EA019360B1 - Алканолпиперазиновые производные бензотиофена и их применение в качестве антидепрессанта - Google Patents
Алканолпиперазиновые производные бензотиофена и их применение в качестве антидепрессанта Download PDFInfo
- Publication number
- EA019360B1 EA019360B1 EA201170100A EA201170100A EA019360B1 EA 019360 B1 EA019360 B1 EA 019360B1 EA 201170100 A EA201170100 A EA 201170100A EA 201170100 A EA201170100 A EA 201170100A EA 019360 B1 EA019360 B1 EA 019360B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- benzo
- thiophen
- hydroxy
- νΐι
- propylpiperazine
- Prior art date
Links
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title claims description 17
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 167
- QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCNCC1 QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- YKSVXVKIYYQWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butylpiperazine Chemical compound CCCCN1CCNCC1 YKSVXVKIYYQWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-benzyl-1-benzothiophen-3-yl)phenyl]-2-bromo-6-(3-methoxyphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(Br)C=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3SC=2CC=2C=CC=CC=2)OCC(O)=O)=C1 HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 46
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 abstract description 10
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 abstract description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 abstract 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 abstract 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 238000000034 method Methods 0.000 description 90
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 89
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 44
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 44
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 42
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 41
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- QFCLTBGHRZKNGY-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN1CCNCC1 QFCLTBGHRZKNGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 9
- NRUAUZRCHDQERU-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-chloropropan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CCCl)=CSC2=C1 NRUAUZRCHDQERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- YAOVFQLGNBQBNN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-4-chlorobutan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CCCCl)=CSC2=C1 YAOVFQLGNBQBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNXXMYDADYAPDJ-UHFFFAOYSA-N 1-butylpiperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCN1CCNCC1 DNXXMYDADYAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- OIDKQDKTGXLELH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-3-chloro-2-methylpropan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C(CCl)C)=CSC2=C1 OIDKQDKTGXLELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- UMVKRWPSCNUOOS-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-2-bromopropan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C(Br)C)=CSC2=C1 UMVKRWPSCNUOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYNXUCSGQIEXEP-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN1CCNCC1 FYNXUCSGQIEXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- RNSATPNOLKAGSX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-2-(chloromethyl)hexan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C(CCl)CCCC)=CSC2=C1 RNSATPNOLKAGSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTWORIPHJRKXBR-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-2-chloroethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CCl)=CSC2=C1 OTWORIPHJRKXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIFMYMXKTAVDSQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC(Br)=CC2=C1 WIFMYMXKTAVDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical group O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKVSEUSYHMJAMC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-3-yl)-2-(chloromethyl)-3-cyclopentylpropan-1-one Chemical compound C=1SC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C(CCl)CC1CCCC1 BKVSEUSYHMJAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDHHZWTYFFZYBM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrobenzyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1CCNCC1 VDHHZWTYFFZYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJFIBXHRJQVOL-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-1-benzothiophen-3-yl)-3-chloropropan-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(C(=O)CCCl)=CSC2=C1 CYJFIBXHRJQVOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCNCC1 GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGLUVVBFISROAH-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 MGLUVVBFISROAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRIAGIBXOBMESY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=CCN1CCNCC1 MRIAGIBXOBMESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUANUDIYODCQW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-nitrophenyl)prop-2-enyl]piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C=CCN1CCNCC1 BTUANUDIYODCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFHAGSNEHHNRSV-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2SC=CC2=C1 OFHAGSNEHHNRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJNLJXCAPIBQSI-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-chloropiperazine Chemical compound C1CN(Cl)CCN1CC1=CC=CC=C1 VJNLJXCAPIBQSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQHDFMNEASHGPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(5-methoxy-1-benzothiophen-3-yl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=C2SC=C(C(=O)CCCl)C2=C1 UQHDFMNEASHGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYLZIBOTYCYRDP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(5-methyl-1-benzothiophen-3-yl)propan-1-one Chemical compound CC1=CC=C2SC=C(C(=O)CCCl)C2=C1 YYLZIBOTYCYRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLHPAKKHKWDRQU-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(6-chloro-1-benzothiophen-3-yl)propan-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(C(=O)CCCl)=CSC2=C1 KLHPAKKHKWDRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYVQBAYKOUWEDY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-[6-(methylamino)-1-benzothiophen-3-yl]propan-1-one Chemical compound CNC1=CC=C2C(C(=O)CCCl)=CSC2=C1 AYVQBAYKOUWEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTUKQWQYHKOYCO-UHFFFAOYSA-N 4-(piperazin-1-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1CCNCC1 YTUKQWQYHKOYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- YQHHCMVUMULAPZ-UHFFFAOYSA-N C[CH2+] Chemical compound C[CH2+] YQHHCMVUMULAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003923 mental ability Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 239000003901 neurotransmitter uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002195 perazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003506 piperazine hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- AVRVZRUEXIEGMP-UHFFFAOYSA-N piperazine;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.C1CNCCN1 AVRVZRUEXIEGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к алканолпиперазиновым производным бензотиофена и к их применению в качестве антидепрессантов. В изобретении описано указанное алканолпиперазиновое производное бензотиофена, оказывающее тройной ингибирующий эффект на повторное поглощение 5-ГТ, НА и ДА. В сравнении с применяемыми в настоящее время в медицине антидепрессантами, которые имеют всего одну мишень, такими как дезипрамин и флуоксетин, и с применяемыми в медицине антидепрессантами с двумя мишенями воздействия, например с венлафаксином и дулоксетином, указанные алконолпиперазиновые производные бензотиофена по настоящему изобретению характеризуются более широким диапазоном показаний для их применения, меньшими токсическими и побочными эффектами в отношении нервной системы. Указанные алконолпиперазиновые производные бензотиофена представляют собой соединения указанной ниже формулы или фармацевтически приемлемые соли таких соединений, где Ar, R-R, X, Y, m и n определены в п.1 формулы изобретения.
Description
Настоящее изобретение относится к алканолпиперазиновым производным бензотиофена и к их применению в качестве антидепрессантов широкого спектра действия.
Предпосылки создания изобретения
Депрессия представляет собой синдром, характеризующийся выраженным и продолжительным снижением настроения, где указанное снижение настроения проявляется в основном как аффективное расстройство. Симптомы депрессии включают плохое настроение, неразговорчивость, сниженную ментальную способность и медлительность движений и даже склонность к суициду.
Депрессия, как хроническое ментальное расстройство, стала важной проблемой, которая вызывает озабоченность медицинской службы Китая, в связи с длительным курсом ее лечения, поздним развитием эффекта лечения и высоким уровнем рецидивов, нетрудоспособностью и суицидом. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения по оценке заболеваемости в мире (\Уог1б Нса1111 Верогй) депрессия стала четвертой крупной болезнью, поражающей население мира, и к 2020 году может стать вторым по распространенности заболеванием после болезней сердца, создав, таким образом, серьезную проблему для здоровья всего человечества.
К настоящему времени механизм действия депрессантов полностью не изучен. Те лекарственные средства, которые оказывают определенный эффект, действуют в основном на синапсы нервных окончаний и проявляют свой лечебный эффект за счет корректировки уровня нейротрансмиттеров в синаптической щели. Результаты биохимического исследования этиологии этого заболевания показали, что депрессия имеет отношение в основном к пяти типам нейротрансмиттеров, т.е. это главный 5-гидрокситриптамин (5-ГТ), норадреналин (НА), допамин (ДА), ацетилхолин (Аск) и γ-аминомасляная кислота (ГАМК).
Антидепрессанты могут быть разделены на две группы: ранее разработанные неселективные антидепрессанты и новые селективные ингибиторы повторного захвата. Неселективные антидепрессанты включают в основном ингибиторы моноаминоксидазы (МАОИ) и трициклические антидепрессанты (ТЦА), а селективные ингибиторы повторного захвата в основном включают селективные ингибиторы повторного захвата 5-гидрокситриптамина (5-ГТ) (88ΚΙ), ингибиторы повторного захвата норадреналина (НА) (ΝΚΙ), норадренергические и специфические ингибиторы повторного захвата 5-ГТ (ΝΏΚΙ), ингибиторы повторного захвата 5-ГТ и ингибиторы повторного захвата НА (8ΝΚΙ), усилители повторной абсорбции 5-ГТ и т.п.
В изучении антидепрессантов прослеживаются две тенденции в глобальном масштабе.
Одна тенденция основана на доработке уже существующих лекарственных средств. Она включает 1) дальнейшее развитие за счет выявления новых показаний для уже существующих лекарственных средств и 2) изменение дозированных форм уже существующих лекарственных средств.
Другая тенденция относится к разработке новых продуктов, в частности разработке новых антидепрессантов с повышенным антидепрессантным эффектом, более быстрым началом действия препарата и улучшенными показателями безопасности, чем существующие в настоящее время коммерчески доступные препараты, за счет поиска нового структурного типа соединения, которое действует на новую мишень или за счет его действия на много мишеней.
В заявке на патент Китая № 2006100135485 описывается бензо[Ь]тиофеновое соединение, модифицированное замещенным фенилпиперазином, для лечения депрессии. Однако его непросто было применять на практике, поскольку нет каких-либо фармакологических данных по его антидепрессантному эффекту ни ίη νίΐτο, ни ίη νίνο.
Имеющиеся в настоящее время антидепрессанты не могут удовлетворить существующую потребность в лечении этого заболевания. Исследования тройных селективных ингибиторов повторного захвата привлекают внимание специалистов и можно ожидать, что удастся решить проблему, определяемую гистерезисом существующих антидепрессантов, а также повысить эффективность и безопасность таких препаратов и т.п. Тройные селективные ингибиторы повторного захвата известны специалистам как антидепрессанты широкого спектра действия, т.е. как соединения, которые способны одновременно селективно ингибировать три типа моноаминных нейротрансмиттеров 5-ГТ, НА и ДА, тесно связанных с депрессией.
Исследования тройных селективных ингибиторов повторного захвата 5-ГТ, НА и ДА начались с двойных ингибиторов повторного захвата, антидепрессантный эффект которых широко изучался, поскольку они демонстрировали улучшенные показатели по началу действия и по эффективности.
Новые тройные селективные ингибиторы повторного захвата проходят в настоящее время стадию клинического испытания. Так, например, тройной селективный ингибитор повторного захвата ΌΘν-216303, разработанный компанией ΌΘν Рйагшасеийса1 1пс., находится на фазе III клинического испытания; N8-2359, разработанный совместно компаниями С1ахо8шййК1ше и №иго8еагсй 1пс., находится в настоящее время на фазе II клинического испытания данного препарата в качестве антидепрессанта. Указанные тройные селективные ингибиторы повторного захвата моноаминного нейротрансмиттера обладают преимуществами, определяемыми их высокой эффективностью и быстрым началом действия, и становятся горячими точками в области исследования антидепрессантов. Исследования и раз
- 1 019360 работка антидепрессантов все еще находятся на начальной стадии, особенно в том, что касается новых тройных антидепрессантов, действующих на 5-ГТ, НА и ДА, и будут и дальше привлекать все большее внимание специалистов.
Описание изобретения
Один из объектов настоящего изобретения относится к типу алконолпиперазинового производного бензотиофена, к преодолению недостатков, присущих имеющимся в настоящее время антидепресантам, таких как, например, медленное начало действия, низкая эффективность, побочные реакции и низкая безопасность и т.п., и, таким образом, к удовлетворению имеющейся в настоящее время потребности в лечении депрессии.
Другой объект настоящего изобретения относится к применению указанного выше производного в качестве нового антидепрессанта.
Алканолпиперазиновое производное бензотиофена по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (1)
(I) или его фармацевтически приемлемую соль, где Аг1 обозначает
К1 и К2, каждый независимо, обозначают водород; С1-С6-алкил; С5- или С6-алициклическое кольцо или фенил;
Я3 обозначает водород; С1-С6-алкил; фенил или фенил, замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, гидроксила, аминогруппы или галогена; 5- или 6-членное кольцо, содержащеее N или О; гидроксил; С1-С6-алкокси; аминогруппу; аминогруппу, замещенную С1-С6-алкилом или С1-С6-галогеналкилом; галоген или нитрогруппу;
К4 обозначает водород, метил, метокси, амино, метиламино или галоген;
X обозначает СН или Ν;
Υ обозначает СН или Ν, причем X и Υ не обозначают одновременно Ν;
т=1, 2 или 3 и п=1 или 2.
Предпочтительно К3 обозначает водород; С1-С2-алкил; гидроксил; метокси; этокси; аминогруппу; аминогруппу, замещенную С1-С6-алкилом или С1-С6-галогеналкилом; атом фтора; фенил или фенил, замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, гидроксила, аминогруппы и галогена.
Более предпочтительно К3 обозначает С1-С2-алкил или атом фтора.
Асимметрические атомы углерода в структуре данного соединения представляют собой ахиральные атомы углерода или хиральные атомы углерода в К- или 8-конфигурации.
Предпочтительно указанная фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлоридную соль, гидробромидную соль, сульфатную соль, трифторацетатную соль или метансульфонатную соль.
Предпочтительно указанная фармацевтически приемлемая соль содержит от 0,5 до 3 молекул кристаллической воды.
Предпочтительные соединения включают:
νΐΙ-1: №-бензил-^-[2-гидрокси-2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]этилпиперазин, νΐΙ-2: №-бензгидрил-^-[2-гидрокси-2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]этилпиперазин, νΐΙ-3: №-(п-хлорбензил)-^-[2-гидрокси-2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]этилпиперазин, νΐΙ-4: №-бензил-^ -[1 -метил-2-гидрокси-2-(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)]этилпиперазин (трео-изомер), νΐΙ-5: ^-бензил-Ν4 -[1 -метил-2-гидрокси-2-(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)]этилпиперазин (эритро-изомер), νΐΙ-6: Ν1 -п-аминобензил-Ν4- [ 1 -метил-2 -гидрокси-2-(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)] этилпиперазин, νΐΙ-7: Ν1 -п-метоксибензил-^-[1 -метил-2-гидрокси-2-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)]этилпиперазин, νΐΙ-8: Ν1 -п-этоксибензил-^-[1 -метил-2-гидрокси-2-(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)]этилпиперазин, νΐΙ-9: №-(п-гидроксибензил-^-[1-метил-2-гидрокси-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]этилпиперазин, νΐΙ-10: №-бензил-^-[3-гидрокси-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-11: №-циннамил-^-[3-гидрокси-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-12: Ν1 -а-фенетил-^-[3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин, νΐΐ-13: Ν1 -п-метоксилбензил)-^- [3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)] пропилпиперазин,
- 2 019360 νΐΙ-14: №-бензгидрил-М4-[3-гидрокси-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазин, νΐ1-15: Ν1 -(4,4'-дифтордифенилметоксил)этил-Ы4-[3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 ил)] пропилпиперазин, νΐΙ-16: Ν1 -бензил-Ы4-[2-метил-3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-17: №-циннамил-Ы4-[2-метил-3-гидрокси-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-18: Ν1 -бензгидрил-Ы4-[2-метил-3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-19: Ν1 -(4,4-дифтордифенилметокси)этил-Ы4-[2-метил-3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-20: Ν1 -бензил-Ы4-[2-бутил-3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-21: Ν1 -а-фенетил-И4-[2-бутил-3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-22: Ν1 -(п-хлорбензил)-И4-[2-бутил-3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-23: №-(п-метоксилбензил)-И4-[2-бутил-3-гидрокси-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-24: Ν1 -бензил-И4-[4-гидрокси-4-(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)]бутилпиперазин, νΐΙ-25: №-а-фенетил-И4-[4-гидрокси-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]бутилпиперазин, νΐΙ-26: №-п-нитробензил-И4-[4-гидрокси-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]бутилпиперазин, νΐΙ-27: №-п-аминобензил-И4-[4-гидрокси-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]бутилпиперазин, νΐΙ-28: №-циннамил-И4-[4-гидрокси-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]бутилпиперазин, νΐΙ-29: №-бензгидрил-И4-[4-гидрокси-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]бутилпиперазин, νΐΙ-30: №-(4,4-дифтордифенилметокси)этил-И4-[4-гидрокси-4-(бензо[Ъ]тиофен-3ил)]бутилпиперазин, νΐΙ-31: Ν1 -(п-метоксилциннамил)-И4-[3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)] пропилпиперазин, νΐΙ-3 2: Ν1 -п-аминоциннамил-Ν4- [3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)] пропилпиперазин, νΐΙ-3 3: Ν1 -(4,4'-дифтордифенилметокси)этил-И4-[3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-34: Ν1 -(4,4'-дигидроксидифенилметокси)этил-И4-[3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-3 5: Ν1 -п-нитроциннамил-И4-[3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-36: Ν1 -бензил-И4-[3 -гидрокси-3 -(5-метилбензо [Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин, νΐΐ-37: N1-бензил-N4-[3-гидрокси-3-(5-метоксилбензо[Ъ]тиофен-3-ил)]пропилпиперазин, νΐΐ-3 8: Ν1 -бензил-И4-[3 -гидрокси-3 -(6-аминобензо [Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин, νΐΐ-3 9: Ν1 -бензил-И4-[3 -гидрокси-3 -(6-хлорбензо [Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-40: Ν1 -бензил-И4-[3 -гидрокси-3 -(6-метиламинобензо [Ь]тиофен-3 -ил)] пропилпиперазин, νΐΙ-41: N1-(β-пиридинметил)-N4-[2-метил-3-гидрокси-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-42: N1-(4-морфолинбензил)-N4-[2-метил-3-гидрокси-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-43: Ν1 -бензил-И4-[2-циклопентилметил-3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин. Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция антидепрессантного действия, содержащая терапевтически эффективное количество указанного алканолпиперазинового производного бензотиофена в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение указанного алканолпиперазинового производного бензотиофена в производстве антидепрессанта.
Наиболее предпочтительным алканолпиперазиновым производным бензотиофена является νΐΙ-10, т.е. N1-бензил-N4-[3-гидрокси-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)пропилпиперазин.
- 3 019360
Структуры соединений показаны в табл. 1.
Таблица 1
| Ν’ | АГ1 | Н1 | К2 | к. | X | Υ | η | т |
| νιι-ι | ΡΗ | н | н | н | С | с | 1 | 1 |
| УН-2 | ΡΗ | РН | н | н | с | с | 1 | 1 |
| νιι-з | н | н | н | с | с | 1 | 1 | |
| νΐΙ-4 | ΡΗ | н | СНз | н | с | с | 1 | 1 |
| νΐΙ-5 | ΡΗ | н | СНз | н | с | с | 1 | 1 |
| νιι-6 | н | СНз | н | с | с | 1 | 1 | |
| УН-7 | ^^^ОСН3 | н | СНз | н | с | с | 1 | 1 |
| νΐΙ-8 | ^^^ОСН2СНз | н | СНз | н | с | с | 1 | 1 |
| νΐΙ-9 | н | СНз | н | с | с | 1 | 1 | |
| νιι-ιο | РН | н | Н | н | с | с | 1 | 2 |
| νιι-ιι | РН | н | н | н | с | с | 1 | 2 |
| νΐΙ-12 | РН | СН3 | Н | н | с | с | 1 | 2 |
| νΐΙ-13 | осн3 | н | Н | н | с | с | 1 | 2 |
| νΐΙ-14 | РН | РН | н | н | с | с | 1 | 2 |
| νΐΙ-15 | 'Ο | Η | Η | н | с | с | 2 | 2 |
| νΐΙ-16 | ΡΗ | Η | СНз | н | с | с | 1 | 2 |
| νΐΙ-17 | Η | СНз | н | с | с | 1 | 2 | |
| νΐΙ-18 | ΡΗ | ΡΗ | СНз | н | с | с | 1 | 2 |
| νΐΙ-19 | ,ί/ο. | Η | СНз | н | с | с | 2 | 2 |
| νΐΙ-20 | ΡΗ | Η | С4Н9 | н | с | с | 1 | 1 |
| νΐΙ-21 | ΡΗ | СНз | С4Н9 | н | с | с | 1 | 2 |
| νΐΙ-22 | Η | С4Н9 | н | с | с | 1 | 2 | |
| νΐΙ-23 | ^^^ОСНз | Η | С4Н9 | н | с | с | 1 | 2 |
| νΐΙ-24 | ΡΗ | Η | н | н | с | с | 1 | 3 |
| νΐΙ-25 | ΡΗ | СНз | н | н | с | с | 1 | 3 |
| νΐΙ-26 | — | Η | н | н | с | с | 1 | 3 |
| νΐΙ-27 | ΧΧ2 | Η | н | н | с | с | 1 | 3 |
| νΐΙ-28 | ^ο | Η | н | н | с | с | 1 | 3 |
| νΐΙ-29 | ΡΗ | ΡΗ | н | н | с | с | 1 | 3 |
| νιι-зо | ,χΉο, | Η | н | н | с | с | 2 | 3 |
| νιι-3ΐ | Η | н | н | с | с | 1 | 2 | |
| ΥΙΙ-32 | Η | н | н | с | с | 1 | 2 |
- 4 019360
| νιι-зз | н | н | н | с | с | 1 | 2 | |
| УН-34 | ο но он | н | н | н | с | с | 1 | 2 |
| νΐΙ-35 | н | н | н | с | с | 1 | 2 | |
| νιι-зб | РЬ | н | н | СНз | с | с | 1 | 2 |
| νΐΙ-37 | РЬ | н | н | ОСНз | с | с | 1 | 2 |
| УН-38 | РЬ | н | н | νη2 | с | с | 1 | 2 |
| УН-39 | РЬ | н | н | С1 | с | с | 1 | 2 |
| νΐΙ-40 | РЬ | н | н | ЫНСНз | с | с | 1 | 2 |
| νΐΙ-41 | N | н | СНз | н | N | с | 1 | 2 |
| νΐΙ-42 | -ОО | н | СН3 | н | с | с | 1 | 2 |
| νΐΙ-43 | РЬ | н | н | с | с | 1 | 2 |
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы согласно указанному ниже способу:
В соответствии с указанной выше схемой идет следующий процесс:
а. АгДС^пХ.КОН.СТВА.РЬ/НзО,
В, о Ь: Х-^-(СН2)гцА1С1э.СНС13;
ι
Ъ с СиВг2,СНС1з,Е(0Ас| а· К2СОЗ.К1.СНЗСОСНЗ.
е: ЫаВН4,СН3ОН;
Синтез указанных алканолпиперазиновых производных бензотиофена начинают с пиперазина (I). Вначале проводят реакцию нуклеофильного замещения с использованием соответствующего галогенсодержащего арилалкана с получением Ν-моноалкилированного соединения (II). Указанную реакцию проводят в условиях межфазного катализа с использованием бромида цетилтриметиламмония (СТАВ), в качестве межфазного катализатора в реакционной среде бензол/вода. Ν-моноалкилирование пиперазина может быть осуществлено под действием КОН, и выход в этой реакции составляет до 86%.
Соединение (III) подвергают реакции с соответствующим хлорангидридом в реакции ФриделяКрафтца с получением алканона бензотиофена (IV). Указанную реакцию проводят в хлороформе в качестве растворителя, при комнатной температуре с использованием безводного хлорида алюминия в качестве катализатора, и выход в этой реакции составляет примерно 60%.
Соединение (IV) бромируют с получением галогенсодержащего алканона бензотиофена (V). Указанную реакцию проводят при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником с использованием СаВху в качестве бромирующего агента и в качестве растворителя используют смесь хлороформа и этилацетата, и выход в этой реакции составляет примерно 75%.
- 5 019360
Соединение (II) может быть подвергнуто реакции с соединением (V) в рамках реакции М'-алкилирования с получением соединения алканолпиперазина бензотиофена (VI). Указанную реакцию проводят при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8-24 ч с использованием К2СО3/СН3СОСН3 в качестве реакционной системы, с достижением выхода 80%. В рамках указанных выше стадий может быть получено основное промежуточное соединение (VI) для получения целевого соединения (VII).
Соединение (VI) подвергают реакции с ЫаВН4 в метаноле при комнатной температуре в течение 0,5-2 ч для восстановления карбонильной группы с получением соответствующих алканолпиперазиновых соединений бензотиофена (VII). С использованием указанных выше стадий могут быть получены целевые соединения УЛ-1-УЛ-43.
Галогенарилалкан, бензотиофен и замещенные соединения бензотиофена (III), а также алкилхлорангидриды в пп.а, Ь и с на приведенной выше схеме коммерчески доступны, причем алкилхлорангидрид может быть также получен из соответствующей алкановой кислоты и сульфоксид-хлорида по известному способу синтеза.
Указанные алканолпиперазиновые производные бензотиофена оказывают тройной ингибирующий эффект на процесс повторного захвата 5-ГТ, НА и ДА и могут использоваться для получения антидепрессантов.
Указанные алканолпиперазиновые производные бензотиофена по настоящему изобретению могут вводиться пациентам, при наличии такой необходимости, в виде композиции путем перорального введения, инъекцией и т.п.
Такая композиция содержит терапевтически эффективное количество указанных алканолпиперазиновых производных бензотиофена и соответствующий фармацевтический носитель.
Указанный носитель является традиционным носителем, применяемым в области фармацевтики, и включает, например, разбавители, эксципиенты, такие как вода; адгезивные средства, такие производные целлюлозы, желатин, поливинилпирролидон; наполнители, такие как крахмал, и т.п.; дезинтегрирующее средство, такое как карбонат кальция, бикарбонат натрия; кроме того, в композицию могут быть добавлены другие вспомогательные вещества, такие как вкусовое вещество и подсластители.
Для целей перорального введения композиции могут быть изготовлены в виде стандартных твердых препаратов, таких как таблетка, порошок или капсула; для введения инъекцией может быть получен инъецируемый раствор.
Различные препараты композиции по настоящему изобретению могут быть получены с использованием известных в медицине стандартных методов, и в указанных препаратах содержание активного ингредиента составляет от 0,1 до 99,5 вес.%.
Количество вводимой композиции по настоящему изобретению может варьировать в зависимости от способа введения, веса и возраста пациента, от типа и тяжести заболевания, подлежащего лечению, и т.п, и дневная доза составляет 5-30 мг/кг веса тела (пероральный прием) или 1-10 мг/кг веса тела (введение инъекцией). Производные по настоящему изобретению демонстрируют антагонистический эффект в отношении депрессии в экспериментах на моделях животных.
Автор настоящего изобретения обнаружил, что структуры соединений по настоящему изобретению отличаются тем, что №-положение в пиперазине соединено с фенильным кольцом через 1-3 атома углерода, структура которого не только отличается по типу от структур соединений, приведенных в указанных выше публикациях, но также оказывает тройной ингибирующий эффект на процесс повторного захвата 5-ГТ, НА, ДА и обладает антидепрессантной активностью ίη νίνο. В сравнении с клинически используемыми антидепрессантами, обладающими одинарным или двойным механизмом действия, такими, например, как дезипрамин, флуоксетин, венлафаксин и т.п., указанные алканолпиперазиновые производные бензотиофена по настоящему изобретению могут иметь более широкий диапазон показаний для применения, демонстрировать более быстрое начало действия и характеризоваться меньшими токсическими и побочными эффектами.
Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения
Общий метод 1. Синтез гидрохлорида. Ν-аралкилпиперазина (II).
К 18 мл воды добавляли гексагидрат пиперазина (350 ммоль, продукт завода химических реактивов в Шанхае), твердый КОН (100 ммоль) и СТАВ (гексадецилтриметиламмония бромид, 1 ммоль) и все нагревали до растворения. 140 мл раствора аралкилхлорида (100 ммоль, коммерчески доступный препарат) в бензоле добавляли по каплям при температуре 70°С. После добавления по каплям реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, выстаивали и промывали органическую фазу 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора Ναί,Ί соответственно, высушивали над Мд§О4 и фильтровали. Растворитель выпаривали досуха в вакууме и полученный концентрат затем растворяли в 50 мл абсолютного этанола и корректировали значение рН до 3 путем капельного добавления раствора НС1/С2Н5ОН. Затем полученный твердый осадок отфильтровывали и высушивали. Ν-аралкилгидрохлорид пиперазина получали при перекристаллизации из этанола. Выход продукта составлял 75-86%.
- 6 019360
Общий метод 2. Синтез алканона бензотиофена (IV).
Алканоилхлорид (28,4 ммоль) согласно схеме синтеза Ь растворяли в хлороформе (30 мл) и добавляли А1С13 (30,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, при этом происходило постепенное растворение А1С13, и раствор приобретал окраску от темно- до светло-коричневого. Поддерживали температуру смеси на уровне ниже 10°С. К указанной смеси добавляли по каплям 10 мл раствора бензотиофена (23,7 ммоль) в хлороформе. После капельного добавления реакционную смесь доводили естественным образом до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Цвет реакционного раствора темнел до достижения коричневого окрашивания. Реакционный раствор выливали в смесь хлористо-водородной кислоты (20 мл)/кусочков льда (50 г), при перемешивании, при этом наблюдалось осветление органической фазы, которая приобретала цвет от светло-желтого до желтого. Органическую фазу отделяли, промывали водой (3x20 мл) до нейтральной реакции водной фазы и высушивали над безводным Ыа28О4 в течение ночи. Осушитель отфильтровывали и остаток промывали небольшим количеством хлороформа. Затем растворитель в фильтрате выпаривали, получая в итоге светло-желтое маслянистое вещество. Указанное светло-желтое маслянистое вещество выделяли хроматографией на колонке (этилацетат:петролейный эфир/1:400-1:60), выстаивали, с последующим отверждением продукта. Выход продукта составлял 75-85%.
Общий метод 3. Синтез алкамона бромбензотиофена (V).
Алканон бензотиофена (21 ммоль) растворяли в этилацетате (50 мл) и хлороформе (50 мл), затем добавляли СиВг2 (40,2 ммоль) и проводили реакцию при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Отфильтровывали образованный СиВг. Фильтрат промывали водой (3x20 мл) и высушивали над безводным Ыа28О4 в течение ночи. Осушитель отфильтровывали, остаток промывали небольшим количеством этилацетата. Растворитель в фильтрате выпаривали. Получали светло-желтое кристаллическое вещество путем перекристаллизации из этанола. Выход продукта составлял примерно 75%.
Общий метод 4. Синтез гидрохлорида формилалкилпиперазин-№-аралкил-Н4- бензотиофена (VI).
Гидрохлорид Ν-аралкилпиперазина (II) (10 ммоль), алканон бромбензотиофена (V) (12 ммоль), иодид калия (1 ммоль) и безводный К2СО3 (35 ммоль) вносили в ацетон (50 мл) для реакции при температуре 50°С в течение 8 ч. После фильтрования растворитель выпаривали досуха в вакууме. Добавляли 50 мл воды и экстрагировали реакционную смесь ЕЮАс (3x100 мл). Эфирные слои объединяли и последовательно промывали с использованием 20 мл воды и 30 мл насыщенного раствора №С1 и затем высушивали над Мд8О4. После фильтрования растворитель выпаривали. Концентрат растворяли при добавлении 30 мл этанола и корректировали величину рН до 2 с использованием НС1/С2Н5ОН (5н.). Осажденный твердый материал отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола/воды или метанола с получением гидрохлоридной соли соединения (VI).
Общий метод 5. Синтез гидрохлорида алканолпиперазин-№-аралкил-^-бензотиофена (VII).
Гидрохлорид формилалкилпиперазин-№-аралкил-^-бензотиофена (VI) (3,5 ммоль) вносили в 60 мл метанола и добавляли порциями №1ВН4 (14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После удаления метанола выпариванием в вакууме добавляли 20 мл воды и реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x40 мл). Эфирные слои объединяли и промывали с использованием 20 мл насыщенного раствора №С1, после чего высушивали над Мд8О4. После фильтрования и удаления растворителя выпариванием в вакууме остаток растворяли в 20 мл этанола и корректировали величину рН до 2 с использованием НС1/С2Н5ОН. Отфильтровывали осажденный твердый материал. Гидрохлоридную соль продукта (VII) получали при перекристаллизации из этанола/воды. Если продукт представлял собой смесь трео-формы и эритро-формы изомера, то соответствующие трео-форма и эритро-форма соединений могли быть получены при разделении на колонке с нейтральным глиноземным наполнителем.
Пример 1.
VII-1. Гидрохлорид №-бензил-^-[2-гидрокси-2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]этилпиперазина.
4,2 г гидрохлорида №-фенил-^-[2-карбонил-2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]этилпиперазина (12 ммоль) синтезировали с использованием №-бензилпиперазина (20 ммоль) и 3-(2-хлорацетил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) в рамках общего метода 4, после чего проводили реакцию восстановления карбонильной группы в рамках общего метода 5. Получают 3,2 г продукта с выходом 75,7%.
Т.пл.=267,8-269,4°С (разлож.).
МС (т/ζ): 353,2 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,81 (д, 1=7,6 Гц, 1Н, Аг-Н), 7,70 (дд, 1=1,6, 6,8 Гц, 1Н, Аг-Н), 7,28-7,32 (м, 4Н, Аг-Н), 7,24-7,28 (м, 3Н, Аг-Н), 7,22 (с, 1Н, тиофен), 4,60 (д, 1=10 Гц, 1Н, -СН-ОН), 3,54 (м, 2Н, -СН2-РЬ), 2,75-2,78 (м, 2Н, СН2), 2,52-2,74 (м, 8Н, пиперазин).
Пример 2.
УП-2: Г идрохлорид Ν1 -бензгидрил-^-[2-гидрокси-2-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)]этилпиперазина.
3,8 г гидрохлорида №-бензгидрил-^-[2-карбонил-2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]этилпиперазина (9 ммоль) синтезировали с использованием №-бензгидрилпиперазина (20 ммоль) и 3-(2-хлорацетил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию
- 7 019360 восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 3,1 г продукта с выходом 80,5%.
Т.пл.=278,0-279,8°С (разлож.).
М8 (т/ζ): 429,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,78-7,87 (м, 4Н, Аг-Н), 7,28-7,45 (м, 10Н, Аг-Н), 7,22 (с, 1Н, тиофен), 4,60 (д, 1=10 Гц, 1Н, -СН-ОН), 5,07 (м, 1Н, -СН-РЬ2), 2,75-2,78 (м, 2Н, СН2), 2,50-3,50 (м, 8Н, пиперазин).
Пример 3.
νΐΙ-З: Гидрохлорид №-п-хлорбензил-Ы4-[2-гидрокси-2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]этилпиперазина.
5,0 г №-(п-хлорбензил-Ы4-[2-карбонил-2-бензо[Ь]тиофен-3-ил)]этилпиперазина (13 ммоль) синтезировали с использованием №-п-хлорбензилпиперазина (20 ммоль) и 3-(2-хлорацетил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 4,6 г продукта.
Т.пл.=250,1-252,3°С (разлож.).
МС (т/ζ): 388,12 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,78-7,87 (м, 4Н, Аг-Н), 7,28-7,45 (м, 4Н, Аг-Н), 7,22 (с, 1Н, тиофен), 4,60 (д, 1=10 Гц, 1Н, -СН-ОН), 5,07 (м, 2Н, -СН2-РЬ), 2,75-2,78 (м, 2Н, СН2), 2,50-3,50 (м, 8Н, пиперазин).
Пример 4.
νΐΙ-4: №-Бензил-Ы4-[1-метил-2-гидрокси-2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]этилпиперазин (трео-изомер).
4,37 г гидрохлорида №-фенил-Ы4-[1-метил-2-карбонил-2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]этилпиперазина (10 ммоль) синтезировали с использованием №-бензилпиперазина (20 ммоль) и 3-(2-бромпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 1,2 г продукта при разделении колоночной хроматографией.
Т.пл.=268,0-270,4°С (разлож).
МС (т/ζ): 367,2 [М+1] +.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,28-7,81 (м, 5Н, Аг-Н), 7,24-7,28 (м, 4Н, Аг-Н), 7,22 (с, 1Н, тиофен), 4,60 (м, 1=10 Гц, 1Н, -СН-ОН), 3,54 (м, 2Н, -СН2-РЬ), 2,75-2,78 (м, 1Н, -СН-СН3), 2,52-2,74 (м, 8Н, пиперазин), 0,93 (д, 3Н, -СН-СН3).
Пример 5.
νΐΙ-5: №-Бензил-Ы4-[1-метил-2-гидрокси-2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]этилпиперазин (эритро-изомер).
4,37 г гидрохлорида №-фенил-Ы4-[1-метил-2-карбонил-2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]этилпиперазина (10 ммоль) синтезировали с использованием №-бензилпиперазиа (20 ммоль) и 3-(2-бромпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 1,95 г продукта при разделении колоночной хроматографией.
Т.пл.=220,7-222,0°С (разлож).
МС (т/ζ): 367,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,28-7,79 (м, 5Н, Аг-Н), 7,24-7,28 (м, 4Н, Аг-Н), 7,17 (с, 1Н, тиофен), 5,14 (м, 1Н, -СН-ОН), 3,53 (м, 2Н, -СН2-Рй), 2,82-2,86 (м, 1Н, -СН-СН3), 2,52-2,74 (м, 8Н, пиперазин), 1,08 (д, 3Н, -СН-СН3).
Пример 6.
νΐΙ-6: Г идрохлорид Ν1 -п-аминобензил-Ы4-[1 -метил-2-гидрокси-2-(бензо [Ь]тиофен-3 ил)]этилпиперазина.
4,2 г гидрохлорида №-п-аминофенил-^-[1-метил-2-карбонил-2-(бензо[Ь]тиофен-3- ил)]этилпиперазина (11 ммоль) синтезировали с использованием №-п-аминобензилпиперазина (20 ммоль) и 3-(2-бромпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают
3,2 г продукта с выходом 76,2%.
Т.пл.=255,7-257,4°С (разлож.).
МС (т/ζ): 382,2 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,28-7,81 (м, 4Н, Аг-Н), 7,24-7,28 (м, 4Н, Аг-Н), 7,22 (с, 1Н, тиофен), 4,60 (м, 1=10 Гц, 1Н, -СН-ОН), 4,0 (м, 2Н, ΝΉ2), 3,54 (м, 2Н, -СН2-Рй), 2,75-2,78 (м, 1Н, -СН-СН3), 2,52-2,74 (м, 8Н, пиперазин), 0,93 (д, 3Н, -СН-СН3).
Пример 7.
νΐΙ-7: Г идрохлорид Ν1 -п-метоксибензил-^-[1 -метил-2-гидрокси-2-(бензо [Ь]тиофен-3 ил)] этилпиперазина.
5,1 г гидрохлорида №-(п-метокси)бензил-^-[1-метил-2-карбонил-2-(бензо[Ь]тиофен-3ил)]этилпиперазина (13 ммоль) синтезировали с использованием №-п-метоксибензилпиперазина (20 ммоль) и 3-(2-бромпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают
4,7 г продукта.
Т.пл.=262,0-264,4°С (разлож.).
- 8 019360
Ν1 -и-этоксибензил-Ы4-} 1 -метил-2-гидрокси-2-(бензо [Ь]тиофен-3 Ы1-и-этоксибензил-Ы4-[1-метил-2-карбонил-2-(бензо[Ь]тиофен-3синтезировали с использованием Ν-и-этоксибензилиииеразина
МС (т/ζ): 397,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,28-7,81 (м, 4Н, Аг-Н), 7,24-7,28 (м, 4Н, Аг-Н), 7,22 (с, 1Н, тиофен), 4,60 (м, 1=10 Гц, 1Н, -СН-ОН), 3,54 (м, 2Н, -СН2-РК), 3,37 (с, 3Н, -О-СН3), 2,75-2,78 (м, 1Н, -СН-СН3), 2,52-2,74 (м, 8Н, иииеразин), 0,93 (д, 3Н, -СН-СН3).
Пример 8.
νΐΙ-8: Гидрохлорид ил)]этилиииеразина.
4,37 г гидрохлорида ил)]этилиииеразина (10 ммоль) (20 ммоль) и 3-(2-бромироиионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) ио ироцедуре общего метода 4 и затем ироводили реакцию восстановления карбонильной груииы ио ироцедуре общего метода 5. Получают 1,2 г иродукта с выходом 27,3%.
Т.ил.=268,0-270,4°С (разлож.).
МС (т/ζ): 411,2 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,28-7,81 (м, 4Н, Аг-Н), 7,24-7,28 (м, 4Н, Аг-Н), 7,22 (с, 1Н, тиофен), 4,60 (м, 1=10 Гц, 1Н, -СН-ОН), 3,54 (м, 2Н, -СН2-РЬ), 3,37 (м, 3Н, -О-СН3), 2,75-2,78 (м, 1Н, -СН-СН3), 2,52-2,74 (м, 8Н, иииеразин), 2,49 (м, 2Н, СН2СН3), 1,24 (м, 3Н, -СН2СН3), 0,93 (д, 3Н, -СН-СН3).
Пример 9.
νΐΐ-9: Гидрохлорид ил)]этилиииеразина.
4,2 г гидрохлорида
Ν1 -и-гидроксибензил-Л4-[ 1 -метил-2-гидрокси-2-(бензо[Ь]тиофен-3 №-и-гидроксибензил-Ы4-[1-метил-2-карбонил-2-(бензо[Ь]тиофен-3ил)]этилиииеразина (11 ммоль) синтезировали с исиользованием №-и-гидроксибензилиииеразина (20 ммоль) и 3-(2-бромироиионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) ио ироцедуре общего метода 4 и затем ироводили реакцию восстановления карбонильной груииы ио ироцедуре общего метода 5. Получают
3,7 г иродукта.
Т.ил.=256,4-258,3°С (разлож.).
МС (т/ζ): 383,2 [М+1]+
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,28-7,81 (м, 4Н, Аг-Н), 7,24-7,28 (м, 4Н, Аг-Н), 7,22 (с, 1Н, тиофен), 4,60 (м, 1=10 Гц, 1Н, -СН-ОН), 3,54 (м, 2Н, -СН2-РЬ), 2,75-2,78 (м, 1Н, -СН-СН3), 2,52-2,74 (м, 8Н, иииеразин), 0,93 (д, 3Н, -СН-СН3).
Пример 10.
VII-10: Г идрохлорид Ν1 -бензил-Ν4- [3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)ироиилиииеразина.
4,37 г 1 4 (10 ммоль)
3-(3-хлорироиионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) ио ироцедуре общего метода 4 и затем ироводили реакцию восстановления карбонильной груииы ио ироцедуре общего метода 5. Получают 3,95 г иродукта с выходом 90%.
Т.ил.=257,5-259,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 367,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (м, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 5Н, Аг-Н), 5,26-5,29 (м, 1Н, -СН2СНОН), 4,28 (с, 2Н, Ν-СЩ-РЬ), 3,51 (м, 2Н, -СНОНСН2-), 2,58-3,51 (м, 8Н, иииеразин), 2,24-2,56 (м, 2Н, -СН2СН2Ю.
Пример 11.
νΐΙ-11: Г идрохлорид Ν1 -циннамил-Л4-[3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)]ироиилиииеразина.
4,63 гидрохлорида Ν1 -циннамил-Л4-[3 -карбонил-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)]ироиилиииеразина (10 ммоль) синтезировали с исиользованием №-циннамилиииеразина (20 ммоль) и 3-(3-хлорироиионил)бензо[Ь]тиофен (20 ммоль) ио ироцедуре общего метода 4 и затем ироводили реакцию восстановления карбонильной груииы ио ироцедуре общего метода 5. Получают 4,35 г иродукта с выходом 93%.
Т.ил.= 191,5-192,4°С (разлож.).
МС (т/ζ): 393,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (м, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 5Н, Аг-Н), 6,15-6,33 (м, 2Н, Х-СН С11-Р11), 5,26-5,29 (м, 1Н, -СН2СНОН), 3,73-3,74 (м, 2Н, №СН2-СН=). 3,51 (м, 2Н, -СНОНСН2-), 2,58-3,51 (м, 8Н, иииеразин), 2,24-2,56 (м, 2Н, -СН2СН2Ю.
Пример 12.
VII-12: Г идрохлорид Ν1 -а-фенетил-Ν4- [3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)] ироиилиииеразина.
4,50 г гидрохлорида №-а-фенетил-Л4-[3-карбонил-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]ироиилиииеразина (10 ммоль)
3-(3-хлорироиионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) ио ироцедуре общего метода 4 и затем ироводили реакцию восстановления карбонильной груииы ио ироцедуре общего метода 5. Получают 3,0 г иродукта с выходом 76,7%.
гидрохлорида Ν1 -бензил-Ы4-[3 -карбонил-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)]ироиилиииеразина синтезировали с исиользованием №-бензилиииеразина (20 ммоль) и синтезировали с исиользованием №-а-фенетилиииеразина (20 ммоль) и
- 9 019360
Т.пл.= 189,1-192,2°С (разлож.).
МС (т/ζ): 381,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,94 (м, 4Н, Аг-Н), 7,43-7,48 (м, 5Н, Аг-Н), 5,21 (м, 1Н, -СН-СН3), 4,36-4,37 (м, 1Н, -СН-ОН), 3,50-3,60 (м, -СН2-СН2-Л), 3,20-3,50 (м, 8Н, пиперазин), 2,56-2,58 (м, 2Н, -СН2-СН2-Ы), 1,83 (д, 3Н, -СН-СН3).
Пример 13.
VII-13: Г идрохлорид Ν1 -п-метоксилбензил-Ν4- [3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)] пропилпиперазина.
4.92 г гидрохлорида №-п-метоксилбензил-Л4-[3-карбонил-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазина (10 ммоль) синтезировали с использованием №-п-метоксилбензилпиперазина (20 ммоль) и 3-(3-хлорпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 4,30 г продукта с выходом 87,4%.
Т.пл.=240,0-242,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 420,9 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,29-7,92 (д, 4Н, Аг-Н), 7,47 (с, 1Н, тиофен), 7,00-7,21 (м, 4Н, Аг-Н), 5,30-5,80 (1Н, -СНОН), 5,15 (д, 1Н, -СН-ОН), 3,73 (-О-СН3), 3,59 (м, 2Н, -СН2-СН2-Л), 3,22-3,37 (м, 8Н, пиперазин), 2,30-2,43 (м, 2Н, -СНОН-СН2).
Пример 14.
νΐΙ-14: Гидрохлорид №-бензгидрил-Л4-[3-гидрокси-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазина.
5,13 г гидрохлорида №-бензгидрил-Л4-[3-карбонил-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазина (10 ммоль) синтезировали с использованием №-бензгидрилпиперазина (20 ммоль) и 3-(3-хлорпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 2,95 г продукта с выходом 57,5%.
Т.пл.= 119,2-121,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 443,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,78-7,87 (м, 6Н, Аг-Н), 7,28-7,45 (м, 9Н, Аг-Н), 5,36-5,40 (м, 1Н, -СН2СНОН), 5,07 (с, 1Н, -СН-РЬ2), 4,28-4,29 (м, 2Н, -СН2-СН2-Л-), 2,50-3,50 (м, 8Н, пиперазин), 2,34 (м, 2Н, -СНОН-СН2-).
Пример 15.
νΐΙ-15: Гидрохлорид Ν1 -(4,4'-дифтордифенилметоксил)этил-Л4-[3-гидрокси-3-(бензо[Ь]тиофен-3ил)] пропилпиперазина.
5.93 г гидрохлорида №-(4,4'-дихлордифенилметокси)этил-Л4-[3-карбонил-3-(бензо[Ь]тиофен-3ил)]пропилпиперазина (10 ммоль) синтезировали с использованием №-(4,4'-дифтордифенилметокси)этилпиперазина (20 ммоль) и 3-(3-хлорпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 4,93 г продукта с выходом 82,8%.
Т.пл.= 155,3-158,0°С (разлож).
МС (т/ζ): 523,1 [М+1]+
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,84-7,92 (м, 4Н, Аг-Н), 7,48 (с, 1Н, тиофен), 7,32-7,39 (м, 8Н, Аг-Н), 5,49 (м, 1Н, -О-СН-РЬ2), 5,25 (д, 1Н, СН-ОН), 3,76 (м, 2Н, -СН2-СН2-О), 3,27 (м, 8Н, пиперазин), 3,12 (шир., 2Н, -СН2СНи-Ν), 2,80 (шир., 2Н, №СН2-СН2-), 2,36-2,40 (м, 2Н, -СНОН-СН2-).
Пример 16.
VII-16: Гидрохлорид Ν1 -бензил-Ν4- [2-метил-3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тио фен-3 -ил)] пропилпиперазина.
4,9 г гидрохлорида №-бензил-Л4-[2-метил-3-карбонил-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазина (13 ммоль) синтезировали с использованием №-бензилпиперазина (20 ммоль) и 3-(2-метил-3хлорпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 4,2 г продукта.
Т.пл.= 155,3-158,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 381,1 [М+1]+
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (м, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 5Н, Аг-Н), 5,26-5,29 (м, 1Н, -СНОН), 4,28 (с, 2Н, Ν-СНи-РЬ), 3,51 (м, 1Н, -СНОНСН-), 2,58-3,51 (м, 8Н, пиперазин), 2,24-2,56 (м, 2Н, -СНСН^), 0,93 (д, 3Н, -СН-СН3).
Пример 17.
νΠ-17: Гидрохлорид №-циннамил-Л4-[2-метил-3-гидрокси-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазина.
4,8 г гидрохлорида №-циннамил-Л4-[2-метил-3-карбонил-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазина (12 ммоль) синтезировали с использованием №-циннамилпиперазина (16,2 ммоль) и 3-(2-метил-3-хлорпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 4,3 г продукта.
- 10 019360
Т.пл.= 157,2-158,9°С (разлож).
МС (т/ζ): 407,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (м, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 5Н, Аг-Н), 6,15-6,33 (м, 2Н, Ν-СНСН-РЬ), 5,26-5,29 (м, 1Н, -СНОН), 3,73-3,74 (м, 2Н, Х-С1Р-С11 ). 3,51 (м, 1Н, -СНОНСН-), 2,583,51 (м, 8Н, пиперазин), 2,24-2,56 (м, 2Н, -СНСН2К 0,93 (д, 3Н, СН-СН3).
Пример 18.
VII-18: Гидрохлорид Ν1 -бензгидрил-Ν4- [2-метил-3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тио фен-3 -ил)] пропилпиперазина.
4.5 г гидрохлорида №-бензгидрил-Ы4-[2-метил-3-карбонил-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазина (10 ммоль) синтезировали с использованием №-бензгидрилпиперазина (16,2 ммоль) и 3-(2-метил-3-хлорпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 3,9 г продукта с выходом 86,6%.
Т.пл.= 159,3-161,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 457,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (м, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 10Н, Аг-Н), 5,26-5,29 (м, 1Н, -СНОН), 4,28 (с, 1Н, Ν-СН-РЬ,). 3,51 (м, 1Н, -СНОНСН-), 2,58-3,51 (м, 8Н, пиперазин), 2,24-2,56 (м, 2Н, -СНСН^), 0,93 (д, 3Н, СН-СН3).
Пример 19.
νΐΙ-19: Г идрохлорид Ν1 -(4,4'-дифтордифенилметокси)этил-Л4-[2-метил-3 -гидрокси-3 (бензо[Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазина.
5,9 г гидрохлорида №-(4,4'-дифтордифенилметокси)этил-Л4-[2-метил-3-карбонил-3- (бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазина (11 ммоль) синтезировали с использованием №-(4,4'-дифтордифенилметокси)этилпиперазина (16,2 ммоль) и 3-(2-метил-3хлорпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 4,8 г продукта с выходом 81,4%.
Т.пл.= 154,3-155,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 537,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,84-7,92 (м, 4Н, Аг-Н), 7,48 (с, 1Н, тиофен), 7,32-7,39 (м, 8Н, Аг-Н), 5,49 (м, 1Н, О-СН-РЬ), 5,25 (д, 1Н, СН-ОН), 3,76 (м, 2Н, -СН2-СН2-О), 3,27 (м, 8Н, пиперазин), 3,12 (м, 2Н, -СН-СН2-Л), 2,80 (м, 2Н, №СН2-СН2-). 2,36-2,40 (м, 1Н, -СНОН-СН-), 0,93 (д, 3Н, -СН-СН3).
Пример 20 νΐΙ-20: Г идрохлорид Ν1 -бензил-Л4-[2-бутил-3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазина.
5.5 г гидрохлорида №-бензил-Н4-[2-бутил-3-карбонил-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазина (13 ммоль) синтезировали с использованием №-бензилпиперазина (16,2 ммоль) и 3-(2-бутил-3хлорпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 4,9 г продукта с выходом 89,1%.
Т.пл.= 156,3-158,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 423,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (м, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 5Н, Аг-Н), 5,26-5,29 (м, 1Н, -СНОН), 4,28 (с, 2Н, Ν-СЩ-РЬ), 3,51 (м, 1Н, -СНОНСН-), 2,58-3,51 (м, 8Н, пиперазин), 2,24-2,56 (м, 2Н, -СНСН^), 1,25-1,29 (м, 6Н, СН2-СН2-СН2-СН3), 0,96 (3Н, СН2СН2-СН3).
Пример 21.
νΐΙ-21: Г идрохлорид Ν1 -а-фенетил-Н4-[2-метил-3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазина.
5.6 г гидрохлорида №-фенетил-Ы4-[2-бутил-3-карбонил-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазина (13 ммоль) синтезировали с использованием №-а-фенетилпиперазина (16,2 ммоль) и 3-(2-бутил-3хлорпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 4,9 г продукта с выходом 87,5%.
Т.пл.= 165,3-168,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 437,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (м, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 5Н, Аг-Н), 5,26-5,29 (м,
1Н, -СНОН), 4,28 (д, 1Н, Ν-СН-РЬ), 3,51 (м, 1Н, -СНОНСН-), 2,58-3,51 (м, 8Н, пиперазин), 2,24-2,56 (м,
2Н, -СНСН^), 1,25-1,29 (м, 6Н, СН2-СН2-СН2-СН3), 0,96 (3Н, СН2СН2-СН3), 1,34 (м, 3Н, СНСН3).
- 11 019360
Г идрохлорид Ν1 -п-хлорбензил-^-[2-бутил-3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)]пропилΝ1 -п-метоксилбензил-^-[2-бутил-3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 Пример 22.
ΥΠ-22:
пиперазина.
5,5 г пиперазина 3-(2-бутил-3-хлорпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 4,7 г продукта с выходом 85,4%.
Т.пл.= 153,6-156,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 458,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (м, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 5Н, Аг-Н), 5,26-5,29 (м, 1Н, -СНОН), 4,28 (д, 1Н, Ν-(ΊΕ-ΡΙι). 3,51 (м, 1Н, -СНОНСН-), 2,58-3,51 (м, 8Н, пиперазин), 2,24-2,56 (м, 2Н, -С11С11Л')· 1,25-1,29 (м, 6Н, СН2-СН2-СН2-СН3), 0,96 (3Н, СН2СН2-СН3).
Пример 23.
УН-23: Гидрохлорид ил)]пропилпиперазина.
5.9 г гидрохлорида ил)]пропилпиперазина (13 ммоль) (16,2 ммоль) и 3-(2-бутил-3-хлорпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 5,2 г продукта с выходом 88,1%.
Т.пл.= 159,7-162,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 453,2 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (м, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 4Н, Аг-Н), 5,26-5,29 (м, 1Н, -СНОН), 4,28 (с, 2Н, Ν-ίΊΡ-ΡΙι), 3,51 (м, 1Н, -СНОНСН-), 2,58-3,51 (м, 8Н, пиперазин), 2,24-2,56 (м, 2Н, -СНСН-У), 1,25-1,29 (м, 6Н, СН2-СН2-СН2-СН3), 0,96 (3Н, СН2СН2-СН3), 3,73 (с, 3Н, -ОСН3).
Пример 24.
УН-24: Гидрохлорид №-бензил-^-[4-гидрокси-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]бутилпиперазина.
4.9 г гидрохлорида №-бензил-^-[4-карбонил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]бутилпиперазина (13 ммоль) синтезировали с использованием №-бензилпиперазина (16,2 ммоль) и 3-(4-хлорбутирил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 4,3 г продукта с выходом 87,8%.
Т.пл.= 153,3-155,7°С (разлож.).
МС (т/ζ): 381,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (д, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 5Н, Аг-Н), 5,26-5,29 (м, 1Н, СН2СНОН), 4,28 (с, 2Н, Ν-СЩ-РЬ), 3,51 (м, 2Н, -СНОНСН2-), 2,24-3,51 (м, 10Н, пиперазин), 1,28-1,32 (м, 4Н, СН2-СН2-СН2).
Пример 25.
УН-25: Гидрохлорид №-а-фенетил-^-[4-гидрокси-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]бутилпиперазина.
5.9 г ' (15 ммоль)
3-(4-хлорбутирил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 5,2 г продукта с выходом 88,1%.
Т.пл.= 155,3-158,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 395,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,94 (м, 4Н, Аг-Н), 7,73 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,48 (м, 5Н, Аг-Н), 5,21 (м, 1Н, СН-СН3), 4,36-4,37 (м, 1Н, СН-ОН), 3,50-3,60 (м, -СН2-СН2-№), 3,20-3,50 (м, 8Н, пиперазин), 2,56-2,58 (м, 2Н, -СН2-СН2-№), 1,83 (д, 1=6,4 Гц, 3Н, -СН-СН3), 1,31 (2Н, СН-СН2-СН3).
Пример 26.
УН-26: Г идрохлорид Ν1 -п-нитробензил-^-[4-гидрокси-4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)]бутилпиперазина.
5,3 г гидрохлорида №-п-нитробензил-^-[4-карбонил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]бутилпиперазина (12 ммоль) синтезировали с использованием №-п-нитробензилпиперазина (16,2 ммоль) и 3-(4-хлорбутирил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 4,8 г продукта.
Т.пл.= 168,4-171,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 442,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (д, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,33-7,35 (м, 4Н, Аг-Н), 5,26-5,29 (м,
1Н, СН2СНОН), 4,28 (с, 2Н, Ν-(ΊΡ-ΡΙι), 3,51 (м, 2Н, -СНОНСН2-), 2,24-3,51 (м, 2Н, пиперазин), 1,28-1,32 (м, 4Н, СН2-СН2-СН2).
гидрохлорида №-(п-хлорбензил)-^-[2-бутил-3-карбонил-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропил(12 ммоль) синтезировали с использованием №-п-хлорбензилпиперазина (16,2 ммоль) и
Ν1 -п-метоксилбензил-^-[2-бутил-3 -карбонил-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 синтезировали с использованием №-п-метоксилбензилпиперазина №-а-фенетил-^-[4-карбонил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]бутилпиперазина с использованием №-а-фенетилпиперазина (16,2 ммоль) и гидрохлорида синтезировали
- 12 019360
Пример 27.
νΐΙ-27: Гидрохлорид №-п-аминобензил-Н4-[4-гидрокси-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]бутилпиперазина.
5,5 г гидрохлорида №-п-аминобензил-Ы4-[4-карбонил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]бутилпиперазина (14 ммоль) синтезировали с использованием №-п-аминобензилпиперазина (16,2 ммоль) и 3-(4-хлорбутирил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 4,7 г продукта.
Т.пл.= 158,0-161,1°С (разлож.).
МС (т/ζ): 396,1 [М+1]+.
’Н-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (д, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,48-7,55 (м, 4Н, Аг-Н), 5,26-5,29 (м, 1Н, СН2СНОН), 4,28 (с, 2Н, Ы-СН2-РЬ), 3,51 (м, 2Н, -СНОНСН2-), 3,00 (м, 2Н, ΝΗ2), 2,24-3,51 (м, 10Н, пиперазин), 1,28-1,32 (м, 4Н, СН2-СН2-СН2).
Пример 28.
νΐΙ-28: Г идрохлорид Ν1 -циннамил-Ы4-[4-гидрокси-4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)]бутилпиперазина.
5,7 г гидрохлорида №-циннамил-Л4-[4-карбонил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]бутилпиперазина (14 ммоль) синтезировали с использованием №-циннамилпиперазина (16,2 ммоль) и 3-(4-хлорбутирил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 5,0 г продукта с выходом 87,8%.
Т.пл.= 145,5-148,2°С (разлож.).
МС (т/ζ): 407,1 [М+1]+.
!Н-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (д, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 5Н, Аг-Н), 6,15-6,33 (м, 2Н, -СН=СН-РЬ). 5,26-5,29 (м, 1Н, СН2СНОН), 3,73-3,74 (м, 2Н, ^СН2-СН=), 3,51 (м, 2Н, -СНОНСН2-), 2,24-3,51 (м, 10Н, пиперазин), 1,28-1,32 (м, 4Н, СН2-СН2-СН2).
Пример 29.
νΐΙ-29: Г идрохлорид Ν1 -бензгидрил-^-[4-гидрокси-4-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)]бутилпиперазина.
5,5 г гидрохлорида №-бензгидрил-^-[4-карбонил-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]бутилпиперазина (12 ммоль) синтезировали с использованием №-бензгидрилпиперазина (16,2 ммоль) и 3-(4-хлорбутирил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 4,8 г продукта с выходом 87,3%.
Т.пл.= 165,9-168,3°С (разлож.).
МС (т/ζ): 457,1 [М+1]+.
'11-11МР (ДМСО): 7,78-7,87 (м, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,28-7,45 (м, 10Н, Аг-Н), 5,36-5,40 (м, 1Н, СН2СНОН), 5,07 (м, 1Н, -СН-РЬ2), 4,28-4,29 (м, 2Н, -СН2-СН2-Л-), 2,50-3,50 (м, 8Н, пиперазин), 2,34 (м, 2Н, -СНОН-СН2-), 1,30 (2Н, СН2-СН2-СН2).
Пример 30.
νΐΙ-30: Гидрохлорид №-(4,4'-дифтордифенилметокси)этил-^-[4-гидрокси-4-(бензо[Ь]тиофен-3ил)]бутилпиперазина.
6,4 г гидрохлорида №-(4,4'-дифтордифенилметокси)этил-^-[4-карбонил-4-(бензо[Ь]тиофен-3ил)]бутилпиперазина (12 ммоль) синтезировали с использованием №-(4,4'-дифтордифенилметокси)этилпиперазина (16,2 ммоль) и 3-(4-хлорбутирил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 5,3 г продукта с выходом 82,8%.
Т.пл.= 157,3-159,7°С (разлож.).
МС (т/ζ): 537,1 [М+1]+.
!Н-ЯМР (ДМСО): 7,68-7,84 (д, 4Н, Аг-Н), 7,48 (с, 1Н, тиофен), 7,32-7,39 (м, 8Н, Аг-Н), 5,49 (м, 1Н, О-СН-РЬ), 5,25 (д, 1Н, СН-ОН), 3,76 (м, 2Н, -СН2-СН2-О), 3,27 (м, 8Н, пиперазин), 3,12 (м, 2Н, -СН2-СН2-Л), 2,80 (м, 2Н, Ν-СЩ-СЩ-), 2,36-2,40 (м, 2Н, СНОН-СН2-), 1,29 (2Н, СН2-СН2-СН2).
Пример 31.
νΐΙ-31: Г идрохлорид Ν1 -п-метоксилциннамил-Л4-[3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 ил)] пропилпиперазина.
4,20 г гидрохлорида №-п-метоксилциннамил-Н4-[3-карбонил-3-(бензо[Ь]тиофен-3ил)]пропилпиперазина (10 ммоль) синтезировали с использованием №-п-метоксилциннамилпиперазина (20 ммоль) и 3-(3-хлорпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают
3,87 г продукта с выходом 92%.
Т.пл.=2 5б,5-258,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 367,1 [М+1]+.
!Н-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (м, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 4Н, Аг-Н), 6,32-6,39 (м,
2Н, -СН=СН-), 5,26-5,29 (м, 1Н, СН2СНОН), 3,73-3,74 (м, 2Н, №СН2-СН=). 3,51 (м, 2Н, -СНОНСН2-), 3,0 (с, 1Н, ОСН3), 2,58-3,51 (м, 8Н, пиперазин), 2,24-2,56 (м, 2Н, -СН2-СН2Щ.
- 13 019360
Пример 32.
УП-3 2: Г идрохлорид Ν1 -п-аминоциннамил-Ν4- [3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)] пропилпиперазина.
4,03 г гидрохлорида №-п-аминоциннамил-И4-[3-карбонил-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазина (10 ммоль) синтезировали с использованием №-п-аминоциннамилпиперазина (20 ммоль) и 3-(3-хлорпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 3,60 г продукта с выходом 88%.
Т.пл.=252,5-255,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 408,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (м, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 4Н, Аг-Н), 6,32-6,39 (м, 2Н, -СН=СН-), 5,26-5,29 (м, 1Н, СН2СНОН), 4,0 (с, 2Н, ΝΉ2), 3,73-3,74 (м, 2Н, Х-С1Р-С11 ), 3,51 (м, 2Н, -СНОНСН2-), 2,58-3,51 (м, 8Н, пиперазин), 2,24-2,56 (м, 2Н, -С1РС1РХ).
Пример 33.
УЛ-3 3: Г идрохлорид Ν1 -(4,4'-дифтордифе нилметокси)этил-И4-[3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 ил)] пропилпиперазина.
5,01 г гидрохлорида №-(4,4'-дифтордифенилметокси)этил-Н4-[3-карбонил-3-(бензо[Ь]тиофен-3ил)]пропилпиперазина (9 ммоль) синтезировали с использованием №-(4,4'-дифтордифенилметокси)этилпиперазина (20 ммоль) и 3-(3-хлорпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 4,15 г продукта с выходом 83%.
Т.пл.=267,5-269,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 556,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,84-7,92 (м, 4Н, Аг-Н), 7,48 (с, 1Н, тиофен), 7,32-7,39 (м, 8Н, Аг-Н), 5,49 (с, 1Н, О-СН-РЬ), 5,25 (д, 1Н, СН-ОН), 3,76 (м, 2Н, -СН2-СН2-О), 3,27 (м, 8Н, пиперазин), 3,12 (м, 2Н, -СН2-СН2-Ы), 2,80 (ушир., 2Н, Ν-СЩ-СЩ-), 2,36-2,40 (м, 2Н, СНОН-СН2-).
Пример 34.
^^34: Гидрохлорид №-(4,4'-дигидроксидифенилметокси)этил-Ы4-[3-гидрокси-3-(бензо[Ь]тиофен3-ил)]пропилиперазина.
4,17 г гидрохлорида №-(4,4'-дигидроксидифенилметокси)этил-Н4-[3-карбонил-3-(бензо[Ь]тиофен-3ил)]пропилпиперазина (8 ммоль) синтезировали с использованием №-(4,4'-дигидроксидифенилметокси)этилпиперазина (20 ммоль) и 3-(3-хлорпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 3,45 г продукта с выходом 83%.
Т.пл.=275,5-277,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 519,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,84-7,92 (м, 4Н, Аг-Н), 7,48 (с, 1Н, тиофен), 7,36-7,45 (м, 8Н, Аг-Н), 5,49 (с, 1Н, О-СН-РЬ), 5,25 (д, 1Н, СН-ОН), 3,76 (м, 2Н, -СН2-СН2-О), 3,27 (м, 8Н, пиперазин), 3,12 (м, 2Н, -СН2-СН2-Ы), 2,80 (ушир., 2Н, Ν-СЩ-СЩ-), 2,36-2,40 (м, 2Н, СНОН-СН2-).
Пример 35.
5: Г идрохлорид Ν1 -п-нитроциннамил-И4-[3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 ил)] пропилпиперазина.
3,90 г гидрохлорида №-п-нитроциннамил-И4-[3-карбонил-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазина (9 ммоль) синтезировали с использованием №-п-нитроциннамилпиперазина (20 ммоль) и 3-(3-хлорпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 3,42 г продукта с выходом 87%.
Т.пл.=240,5-242,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 438,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (м, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 4Н, Аг-Н), 6,32-6,39 (м, 2Н, -СН=СН-), 5,26-5,29 (м, 1Н, СН2СНОН), 3,73-3,74 (м, 2Н, №СН2-СН=). 3,51 (м, 2Н, -СНОНСН2-), 2,58-3,51 (м, 8Н, пиперазин), 2,24-2,56 (м, 2Н, -СН2СН2К).
Пример 36.
6: Г идрохлорид Ν1 -бензил-Ν4- [3 -гидрокси-3 -(5 -метилбензо[Ь]тиофен-3 -ил)] пропилпиперазина.
3,03 г гидрохлорида №-бензил-И4-[3-карбонил-3-(5-метилбензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазина (8 ммоль) синтезировали с использованием №-бензилпиперазина (20 ммоль) и 3-(3-хлорпропионил)-5метилбензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 2,65 г продукта с выходом 87%.
Т.пл.=252,5-254,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 381,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (м, 3Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 5Н, Аг-Н), 5,26-5,29 (м, 1Н, СН2СНОН), 4,28 (с, 2Н, Ν-СЩ-Рй), 3,51 (м, 2Н, -СНОНСН2-), 2,35 (м, 3Н, СН3), 2,58-3,51 (м, 8Н, пи
- 14 019360 перазин), 2,24-2,56 (м, 2Н, -С1ЕС1ЕХ).
Пример 37.
νΐΙ-3 7: Г идрохлорид Ν1 -бензил-Ν4- [3 -гидрокси-3 -(5 -метоксилбензо [Ь]тиофен-3 -ил)] пропилпиперазина.
3,87 г гидрохлорида №-бензил-Ы4-[3-карбонил-3-(5-метоксилбензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазина (10 ммоль) синтезировали с использованием №-бензилпиперазина (20 ммоль) и 3-(3-хлорпропионил)-5-метоксилбензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 3,35 г продукта с выходом 86%.
Т.пл.=252,5-255,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 397,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (м, 3Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 5Н, Аг-Н), 5,26-5,29 (м, 1Н, СН2СНОН), 4,35 (м, 3Н, -ОСН3), 4,28 (с, 2Н, Ν-СЩ-РЬ), 3,51 (м, 2Н, -СНОНСН2-), 2,58-3,51 (м, 8Н, пиперазин), 2,24-2,56 (м, 2Н, -СН2СН2Ы).
Пример 38.
νΐΙ-3 8: Г идрохлорид Ν1 -бензил-Ы4-[3 -гидрокси-3 -(6-аминобензо[Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазина.
3,42 гидрохлорида Ν1 -бензил-Ы4-[3-карбонил-3-(6-аминобензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазина (9 ммоль) синтезировали с использованием №-бензилпиперазина (20 ммоль) и 3-(3-хлорпропионил)-6аминобензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 3,02 г продукта с выходом 88%.
Т.пл.=242,5-245,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 382,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (м, 3Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 5Н, Аг-Н), 5,26-5,29 (м, 1Н, СН2СНОН), 4,28 (с, 2Н, Ы-СН2-РЬ), 4,02 (м, 2Н, -ЫН2), 3,51 (м, 2Н, -СНОНСН2-), 2,58-3,51 (м, 8Н, пиперазин), 2,24-2,56 (м, 2Н, -СН2СН2Ы).
Пример 39.
νΐΙ-3 9: Г идрохлорид Ν1 -бензил-Ы4-[3 -гидрокси-3 -(6-хлорбензо [Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазина.
3,21 г гидрохлорида №-бензил-Ы4-[3-карбонил-3-(6-хлорбензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазина (8 ммоль) синтезировали с использованием №-бензилпиперазина (20 ммоль) и 3-(3-хлорпропионил)-6хлорбензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 3,01 г продукта с выходом 93%.
Т.пл.=251,5-253,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 402,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,69-7,95 (м, 3Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 5Н, Аг-Н), 5,26-5,29 (м, 1Н, СН2СНОН), 4,28 (с, 2Н, Ы-СН2-РЬ), 3,51 (м, 2Н, -СНОНСН2-), 2,58-3,51 (м, 8Н, пиперазин), 2,24-2,56 (м, 2Н, -СН2СН2Ы).
Пример 40.
νΐΙ-40: Г идрохлорид Ν1 -бензил-Ы4-[3 -гидрокси-3 -(6-метиламинобензо [Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазина.
3,87 г гидрохлорида №-бензил-Ы4-[3-карбонил-3-(6-метиламинобензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазина (10 ммоль) синтезировали с использованием №-бензилпиперазина (20 ммоль) и 3-(3-хлорпропионил)-6-метиламинобензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 3,35 г продукта с выходом 86%.
Т.пл.=252,5-255,0°С (разлож.).
МЦт/ζ): 396,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,69-7,95 (м, 3Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 5Н, Аг-Н), 5,26-5,29 (м, 1Н, СН2СНОН), 4,28 (с, 2Н, Ы-СН2-РЬ), 4,0 (м, 1Н, ЫН), 3,51 (м, 2Н, -СНОНСН2-), 2,98-3,51 (м, 8Н, пиперазин), 2,78 (м, 3Н, СН3ЫН), 2,24-2,56 (м, 2Н, -СН2СН2Ы).
Пример 41.
νΐΙ-41: Г идрохлорид Ν1 -(В-пиридинметил)-Ы4-[2-метил-3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 ил)] пропилпиперазина.
4,9 г гидрохлорида №-(В-пиридинметил)-Н4-[2-метил-3-карбонил-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазина (13 ммоль) синтезировали с использованием №-ф-пиридинметил) пиперазина (20 ммоль) и 3-(2-метил-3-хлорпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 4,2 г продукта.
Т.пл.= 157,3-159,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 382,1 [М+1]+.
Ή-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (м, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 4Н, Аг-Н), 5,26-5,29 (м, 1Н, -СНОН), 4,28 (с, 2Н, Ν-СЩ-РЬ), 3,51 (м, 1Н, -СНОНСН-), 2,58-3,51 (м, 8Н, пиперазин), 2,24-2,56 (м,
- 15 019360
2Н, -СНСНгХ), 0,93 (д, 3Н, СН-СН3).
Пример 42.
νΐΙ-42: Г идрохлорид Ν1 -(4-морфолинбензил)-^-[2-метил-3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 ил)] пропилпиперазина.
5,2 г гидрохлорида №-(4-морфолинбензил)-^-[2-метил-3-карбонил-3-(бензо[Ь]тиофен-3ил)]пропилпиперазина (12 ммоль) синтезировали с использованием №-(4-морфолинбензил)пиперазина (20 ммоль) и 3-(2-метил-3-хлорпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 4,5 г продукта.
Т.пл.= 151,3-153,0°С (разлож.).
МС (т/ζ)': 466,6 [М+1]+.
!Н-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (м, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 4Н, Аг-Н), 5,26-5,29 (м, 1Н, СН2СНОН), 4,28 (с, 2Н, Ν-СЩ-РЬ), 3,51 (м, 1Н, -СНОНСН-), 2,65-3,51 (10Н, пиперазин, -СН2-К СотЬ), 1,85-2,55 (м, 8Н, морфин-Н), 1,06 (д, 3Н, СН3).
Пример 43.
νΐΙ-43: Г идрохлорид Ν1 -бензил-^-[2-циклопентилметил-3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 ил)] пропилпиперазина.
5,2 г гидрохлорида №-бензил-^-[2-циклопентилметил-3-карбонил-3-(бензо[Ь]тиофен-3ил)]пропилпиперазина (12 ммоль) синтезировали с использованием №-бензилпиперазина (20 ммоль) и 3-(2-циклопентилметил-3-хлорпропионил)бензо[Ь]тиофена (20 ммоль) по процедуре общего метода 4 и затем проводили реакцию восстановления карбонильной группы по процедуре общего метода 5. Получают 4,8 г продукта.
Т.пл.= 159,3-161,0°С (разлож.).
МС (т/ζ): 435,1 [М+1]+.
!Н-ЯМР (ДМСО): 7,65-7,90 (м, 4Н, Аг-Н), 7,46 (с, 1Н, тиофен), 7,43-7,45 (м, 5Н, Аг-Н), 5,26-5,29 (м, 1Н, -СНОН), 4,28 (с, 2Н, Ν-СНз-РЬ), 3,51 (м, 1Н, -СНОНСН-), 2,58-3,51 (м, 8Н, пиперазин), 2,24-2,56 (м, 2Н, -СНСН-А). 1,49-1,65 (м, 9Н, Аг-Н).
Пример 44.
Таблетка:
производные из примеров 1-43 10 мг сахароза 150 мг кукурузный крахмал 38 мг стеарат кальция 2 мг
Получение: Активный ингредиент смешивают с сахарозой и кукурузным крахмалом, затем полученную смесь смачивают добавлением в нее воды, равномерно перемешивают, сушат и затем дробят, далее просеивают и добавляют стеарат кальция. Полученную смесь аккуратно просеивают и затем прессуют с получением таблеток. Вес каждой таблетки составляет 200 мг, и каждая таблетка содержит 10 мг активного ингредиента.
Пример 45.
Инъекционный препарат: производные из примеров 1-43 20 мг вода для инъекций 80 мг
Получение: Активный ингредиент равномерно перемешивают с водой для инъекций, после чего полученную смесь в стерильных условиях фасуют в ампулы. Вес каждой ампулы составляет 10 мг, и каждая ампула содержит 2 мг активного ингредиента.
Пример 46.
Фармакологические экспериментальные исследования ίη νίνο и ίη νίίτο антидепрессантного эффекта соединений.
1. Ингибирующее действие исследуемых соединений на поглощение 5-ГТ, НА и ДА синаптосомами головного мозга.
Проводилось изучение повторного поглощения моноаминных нейротрансмиттеров синаптосомами головного мозга, которое в настоящее время является одним из важнейших инструментов фармакологических исследований центральной нервной системы, принятых во всем мире. Данный метод может использоваться не только для изучения механизма действия лекарственного средства, но также может применяться для скрининга новых лекарственных средств, действующих согласно данному механизму. В рамках данного эксперимента проводились исследования ингибирующего эффекта соединений по настоящему изобретению на повторное поглощение 5-ГТ, НА и ДА синаптосомами головного мозга, при использовании данного метода в сочетании, как отмечалось выше, с венлафаксином (эффективный двойной ингибитор повторного поглощения 5-ГТ и НА) и ЭОУ 21947 (тройной ингибитор повторного поглощения 5-ГТ, НА и ДА) в качестве положительных контролей. Указанный способ осуществлялся следующим образом.
- 16 019360
1.1. Получение синаптосом головного мозга крыс.
Самцов крыс линии 8Ό умерщвляли смещением шейных позвонков, после чего у них быстро отбирали головной мозг, проводя декапитацию, и помещали мозг в лед. Отделяли и взвешивали ткани головного мозга, которые подлежали исследованию (в эксперименте по оценке повторного поглощения с использованием [3Н]5-ГТ и [3Н]НА брали префронтальную кору; для исследования повторного поглощения в эксперименте с использованием [3Н]ДА брали полосатое тело). Добавляли 10-кратное количество (объем/вес) 0,32 моль/л охлажденного на льду раствора сахарозы и гомогенизировали в электрическом гомогенизаторе с использованием в приборе компонентов из стекла-тефлона. Далее гомогенат центрифугировали при температуре 4°С при 1000/д в течение 10 мин. После центрифугирования супернатант отбирали и снова центрифугировали при температуре 4°С при 17000д в течение 20 мин. Полученный осадок суспендировали в 30 объемах буфера ККН (125 мМ ЫаС1, 4,8 мМ КС1, 1,2 мМ СаС12, 1,2 мМ Мд§О4, 1,0 мМ КН2РО4, 22 мМ ЫаНСО3, 25 мМ НЕРЕ8, 10 мМ глюкозы, 10 мМ Рагдуйпе, 0,2 мг/мл аскорбиновой кислоты) и затем все оставляли на льду до использования (в эксперименте по повторному поглощению НА, кору необходимо было суспендировать в 20 объемах буфера ККН).
1.2. Эксперименты по оценке повторного поглощения с использованием [3Н]5-ГТ/НА/ДА.
Как и эталонный препарат, концентрированный раствор исследуемого вещества оттаивали непосредственно перед использованием и разбавляли буфером КВН до концентрации 100 мкмоль/л. 50 мкл этого раствора добавляли к 500 мкл реакционной смеси, так что конечная концентрация составляла 10 мкмоль/л. Затем добавляли 50 мкл суспендированных синаптических мембран и равномерно все перемешивали, инкубировали в водяной бане в течение 30 мин при температуре 37°С. Затем добавляли 10 нмоль/л [3Н]5-ГТ (50 нмоль/л [3Н]ДА или 60 нмоль/л [3Н]НА). После инкубации в течение 10 мин реакционную смесь сразу отбирали и реакцию останавливали добавлением 2 мл охлажденного на льду 150 ммоль/л Трис-НС1 буфера. Образцы собирали путем фильтрования в вакууме на круглой мембране из стекловолокна и затем мембрану промывали 3 раза с использованием 3 мл охлажденного на льду Трис-НС1 буфера. Мембрану убирали, помещали на 15 мин в инфракрасную печь и далее вносили в ЕР пробирку. Добавляли 1,5 мл сцинтилляционной жидкости и проводили подсчет в жидкостном сцинтилляционном счетчике в течение ночи. В пробирку общего связывания для контроля растворителя и в пробирку неспецифического связывания не добавляли исследуемое вещество; в пробирку общего связывания добавляли 50 мкл растворителя; в пробирку неспецифического связывания в эксперименте по оценке повторного поглощения с использованием [3Н]5-ГТ добавляли 600 мкмоль/л кокаина; в пробирку неспецифического связывания в эксперименте по оценке повторного поглощения с использованием [3Н]НА добавляли 100 мкмоль/л БОУ 21947; в пробирку неспецифического связывания в эксперименте по оценке повторного поглощения с использованием [3Н]ДА добавляли 600 мкмоль/л кокаина.
1.3. Результаты.
При одной и той же концентрации (для лекарственных средств, взятых в качестве контроля, и для исследуемых веществ концентрация составляла 0,1 ммоль/л), в случае венлафаксина (антидепрессант, уже имеющийся на фармацевтическом рынке) и БОУ 21947 (новое соединение, находящееся на фазе II клинических испытаний), которые были взяты в качестве положительных контролей, результаты, определяемые скоростью ингибирования повторного поглощения 5-ГТ, НА и ДА, показаны в табл. 2.
Таблица 2
Ингибирующий эффект соединений на повторное поглощение 5-ГТ, НА и ДА синаптосомами головного мозга
| Соединения | Ин гибирующий эффект на повторное поглощение 5-ГТ | Ингибирующий эффект на повторное поглощение НА | Ингибирующий эффект на повторное поглощение ДА |
| νΐΙ-4 | 40,2 + 11, О’* | 60,1±4,1 | 14,5+10,0** |
| νΐΙ-5 | 73,6+8,7** | 26,2+5,2** | 11,4+11,5** |
| νιι-ιο | 95,6 + 2,5** | 77,4+13,8 | 78,0±8,0** |
| νιι-ιι | 101,2+1,3 | 49,7±13,8 | 97,9+1,1** |
| У11-12 | 103,6+0,5* | 50,8±2,7 | 98,0±1,5** |
| νΐΙ-14 | 77,8 + 5,8** | 44,9+17,6 | 87,3+4,3** |
| νΐΙ-15 | 101,6+1,2 | 53,5±8,6 | 102,2+1,3* |
| Венлафаксин | 106,9+1,7 | 46,4±4,6 | 48,6+4,1 |
| 007 21947 | 108,6+3,8 | 61,9+6,0 | 104,1±4,2* |
*В сравнении с венлафаксином, р<0,05.
# В сравнении с БОУ 21047, р<0,05.
- 17 019360
В концентрации 10 мкмоль/л пять соединений, а именно νΐΙ-10, νΐΙ-11, νΐΙ-12, νΐΙ-14 и νΐΙ-15, обладали более сильной ингибирующей активностью на повторное поглощение 5-ГТ, НА и ДА. Они продемонстрировали эффективность, аналогичную таковой для венлафаксина и ΌΘν 21947.
2. Результаты оценки антидепрессантного эффекта ίη νινο соединения νΐΙ-10.
Было проведено предварительное исследование ίη νινο антидепрессантного эффекта соединения νΐΐ-10 с использованием теста принудительного плавания в рамках эксперимента по оценке приобретенной беспомощности, где в качестве положительного контроля был взят венлафаксин. Полученные результаты показаны в табл. 3.
Таблица 3
Результаты оценки предпочтительных соединений в тесте принудительного плавания
*В сравнении с группой положительного контроля, р<0,5, наблюдается значимое различие.
**В сравнении с группой положительного контроля, р<0,05, наблюдается очень значимое различие.
В тесте принудительного плавания соединение νΐΙ-10 было способно значительно снизить время неподвижности у животных, вызванной наступающим в воде отчаянием. Эффективность (84±48,9 с) в дозе 25,4 мг/кг была близка к эффективности положительного контроля венлафаксина (80,8±46,8 с) в одинаковых молярных количествах, т.е. составляла 18,24 мг/кг, при этом было выявлено очень значимое различие относительно группы животных, оцениваемых в качестве слепой пробы. Было высказано предположение, что соединение νΐΙ-10 обладает гораздо более сильной антидепрессантной активностью ίη νινο, чем контрольные соединения, и эффективностью, близкой к венлафаксину.
3. Острая токсичность.
Первоначальный скрининг проводили по методу, описанному в руководстве Мобегп Рйагтасо1одюа1 Ехрсптспй МеШобз, изданном Ζ1ιαη§ ΙιιηΙίαη. Показатель ЬЭ50 при однократном введении мышам составлял 1,1 г/кг соединения νΐΙ-10, где указанный параметр оценивали при проведении пробит-анализа (анализа Блисса).
4. Тест на способность соединения νΐΐ-10 вызывать обратимую мутацию у бактерий.
Бактерии: ауксотрофные по гистидину мутантные штаммы 8а1топе11а ТА97, ТА98, ТА400 и ТА402.
Экспериментальный метод: метод, опубликованный в литературе: Магоп Ό.Μ. е1 а1. (1983), Ми!ау Век. 113, 173-216.
Результаты: эксперимент включал две части: -89 и +89. ТА98 в -89 тест-системе и ТА97 в +89 тестсистеме, оба штамма, продемонстрировали бактериостатический эффект в дозе 5000 мкг на чашку Петри.
Другие дозировки не оказывали бактериостатического эффекта ни на один из исследованных штаммов при хорошо растущем фоне. Для всех исследованных дозировок и в тест-системе-89, и в тестсистеме +89 не было обнаружено значительного повышения числа обратимых мутаций. Тест Эймса был также отрицательным.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Алканолпиперазиновое производное бензотиофена формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль, где Аг1 обозначаетΚι и Κ2, каждый независимо, обозначают водород; С1-С6-алкил; С5- или С6-алициклическое кольцо или фенил;К3 обозначает водород; С1-С6-алкил; фенил или фенил, замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, гидроксила, аминогруппы или галогена; 5- или 6-членное кольцо, содержащеее N или О; гидроксил; С1-С6-алкокси; аминогруппу; аминогруппу, замещенную С1-С6-алкилом или С1-С6-галогеналкилом; галоген или нитрогруппу;К4 обозначает водород, метил, метокси, амино, метиламино или галоген;X обозначает СН или Ν;Υ обозначает СН или Ν, причем X и Υ не обозначают одновременно Ν;т=1, 2 или 3 и п=1 или 2.
- 2. Алканолпиперазиновое производное бензотиофена по п.1, отличающееся тем, что К3 обозначает водород; С1-С2-алкил; гидроксил; метокси; этокси; аминогруппу; аминогруппу, замещенную С1-С6-алкилом или С1-С6-галогеналкилом; атом фтора; фенил или фенил, замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, гидроксила, аминогруппы и галогена.
- 3. Алканолпиперазиновое производное бензотиофена по п.1, отличающееся тем, что К3 обозначает С1-С2-алкил или атом фтора.
- 4. Алканолпиперазиновое производное бензотиофена по п.1, отличающееся тем, что асимметрические атомы углерода в структуре данного соединения представляют собой ахиральные атомы углерода или хиральные атомы углерода в Κ- или 8-конфигурации.
- 5. Алканолпиперазиновое производное бензотиофена по п.1, отличающееся тем, что указанная фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлоридную соль, гидробромидную соль, сульфатную соль, трифторацетатную соль или метансульфонатную соль.
- 6. Алканолпиперазиновое производное бензотиофена по п.1, отличающееся тем, что указанная фармацевтически приемлемая соль содержит от 0,5 до 3 молекул кристаллической воды.
- 7. Алканолпиперазиновое производное бензотиофена по п.1, выбранное из группы, включающей: УЛ-1: №-бензил-^-[2-гидрокси-2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]этилпиперазин, νΐΙ-2: №-бензгидрил-^-[2-гидрокси-2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]этилпиперазин, νΐΙ-3: №-(п-хлорбензил)-^-[2-гидрокси-2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]этилпиперазин, νΐΙ-4: ^-бензил-Ν4 -[1-метил-2-гидрокси-2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]этилпиперазин (трео-изомер), νΐΙ-5: ^-бензил-Ν4 -[1-метил-2-гидрокси-2-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]этилпиперазин (эритро-изомер), νΐΙ-6: Ν1 -п-аминобензил-Ν4- [ 1 -метил-2 -гидрокси-2-(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)] этилпиперазин, νΐΙ-7: Ν1 -п-метоксибензил-^-[1 -метил-2-гидрокси-2-(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)]этилпиперазин, νΐΙ-8: Ν1 -п-этоксибензил-^-[1 -метил-2-гидрокси-2-(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)]этилпиперазин, νΐΙ-9: №-(п-гидроксибензил-^-[1-метил-2-гидрокси(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]этилпиперазин, νΐΙ-10: №-бензил-^-[3-гидрокси-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазин, УЛ-11: №-циннамил-^-[3-гидрокси-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-12: Ν1 -а-фенетил-^-[3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин, νΐΐ-13: Ν1 -п-метоксилбензил-Ν4- [3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)] пропилпиперазин, νΐΙ-14: №-бензгидрил-^-[3-гидрокси-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазин, νΐ1-15: Ν1 -(4,4'-дифтордифенилметоксил)этил-^-[3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 ил)] пропилпиперазин, νΐΙ-16: Ν1 -бензил-^-[2-метил-3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-17: №-циннамил-^-[2-метил-3-гидрокси-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазин, УЛ-18: Ν1 -бензгидрил-Ν'-12-метил-3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин, УЛ-19: Ν1 -(4,4'-дифтордифенилметокси)этил-^-[2-метил-3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 ил)] пропилпиперазин, νΐΙ-20: Ν1 -бензил-Ν'-12-бутил-3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин,- 19 019360 νΐΙ-21: Ν1 -а-фенетил-Ы4-[2-бутил-3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-22: Ν1 -(п-хлорбензил)-Ы4-[2-бутил-3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-23: №-(п-метоксилбензил)-Ы4-[2-бутил-3-гидрокси-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-24: Ν1 -бензил-Ы4-[4-гидрокси-4-(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)]бутилпиперазин, νΐΙ-25: №-а-фенетил-Ы4-[4-гидрокси-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]бутилпиперазин, νΐΙ-26: №-п-нитробензил-Ы4-[4-гидрокси-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]бутилпиперазин, νΐΙ-27: №-п-аминобензил-Ы4-[4-гидрокси-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]бутилпиперазин, νΐΙ-28: №-циннамил-Ы4-[4-гидрокси-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]бутилпиперазин, νΐΙ-29: №-бензгидрил-Ы4-[4-гидрокси-4-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]бутилпиперазин, νΐΙ-30: №-(4,4'-дифтордифенилметокси)этил-Ы4-[4-гидрокси-4-(бензо[Ь]тиофен-3ил)] бутилпиперазин, νΐΙ-31: Ν1 -(п-метоксилциннамил)-Ы4-[3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)] пропилпиперазин, νΐΙ-3 2: Ν1 -п-аминоциннамил-Ν4- [3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)] пропилпиперазин, νΐΙ-3 3: Ν1 -(4,4'-дифтордифенилметокси)этил-Ы4-[3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-34: Ν1 -(4,4'-дигидроксидифенилметокси)этил-Ы4-[3 -гидрокси-3 -(бензо[Ь]тиофен-3 ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-3 5: Ν1 -п-нитроциннамил-Ы4-[3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-36: Ν1 -бензил-Ы4-[3 -гидрокси-3 -(5-метилбензо [Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин, νΐΐ-37: №-бензил-Ы4-[3-гидрокси-3-(5-метоксилбензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазин, νΐΐ-3 8: Ν1 -бензил-Ы4-[3 -гидрокси-3 -(6-аминобензо [Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин, νΐΐ-3 9: Ν1 -бензил-Ы4-[3 -гидрокси-3 -(6-хлорбензо [Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-40: Ν1 -бензил-Ы4-[3 -гидрокси-3 -(6-метиламинобензо [Ь]тиофен-3 -ил)] пропилпиперазин, νΐΐ-41: №-(В-пиридинметил)-Ы4-[2-метил-3-гидрокси-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-42: №-(4-морфолинбензил)-Ы4-[2-метил-3-гидрокси-3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)]пропилпиперазин, νΐΙ-43: Ν1 -бензил-Ы4-[2-циклопентилметил-3 -гидрокси-3 -(бензо [Ь]тиофен-3 -ил)]пропилпиперазин.
- 8. Фармацевтическая композиция антидепрессантного действия, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество алканолпиперазинового производного бензотиофена по любому из пп.1-7 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
- 9. Применение алканолпиперазинового производного бензотиофена по любому из пп.1-7 в производстве антидепрессанта.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100401054A CN101619056B (zh) | 2008-07-02 | 2008-07-02 | 苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用 |
| PCT/CN2009/072534 WO2010000198A1 (zh) | 2008-07-02 | 2009-06-30 | 苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物及其作为抗抑郁症药物的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201170100A1 EA201170100A1 (ru) | 2011-08-30 |
| EA019360B1 true EA019360B1 (ru) | 2014-03-31 |
Family
ID=41465502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201170100A EA019360B1 (ru) | 2008-07-02 | 2009-06-30 | Алканолпиперазиновые производные бензотиофена и их применение в качестве антидепрессанта |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8680097B2 (ru) |
| EP (1) | EP2311828B9 (ru) |
| JP (1) | JP5528439B2 (ru) |
| KR (1) | KR20110042291A (ru) |
| CN (1) | CN101619056B (ru) |
| AP (1) | AP2011005554A0 (ru) |
| AU (1) | AU2009266196A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0914747A2 (ru) |
| CA (1) | CA2729720A1 (ru) |
| CO (1) | CO6341629A2 (ru) |
| EA (1) | EA019360B1 (ru) |
| IL (1) | IL210306A0 (ru) |
| MX (1) | MX2011000163A (ru) |
| WO (1) | WO2010000198A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201100713B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101380181B1 (ko) | 2012-02-01 | 2014-03-31 | 한국과학기술연구원 | 단가아민 재흡수 억제 활성을 보이는 (1Ｓ,3ａＲ,9ｂＳ)-1-페닐-2,3,3ａ,4,5,9ｂ-헥사하이드로-1Ｈ-벤조［ｅ］인돌 유도체와 3,4-다이아릴피롤리딘-2-온 유도체 |
| EP3027607B1 (en) | 2013-07-29 | 2020-08-26 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof |
| WO2015090235A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use thereof |
| US10316025B2 (en) | 2015-06-03 | 2019-06-11 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof |
| HRP20220331T1 (hr) | 2018-03-08 | 2022-05-13 | Incyte Corporation | Spojevi aminopirazin diola kao inhibitori pi3k-y |
| US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
| TW202216676A (zh) * | 2020-07-06 | 2022-05-01 | 美商塔朵根公司 | 用於心理疾病或心理強化的有益苯并噻吩組合物 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1384102A (zh) * | 2002-06-03 | 2002-12-11 | 上海医药工业研究院 | 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用 |
| CN1812984A (zh) * | 2003-05-02 | 2006-08-02 | 惠氏公司 | 作为5－羟色胺重摄取抑制剂的苯并呋喃基－哌嗪基喹啉和苯并噻吩基－哌嗪基喹啉 |
| CN1935807A (zh) * | 2006-04-27 | 2007-03-28 | 天津大学 | 芳基哌嗪修饰的苯并[b]噻酚化合物及制备方法和应用 |
| CN1948297A (zh) * | 2005-10-10 | 2007-04-18 | 上海医药工业研究院 | 烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐及其应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2128266B1 (es) * | 1997-07-08 | 2000-01-16 | Vita Invest Sa | Compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno y utilizacion y composicion correspondientes. |
| ES2188344B1 (es) | 2000-11-29 | 2004-09-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Compuestos derivados de benzotiofeno, su procedimiento de obtencion y utilizacion de los mismos. |
| US7276603B2 (en) | 2003-05-02 | 2007-10-02 | Wyeth | Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use |
| CN1844120A (zh) | 2006-04-27 | 2006-10-11 | 天津大学 | 芳基哌嗪修饰的苯并[b]噻酚化合物及制备方法和应用 |
-
2008
- 2008-07-02 CN CN2008100401054A patent/CN101619056B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-06-30 MX MX2011000163A patent/MX2011000163A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-30 US US13/001,998 patent/US8680097B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-30 CA CA2729720A patent/CA2729720A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-30 EP EP09771968.6A patent/EP2311828B9/en not_active Not-in-force
- 2009-06-30 BR BRPI0914747A patent/BRPI0914747A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-06-30 JP JP2011515075A patent/JP5528439B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-30 AP AP2011005554A patent/AP2011005554A0/xx unknown
- 2009-06-30 AU AU2009266196A patent/AU2009266196A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-30 KR KR1020117001760A patent/KR20110042291A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-06-30 EA EA201170100A patent/EA019360B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-06-30 WO PCT/CN2009/072534 patent/WO2010000198A1/zh active Application Filing
-
2010
- 2010-12-28 IL IL210306A patent/IL210306A0/en unknown
-
2011
- 2011-01-27 ZA ZA2011/00713A patent/ZA201100713B/en unknown
- 2011-01-28 CO CO11009671A patent/CO6341629A2/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1384102A (zh) * | 2002-06-03 | 2002-12-11 | 上海医药工业研究院 | 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用 |
| CN1812984A (zh) * | 2003-05-02 | 2006-08-02 | 惠氏公司 | 作为5－羟色胺重摄取抑制剂的苯并呋喃基－哌嗪基喹啉和苯并噻吩基－哌嗪基喹啉 |
| CN1948297A (zh) * | 2005-10-10 | 2007-04-18 | 上海医药工业研究院 | 烷醇哌嗪衍生物光学异构体或其盐及其应用 |
| CN1935807A (zh) * | 2006-04-27 | 2007-03-28 | 天津大学 | 芳基哌嗪修饰的苯并[b]噻酚化合物及制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEM ABSTRACT, 68: 12797 & Sauter, Fritz et al. N-Subsrituted 2-methyl-3-aminoacetylbenzo[b]thiothene and 2-methyl-3-(alpha-hydroxy-beta-aminoethyl)benzo[b]thiophene. Monatshefte fuer Chemie, 1967, vol. 98, No 5, pages 2039-43 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA201100713B (en) | 2012-07-25 |
| US20110118263A1 (en) | 2011-05-19 |
| EP2311828B1 (en) | 2015-03-25 |
| CO6341629A2 (es) | 2011-11-21 |
| AU2009266196A1 (en) | 2010-01-07 |
| MX2011000163A (es) | 2011-03-15 |
| CN101619056B (zh) | 2013-07-17 |
| CA2729720A1 (en) | 2010-01-07 |
| US8680097B2 (en) | 2014-03-25 |
| BRPI0914747A2 (pt) | 2017-05-23 |
| CN101619056A (zh) | 2010-01-06 |
| JP2011526254A (ja) | 2011-10-06 |
| EP2311828A1 (en) | 2011-04-20 |
| EP2311828B9 (en) | 2016-03-02 |
| EP2311828A4 (en) | 2011-11-23 |
| IL210306A0 (en) | 2011-03-31 |
| WO2010000198A1 (zh) | 2010-01-07 |
| AP2011005554A0 (en) | 2011-02-28 |
| EA201170100A1 (ru) | 2011-08-30 |
| JP5528439B2 (ja) | 2014-06-25 |
| KR20110042291A (ko) | 2011-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA019360B1 (ru) | Алканолпиперазиновые производные бензотиофена и их применение в качестве антидепрессанта | |
| CN111936139B (zh) | 6-氨基异喹啉的单(酸)盐及其用途 | |
| JPH07223953A (ja) | 中枢神経系疾患治療用薬剤組成物 | |
| JPS61260063A (ja) | フエニルアルカノ−ル誘導体 | |
| JP2008106070A (ja) | 新規化合物 | |
| HU206309B (en) | Process for producing 3-aroyl-3-substtuted-propanamines and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2008042755A2 (en) | Inhibitors of cognitive decline | |
| JP4199668B2 (ja) | Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体 | |
| AU597687B2 (en) | Dibenz(b,e)oxepin derivative and pharmaceutical containing the same as active ingredient | |
| PT93218B (pt) | Processo para a preparacao de 2-amino-1,2,3,4-tetra-idronaftalenos e 3-aminocromanos substituidos no anel | |
| JPS6135175B2 (ru) | ||
| US5162323A (en) | Inhibition of the withdrawal syndrome | |
| JP5586591B2 (ja) | アラルキルアルコールピペリジン誘導体及びその抗うつ病薬物としての使用 | |
| JP5486008B2 (ja) | １‐ブチル‐２‐ヒドロキシアラルキルピペラジン誘導体およびその抗鬱剤としての使用 | |
| JPH09323928A (ja) | 神経分化誘導剤 | |
| JP5621037B2 (ja) | アルキルジアミン類誘導体及びその抗うつ薬としての使用 | |
| JPH0723367B2 (ja) | オキサビシクロヘプタン誘導体 | |
| CN1878762B (zh) | 作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂的吗啉衍生物 | |
| CN101489553A (zh) | 单胺再摄取抑制剂和钾通道激活剂的组合 | |
| JPH04235127A (ja) | 脳神経変性性疾患治療剤 | |
| WO2008003667A2 (en) | Combinations of monoamine reuptake inhibitors and potassium channel activators | |
| JPH04235180A (ja) | シクロプロパクロメン誘導体 | |
| JPH10218867A (ja) | ドーパミン再取り込み阻害剤 | |
| JPH10218866A (ja) | ドーパミン再取り込み阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |