone and related derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA925306B (en) 1994-01-17
KR0165003B1 (en) 1999-01-15
IL102473A0 (en) 1993-01-14
NO940144D0 (no) 1994-01-14
CN1043759C (zh) 1999-06-23
JPH06504293A (ja) 1994-05-19
TW201732B (no) 1993-03-11
NO940144L (no) 1994-01-14
IL102473A (en) 1997-07-13
FI940192A0 (fi) 1994-01-14
AU655840B2 (en) 1995-01-12
EG20048A (en) 1997-03-27
BR9206272A (pt) 1995-04-11
CN1068566A (zh) 1993-02-03
FI940192A (fi) 1994-01-14
IE922311A1 (en) 1993-01-27
EP0594729A1 (en) 1994-05-04
NZ243580A (en) 1994-10-26
PL169884B1 (pl) 1996-09-30
MX9204190A (es) 1993-01-01
RU2065859C1 (ru) 1996-08-27
FI981956A (fi) 1998-09-11
AU2322592A (en) 1993-02-23
PT100689B (pt) 1999-06-30
CZ400892A3 (en) 1994-03-16
NO180445C (no) 1997-04-23
CA2113568A1 (en) 1993-02-04
CZ284133B6 (cs) 1998-08-12
PT100689A (pt) 1993-10-29
WO1993002052A1 (en) 1993-02-04
HU9400136D0 (en) 1994-05-30
JP2571904B2 (ja) 1997-01-16
HUT70528A (en) 1995-10-30
FI981956A0 (fi) 1998-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180445B (no) 2-(4-hydroksypiperidino)-1-alkanol-derivater som anti-iskemiske midler
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
NO301979B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av neurobeskyttende indolon- og beslektede derivater
MXPA02006499A (es) Derivados de fenilpiperazinilo.
JP2610784B2 (ja) フェノールアルカノールアミノ誘導体
DE60011817T2 (de) 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl und -tetrahydropyridyl-derivate
EA017631B1 (ru) Кристаллическое основание транс-1-((1r,3s)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина
HU196194B (en) Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds
JPH05506249A (ja) ビスーベンゾシクロヘプタピペリジリデン、ピペリジンおよびピペラジン化合物、組成物および使用法
AU3964393A (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
DE60130691T2 (de) Indolderivate zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems
JP3727569B2 (ja) テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンおよびそれらの治療用途
US5869685A (en) 2,3-dihydro-1H-isoindole derivatives
TW204347B (no)
US4634713A (en) Antihypertensive 3-(ureidocyclohexyleneamino)propane-1,2-diol derivatives
US6255322B1 (en) 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
HU186655B (en) Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
JPH0764843B2 (ja) 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物
US5512566A (en) Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor
JP3282827B2 (ja) ３−アリール−２−（１−置換−４−ピペリジニル）−１（１−ジ）オキソ−３ｈ−ベンゾ〔ｄ〕−イソチアゾール誘導体、その製造および神経伝達物質機能のモジュレーターとしてのその使用
CZ2000947A3 (cs) Substituované chromanové deriváty
KR20170031237A (ko) 1-[(2-브로모페닐) 술포닐]-5-메톡시-3-[(4-메틸-1-피페라지닐) 메틸]-1h-인돌 디메실레이트 모노히드레이트의 활성 대사산물 및 상기 활성 대사산물의 디메실레이트 디히드레이트 염

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2001