TW201732B - - Google Patents

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Λ 6 Β6 201732 五、發明説明（i ) 本發明俗針對如下式（I)所示之神經保護性（抗局 部缺血剌激性胺基酸受器阻斷性）之2— （4一羥基哌啶 基）-1 -烷醇衍生物；其藥學上可接受鹽類；利用這些 化合物在治療哺乳動物，特別是人類，中風、腦部與脊發ί 外傷，與神經單位退化之疾病，包括（但不限於此）如阿 滋海黙氏疾病（Alzheimer's disease )、亨丁頓氏疾病 (Huntington's disease)與巴金森氏疾病（Parkinson· s disease )等老年癡呆症的方法，以及某些中間物。 艾芬泊的（Ifenprodil) ( A )為消旋的，所諝的iL -erythr〇 (赤）化合物，其具有如下相對立體化學式： (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝·

CH. Ο ---(P)

1T 線· 經濟部屮央標準局ΚΧ工消费合作社印製 其在市面用作為降血壓藥，許多相近的同糸物亦有相同的 用途。Carron 等人之 U.S. Patent 3,509，164; Carro 等人 之 Drug Res.，v. 21，pp. 1992-1999 ( 1971 )。最近，艾 芬泊的顯示具有抗局部缺血活性與阻斷剌激性胺基酸受器 的活性。Gotti 等人，J. Pharm. Exp. Therap.，v. 247 ,pp. 1211-2 1 (1988) ; Carter等人，1oc· c i t· . pp. 1222-32 (1988) 〇 亦參考法國專利2546166與EPO公告EP-A 1 - 3 5 1 2 8 2 (1990 年 1 月 17 曰公告）。一 目標，實質上已為本發明所達成，僳在於找尋具有神經保 本紙張尺度边用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公逄) 81. 5. 20.000 (H) -3 - 酎件二4 :第 81104921201732 號專利串請案中文說明書修正頁 丨:修1 民國81年12月修正 五、發明説明（2) [^充 ：丨 護作用之化合物，且其ΐϋϊ有或沒有顯著之降低血 壓作用。 特定之1 一苯基一3 - （4 一芳基一 4 一醛氧基哌啶 基）一 1-丙醇類已被報導說其可用作為鎮痛劑，美國專 利3, 294，804;而〔4 一 （胺基一與羥基一 烷基）苯基〕一 2 — （4 一羥基一 4 一甲苯基哌嗪基）一 1一烷醇類與烷酮類則被報導說其有鎮痛、抗高血壓、精 神一趨動性或抗發炎活性，日本公開公報53— 〇2，474 (CA 89：43498y； Derwent A-bs.l4858A)及 53 — 59，675 (CA 89 :1 4 6 9 3 8 W ; Derwent Abs.4 8 6 7 1 A);還有 2 -哌啶基-1 一烷醇衍生物則被報導說具有抗局部缺血 活性，EP 398，578— A 與 Der 9〇_ 350,327/47。 本發明傜針對一種具有下式之化合物：

先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 本 I 裝 玎 線 經濟部屮央櫺準局s工消^合作社印31

0 81. 5. 20.000(H) 本紙尺度边用中a a家標準（CNS)T4規格（210x297公垃） -4 - 201732 a Λ 6 13 6

Oii ί*· 五、發明説明（ 3 、R2與R3各選自由氫、C, — C «烷基、苯基 經^代的苯基所组成集圍，其中該經取代的苯基上之/代 基選\由羥基、C: — c4烷基、氣、溴、氟、三¥甲基 、胺基\硝基與C, 一（：4烷氧基所組成集團； 或Ri與氏2合併形成伸甲基、伸乙基、伸丙差或伸丁基

m為0至2 ; η為1或2 ; X與Υ各選自由氫、 、氣、溴、氟、

甲基、C i 一 C (請先閱請背面之注意事項再；I:木頁) 院氣基、C i

C \基、羥基、肩基、硝基與經取代的 苯氣基所組成集圍；其

經濟部中央標準局A工消f合作社印M 由氫、羥基、 硝基、胺基與 Μ與Q各選自 、硝基、C : 二烷胺_ (各 烷基具1至4 N H C Ο Ο R 其中R 4係g 苯基所組 羥基、/溴 烷基2 — 且/中R 5與 取代fc]苯基 苯氣基上的取代基選自 C 4院^基1氯、溴、氣、三氣甲基、 C 4烷]所组成集團； 由氫、羥基/ |;^塞\氯、溴、氣、三氣甲基

C

C 4烷氧基、N , N _ ’1至4個磺原子\、N —烷胺基（該 子）、N H C ◦ r\、 \ H S Ο 2 R 6 ; ' \ 、（：/ — C 6烷基、苯基與經取代的 中該經取代的苯基上的取代基選自由 三氣甲基、胺基、硝基、C Λ — C 4 氧基所組成集圍； 選自由氫、C; — c5烷基、苯基與 集團，其中該^取代的苯基上的取\ 本紙張尺度边用中S ®家標準（CNS)甲4規格（210x297公迸) 一 5 - 81. 5. 20.000(H) 訂 20173¾ δί. 12, Λ 6 U6 五、發明説明（ 及其藥學上可接受鹽類；其中

Rz、R2與1^各選自由氫、C, —Cs烷基所組成集 團； m為◦至2 ; η為1或2 ;及 Μ與Q合併形成一偭二價基圍Ζ,其中Ζ係選自下列基團 所組成的集圍 (請先閱讀背面之注意事項再托/.本頁) 裝·

Η Ν- Η 經濟部屮央桴準局β工消赀合作社印製 ''藥學上可接受之酸加成鹽〃一詞傜用來包括，但非 限定於氫氛酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸酸 鹽、磷酸二氫鹽、甲磺酸鹽、順丁烯二酸鹽與丁二酸鹽。 此種鹽類係如習用方式將化合物（I)自由鹼形式與適當 酸反應而製得，且通常是用一莫耳當量的酸於溶劑中反應 。而那些無法直接沈澱析出的鹽類可藉由將溶劑蒸發及/ 本紙5fc尺度边用中8 Β家棕iMCNS)甲4規格（210x297公：¢) 81. 5. 20,000(H) -6 - 201732 Λ 6 υ 6

五、發明說明（5 ) 或添加非溶劑，然後加以過濾而單離出。 本發明中較好的一群化合物為其中之Μ與Q形成Z基 團，其中Z為。Ri與尺2為氫，而R3為甲基， 且此化合物在丙醇鐽上之1 —與2_位置具有 2 S. *或是erythro (赤）相對立體化學，即 0H

本發明中第二群較佳化合物為其中之Μ與Q形成Z基

團，其中z為。，r,與只2為氫，而r3為甲基， 且此化合物在丙醇鐽上之1 一與2 —位置具有IjlJI、 二或是threo (蘇）相對立謾化學，即 0H 2 (请先閉讀背面之：;i音？事項再λ?ί丨木頁) 裝- 訂 線_ 經濟部屮央榀準局β工消伢合作社印製

本發明亦針對含有本發明式I化合物之藥學組成物， 以及治療中樞神經失調之哺乳類（特別是人類）的方法， 該方法包括投予該哺乳動物一神經保護有效量之式I化合 物。該組成物與方法特別有用於治療腦部與脊髓外傷、中 風、阿滋海黙氏疾病、巴金生氏疾病、亨丁頓氏疾病，與 本紙!lc尺度边用中S Β家榀準（CNS)甲4規格（210x297公址） 81. 5. 20.000(H) — 7 — 201732 Λ 6 13 6 五、發明説明（6 ) 相之中楣神經条統之失諝病症。 本發明令有關於具下式之中間物化合物

〇 — CCH2)

η 閱 讀 背 面 之 意 事 項 再 木 其中 R2與只3各選自由氫、C, _CS烷基所組成集團； m為0至2 ; η為1或2 ; Μ與Q合併形成一値二價基圃Ζ,其中Ζ係選自下列基圍 所組成的集圍 線 經濟部屮央櫺準局β工消货合作社印51

Ν Η 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度边用中Η Β家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） -8 - 201732 C 1 — C 或合 所組成的 Λ 6 υ 6 ι7 } 各烷基具1至4個磺原子）、Ν—烷胺基 4個磺原子）、NHCOR 5 與 N H S 〇 2 R 6 ; 選由氫、C, 烷基、#基與經取代的 集團，臭t該經p代的苯/上的取代基選自由 溴、氣、三氣塞、基、硝基、C : 一 C 4 一 C 4烷氣基所集圍； 與R 5各選/皆由氫〜〈0X— Ce烷基、苯基與 基所集圍，其中該經的苯基上的取代 基選自由羥基/氯、溴、氟、三氟甲基、&、硝基、 基與C: — C4烷氣基所組成集 併形成一値二價基圍Z,其中Z係選自下列基 集圍 (請先閲讀背面之注意事項再^冬頁) 裝. 訂 線， 經濟部屮央#準局A工消赀合作社印製 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度通用中a B家《準（CNS)>P4規格（210x297公¢) -9 - 201732 Λ 6 13 6 五、發明説明（8 )

(請先閱誚背面之注意事項再托/:本頁) 裝· 訂 M濟部屮央櫺準扃β工消费合作社印製

其中R7與113各選自由氫與甲基所組成的集團。 .、 -— -----—_____ 視R i、R 2與R 3的實際情形，式I化合物可有一 個或兩値不對稱中心，故可以不同的異構物形態存在。所 有此種異構物皆在本發明範圍内。各個異構物可以此S人 士所公知的化學方法而分離。 I I 本發明之化合物，其具有上述式I結構，可輕易且一 般地由氯化合物（I)與哌啶（m)反應後，將所得酮（ IV )還原成醇類而製得，詳情如下所述。 酮類先驅物係先以一oh與一nh2取代基被保護的 形式下而製得，即如式（VI)化合物中之OA / ，或 - NHA2基團形式。此類經保護酮類一般偽由適當取代 之2 —鹵一 1 一烷酮（I)與適當取代之哌啶衍生物（I 本紙張尺度边用中a Β家標準(CNS)肀4規格（210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) -10 - 201732 Λ 6 Β6 五、發明説明（9 ) )反應而形成，例如： 0

(IV) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局K3C工消贽合作社印製 化合物（I)與化合物（M)的反應偽於一般的親核 性置換反應之條件下進行。當此二種反應物的可得性（a-vailability )的差不多時，則可用相近之莫耳當量；然 而若有一種是較易得到時，則一般會令其過量來使用，因 為如此可迫使此二分子反應在較短的時間内完成。此反應 一般在至少一莫耳當量的鹼存在下進行，且若該哌啶衍生 物本身易得到，則以其當鹼，但一般較常用二级胺，且其 鹼性能力至少可與親核性的哌啶相當；此外此反應俗於惰 性溶劑，如乙醇中進行。若有需要，可添加多至一莫耳當 量或更多之碘鹽（如Na I、KI)來催化此反應。反應 溫度並非關鍵，但通常會是較高溫以迫使反應在較短時間 本紙張尺度逍用中a Η家標準(CNS)甲4規格（210x297公龙) 81. 5. 20,000(H) —11 _ 201732 Λ 6 Β6 五、發明説明 内完成，但不要太高而引起不當的分解。一般為5 ◦ — 120¾的溫度即可。就方便性來考量，此反應溫度多為 反應混合物的回流溫度。 如前段所用的或是本案中他處所用的，a反應惰性溶 劑"一詞係指任何不會與起始物、試劑、中間物或産物起 反應而降低預期産物産量之溶劑。 若需要的話，那些具有保護型式OH或NH2基（即 OAi或NHA2 )之酮中間物（IV)可於此階段以習用 方法而去保護。 例如當A』為三異丙基矽烷基或第三丁基二甲基矽院 基時，此保護基宜於反應惰性溶劑（如四氫呋喃）中，與 氟化四丁基銨（通常為2莫耳當量）反應而移除。當Ai 為苄基或六2為苄氧羰基時，此保護基一般以習用氫解步 驟移除，即於反應惰性溶劑中且於貴金屬催化劑上，例如 如10%Pd/C作為催化劑，較好在低壓（如1 一 1〇 大氣壓）與低溫（如20 — 751C),且一般是在如甲醇 之反應惰性溶劑中進行。 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 一般説來，酮中間物（IV)可藉由兩種習用還原方法 之一種而轉變成對應醇類，且可選擇性地製得如式（I) 之threo (蘇）化合物或erythr〇 (赤）化合物。 如前所述的，或本案中他處所用的，、、threo 〃（蘇 )或1 _§_二、2呈_1 —詞偽指丙醇缠上之1 一與2 —位置 上之相對立體化學，即 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度边用中a困家檫準(CNS)甲4規格(210x297公釐) -12 - 201732 Λ 6 Β6 五、發明説明 而 y t hro

OH

2 一詞俗指丙醇鍵

上之1—與2 —位置上之相對立體化學，即 0H

經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 為得到預期之式（I ) erythro (赤）化合物，宜將 對應酮中間物（IV)於質子溶劑（如乙醇）中，冰醋酸存 在下，以硼氫化鉀來還原，通常令硼氫化鉀過量（如大於 5莫耳當量），且一般係於15 — 2510的溫度下進行。 而為了得到預期之式（I ) threo (蘇）化合物，宜 將對應酮中間物（IV)於質子溶劑（如乙醇）中，冰醋酸 存在下，以硼氫化鈉來還原，通常令硼氫化鈉過量（如大 於5莫耳當量），且一般像於I5_25t：的溫度下進行 。令所得反應混合物於矽膠管柱上層析而得到該式（I) 之蘇化合物。 在酮還原後，任何仍存在之保護基可以上述標準方法 移除。 合成本發明化合物之起始物與試劑可輕易得到，如由 市面購得，或文獻所述方法，或是下文「製備」中所舉方 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x2们公货) 81. 5. 20.000(H) -13 - 201732 A6 B6 五、發明説明（12) 法而製得。 本案式（I)化合物具有選擇性的神經保護活性，此 活性乃由其抗局部缺血活性與阻斷刺激性胺基酸受器的能 力而來，同時僅具有少量或沒有少量或沒有顯著之降低血 壓作用。本案化合物之抗局部缺血活性可根據一種或多種 上述G〇tti等人與Carter等人所詳述之方法或其他類似方 法而測定。 本案化合物之阻斷刺激性胺基酸受器的能力係視其於 組織（其已被暴露於刺激毒性（excitotoxic )之胺基酸 谷胺酸鹽中）中解救大鼠胚胎之神經單位的能力。下述即 典型之步驟。 第1部分：細胞之單離： 經濟部屮央標準局員工消費合作社印製 .................. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂_ 將大鼠懷孕1 7天之肱胎移出置入Tyrode溶液中。而 後移出其腦部並置入新鮮之Tyrode溶液。利用鋒利之弧形 刀移出後腦與丘腦，然後將前腦分成兩個半球。接著輕軽 地把腦脊链膜移出。而海馬則位於皮質邊緣的内側，形狀 為深色褶叠的區域。將此海馬小心地自其他的組織上割下 並置於盤中另一角落。當完成所有的分解步驟，將置於角 落之海馬組織切成1 mm之小片。利用Pasteur吸量管將 這些小片移入殺菌過的試管中。輕輕地將Tyrode溶液吸出 ,然後加入不含鈣鎂的Tyrode溶液。令此組織以不含野韻 的Tyrode溶液清洗3次。而令最後一次的清洗於3 7 °C下 孵育15分鐘。再次將該緩衝液移除，並換成lmL不含 本紙張尺度逍用中1Η家樣準(CNS)甲4規格（210x297公*) -14 - 81. 5. 20.000(H) Λ 6 Β6 201732 五、發明説明（13) 鈣鎂的Tyrode溶液。接著加入胰蛋白酶且使其濃度成 0. 1% (即100//L之10mg/mL殺菌之儲備溶 液）。令此試管於371C下孵育1小時。待胰蛋白酶的孵 育完成後將此組織以含有血清之介負清洗而佔止胰蛋白酶 之作用。將組織再懸浮於lmL新鮮的介質中，並以小口 徑之Pasteur吸量管碾製。 利用血球計來計算細胞數。然後細胞種在9 6孔之F-alcon Primeria組織培養盤上及完全介質中，且每孔為 75 0 00値細胞。「完全介質」僳由下組成：含Earle 鹽之微量必需介質（MEM)、10%胎牛血清（Hyclo-ne)、10%馬血清、L 一谷醯胺（2mM)、盤林西 尼一鍊徽素（1 0 0 U /m L )與葡萄糖（為使最終濃度 為2 1mM,製備100倍之儲備溶液，其每10〇mL 含27. 8g)。於第3天餵給培養盤新鮮的介質。然後 於第6天餵給組織新鮮的介質，其中並含1 〇 wm胞嘧啶 阿拉伯糖苷。再2天後移除胞嘧啶阿拉伯糖Μ並換成「維 護介質」，其傜完全介質減去胎牛血清。然後令此培養盤 每星期餵食二次。自組織分解後三個星期，將這些培養盤 用於谷胺酸鹽毒性實驗中以確定組織中之神精細胞是否已 適當發展。 第2部分：谷胺酸鹽處理與谷胺酸鹽處理後藥物的添加： 在三個星期的培養後，將介質移出細胞，並以不含氣 化物之控制鹽溶液（CSS — CP)清洗細胞三次。 本紙張尺度边用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 線- 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 81. 5. 20,000(H) -15 - 201732 Λ 6 Β6 經濟部中央#準局貞工消费合作社印製 五、發明説明（14) CSS — 包含 69mM Na2S〇4> 2. 67mM K2S〇4, 〇.33mM NaHPO^ , 0. 44 m Μ K Η 2 P O 4 , 1 m M NaHC〇3 , ImM M g S O 4 , 1 0 m Μ Η E P E S (N — 2 —羥甲基哌 嗪一2—乙磺酸），22. 2mM葡萄糖，與71 mM蔗糖，且pH為7. 4。清洗完成後，將1至3mM 谷胺酸鹽於C S S — C 缓衝液之溶液加入，並於適宜的 對照子中加入不含谷胺酸鹽之缓衝液。令培養盤於3 7t： 孵育15至20分鐘。在谷胺酸鹽孵育後，以不含血清之 介質清洗培養盤二次。將測試藥物以不含血清介質配成適 合濃度後加入徹滴定盤之對應孔中（100/iL/孔）。 而以不含藥物之不含血清介質加入陰性之對照孔中。而於 數個經谷胺酸鹽處理過之孔中亦加入不含藥物之不含血清 介質以作為陽性之對照組（Positive control)。令此盤 於3 7t：孵育過夜，隔天以L D Η分析法（乳酸鹽去氫酶 )與ΜΤΤ分析法（甲基硫四唑錨）來分析生活力（viability ) 〇 第3部分：細胞生活力（viability )之分析： 將各盤中之1 ◦ 0 ϋ L介質移至乾淨的盤中以測定所 釋出LDH之數量。然後於每孔中加入100wL Μ T T溶液。此Μ T T i容液俗將1 0 /i L Μ T T佔備溶 液（5mg/mL之濃度於P B S中，即經磷酸鹽缓衝之 食鹽水）加入100 不含血清之介質而製得。於37 (請先閱讀背面之注意事項再填.寫本頁) 裝· 訂 線. 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000(H) -16 - Λ 6 Β6 201732 五、發明説明（15) .(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) t：下令各盤孵育達4至6小時。然後將1 00//L酸一醇 溶液（Ο. 〇8N HCP於異丙醇中）加入各孔中，並 令其激烈混合均勻以溶解紫色晶體。對照組之孔中應含有 介質與MTT及酸一醇，但沒有細胞。接著於微盤謓數計 上測謓各盤，且使用雙波長來謓，其中測試濾光片設於 570ηηι而參考濾光片設於630nm。這些盤必需在 一個小時内測讀。 接著再令移出的介質則進行LDH分析。將等體積之 介質試樣加入LDH反應混合物中。而前述試樣僳將適當 孔中之物例出而得5 0 0// L試樣。就各個試樣而言，反 應混合物僳如下製得：將480/iL Ο. 1M磷酸鈉缓 衝液，pH 7.5, 10wL丙酮酸鈉（66mM)與 l〇wL經還原NADH (每値NADH藥瓶含5mg, 再將其於44〇/iL 0. IN NaOH中重組後，以 每10 uL用量用於各試樣）混合而製得。將試樣迅速地 加入置於小池中之反應混合物，以Beckman DU — 8光譜 儀測量其於3 4 ◦ n m之吸收。 經濟部屮央櫺準局员工消赀合作社印製 非所期望之降血壓活性亦可以已知方法來測量，如上 述Carron等人之方法。 此種選擇性神經保護之抗局部缺血及剌激性胺基酸阻 斷活性，反映出本發明化合物於治療中風、腦部與脊髄外 傷及退化性CNS (中揠神經糸統）失調症，如阿滋海黙 氏病、巴金森氏病、亨丁頓氏病上可貴之利用性；而同時 對於血壓不當之降低無顯著的潛在力。以式（I)化合物 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度边用中B困家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙） -17 - 201732 Λ 6 Β6 經濟部屮央櫺準局貝工消#合作社印製 五、發明説明（16) 神經保護性劑量對此種疾病之条統性治療中，不論其投藥 路徑，於單一或分次投藥中，其劑量典型地在約0. 02 至10毫克/公斤/天内（就典型50公斤體重人類而言 ，則為1 — 500毫克/天。當然，依據確實的化合物， 及個別病情之確實本質，可由主治醫師給予此範圍以外之 劑量。通常以口服為較佳。然而，若病人無法呑嚥，或口 服吸收會減弱效用，則以腸外（im.，i.v.)或局部投藥 較佳。 本發明化合物通常呈藥學組成物型式投藥，其中含至 少一種式（I)化合物，加上藥學上可接受之賦形劑或稀 釋劑。此種組成物通常以傳統方式諝和，利用適當的固體 或液體賦形劑或稀釋劑，製成欲投予之型式：於口服，呈 錠劑、硬或軟明膠膠囊劑、懸液劑、顆粒劑、散劑等；於 腸外投藥時，呈可注射溶液劑或懸液劑，等；而於局部 投藥時呈溶液劑洗劑、油音、敷藥膏等。 本發明以下述實例作進一步之舉例說明，但並不限於 其詳情。 所有的非水性反應傜於無水，不含氧之氮氣下進行， 且一般可使産率達最高。所有之溶劑/稀釋劑傜根據分開 之標準步驟來乾燥或是以預先乾燥過之方式購得。所有的 反應傜以磁攪拌或機槭攛拌來進行。NMR光譜傜於 3〇0MHz記錄，且以距三甲基矽烷多少ppm低磁場 做成報告。NMR溶劑為CDC23 ,除非另有標明。 I R光譜係以微米（wm)表之，一般只標明強吸收之訊 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線* 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公货） 81. 5. 20.000(H) -18 - Λ 6 Β6 201732 五、發明説明（17) 號。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁} 奮例1 (±) _3，4 一二氮一6 — （1—翔基一2 — （ 1 一 （4 一羥基一4—苯氧基_甲基）哌啶基）乙基）喹 啦一2 — ( 1 Η )—嗣____ 令300mg (1. 23mmol) 4—經基一4一 (苯氣基一甲基）哌啶氫氛酸鹽，409mg (1. 84 mmol) 6 — 2 —氣乙醒基）一 3，4 一二氣喹琳一 2 (1 Η )-與 0. 514mL (0. 3 7 3 g , 3. 7 mmo 1)三乙胺於25mL乙睛之混合物於60°C下加 熱過夜。然後於真空下移除溶劑，令殘留物分布於水及乙 酸乙酯之間，將有機層分別再以水，鹽水清洗。令乙酸乙 酯經鹽與硫酸鎂乾燥後蒸去溶劑則可得3,4—二氫一6 一 （1-酮—2 — (1— (4 -羥基一 4 一苯氧基甲基） 哌啶基）乙基）喹啉一 2 — （1H)—酮，其為棕色固體 ，且無需進一步純化而直接用於接下來的反應步驟。 經濟部屮央標準局貝工消赀合作社印製 將上述酮溶於25mL絶對酒精，在20分鐘内將 5 0 0 m g (13. lmmol)NaBH4 分次加入。 於室溫下攪拌此反應混合物4小時後，將溶劑移除，而令 殘留物分布在水與乙酸乙酯之間。乾燥後，於真空下移除 乾燥，將殘留物於矽膠上層析而得出産物，73mg ( 15¾) , m . p . 186-188lC〇 N M R ( C D .0 D ) δ 81. 5. 20,000(H) 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙) -19 - 201732 Λ 6 Β6 經濟部屮央標準局员工消t合作社印製 五、發明説明（18) 1 . 7 0-2. 1 0 ( 4 H , m ), 2 . 5 2-3. Ο 7 ( 1 Ο Η , m )， 3.33(2H,s),3.83(2H,s), 6 . 8 2 - 7. 38 ( 8 Η , m ) 〇 奮例2 (土）一 5 — (1 — 羯基一2 — (1— (4 —翔基 一 4 一笨氩甚甲基）哌啶基）乙基）笨並眯_啉一2 —酮 如實例1之步驟，自4 —羥基一 4 一 （苯氧基甲基） 哌啶氫氯酸鹽（1. 23mm〇l) 5 - （2 —氣乙醯基 )一2—羥基苯並眯唑（1. 84mmo 1)與三乙胺（ 3. 7mmo 1)於25mL乙睛，可製得標題化合物。 將所得酮類於絶對酒精中與硼氫化鈉（13. 1 m m ο 1 )攪拌後，經矽膠層析後可得出預期産物。産率35%, m. P. 232 — 235 °C。元素分析理論值（ C22H25N3O4* H2O ) ： C , Θ 2 . 8 1 ; Η , 6 . 7 7 ; Ν , 1 0 . 4 6。實測值：C , 6 2 . 9 8 ; Η , 6 . 5 4 ; Ν , 10.32。 奮例3 (土）一 5 - (1-羥基一 2 — (1— (4 -羥基 —4_苯氣基甲基）哌啶基）7,甚）一2_辉吲投 如實例1之步驟，自4 一翔基一 4 —(苯氧基甲基） 哌啶氫氯酸鹽（1. 23mmol) , 5_ (2 —氯乙醛 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線. 本紙張尺度边用中國困家樣準(CNS)甲4規格(210x297公垃) 81. 5. 20,000(:-:) -20 - Λ 6 Β6 201732 五、發明説明 (請先閱讀背面之注意事項再頌寫本頁} 基）—2-羥基苯並眯唑（1. 84mmo 1)與三乙胺 (3. 7mmo1)於25mL乙腈，可製得標題化合物 。將所得酮類於絶對酒精中與硼氫化鈉（13. 1 mmo 1)攪拌後，經矽膠層析後可得出預期産物。産率 4 0%, m . p . 1 7 1 - 1 7 4 °C 〇 奮例4· (±) —赤 _5 — (I-•經基一2 — （1—· (4—·

羥基一4一苯氧基甲基）哌啶基）丙基）苯並咪唑啉一2 —iH 令 933mg (2. 36mmo 1)之（土）_1 — 經濟部屮央櫺準局员工消费合作社印製 (5 - （2 —羥基苯並眯唑基））一2 - （1 一 （4 一羥 基一4一苯氣基甲基）哌啶基）丙一l__Ml〇mL冰 醋酸與50mL紀對酒精之溶液在1 5_2〇t：間以 9 4 4 m g (17. 48mmol)硼氫化鉀一部分地加 入方式來處理，將所得溶液於室溫下攪拌過夜，然後將此 反應混合物蒸乾，以少量的水將殘留物溶出。此溶液之P Η值以固體NaHCOa調至7 — 8，則析出一固體。此 物質不溶於氣仿且略不溶於乙酸乙酯。將全體再度蒸乾， 而結晶的殘留物以乙醇溶出並過濾移除鹽類。將乙醇蒸乾 而以異丙醇溶出殘留物並以HC β氣體之乙醚溶液處理， 而使非晶形鹽煩析出，而後過濾分離並以乾燥氮氣流進行 乾燥。將此物質溶於熱乙酸乙酯中，並加入甲醇助溶之， 以脱色炭脱色後蒸掉甲醇。冷卻後得出無色晶狀産物， 81. 5. 20,000(H) 本纸張尺度逍用中國困家標準(CNS) f 4規格（210x297公龙) -21 - Λ 6 Β6 201732 五、發明説明（2〇) 410mg ( 4 0 96 ) , m. p. 254 — 255Ό, I R ( K B r ) 5. 9 0 w m ; NMR ( C D 3 0 D ) δ 1. 22 ( 3 H , d , J = 7 ), 1. 9 5 - 2. 09 (2H, m), 2. 15 — 2. 30 ( 2 H , m ), 3. 42 — 3. 76 (4H, m)， 3.91(2H,s)，5.47(lH，s), 6. 9 2 - 7. 3 5 ( 8 H , m ) 〇 奮例5 (土）一蘇一 5 - (1—羥基一 2 — (1— (4 —經 基一4一苯氧基甲基）哌啶基）丙基）苯並眯唑啉一2— m 將總量為700mg (18.4mmo1)之硼氫化 鈉分次加入一由325mg (0. 82mmol) (±) —1 一 （5 — (2 —羥基苯並眯唑基）一 2 - (1 — （4 一羥基一4一苯氧基甲基）哌啶基）丙一1一酮於20m L絶對酒精中所成之懸浮液，令此反應混合物於室溫下攪 伴過夜。然後將溶劑蒸乾，將所得殘留泡沫狀物質分布於 乙酸乙酯與水之間，並令水層以乙酸乙酯萃取。合併乙酸 乙酯萃取液，乾燥及蒸乾後，令殘留泡沫狀物於矽膠上以 1 : 1之乙醇/乙酸乙酯層析而得出白色固髏狀之産物， m. p. 〉250t!。NMR (丙 _-d6 〉δ 本紙張尺度逍用中as家標华(CNS)甲4規格(210父297公龙) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線 經濟部屮央標準局Μ工消t合作社印製 81. 5, 20,00000 -22 - 201732 Λ 6 ____Β6_ 五、發明説明（21) Ο. 79 ( 3 Η , d , J = 7 ), I. 71-1.. 88 (2H,m), II. 9 0 - 2. 08 ( 2 Η , m )， 2. 48-2. 88 (4Η, m), 3.01 (lH,t,J = 7),3.88(2H,s) ,4. 26 ( 1 Η , d , J = 7 ), 6. 86-7. 32 (8Η, τη); 元素分析理論值1. 5Η2〇 ): C , 62. 2 4 ； Η , 7. 1 2 ; Ν , 9. 8 9 〇 實測值：C, 61. 72;Η, 6. 73;Ν, 9. 03 奮例6 (士）一赤一 3，4 一二氫一6 — （1一羥基一 2 — (1 一 （4 一羥基一 4 一苯氧基甲基）呢症基）丙基）晻 m - ζ ( 1 η ) - m____ 令 7· 1 3 g (17. 5 m m ο 1 ) (土）一 1 一 （ 經濟部屮央櫺準局A工消費合作社印製 6 — 1，2，3，4-四氫一2-顚1 喹啉基））一2 — （ 1一 （4 一翔基一 4 一苯氣基甲基）呢症基）丙一1 一酮 於135mL絶對酒精與70mL冰醋酸之溶液在15— 2〇1〇 下以 6. 22g (115mmoiM kBH4 分批 次地處理，而後溫熱至室溫逹30分鐘。將此反應混合 物蒸乾，而以冰與冷水溶出殘留物，並以NaHC〇3固 體鹼化。析出的固體以過濾分離，水洗後經空氣乾燥而得 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x2叩公龙) -23 - 201732 五、發明說明（22) 出3. 66g晶狀之自由驗，m. P. 192-196*0 。濾液則以乙酸乙酯萃取，合併萃取液，經食鹽及 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Μ g S 0 4 乾燥後 蒸 乾而得 出 另 外 7 8 6 m 8産物 ( 總産 率 6 2 % ) 〇 將此物 質 之 5 1 0 m g 試樣溶於乙酸 乙 酯 中 並以 Η C 又 氣 體 之 乙 醚溶液處理而得 出 4 7 5 m g 之晶狀 氫 氯 酸 鹽 9 m * Ρ * 2 1 4 — 2 1 6 V ( 分解） 〇 I R ( Κ Β Γ ) U m • N Μ R (c D 3〇 D ) δ 1 • 1 5 ( 3 Η 9 d » J — 7 ) 9 1 • 8 6 一 2 • 0 4 ( 2 Η 9 m ) 1 3 * 5 2 一 3 • 6 6 ( 2 Η f τη ) 9 3 « 6 9 一 3 • 8 0 ( 1 Η 9 m ) f 3 • 8 6 ( 2 Η > s ) » 5 • 3 4 ( 1 Η t 2 ) 9 6 ♦ 8 1 — 6 • 9 6 ( 4 Η m ) > 7 • 1 7 一 7 • 2 8 ( 4 Η > m ) Ο 菁 例 7 ( 土 ) — 蘇 一 3 ♦ 4 一 二 氫 — 6 — ( 1 一羥基 一 2 *— ( 1 — ( 4 — 羥 基 一 4 — 苯 氧 基 甲 基 ) 呢症 基） 丙 基 ) 喹 啉 ?、 ( 1 Η ) 酮 將總 量 為 1 • 5 0 S ( 3 9 . 5 m m 〇 1 ) Ν a Β Η 4 分次加入 一 由 7 0 0 m 8 ( 1 * 7 ： L m m 〇 1 ) ( 土 ) — 1 — ( 5 一 ( 2 — 羥 基 苯並眯唑 基） ) — 2 一 ( 1 一 ( 4 一 羥 基 一 4 — 苯 氧 基 甲 基 ) 呢症 基） 丙 — 1 — 酮於20mL絶對酒精中所成之懸浮液，令此反應混合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 本紙張尺度边用中B困家樣準(CHS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000 (H) -24 - 201732 Λ6 13 6 五、發明説明（23) 於室溫下攪拌過夜。然後將溶劑蒸乾，將所得殘留泡沫狀 物質分布於乙酸乙酯與水之間，並令水層以乙酸乙酯萃取 〇 合併 乙 酸 乙 酯 萃 取 液， 乾燥 及蔡 :乾 後 f 令 殘 留泡沫狀物 質 於矽 膠 上 以 1 • 1 之乙 酸 乙 酯/ 乙 醇 層 析 而 得得出白色 固 體之 産 物 9 IT1. • P .1 9 2 —1 9 6 〇 而 由此還原反 應 所生 成 之 少 量 蘇 化 合物可 經 管柱 而 分 離 〇 N MR ( C D 3〇 D ) δ 〇 .8 2 ( 3 Η f d ,J = 7 ), 1 .7 2 — 2 • 〇 6 (4 Η 9 m ) 9 2 .5 0 — 2 • 8 2 (6 Η 9 m ) f 2 .8 8 — 3 • 0 2 (2 Η 9 t , J η： 7 ) * 3 .〇 2 ( 1 Η 9 t ，J = 7 ), 3 .8 4 ( 2 Η 9 s ), 4 .2 8 ( 1 Η > d ，J = 7 ), 6 .8 〇 — 7 • 3 4 (8 Η > m ) 1 元 素分析理論值 ( C 22 H 2 7 Ν 3 0 f · 1 * 5 Η 2〇 )： C ,6 5 * 8 8 H ，7 • 6 0 ； N t 6 • 4 0 0 實 測值 ： C • 6 5 7 4 ； Η ，7 〇 9 Ν ,6.31 0 經濟部中央桴準局Α工消"合作社印製 富例8 (±)—赤一5 - (1_ 羥基一2 — (1- (4—羥 基一 4 一苯氣甚甲基）峤啶基）丙基）锊吲戚__ 令〇.5g (2. 〇5mmol) 4-羥基一4 — 81. 5. 20.000(H) (請先閱誚背面之注意事項再^{冬頁) 訂 本紙張尺度边用中a 8家標毕（CNS)甲4規格（210x297公址） -25 - 201732 Λ 6 13 6 經濟部屮央梂準局β工消f合作社印製 五、發明説明（24) 苯氣基 甲 基） 哌啶 氣 氣酸 鹽， 0 . 5 8(2. 2 5 m m 〇 1 )5 一 (2 一氯丙酸 基） 羥吲跺與1 m L ( 0 . 7 2 5 g ♦ 7 • 18 m m ο 1 ) 三乙胺2 〇 m L 乙 睛 之混合物 回流 2 4 小 時。 然後 於真 空 下移去溶劑 t 殘留物 則分布於 乙酸 乙 酯 與 水之 間。 將乙 酸 乙酯層以水與 鹽 水 清 洗後經 Μ g S 〇 4 乾 燥 而濃 縮成棕色泡沫狀的_ f 其 可用 於 下述反 應 而無 需 進 一 步純化， 5 3 7 mg (6 6 % ) 〇 令 5 0 0 m g ( 1 · 2 6 mm 〇 1 )該酮於 2 〇 m L 乙醇之 溶液以 1 * 0 g ( 2 6 .3 m mol) N a B Η 4 分次的 處 理， 所得 混 合物於室 溫下攪拌2 4小 時 〇 於 真 空 下將溶劑 移除 後 f 令 殘留 物分布於 乙 酸乙酯與 水 之 間 〇 清 洗乙酸 乙 酷層 t 經 鹽 與Μ 8 S 0 4 乾 燥後蒸乾 0 將 殘 χ^α 田 物 於矽膠 上 以乙 酸 乙 酯 沖提 而層 析， 並 逐漸增加 甲 醇 yB. m 度來 沖提而 白 純的 流 份 中 得出 蘇産 物， 1 2 1 m g ( 2 4 % ) ,m . Ρ .2 〇 4 — 2 0 7 °C 〇 N M R (D Μ S 〇 -d S ) δ 〇.7 〇 (3 Η 9 d ,J =7 ), 1 . 5 8 -1 • 9 2 (4 Η , m ) 9 2 . 4 0 -2 • 6 5 (4 Η , m ) t 2 . 8 6 (1 Η 1 m ), 3 . 3 2 -3 • 4 0 (2 Η , m ) f 3 . 7 9 (2 Η 1 s ), 4 . 2 0 (1 Η ) d ,J =7 )， 1 6 . 7 0 -7 3 5 (8 Η , m ) f (請先閱讀背面之注意事項再{木頁} 本紙張尺度边用中Sffi家榀準（CNS)甲4規格（2丨0x297公没） 81. 5. 20,000(H) 裝· .1Τ 線. -26 - 201732 Λ 6 136 五、發明説明（25) 10. 34 ( 1 Η , s ) 〇 奮例9 (土）一1- (6 - (1，2，3，4 —四氫 一2 — 酮基一喹啉基））一2— （1一 （4一羥基一4一苯氧基 甲基）哌啶某）芮一 1 —嗣__ 令 8. 3〇g (34. 〇6mmol) 4 - 羥基一 4 一苯氧基甲基哌啶氫氯酸鹽與8. 〇9g (34. 〇6 mmol) 6_ (2 —氯一 1—丙醒基）一 1，2，3， 4 一四氫喹啉—2 (1H)—酮於l〇〇mL乙睛之懸浮 液以 16. 61mL (12. 04g，〇.1 2 m ο 1 ) 三乙胺處理，且將此混合物加熱回流3小時，而後再於室 溫下攪拌過夜。 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 將反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取三次，合併 萃取液，並將之以鹽液與Mg S〇4乾燥後蒸乾而得一泡 沫狀物。再將此泡沫狀物溶於熱乙醇與乙酸乙酯中，冷卻 後得出棕色固體，其為起始氣酮故將之丢棄。將濾液蒸乾 後溶於乙酸乙酯中，並加入乙醚以利結晶。濾出産物並以 乙醚清洗而得出8. 84g (63. 6%)乳白色固體産 物，m. P. 137— 13910。分析用試樣係由熱乙酸 乙酯結晶而得出。NMR (C Ό 3〇 Ώ ) δ 1. 28 ( 3 H , d, J = 7 ), 1. 60— 1. 92 (4H, m), 2 . 52 — 2. 84 (6H, m)， 81. 5. 20,000(H) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格（210x297公龙) -27 - 201732 Λ 6 Β 6 五、發明説明（26) 3.00(2H,t,J = 7), 3 . 7 5 ( 2 Η , s ), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.22(lH,q,J = 7), 6. 82 — 7. 00 (4H, m), 7 . 16 ( 2 H , m ), 7. 8 2 - 7. 98 ( 2 H , m )； 元素分析理論值（ChH2SN2〇4) :C, 70. 56; H，6 . 9 1 ; N , 6 . 8 6。實測值：C , 7 0 . 16 ；H , 6. 7 8 ； N , 6. 76。

啻例1 D (土） 一1一 （5— （2—羥基苯並眯唑基））一2 —(1 一 （4一羥基一 4 一苯氣基甲基）哌啶基）丙一 1 -K_ 令2. 43g (10. Ommol) 4—羥基一4— 經濟部+央標準局貝工消t合作社印製 苯氧基甲基哌啶氫氯酸鹽與2. 25g (10.0 mmo 1.) 5 — （2 —氯一 1—丙醇基）一2 —翔基苯並 眯唑於40mL乙腈之懸浮液以4. 88L (3. 53g ，35. Ommo 1)三乙胺處理，並令此反應混合物加 熱回流90分鐘後，於室溫下放置過一週末。 然後將該混合物倒入水與乙酸乙酯之混合物中，將所 得懸浮固體以過濾分離出，發現其為純的産物，乾燥後為 1.15g。將濾液調整為pΗ=7. 0並以乙酸乙酯萃 取數次，經鹽與IVTgSCU乾燥後得一無色固體，再以熱 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公潑) -28 - 201732 Λ 6 ___Β6__ 五、發明説明（27) 乙酸乙酯/甲醇再結晶後得出另外之560mg産物（總 産率，43%) ，m. p. 230-235¾ (分解）。 NMR (CD3〇D/DMSO-ds) δ 1.29(2H，d,J = 7), 1. 60-1. 92 (4H, m), 2. 54-2. 84 (4H, m), 3. 7 7 ( 2 H , s ) ,4. 26 (1H, q , J = 7 ) ,6.86-7.10(6H,m), 7. 75-7. 92 ( 2 H , m ) 〇 窨例1 1 (±) — 1 — （5 — （羥蚓哞））一2 - (1 — （4 一辉基一4 —苯氣某甲某）喊游某）丙一 1 一 Bp|_ 經濟部中央楳準局貝工消费合作社印製 如實例10之步驟，自4 一羥基一 4 一苯氣基甲基哌 症氫氣酸鹽（10. Ommol) ，5 - （2 -氛丙醒基 )經口3丨除（l〇mmo 1)與三乙胺（35mmo 1)於 5〇mL乙腈開始可得到標題化合物。此標題化合物可自 熱乙酸乙酯/甲醇結晶而單離出非定形泡沫狀物。産率 66.4%〇NMR ( C D C 1 3 ) δ 1. 28 (3H, d, J = 7), 1. 58-1. 78 (4H, m), 2. 40-2. 84 (4H, m), 3.54(2H,s),3.76(2H,s), 4.09(lH,q,J = 7), 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度通用中B1家樣準(CHS)甲4規格(210父297公浼) -29 - Λ 6 Β 6 201732 五、發明説明（28) 6. 78-6. 96 ( 3 H , m ), 7. 14-7. 26 ( 2 Η , m ), 7. 84 — 8. 05 ( 3 Η , m )， 9. 52 (1H,寬 s) , 9. 64 (1H,寬 s)。 製備1 3,4—二氣晻啉一2— (1H) —酾 令5〇· 0g (〇. 259mol)鄰硝基肉桂酸於 5 0 OmL乙醇之漿狀物以5茶匙之 Raney — N i 處理， 並於Parr搖晃器上以50ps i的初壓氫化過夜。到早上 時，再將壓力增至50ps i並令此反應再繼缠進行5小 時。反應混合物經過濾移除催化劑後再以乙酸乙酯與乙醇 清洗液過矽膠牀，而移除徹量之鏢鹽。蒸乾濾液後得出預 期 産 物 1 産率 5 7 % Ο N M R (D M s 0 一 d β ) δ 2 • 4 5 ( 2 Η 9 t » J = 7 ), 2 • 8 7 (2 Η I t t J = 7 ) t 6 • 8 7 (2 Η » d 〇 f d ,J — 7 * 7 ) 9 7 • 1 2 (2 Η 9 d o f d ,J = 7 9 1 〇 ), 1 〇 〇 8 ( 1 Η 9 S ) o m , p . 1 6 5 — 1 6 6 t： 0 郵備2 卩_ —氣丙醚某）一3. 4 —二氣喹啉一 2 (1 Η )-酮 ^72. 5 g (〇♦ 544mol) 於 本紙張尺度通用中國S家標準（CNS)甲4規格（210X297公)ί) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂 線- 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 81. 5. 20,000(Η) -30 - 201732 Λ 6 __Β6_ 五、發明説明（29) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 8 Ο 0 m L CS2於乾燥N2下攪拌，此時並加入 14. 1 m L (20. 0 g , Ο. 1 7 7 m ο 1 ) 2 -氯 丙醯氯，然後再加入20.〇g (0.136mol) 3 ,4 一二氯喹啉一 2 (1 Η) —酮。令此反應混合物回流 4小時，當時並可觀察到有相之分離。將之倒入冰中並激 烈攪拌以中斷反應。過濾分離所生成之淺黃色析出物，經 水洗係以卩2〇5乾燥過夜而得出27. 7g (91. %) 預期産物，m. P. 236. 5 — 238Ϊ：。 製備3 FS— (2 -氡丙醅某）_2 —镩基荣並眯_ 如製備2之步驟，自2 —羥基苯並咪唑（0. 136 mo 1)，三氯化鋁（〇. 544mo 1)與2 —氯丙醯 氣（0.177mol)於800mL 〇呂2中可製得 標題化合物。此標題化合物係藉過濾而單離出。産率92 %，m. p. 245°C分解。兀素分析理論值（ C i〇H 9C 1 N 2〇 2) ：C, 53. 47；H, 4. 04 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ;N , 1 2 . 4 7。實測值：C , 5 4 . 4 1 ; Η， 4 . 0 7 ； N , 13.25。 製備4 5 — ( 2 —氣丙醅基）锊某吲睃 如製備2之步驟，自羥基崎丨跺（◦. 136m〇 1) ，三氯化绍（◦. 544mo 1)與2 -氣丙醒氣（ 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格（210x297公龙) -31 - Λ 6 136 201732 五、發明説明（3〇) ◦ . 177mo 1)於8〇0mL CS2中而製得標題 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物。此標題化合物傜藉過濾而單離出。産率91%, m. P. 157— 158^0 製備5 fi — （2 —氣乙醯基）一3. 4 —二氪晻啉一 2 (1 Η )-酮 如製備2之步驟，自3,4—二氫喹啉一2 (1Η) —酮（0. 136mol),三氱化鋁（◦. 544 mol)與 2 —氯丙醛氯（0. 177mol)於 800 m L C 中而製得標題化合物。此標題化合物像藉過 濾而單離出。産率50%, m. P. 215 — 216Ό。 製備6 FS — (2 —氣乙醮基）一 1_翔基茏#眯_ 如製備2之步驟，自2 -羥基苯並眯唑（0. 136 經濟部中央榣準局Μ工消费合作社印製 mol),三氦化鋁（0. 544mol)與2 —氣乙醯 氣（0.177mol)於 800mL CS2*而製得 標題化合物。此標題化合物係藉過濾而單離出。全量産率 ，m. P. 273 — 275t：(分解）。 製備7 FS — (2 —氣乙醅基）羥基吲跺 如製備2之步驟，自羥基喵哞（0. 136mol) 81. 5. 20,000(Η) 本紙張尺度逍用中团困家標準（CNS)甲4規格（210x297公茇) -32 - 201732 Λ 6 B6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（31) ，三氛化鋁（0. 544mo 1)與2 -氣乙醯氯（ 0. 177m〇 1)於800mL CS2中而製得標題 化合物。此標題化合物傜藉過濾而單離出。産率90%， m. P. 236. 5-239。〇〇 製備8 4一羥基一4一苯氬甲甚哌啶氣氣酴賺 於氮氣中將不含油之氫氧化鈉（2. 16g, ◦ . 09M)加入無水二甲亞硕（250mL)中，並加 入至60 — 65t：直到形成均勻的黑色溶液，約1小時。 然後加入19. 83g (0. 09M)碘化三甲亞硯（些 徹放熱）並將此混合物攪拌至呈棕色溶液，約30分鐘。 接著再加入13.40g (67. 3mM) N-第三丁氧 羰基一4一哌啶酮5OmL二甲亞碩之溶液，並令其於室 溫下攪拌1小時。然後將此反應混合物倒入1升冷水中， 以每次1OOmL之己烷共萃取四次。合併的己烷萃取液 再用5OmL水及鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥後過濾蒸乾而 得出11. 75g白色晶狀産物，6_第三丁氧羰基一 1 一氧雜_6 —氮雜螺〔2, 5〕辛烷，産率78%。 另外再以3 X 5 OmL己烷萃取水層可再得出6 5 0 mg産物，故總産率為82. 5%。 m. p. 57. 5 — 59. 5°C； IR (KBr) 5. 90/im；NMR δ 1. 3 2 - 1. 48 ( 2 Η , m )， (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 裝· 、?τ- 線- 本紙張尺度逍用中國S家樣準（CNS)甲4規格（210x297公货) 81. 5. 20.000(H) -33 - 201732 經濟部屮央標準局员工消#合作社印製 Λ 6 Β6 五、發明説明（32) 1 . 4 2 (9 Η 9 s ), 1 . 7 4 一 1 - 8 0 (2 H , m ), 2 . 6 5 (2 Η ί s ), 3 . 3 1 -3 • 4 3 (2 H， m ), 3 . 6 1 -3 7 2 (2 H , m )； 元素分析理論值（CiiH2SN〇3 ) :C, 61. 94; Η , 8 . 9 8 ； N , 6. 57。 實測值：C, 62.〇5;H, 9. 09;N, 6. 58 0 將1〇.37g (0. 11M)酚於lOOmL無水 二甲亞硯之溶液以冷水浴保持在20 — 251C時，以 1. 99g (82. 8mmol)不含油的氫氣化鈉分次 處理。然後將反應混合物於室溫下攪拌45分鐘而得出灰 色懸浮液。將11. 75g (55. 2mmol) 6—第 三丁氣羰基一1一氧雜一6—氮雜螺〔2, 5〕辛烷於6 5mL二甲亞硯之溶液逐滴加入，然後將反應混合物加熱 至55 — 60 °C達7小時，再於室溫下攙拌過夜。 接著將反應混合物倒入1升冷水中並以乙醚萃取四次 。合併的乙醚萃取液再以1 0%Na0H與鹽水清洗，經 硫酸鎂乾燥後蒸乾而得出預期産物，N —第三丁氧羰基一 4一羥基_4一苯氣基甲基哌啶，油狀物，重17. 01 g ( 1 〇 0 % ) 〇 I R (膜） 5 . 9 1 , 2 . 9 5 /i M ; N M R (CD C 1 3 ) δ 本紙張尺度边用中國困家標準(CNS)甲4規格（210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂- 線- -34 - 201732 五、發明説明（33) 1 . 4 6 (9 Η s ) 1 1 . 5 3 -1 • 8 0 ( 4 H t m ) « 3 . 1 3 —3 • 3 〇 (2 H m ) t 3 . 8 0 (2 Η t s ) 9 3 . 8 0 一 3 • 9 8 ( 2 H f m ) t 6 . 8 4 -6 • 9 9 ( 2 H 9 m ) 9 7 . 2 2 -7 • 4 4 ( 3 H » m ) » 9 元素分析 理論 值 ( C 17 H 2 5 N 〇 4 ) ； C , 6 6 .4 2 9 H f 8 * 2 0 « N t 4 .5 6 〇 實测值 1 C , 6 5 • 7 2 5 H * 8 * 2 1 ；N t 4 . 7 7 〇 令 1 7 . 0 g ( 0 〇 5 5 M ) N _ 第三 丁 氧羰 基一 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 4一羥基_4一苯氧基甲基哌啶於150mL甲醇之溶液 經HC 5氣體飽和。待混合物冷卻後再以HCi?氣體處理 ，並重覆此步驟。待晶體形成後，令此反應混合物以 5 0 Om L無乙水醚處理並令其於室溫下攪拌過夜。 將産物濾出並以無水乙醚清洗，於乾燥N2氣流下乾 經濟部屮央標準局员.工消t合作社印製 燥而得 出 1〇 • 8 5 g ( 8 0 . 6 96 )晶狀物 質， m . P ♦ 2 0 2 — 2 0 4 °C 〇 I R ( KB r ) 3 . 〇 6 , 3 . 1 4 ，3 • 4 4 9 3 • 5 7 3 .5 6 , 6 . 3 3， 8 . 〇 6 u m N M R ( D 2〇 ) δ 2 . 0 〇 (4 H f 寬 s ) $ 3 . 3 4 (4 H , 寬s ) t 4 . 0 〇 (2 H t s ) 9 6 . 9 8 -7 0 9 ( 3 H ,m ) 9 本紙張尺度逍用中國S家標準(CNS)甲4規格（210x297公龙) 一 35 - 81. 5. 20.000(H) 201732 Λ 6 _Β6_ 五、發明説明（34) 7. 3 0 - 7. 4 3 ( 2 H , m ) 〇 元素分析理論值（C^H^NOrHCl): C , 59. 13;H, 7. 44;N, 5. 75。 實測值：C, 58. 98;H, 7. 11;N, 5. 65 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -?τ 線· 經濟部中央#準局β工消贽合作社印製 81. 5. 20.000 (H) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格（210X297公釐) —36 -

Claims (1)

1. A 17 ο 2 0 * Ο 7 7 7 BCD '中二€年利範園 附件Ξ1 a 第81104921號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 種如下式之化合物： 民國81年12月修正

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (I) 及其藥學上可接受鹽類；其中 Ri、R2與只3各選自由氫、C; 一Cs烷基所組成集 圍； m為〇至2 ; η為1或2 ;及 Μ與Q合併形成一個二價基團Ζ,其中Z#選自下列基圍 所組成的集圍 .訂· 木紙張尺度適扣屮闽Κ家標準（CNS)ip«il格(210x297公釐） I 201732 申請專利-苑園 A B c D

   0 Η Ν

   Ν/ Η 及 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中r2為氣 ，R 3為氫或甲基。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中η為1; m為0 ; R ,為氫；r 3為氫。 4·如申請專利範圍第2項之化合物，其具下式：

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中η為1為0。 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 5.如申請專利範圍第2項之化合物，其具下式

   0H

   0H (ch3), 6·如申請專利範圍第4項之化合物，其中Z為 本紙張尺度適;丨H，阀K家標準(CNS)V4S1格(210父297公货）z A7 B7 C7 D7 201732 六、申請專利範園 广ίΓ 7.如申請專利範圍第4項之化合物，其中Ζ為 Η Ν_ 8 .如申請專利範圍第4項之化合物，其中Ζ為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本矣) 丨裝. 9.如申請專利範圍第5項之化合物，其中Ζ為 訂· .苯. 10.—種如下式之化合物 經濟部中央標準局8工消费合作社印製

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 81.9.10,000 A7 B7 C7 D7 201732 六、申請專利範面 其中 與R3各選自由氳、Cz — c6烷基所組成集圍； m為0至2 ; η為1或2 ; Μ與Q合併形成一個二價基圍Ζ，其中Ζ係選自下列基團 所組成的集圍 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本一 k 0 Η Ν·

   Ν/ Η 及 0 Η 裝 訂 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 1 1 . 一種用於治療人類中風，腦部外傷或C N S ( 中揠神經条統）的退化疾病之藥學組成物，其包含一種有 效量之如申請專利範圍第1項之化合物及一種藥學上可接 受載體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼 81,9.10,000 4·