PT93218B - Processo para a preparacao de 2-amino-1,2,3,4-tetra-idronaftalenos e 3-aminocromanos substituidos no anel - Google Patents

Description

l-‘R L¹ C E S S U P A R A A PRE r A R A C LENOS E 3-AMIN0CR0MAN0S

DE 2-AMINO-l,2,3,4-TETRA-HIDRONAFTA3UBSTITUÍDOS NO ANEL

NEMóFíIA DESCRIΤIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um novo processo para a preparação de 2-amino-l,2,3,4-tetra-hidrcnaftalenos e de 3-aminocromanos substituídos no anel que exibemi uma capacidade de ligação no receptor de serotonina IA.

Estes compostos apresentam a fórmula geral (I):

Ra ⁽⁰⁾n ?=

em que R representa alquila com 1 a 4 átomos de carbono, alilo ou c io lopropi 1 imet i 1 o ; R^ representa hidrogénio, alquilo com la 4 átomos de carbono, alilo, c ic 1 opropi 1 met i 1 o ou. ari 1 (alqui lc· com 1

a 4 átomos representa -CM~~ ou -Q-; R_, representa alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, arilo, arilo substituído, aril(alquilo com 1 a 4 átomos de carbono), aril(alquilo com 1 a 4 átomos de carbono) substituído ou cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono; e n representa 0, 1 ou Ξ.

□ referido proces;

:onsiste em se fazer reagir um composto da fórmula:

fazer	reagir este composto 8-li	tio com um	composto	cia
-S-R_,	em que R^. tem o signific	ado atrás	indicado,	de
~~ Ll »Tl	composto sffl qu.e n repres	enta # e,	facultativ	c<~
x i d a r	o composto em que π rs	presenta 0	de modo	a.

em que R, R , R.., e X t'ê'm os significados atrás indicados, comi um a.Iqu.i 1 —1 í tio de miodo a obter—se o correspondente composto 8—lí — tio, por se fazer reagir fórmula R. modo a obl mente, se obter-se um composto em que n representa 1 ou 2,

Ι’ίΟΐ directa ou indirecta tripta.mina. = 5-HT) a s anos tornoudo neurotran = mi d e t e r m i. n a d os ίε n do o apetite, mento sexual, nogénico tK. A. Glennon,

s o r s e r o t o n i n a C 5 - h i d r o: i — menos fisiológicos incluina memória, a termorrequ.1 ação, o sono, o comportaa ansiedade, a depressão e o comportamento halu.ciMed , Che

3.{·ί, (1987) 1

ReuOiihtíLKU.-se a existência de diversua tipos de reccep— tores de 5—HT. Estes receptores foram classificados como receptores 5-HT , 5-HT, e 5-ΗΤ_Ύ, sendo os primeiros subdivididos nas subclasses 5-HT,,, 5-HT,,., 5-HT,,, e 5-HT,.,.

1A · 11 1L· 1 u

Us presente nventores descobriram uma classe da compostos que exibem grande afinidade de ligação ao receptor

5-HT . Devido à sua actividade agonista compostos são úteis na tratamento de, por sexual, /Ansiedade, depressão e perturbações ί_ Ο !*Π O cli I O i* Ic* /» 1 cl « de 5-HTi , estes exemplo, disfunção alimentares, tais

O presente invento diz respeito ao processo de preparação de novos 2—amino—1,2,3,4 — tetrahidronafta 1enos substituídos no anel que são agonistas selectivos do receptor 5—HT

1A

Mais especificamente, o presente invento dio respeito a u.iii composto u a fómula

Ri em que r: ί· ttprsstíi ί u«t a i ‘ o r ο ρ i 1 m e t i 1 o , íui i α com i alilo, cicloprop C) ,

oo ari1(alquilo a 4 átomos de C, com 1 a 4 átomos de

R_o representa hidrogénio ou metilo,

X representa -CH.-,- ou ,

R-. representa alquile com 1 a 3 átomos de carbono, arilo, arilo substituído, arilíalquilo com la 4 átomos de C), aril (alquilo com 1 a 4 átomos de? C) substituído ou cicloalquilo com 5 a 7 átomos de C, π representa 0, 1 ou. 2,

presente invento diz também respeito ao processo para a preparação de uma formulação farmacêutica ~ ~~ <- + <-> · - ·-< » comoos to d a fórmu1 a que

R representa. alouilo com 1 . tomos líTietii

R representa hidroqénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, a.lilo, ciclopropilmetilo ou. aril (alquilo com la 4 átomos de C),

R_o representa, hidrogénio ou metilo,

X representa — CH_O— ou. —O—,

R_, representa, alquilo com 1 a. 8 átomos de carbono, arilo, arilo substituído, ar i 1 ( a. 1 qui 1 o com la. 4 átomos de C), ari 1 (alqui. lo com 1 a 4 átomos de C) substituído ou cicloalqui lo com 5 a. 7 átomos de C, ri rt?jj rtaan ta U , 1 ou 2 , em associação com um suporte, um fa rmaceut ic amen te f a. ι“rna.c eu t i c amen te aceitáveis, -3. L Ε' 1 t á. V <9 Ϊ. S « diluente ou. um excipiente eus sais de adição de ácido

U presente invento diz ainda ra? provocar reaccSss biolóqicas no receptor cular, o presente invento diz igualmente o tratamento de diversas perturbações ass na activaçSo dos receotores 5—HT., em ri entre· esrta.s perturbações a. ansiedade, a. d speito a um método para

5-HT,„, Ma.is em partii H respeito a. métodos para ociadas a um decréscimo m a. ni í f e r o s . I n c 1 u e m ~ s e e p? res s ã o o d i s f u n c ϊ. n a — mento sexual e as perturbações aliment métodos emproa a. unt composto da. fórmula ialqu.5 um destes

V — u5 —

em que

R representa alquila cora 1 a 4 átomos de C, alilo ou ciclo· propi1 meti 1o,

F: representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de C alilo, cic1opropi1 meti1 o ou aril(alquilo com 1 a 4 átomos df C) ,

R._, representa hidrogénio ou metilo,

X representa -CH_n- ou -0-,

F r epresei ι ta a ι qu11 o com 1 a, ci átomos de o , ari 1 o , a r i 1 í substiuído, aril(alquilo com 1 a 4 átomos de C), aril(alquilo com 1 a 4 átomos de C)substituído ou cicloalquilo com 5 < 7 átomos de C, rt representa O, 1 ου. Ξ, ou sais de adiçáo de ácido compostos.

maceuticamente aceitáveis deste?

U invento dic aind f e=peitu su prucesso para a prepa raçào de uma classe de novos cromanos úteis como intermediário π3. drsρξγ3ç3ο de deΐer~rni d O S C Ο Π! □ O 3: ΐ o ds acordo con'! o orosen

eni qu. o

R representa alquilo cora 1 a 4 átomos cie C, alilo ou ciclopropi1 meti 1o,

R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de C,

alilo, C) ,	c iclopropi1metilo	ou aril	(alquilo com	1 a 4	átomos de
Ro repr	e s e n t a h i. d r o g e n i o	□ Li meti	1 o..
0	presente invento	d is ai n d	a respeito ao	proc	n “· tJ p 3 r 3.
a preparação	de uma classe de	novos i	rt t e r m e diários	con	lítio que
s á o ui teia n a.	preparut	C Ofll pO 3 ’to	s de acordo	CQtTt D	presente
invento bem	como ao procoss	O 03 Γ 3.	a utilização	dos	re? f e r i dos
intermed iários.

Os compostos de lítio ttm a fórmula ο

em que

R representa alquilo com 1 a 4 átosos de C, alilo ou cicloprop i1 metilo,

Rj representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de C, alilo, ciclopropiImetilo ou ari1íalqui1 o com 1 a 4 átomos de C) ,

R.-, representa hidrogénio ou metilo,

X representa -CH,-,- ou □ processo de acordo com o presente invento que emprega os intermediários com lítio é um processo para a preparação de u.m composto da fórmula

em que

R represei ι ts» alqui lo uom 1 a 4 âb ρ r α ρ i i rf! etil o f eprs;

-J “d U- -

de C, alilo ou cicloalquilo com átomos ds iclopropil.Tistilo ou aril (alquilo com 1

R_o representa hidrogénio ou metilo,

X representa -CH.-,- ou -0-,

R-, representa alquilo com 1 a S átomos de C, arilo, arilo substituído, arilCalquilo com 1 a 4 átomos de C), aril(siquilo com 1 a 4 átomos ds C) substituído ou c.ic loa.lqui lo com 5 a 7 átomos de C, :aracterizado por ss fazer reagir um composto da fórmula

Pa ,(o) P /\ /

T I ΓΛ

R

Ri em que?

, i-C , R-, e X têm os significados atrás indicados, com um alquil lítio cie modo? a obter—ss o correspondente compost! de Q-lítio e por se fazer reagir o composto de 8-lítio com c o m ρ o s t o d a. f ó r mui a um

Ο ί ·.

£?ίΤι que tem o significado atrás indicado.

Mas fórmulas precedentes a expressão alquilo com 1 a 4 átomos, de C designa alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. SSo exemplos destes grupos alquilo com 1 a 4 átomos de Cj metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s—butilo e t—butilo.

□ termo a ri. cíclica ou heterocícl anel: fenilo, naftilo lo desiqna uma estrutura aromática ca ica.. SSo exemplos destas estruturas , furi lo, piridilo, tienilo, etc.

rboem exemplos de átomos de C quilo com 1 grupo arilo pode conter um substituinte no anel, c ί ρ i c o s su bbi tu in tes ri o anel: a 1 q u 11 o o om .1

SSo alcoxi com 1 a 3 átomos de átomos de C, halo, hidroxi, tioaltrif1uoromet11 o, etc.

Mo parágrafo precedente, a expressão alcoxi com 1 a ’ átomos, de C designa qualquer um dos grupos metoxi, etoxi :> termo halo designa qualquer n-propoxi

X .1 um dos radicais fluoro, cloro, bromo e iodo; o terno ” tioa 1 qui 1 o com 1 a.

etiltio, átomos de C designa qualquer um dos upos metil tio n-propiltio e isopropi1 ti

Apesar de todos os compostos invento serem úteis para o tratamento associadas a uma diminuição da activac mariferos, alquns deles merecem prefer f-J

Γ1 de acordo com o presente de diversas perturbações do recEítor de 5-HI.~ i H

C Λ ··?. u eiTi

1

Assim, R._, representa de preferê representam ambos de preferência alquila com maior preferência, n—propilo. Além preferência cera; R_, representa ds prefe átomos de C, arilo substituído ou arilla de C) substituído e, com maior preferênci ncia hidrogénio; R e R, c o m 1 a 4 á t o m o s d e C e , disso, n representa de rência alquilo com 1 a 8 1quilo com 1 a 4 átomos a, metilo.

Os compostos de acordo com o presente invento possuem um atomo de carbono assimétrico assinalado com um asterisco ria f órmu1a abaixo a p r esentad a:

Ro

R°>„

A/

I. ⁵

V/

R

Ri

Consequentemente, cada, um dos comoostos existe indiv.i.

dual men te sob a 'forma de cada um do spectivos esteómeros cf e 1 □mo sob forma da mistura racémica tm conformidade, os compostos de acordo com o presente invento incluem não só os racematos d,_t como os respectivos isómeros d e 1 opticamente activos.

presen te em R-,, o

Além disso, quando R.-, rs um segundo átomo de carbonr. que origina uma. outra class ;prsserita metilo encontra-se j assimétrico no substituinte ;e de estereómeros.

lai como atrás se mencionou, o presente invento diz também respeito aos sais de adição de ácido dos compostos definidos pela fórmula atrás indicada. Uma. vez que os compostos de acordo com o presente invento são aminas, trata-se de compostos □ aS 1L_C<s qu.e ΓS=!gtíiTl L.lJiTí VáriUi áLldOb uryâlliLOb e ilIÍJÍ' ydlll(.03 p dar' origem a sais ds adição ds ácido farmaeeuticamente aceitáveis. Unia vez que as aminas livres dos compostos de acordo com o oresente invento s3.o tipicamente óleos á temperatura ambiente, ó preferível convertê-las nos seus respectivos sais de adição de ácido farmaeeuticamente aceitáveis de modo a facilitar os seus manuseamento e administração, pois estes últimos são normalmente sólidos à temperatura ambiente. Ds- ácidos geralmente utilizados na preparação destes sais são os ácidos inorgânicos, tais corno ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc., e ácidos orgânicos, tais como ácido ig-to 1 uenossu 1 fónico , ácido metanossu 1 fónico, ácido oxálico, ácido g-tiroíTiOf en i 1 ssu 1 f ónic o , ácido carbónico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido acético, etc. São exemplos destes sais de adição de ácido farmaeeuticamente aceitáveis: sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, di-hidrogenefosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, nropionato, caprilato, acrilato, formiato.

decanoato, leptancato, .sabutirato, caproato.

procrio lato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebaçato, i uma r a t_o , ma 1 ea t o , du t i η o™ 1,4—d i oa to, ns:·: mo-l , o-dioato, benzo— ato, c 1 oroben zoato, meti 1 ben zoato , din i troberizoato, hidr ox.iben — zoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenossu1fonato, fenilacetato, fenilpropionato, f en ί 1 bu. ti ra to , citrato, lactato, gaaij- hidroxibutirato, glicolato, tartratc, metanossul f onato, p r o p a η o s s u 1 f o n a to, n a f t a 1 ε η o — 1 — s u 1 f ona t o, n a f t a 1 e π o—2—s u .1 f ο π a t o , mandela to,

Preferem-se os sais ds ad;

ticamente aceitáveií como ácido elorídrie

obti	dos a	pa r	t i r d e,	X	CÍdo
A -3, C	iuu ur	□in.! d	r i c o a	OS	U ,l_ L_» U L
c amo	árido	mal	& » ΓΓ! ,

!e acido farmacêu— dos minerais tais idos a partir de

Alquns destss sais podem formar solvatos com água ou s'4.o o b j ec to d o pr esen te i η v en t o .

Os compostos a seguir indicados sâo exemplos dos compostos abrangidos pelo âmbito do presente invento:

1- meti 1-2-(di-n-prcpi1amino)-8-meti1 tio-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

2- eti1amino-8-etilti o-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

2- (N-me ti 1 -N-ben z i 1 amino ) -5'-me ti 1 tio~l ,2,3,4~ tetrahid r on a i ta1eno;

2—d ia1i1amino—B—et iI tio—1,2,3,4-tetrahidronaf taleno;

-meti 1-2-d ieti lamino-S-e ti leu 1 f ini1-1,2,3,4- tetrahid ronaf ta 1eno;

-meti 1 -2- ( di-n-propi 1 ami no ) -S-etanossu. 1 feni 1 -1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno;

1-meti 1-2-benzi 1 meti 1am.ino-8-meti1 tio-1,2,3,4-tetrahid ronaf ta 1eno;

1- meti 1 —2—(d i-n-propi1amino)-8-n-propi1 tio-1,2,3,4-teto ra h i d ron a f t a 1 en o ;

2- dimeti1amino-3-benzenossu1foni1-1,2,3,4-tetrahidronaf ta. leno ;

2-ídicicloprcpilmeti 1amino >-S-( ρ-to 1usnossu1foni1> -1,2,3,4-tetrahidronafta1eno;

2— (d i—n — propi 1 am mo > — o— ( p_— c lorcbenzenossu 1 f on i 1 ; t i o—

-1,2,3,4-tetrahidronaf ta 1eno;

2-eti1amino-S-n-prDpi 1 tio-1,2,3,4-tet rahidronaf ta1eno; 2-n-buti1amino-8-eti1 tio-1,2,3,4-tetrahid ronaf ta 1eno·

2-í dι-η—prο ρ i1 amιηo)— y-n—o cti 111o-1,2,3,4—t atrahidro— naftaleno;

2- (di-n-propi lamino) -8-met.i ltio-1 ,2,3,4-tetrahidronaf tal eno

3— ( d i —n - prcp i lamino) - ri —me t i 1 ii oc romano 5 etc:

prepara t S C l'i ICO

-CH,,-- ε uma 8—b redutiv t u. i o

Os compostos de acordo coíti d presenta invento podem ser aos mediante procedimentos tre são da conhecimento das s da especialidade. Os compostos em que X representa ão prefereneialmente sintetizados através da preparação cie romo-2-tetralona. A 8—bromo-2-tetra, lona. é em seguida, amente aminada com a. amina desejada, após o que se substi substituinte bromo com o desejado substituinte tio. tam—se em seguida os respectivos esquemas de reacção:

Sί π tese das 8-bromo tetralona e 8-bromo-1-meti1 tetra— ona

- 1 :

ΐ' * Τ I _^²=gͲ > J f f • _ζ· 0 AlCla · ,· ·

CHzCla

E<. Am inação redutiva r Rz

r R2

1) RRiNH/pTsOH/0CHa/A ->

z) NaBH4/E+OH

R

Ri

C. Substituição do substi.tuint 1 i t i a. c á o ι π e r >Ti e ct ι υ α =

tratado com o dissulfureto apropriado, dá origem a compostos de acordo com o presente invento e/ou. a compostos úteis como intermediários na preparação de compostos de acordo com o presente invento.

As tetraionas podem ser prepí de acordo com diversos métodos conhecidos. Por exemplo, podem ser através da reacção de Friedel-Craf ts entra u:n cloreto de tilo adequadamente substituído no anel e um etileno, na.

o b t i d .a s f enacepresença de cloreto de alumínio.

Quando nos compostos de acordo com o presente invento R? representa metilo, a Q—bromo—2-tetralona substituída com metilo pode ser preparada a partir cia correspondente S-bromo—2— ί, != t Γ a i u Π -5. » ι O '· U b to ί I t LI 2. d cl „ H & =_? rr<?.tc»de. ccm cirrolidine. ds «wdc e. 1,2-d i-hid ro-3-ρί rro1idinilnaftaieno apá«. tratamento com iodeto d© metilo da 8-bromo-1-meti 1-2-tetra ion a. « ia(j~2~teiralutia i- μΐ· .1.iiieit o obter-se o correspondente f _ x. ... . ··, t .u ; _ ~J ã ___

£.·=.’_« · J. i LisTiU uê. U (' 1 ‘.Jlzfíu _? hidrólise ácida, A deseja—

A tetralona obtida. pode ser convertida, mediante simples aminação redutiva com a amina seleccionada, num 2-amino-8-brofno~ 1,2,3,4-te tre.hid ronaf ta leno que é u.m intermediário útil

de	um compos	to de	acordo	com o presente invento.	Faz-s e p rιme i ro
re-	agir a tet	ra 1on a	com a	amina de modo a. obter—se	a. corresponden-
te	enamina,	após o	que	a enamina. é reduzida com	b o r o h i d r s t o d e

sódio de modo a. obter—se o tetrahidronaftaieno.

2-amino-8~broiTiO-l ,2,3,4-tetrahidronaf taieno é utilizado para preparar compostos de acordo comi o presente invento mediante a preparação de um novo intermediário de lítio por intermédio de uma reacção de litiação com alquil lítio, de preferencia n—buti1—1ítio. O intermediário de lítio reactivo é então tratado comi um dissulfureto apropriado de modo a obterem—se os compostos de B—tio de acordo com o presente invento. Tanto ambos os intermediários como os processos para a sua preparação são objectos do presente invento.

A1 ternati vai men te , a S-bromo-2-te tra 1 ona pode ser primeiramente protegida e depois litiada e tratada com. o dissulfureto apropriado. A resultante S-tio-2-tetralona pode, após desprotecçao, ser redutivamente aminada de modo a obter-se um composto de acordo com o presente invento.

t.ís ompustos- de auurdo com o presente invento em pus representa oxigénio podem ser preparados mediante redutiva e substituição de bromo, tal como no caso precedente, i

mas usando 5—bromo—3—cromanona. Esta molécula pode ser preparada mediante uma complexa sequência de reaccSes a partir de m—bromofenol . h sepufencia ds reacções e apresentada em pormenor nos exemplos que se sequem. De um modo resumido, consiste no trata mento de m~bromofenol com brometo de alilo na presença de carbonato de potássio de modo a obter-se o éter alil 3-bromofení1ico. Este éter é convertido em 2-a1i1-3-bromofenol mediante o seu aquecimento na presença de N,N-dimetilani1ina. 0 fenol é convertido', aipós reacção com cloroacetato de etilo, no éster etílico de 2-a 1 i. 1 -3-( carboximetoxi ) bromobencena . Após oxidação usando ozono seguida, de processamento redutivo, o grupo alilo é convertido num substituinte formilmetilo que é novamente oxidado com reagente de Jones de modo a obter-se o substituinte carboximetilo. D produto resultante é o éster etílico do ácido (2-carboximetil-3-bromo)fenoxiacético. D éster parcial é convertido no éster dietílico usando etanol e cloreto de hidrogénio gasoso. □ diéster é ciclizado na presença de t-butóxido de potássio dando origem a uma. mistura, de 4—etoxicar bon i 1 — 5— bromo—3—c romanona e de 2—etoxi — c a r bon i1 o b r o mo u r oni a 11 on a » A po s a. q u sciiren to desta u 11. i m a n a presença, de ácido, converte-se em 5—bromo—3-c romanona ,

Os compostos de Q-ti.o podem, após tratamento com metaperiodato de sódio, ser oxidados- de modo a. obterem—se os correspondem tes compostos de 8-sulfínilo que também são objecto do presente invento. Outros compostos de acordo com o presente invento, os compostos de S—sulfonilo, podem ser obtidos mediante de a-su1fin11 o com ácido m-c j. orouerOs isómeros opticamente activos dos racematos de acordo com o presente invento também são considerados objecto do presente invento. Estes isómeros opticamente activos podem ser preparados a partir dos respectivos precursores opticamente activos

mediante os procedimentos atrás desc d a s m i s t u r a s r a cem i c a s . E s t a r a s ϊ presença de um agente de resoluçãc mediante cristalização repetida, particularmente úteis os ácidos d- e b-ditolui1tartárico, etc.

tos ou mediante a resolução çao pode ser efectuada na.

mediante cromatografia ou ão agentes de resolução

-tartárico, os ácidos d- e presente invento também diz respeito a um método particular para a preparação de isómeros opticamente activas dos compostos de acordo com o presente invento. Tal como atrás se descreveu, os compostos de acordo com α presente invento são geral e convenientemente preparados por intermédio de uma 2—te— tralona substituída na posição Q ou de uma 3-cromanona substituída na posição 5. Qualquer um destes intermediários pode ser reduti vamen te alquilado com uma v.-f eneti 1 amina opticamente activa, após o que a resultante mistura de diastereómeros é separada por métodos reconhecidos, tais como cromatografia. A cisão da fracção u—fenetilo dá origem a correspondentemente substituídos 2-amino-i. , 2,3,4-te trahidronaf ta 1 eno ou 3-afninoc romano opticamente activos.

As condiçoes necessárias para a remoção fenetilo são particularmente rigorosas e tendem integridade da molécula nuclear tatralina ou cromano. tes inventores descobriram que a cisão pode ser real modo muito mais fácil e eficiente que apenas requer c cisão suaves quando a cí--f eneti lamina. particular ut ja-nitro-cí-fenetilamina. é este processo que é também presente invento.

da fracção romper a

Os pres	en-
içada de	um
ondiçSes	de
iliza.da é
objec to	do

h cisão da fracção p-π itro-u-f eneti. 1 em conformidade ccm o presente invento é alcançada mediante redução do qrupo p—nitro seguida, de solvólise catalisada por ácido da resultante ο —

Γι ~ ffi 2. Π ζ mente tricloreto de titSnio, hidreto

dí=>

? ΓιΟ j reatuares, alumínio e pode ser lítio o u zinca/(ácidc cético) ou mediante hidrogenação catalítica. A cisão eolvolítica tem luqar quando o monohidrocloreto (ou outro sal monobásico) do produto da redução é tratado com áqua ou com um álcool á temperatura ambiente ou, em determinados casos, a alta temperatura. Uma condição particularmente conveniente para a remoção da fracção p-n i. tro-a-f eneti lo consiste na hidrogenação do monohidroc1oreto de amina em metanol sobre um catalisador de platina.

São compostos altamente úteis como intermediários dos compostos de acordo com o presente inventa as correspondentes S-bromotetral ina.s. Ds presentes inventores descobriram que os compostos de 3-bromo, que não podem ser obtidos na sua forma opticamente activa. mediante a metodologia usual, podem ser preparados por meio do método descrita que utiliza, a p-nitro-afeneti 1 amina. Consequentemente, o 'presente invento diz também respeito às 8-bromoteíralinas opticamente activas. Estes compostos tem uma. das duas fórmulas abaixo indicadas:

N as f ó r m u 1 a s p r e? c ed en t e s ,

R reoresenta hidroaénio, alquilo com 1 a. 4 átomos de L, alilo ou ciclopropiImetilo ε

R reDresenta hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de C, alilo, cic lopropi Imeti lo ou. a.ri 1 ( a. 1 qui 1 o com 1 a. 4 átomos de C) .

Os compostos usados como compostos de partida na. síntese dos compostos de acordo com o presente invento são bem conhecidos e facilmente sintetizados mediante procedimentos padrão vulgarmente utilizados pelos especialistas da técnica.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do presente invento são tipicamente obtidos mediante a reacção de um 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno ou cromano do presente invento com uma quantidade equimolar ou com um excesso de ácido. Ds reagentes são geralmente combinados num solvente mútuo, tal como éter dietílico ou benzeno, e o sal ;oluc3o, em geral após um períodt prec ι pi <_a- se , separ auoo-se ua de tempo situado entre uma hora e 10 dias, podendo então ser isolado mediante filtração.

(Js exemplos que se seguem ilustram os presente invento bem como os processos- para a sua exemplos não pretendem restrinqir de modo algum presente invento não devendo ser encarados como tal compostos sí n tese..

o âmbito do

Os do

S:i a 1v o m e n ç ã o em c on t r á r i ο , o s d a d o s RΜ N a p r e s e n t a d o s nos exemplos subsequentes referem—se á,s bases livres dos compos tos em eρí q rãf e .

Exemolo 1 rrepat açac n a f t a1en o

-ol-n-r x cí..H J. ί I J· tiometi1-1 ,3,4-tetrahidr

2-Di-n-propi 1 amino-8-bromo-1 ,, 2,3,, 4-tetrahidronaf tal eno

Adicionaram-se a uma solução de 3-bromo-2~tetra.lona (3,0 g, 13,3 mmol) em tolueno (25 ml) di-n-propilamina (3,5 ml, 26 mmol) e ácido g-toluenossulfónico (10ô mg, 0,52 mmol). A reacção foi aquecida até à temperatura de refluxo sendo a água válvula de Dean· :ark .

Λ ... ' — Λ «__... - ,HpOo HUKdS ci recolhida por meio de uma mistura de reacção foi concentrada sob vácuo, dando oriqem ao 8-bromo~2-diprop.i 1 amino-3,4-di-hidronaf taleno sob a forma de um líquido escuro que foi imediatamente dissolvido em metanol (50 ml) e ácido acético (5 ml). A esta solução foi então adicionado borohidreto de sódio (2,O q, 52,9 mmol) e a mistura resultante foi aqitada. à temperatura ambiente durante 13 horas.

A mistura de reacção foi então diluída com ácido clorídrico 3 N, agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em áqua e lavado uma única vez com éter dietílico., A fase aquosa remanescente foi tornada fortemente básica mediante a adição de hidróxido de m cí ι i i o e cuidadosamente extraída com d?

0= actoí o r □ á n i c o s for a m c o m b i n a d o c , s e c a d o s ( N as u) e c o n c e n t r a d o s s o b o sal hidroc

e bruto sob a	for ina
cromatografia	sobre
p r o d u t o s o b a	forma
loreto. A rec	J-- A, —
a um sólido c	rista-

de um óleo escuro. A purifi alumina básica (diclorometano) deu oriqem ao produto sob a de um óleo incolor. Preparou-se lização (etano1/(éter dietílico)) d< lira incolor (1,30 g, 2S2, p.f., = 1;

Al te r n a t i v a m e n t e, a d i c i ο η o u—s ·- s. u 9—b r u m u—2—d ι p ι- ο ρ 11 — amino—3,4—di — hidronaf taleno <44,4 mmol > em tetrahidrofurano (100 rn1) cianoborohidreto de sódio (2,86 g, 45,5 mmol) e a suspensão foi saturada com cloreto de hidrogénio. Depois de agitada durante quatro horas, a mistura de reacção foi vertida para dentro de hidróxido de sódio aquoso a 157. (500 ml) e agitada durante mais du.as horas. Esta mistura foi extraída com' éter dietílico e os extractos etéreos foram combinados, lavados com água, lavadas com cloreto de sódio aquoso saturada, secados (Na^SO ) e concentrados sob vácuo, dando origem ao composto em epígrafe bruto sob a. forma de um óleo cor de laranja, pá.lido» A purificação mediante cromatografia sobre alumina básica (diclorometano) deu origem ao produto sob a. forma de um óleo amarelo c 1 aro (7,9 g , 577.) .

Aná. 1 ise:

Cale, teoricamente para C . ,HL , NBrHC1 1 n 24

Encontrado:

H 7,27; N 4,04 H 7,22; N 3,94

Espectro de massa. (EM): 311(17), 308(10), 232(100),

211(30), 209(32), 130(92), 129(54), 123(40) )H0 ( 1 00 )

Rr1N ÍCDC17,6

ΞΗ), 3,31

-->,0

5H), 2.80-2,40 (m, 4H), 2,,40-1,20 (m, 6H), 1,19-0,80 (t, J = 7 Hs 6H)

2-Di-n-propilamino-B-meti1tio-1 — t e t r a h i d r on a. f t a 1 en o

Adicionou—se a uma solução de 3-bromo-2~di-n-propi1amino- 1,2,3,4-tetrahidro naftaleno (600 mg, 1,93 mmol) em tetrahidrofurano (2u ml) a —78*C uma solução de n—buti1—lítio em hexano (1,6 M, 1,9 ml, 3,04 mmol). A solução foi agitada a -73'^:'C durante 1 hora, dando origem a uma. solução cor de laranja pálido.

Adicionou-se dissu.l fureto íeirou-se aquecer qradualmants õõ mmol) e s t é a. t i rt q i r a temperatura ambiente. A solução incolor foi diluída com água extraída íí/rx* T_ zd. i I í

JS sXtráC.uS SfTi ulC i OrOiTiS U-SDO 7ΟΓλ/Π combinados, secados (Na,_,SO„) e concentrados sob vácuo, dando origem ao produto bruto sob a forma de um óleo amarelo pálido. A purificação mediante cromatografia flash (metanol a 37, em dic 1 orometano + vestígios de ΝΗ,ΟΗ) deu. oriaem ao produto sob a forma de um óleo incolor viscoso (430 mg, 303). Preparou-se o sal hidrocloreto. A recristalicação (etanol/(éter dietíiico)) deu origem a um sólido incolor e cristalino (p.f. -· 185*0.

Aná1i se:

Cale, teoricamente par Encon trado;

C, ^H^NS-HCl í / C. !

C 65,04; H 8,44; N 4,46 C 65,25; H 4,13; N 4,47

EM: 277(31), 251(10), 243(100), 177(40),

123(50), 127(48) ‘(15), 130(64)

RMN	(CDC1.P ::	7,13—6,68 (im , 3H
4H )	, 2,44 (s.	3H), 2,12-1,31(m
( t,	J = 7 Hz,	6H)

IH), 1,72-1,20

6H), 1,00—0,86

Exemplo 2 r e p a r ac ão de n a f t a. 1 en o

2—d i—n — propi1amino—8-1 ioet i1-1,2,3,4—tetrahidroUsando o procedimento descrito no Exemplo 1, fec-se reagir o 3-bromo-2-di-n-propi1amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (430 mg, 3,0 mmol) com dissulfureto de dietilo (0,40 ml, 3,3 mmol ) , obtendo o o o o m ρ o e- to em e ρ i g rafe b r u. t o s o b a, f o r m a d & um óleo amarelo pálido. A purificação mediante cromatograf ia.

en hexano + vestígios de NH, UH) deu ®b a forma, de um óleo incolor <650

flash éter dietílico a 3 o r i q e ns a ο ρ r o d u t o d s pí e i a d o mg, 74%). Obtsvs-se ε

-se o sal fumarato. (Éter dietílico)) deu origem a um (p.f.

A recristalização (etanol/ sólido cristalino incolor

Aná lise:

Ca 1 o » teor icam . pi Encon trado:

-a C_igH₂,_?NS-C₄H₄0₄:

C 62,29; H 3,23; N 2,33 C 61,87; H 3,42; N 3,11

EM: 292(3), 290(16), 230(2), 278(29), 250(18), 249(11)

134(26) , 74(56), 59(88) , 44(78)

107 (5)

RMN (CDC1-,): 7,08-6,72 (m, 3H) , 3,24-2,70 (m, 6H) , 2,70-2,36 (m,

4H>, 2,16-1,86 (m, IH), 1,76-1,20 (m, 9H), 1,08-0,76 (t, 0=7 Hz, 6H)

b. x e m p

Rreparaçãc naftaleno de 2-di-n-propi 1 amino-a-tiofeni 1-1

Usando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez-se reagir o 8—bromo—2—di—n—propilamino—1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (93Θ mg, 3,0 mmol) com dissulfureto ds difenilo (720 mq, 3,3 mmol), obtendo—se o comoosto em epígrafe sob a forma de

Preparou-se o sal fumarato, •ecristal izaçãc um óleo (aceto— na/(étef dietílico)) deu oriqem a cristais incolores (270 20*/., p„ f. = 133-135*0.

mq , . teoricam. oara C^_H__NSC,H,0,: C 68,54; H 7,30; N 3,07 ‘••w 4 4 4 · '

Anãliss

Encontrado;

C 68,37; H 7,24; N 3,09

EH; 339(16), 310(25), 309(100),

130(35), 129(40), 128(35)

139(24), 237(22), 161(28),

RMN (CDC1-,): 7,18 <s, 5H), 7,04-6,80 ím, 3H), 3,08-2,72 (m, 4H),

2,,32-2,27 (m, 4H) , 2,11-1,63 (m, IH), 1,63-1,18 (m, 6H>, 1 ,04-0,68 (t, J = 7 Hz, 3H)

Exemplo 4

Preparação de 2-di-n-propi1amino-8-tiobenζi1-1 , 2,3,4-tetra.hidronaftaleno

Usando o procedimento descrito no Exemplo 1, fez—se •eag i r

-bromo-2-di-n-propilamino-1,2,3,4-tetrahidronafta leno (930 mg, 3,o mmol) corn dissulfureto de dibenzilo (840 mg, 3,3 mmol), obtendo-se o composto em epígrafe bruto sob a forma de um óleo amarelo pálido. A purificação mediante cromatografia flash (metanol a 3% em diclorometano + vestígios de ΝΗ,,ΓίΗ) deu oriqem ao oroduto desejado sob a forma de um óleo ·+ incolor (630 mg, 60%). Preparou-se o sal maleato. A recristalização (etanol/'(éter dietílico)) deu origem a um sólido incolor e cristalino (p.f. = 137-138 ,,5*C) .

Ai i á 1 i = e :

Cale, teoricam. para C.-,-,H-, NS C „ H0 „ :

zo a i 4 *+ 4

Encontrado;

>1; N 2,98 69,28; H 7,47; N 2,86

ΕΝ: 352(1«)

Í62 ( 21 ) i .. 7 -.. -..J ,· ,

177(19). 91(100;

:.03 (10)

RMN (CDU 1-.): 7,32-6,66 (m, tíH), 4,06 (s, 2H) , 3,16-2,62 (m, 4H) , , (62—2,24 ( m, 4H ) , 2,16— 1 , ΘΌ (m , 1H) , 1,71 — 1,16 (m, 6H) , 1,06—

-0,72 (t, J = 7 Hz, 6H)

Exemplo 5

Preparação de 2-di-n-propilamino-8-meti1sulfini1-1,2,3,4-tetrahidrona f ta 1eno

Adicionou-se a uma solução de ácido metanossulfónico (0,16 ml, 2,33 mmol) em égua (60 ml), 2-dipropilamino-8-metiltio(630 mg, 2,33 mmol), Λ solução solução de metaperiodato de sódio (550 mg, 2,57 mmol) em água (10 ml) e a mistura de reacção foi agitada durante dois dias à. temperatura ambiente. A mistura de reacção foi tornada básica (NH^OH) e extraída com diclorometano.

-1,2,3,4-tetrahidronaf taleno resultante adicionou-se uma • rcr.cçDs extractos orgânicos foram combina ;ecad;

(Na₂S0₄) concentrados sob vácuo, dando origem ao composto em epígrafe bruto sob a forma de um óleo amarelo pálido. A purificação mediante cromatografia flash (metanol a 37 em diclorometano + vestígios de NH 0H) deu origem ao produto desejado (560 mq, 65.4) sob a forma de um óleo incolor. F'reparou~se o sal fumarato. A recristal ização <etsnol/(éter dietílico)) deu. origem a um sólido incolor e cristalino que se revelou extremamente hiqroscópico. A secagem num exsicador de vacuo (6U‘^-‘C, 18 horas) deu. origem a um vidro incolor (260 mq, o.f, = 63°),

-ϋ —

Aná1i se:

C a 1 c. teórica m -. Eneon trado:

C 61,59; Η 7,6o; N 3,42 L o 1 , oy; Η / , atí; Ν o, o /

EM: 294(3), 293(1), 291(10), 277(14), 276(60), 266(12), 265(33),

264(100), 250(7), 249(28), 248(8), 183(46)

RMN (CDCl_r<): 7,80-7,76 (m, 1H), 7,36-7,00 (m, 2H) , 3,28-2,20 (m, 8H), 2,/6—2,62 (d, J = 3 Hz, 3H), 2,20—1,B5 (m, 1Η), 1 ,Θν—1,20 ( m, 6H ) , 1,04—0,72 ( t, J ·- 7 Hz , 6H ) í- :·: i? iti pio 6

Preparação de 2-di-n-propilamino-S-metilsulfoni1-1, 2,3,4-tetrahidronaftaleno

Adicionou-se a uma solução de 2-dipropilamino-8-meti1su1fini1 — 1,2,3,4-tetrahidronafta1eno (350 mg, 1,19 mmol) em ácido trifluoroacético (20 ml) uma solução de ãcido metac1oroperbenzóico (807., 518 mg, 2,33 mmol) em ácido trif luoroacético (5 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e vertida sobre gelo. A mistura resultante foi tornada básica (NH^OH) e cuidadosamente extraída com diclorometano. Os extractos orgânicos foram combinados, secados (Na._,SO^) e concentrados sob vácuo, obtendo-se o composta em epígrafe bruto sob a forma de um óleo castanho. A purificação mediante cromatografia flash (metanol a 37. em diclorometano + vestígios de NH₄0H) deu. origem a o produto desej ado ’sOu a forma de um oleo cor de lar^-a π j a pál ido (110 mg, 307). Preparou-se o sal maleato. A recristalização (etanol/(éter dietilico)) deu. origem a um sólido incolor (70 mg,

p.f. = 113-114 ^rL > .

Ί7^H27^NU2^S'^C4^H4^C4'

ΕΜ; 309(3), 283(1), 282 8

160(100), 209(11), 130(45)

RMN (6881-.): 7,88-7,76 (dd , J - 3 Ηζ, 7 Ηζ, 1Η) , 7,36-7,12 (m.

2Η>, 3,20-2,78 Cm, 4Η), 3,08 (s, 3Η), 2,64-2,33 (m, 4Η>, 2,20-1,84 (m, 1Η), 1,80-1,14 (m, 6Η), 1,08-0,86 (t, J = 7 Hz, ÓH)

Exemplo__7

F' repa ração de 2-d ime ti 1 amino-8-tiomet i 1-1,2,3,4- te tra hid ronafta1 eno

2-D ime ti 1 amino-8-bromo— 1 ,2,3,4- tetrahidronaf taleno (4,5 g g, 120 hidroc ]. oreto

Adiei, o n a r a m—s e a u m a 20 mmol) em acetonitrilo (100 m mmol), cianoborohidreto de sódio de di.meti lam

g). A mistura, de reacção durante 3 dias. A mistura, de rea solução de Q-bromo-2-tetra1on 1) acetato de sódio (9, (880 mg, 120 mmol) ina. (9,8 g, 120 mmol) e crivo 4A (2, foi. agitada à temperatura ambient cção foi então filtrada atravé do toi vertido para dentro d foi tornada acida. (HC1) de uma camada, de celite > r* e áqua... A soluçãc éter dietílico. 0 extracto aquo· o filtrac urna, pasta, de ge cuidadosamente extraída com lado básico (NHí|DH) θ cuida.dosa.mente extraí remanescente foi torn com diclorometano escuro. A purif:

em epíqra

Est a. s f a s e s	orgân ic as-	foram	combinada.·
oncentradas sob	vácuo, dari	o onq	tem a. um ól
ão mediante croir	latograf ia	flash	(metano1
+· vestígios de t	ÍH^UH) deu	origem	a o c o íti ρ o s
rma de um óleo a	unarelo (1,	5 g, 30	' ζ )

(Tl .

1õ). 255(42) 174(13), 130(13),

34(43), 71(10€>) , 7 & (. 68 )

252(8)

RMN (CDCl^,)! 7,55-7,18 ím, IH), 7,16-6,85 (m, 2H), 3,2-2,43

6H) , 2,4 (s, 6H > , 2,0-1,8 (m, 1H)

B. 2--Dime ti1smino-8-tiometi1-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno

Adicicnou-se a uma solução de 2-dimetilam.ino-8-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (760 mg, 3 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) a -78^C'C n-buti 1-1 ítio em hexano (1,6 M, 3,0 ml, 4,8 mmol). A solução foi agitada a -78*C durante uma hora. Adicionou-se então à solução dissulfureto de dimetilo (0,33 ml, 4,1 mmol) e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente a mistura de reacção resultante. A solução amarela pálida foi diluída com água, tornada ácida (HC1) e extraída com éter dietílico. Os extractos aquosos remanescentes foram tornados básicos (NH.OH) e 4 cuidadosamente extraídos com diclorometano. Estes extractos orgânicos foram combinados, secados (Na^SO^) e concentrados sob vácuo, dando origem a um óleo amarelo pálido. A purificação mediante cromatografia flash (metanol a 3% em dio1orometaηο ί- vestígios de MH^OH) deu origem ao composto desejado sob a forma de um óleo amarelo pálido (420 mg, 637.). Preparou—se o sal hidroc 1 oreto. A recristal ização (acetona/ (éter dietílico)) deu. origem a um sólido incolor e cristalino (p.f. = 170°C)«

A π â 1 i s e:

Cale, teoricam. para Cj-H_1ONS-HC1 Encon trado:

C 60,56; H 7,82; N 5,43 C 60,37; H 7,94; N 5,43

1M:

223(4)

221(100) (0(6) :19(1)

206(9)

177(33)

RMN (CDCU):

2,40 (s, 6H),

, 2 —6,8 (m , 3H) , 3,05—2,4b ( m , oh ,15—2,00 (m, 1H), 1,7-1,5 (m, 1H)

3H)

Preparação de c ie—1—meti1 — 2—di-n-propi1amino—8-1iometi1 — 1,2,3,4— -tetrahidronaftaleno

A . 1—Meti 1—8—bromo—2-tetra.lona

Adicionou-se a uma solução de Q-bromo-2-tetralona (IO g, 44,4 mmol) em tolueno (175 ml) pirrolidina (6,6 ml) e a solução foi agitada à temperatura de refluxo durante três horas. As componentes voláteis foram removidas sob vácuo, obtendo—se o Q-bromo-3-pirrolidino-1,2-di-hidronafta1eno sob a forma de um óleo castanho. Adicionou-se a este óleo em g-dioxano (60 ml) iodeto de metilo (20 ml, 322 mmol) e a. solução resultante foi agitada á temperatura de refluxo durante dezoito horas. A mistura de reacção foi diluída com água. (60 ml) e ácido acético (3,2 ml) e mantida sob aquecimento durante mais três horas. Passado este tempo, a. solução foi arrefecida até atinqir a. temperatura ambiente e a.s componentes voláteis foram removidos sob vácuo. 0 residuo foi suspendido em água e cuidadosamente extraído com éter dietílico. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO^. aquoso saturado, secadas com Na.^SO^ e concentradas sob vácuo, dando origem a um óleo cor de laranja. A purificação mediante cromatografia flash (éter dietílico a. 337. em hiexa.no) deu. origem ao composto em epígrafe sob a. forma, de um óleo cor de laranja pálido (6,38 g, 657.).

RMN (CuCl-,); 7,48-7,26 <m, 1H) , 7

J = 7,2 Hz, 1H) , 3,40-2,16 (m, 4H)

20-6,80 (m, 2H), 4,0-3,67 1,48-1,28 (d, J = 7,2 Hz,

3H)

Β .

len o

--Meti

•propilamino-B-bromo-l,2,3,4-tetrahidronaftaAdicionaram-ss sc1u.cao de 8—bromo—1—metil—2—tetra 1 ona. ( 4 , OS g , magn ési o (3,0 g,

16,9 mmol) em diclorometano <óO ml) sulfato de 25 mmol) e n-propilamina (2,0 ml, 24,4 mmol). A mistu.ra de reaccão foi agitada à temperatura ambiente durante vinte horas. A mistura de reacção foi filtrada através de uma camada de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo, dando origem a 1-meti 1 -2-n —propi. laroino-8-bromo-l, 2,3,4-tetrahidronafta 1ene sob a forma de um resíduo escuro.

RMN (CDC1-.)

7,56-7,24 (m, 1H), 7,20-6,80 (m, 2H), 4,20-3,88 (g,

Hz, 2H>, 1,44-1,32 (d, .J = 7,2 Hz, 3H) , 1,16-0,84 (t, J = 5,4 Hz, 3H)

Adicionou-se a uma solução do precedente resíduo escuro em tetrahidrofurano (60 ml) cianoborchidreto de sódio (1,8 g, 29 mmol) e a solução foi saturada com cloreto de hidrogénio. A ra ambiente. A mistura de reaccão foi então vertida para dentro de água fria (200 ml), tornada fortemente básica (NaOH) e agitada durante duas horas. A mistura de reaccão foi então tornada, ácida (HC1) e cuidadosamente extraída com éter dietílico. A fase aquosa remanescente foi tornada básica (NH„DH) e cuidadosamente extraída com diclorometano. Estas fases orgânicas foram combina— oncentradas sob vácuo α i e o s m a r e 1 ο ρ á lido. A purifica ç at o flash (hexano a 207. em éter dieti 1 im + vesfíaica de NH.OH) deu - a origem ao composto em epígrafe sob a forma de um óleo incolor ( 1 , 4 7 cj , 317) .

das, secadas (Na^SQ^) e d a n d o o i' i g e m a. u η i med i an te cromatogrãfia em

RMN (CDC1₃): 7,4-7,19 (m, 1HS, 7,04-0,73 (m, 2H), 3,60-3,03 (m

1Η) , 3 , yy—2,41 (m , 4H) , 1 , vy— 1 ,35 i m, 4H) , 1,35—y, 7y (m, 8H)

í. Também foi isolado o isómero trans do composto era epígrafe sob , forma de ura óleo incolor (680 mg, 14%)).

C. cis-l-Neti 1 -2-di-n-propi 1 amino-3-bromo-1,2,3,4-te trahidronaτ taleno

Adicionaram-se a. uma solução de c is- 1-met i 1-2-n-oropilamino-3-bromo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno <1,47 g, 5,2 raraol; em acetonitrilo (30 ml) 1-iodopropa.no (0,59 ml, 5,3 mmol) e esponja.

g, 10,4 mmol) e a mistura foi. agitada a 50 *C horas. A suspensão incolor foi filtrada e o de pruioes durante dezoito filtrado foi concentrada sob vácuo, dando origem um ó 1 eo amarelo pálido. A purificação mediante cromatografia flash (éter dietílico a 207, + vestígios de NH OH) deu origem ao produto desejado sob a forma de um vidro incolor (330 mg, 207.).

RMN ÍCDC1-.): 7,40-7,15 (dd, J = 3,2 Hz, (m, 2H), 3,50-3,12 (m, IH), 3,0-2,40 (m, 1,68-1,20 (m, 5H), 1,20-1,04 (d, J = 7,2 J - 5,4 Hz, ÓH) : i.s-1 -Meti 1 -2-di-n-propi 1 amino-tí-t

7,2 Hz, IH), 7,y—6,66 6H ) , 2,0-1,68 ( m , 2H) , Hz, 3H), 1,00-0,72 (t.

:.i 1 -1,2,3,4-tetrahidronafta1eno

Adicionou-se a uma solução de ;is-l-meti 1-2-n-dipropilamirto-S-bromo-l ,2,3,4-tetrahidronaf taleno (330 mg, 1,02 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) a —73'-’C r^—but.i 1 — 1 ítio em hexano (1,6 M, 1,1 ml, 1,8 mmol) e a solução foi agitada durante uma hora. Adie i onou.—se à. solução amarela resul tante dissulfureto de dimeti — lo (o,ll ml, 1,22 raraol) e deixou-se aquecer a solução até A.

tcίΤίpe rat.ura âmoit?nte, κ =soluuãu, açora inoulur, fui vet Lida para dentro de água, tornada ácida (HC1) e cuidadosamente extraída com éter dietílico. A fase aquosa remanescente foi tornada básica (ΝΜ,ΟΗ) e cuidadosamente extraída com diclorometano. Estes xX extractos orqSnicos foram combinados, secados (Ma„Sn„) e concen— z -=» um óleo incolor. A purificação (éter dietílico a 207. em hexadeu origem ao produto desejado sob a ncolor e viscoso (240 mg, BIX). F’reparou-se o

t r a d o s sob v á. c u. o ,	□ ando	origem
mediante cromatog	raf ia	flash
no + vestígios de	NH^OH)	deu <
f o r ma. d e um ó 1 eo	inco1or	e vis

sal hidrobrometo. A recristal ização (acetona/hexano) deu. a um sólido incolor e cristalino (p.f. = 149- 150^C'C) .

origem

Cale, teoricam. para CH NS-Htír:

d .cL f

Encori tra. d o :

C 58,05; H 8,12; N 3,76 C 57, 84; H 8,12; N 3,92

EM:

93(1), 292(10), 290(2), 266(1), 265(6), 264(20), 262(100),

192(65), 191(65), 151(25), 144(66), 115(28), 72(42)

RMN (CDCl-P:	7,16—6,66 (m,	3H) , 3,56-3,	12	(m,	1H), 3,00-2,44 (m,
614 ) ,, 2 ,, 40 í s ,	3H>, 2,00-1,	68 (m, 2H),	1 5	68-1 ,	19 (m, 5H), 1,19-
-1,10 (d, J =	7,2 Hz , 3H),	1,00-0,70 (t,	J	7,	2 Hz, 6H)

E;; ι η ρ 1 o 9

Preparação de (R)--2-di-n—propi1amino—8-tiometi1-1,2,3,4—tetrahi dronaftaleno e (S)-2-di-n~propilamini d ronafta1eno

A ,, Μ - Γ 1 — ( 4 -Ni tr of eni 1 ) e ti 11-N- ( b-bromo-2tra .1 in ) amir

Utilizou-se uma solução de 50 g de Na₇CQ₇ em 300 ml de água para converter 66 q (0,30 mol? de sal hidrocloretn rfe

(S) — (--> —α—meti 1—4' ni trober.zi 1 amina. na sua base livre. A base livre foi extraída para dentro de CH^C1._, Este solvente foi então removido sob vacuo e o resíduo foi dissolvido em /00 ml de acetonitrilo. A esta solução adicionaram-se sucessivamente 4,5 ml (0,08 mol) de HOAc, 4,9 q (0,08 mol) de NaCNBH_T, 65 g (0,29 2y g de crivo molecular de 3 A. A Adicionaram-se 13,5 ml (0,24 mol) de a-bromo-2-tetralona e misturai foi agitada sob azoto durante ló horas, mais 31,4 g (0,50 mol) de MaCNBH-,, seguidos por mol) de HOAc „ Passadas mais quatro horas, adicionaram-se mais 2 ml de HQAc, quantidade que foi ainda adicionada mais duas vezes, sendo ambas as adições realizadas duas horas após a precedente. Depois de agitada durante outras 16 horas, a. mistura foi filtrada e a maior parte do acetonitrilo foi removido sob vácuo. A mistura residual foi vertida para dentro de solução de Na_oCQ_T fria e extraída com CH^Cl_n. 0 extracto foi lavado com solução de

NaCl e secado sobre Na„SQ.

CH^Cl^ foi evaporado deixando como visco— depois

sob a forma.	de	u.m ó 1 eo	ca.	stanho
oi tomado í		30€) ml	de	éter ·.
uma solução	dee	50 q de	J. _	i d o tar

1,5 1 de metanol a 30% em água. A fracção aquosa foi lavada c om éter fresco por duas vezes e tornada básica com solução saturada de IMa,,80., e extraída para dentro de CH^Cl.-,· Este extracto : remoção solvente sob vácuo deu origem a 34,9 q (rendimento de 737.) lavado com solução de NaCl e secado sobre Ma^SU^.

foi uO produto sob a forma de um óleo cor de âmbar que se revelou. puro

M- C1-(4'-Nitrofen i1 ) et i 1 ] —N - (B—bromo—2— tet ra 1 in ) propionamidas ui.ssol ve-u-se o composto da Parte A (84,9 g, 0,23 mol ) em 1 1 de CH.-,C1_O. Esta solução foi tratada com 71 ml (€»,51 mol ) de trietilamina e depois, lentamente, com 42 ml (€»,48 mol) de com.

cloreto de propionilo.

a q i t a d a d u. r a n t e 16 h o r a s >m solução de Na_CC

Ai μ ό 5 stjliaUíiO viqarosa durante tr'ê’s horas a fracção em CH.-J21 :a tului-du foi lavada luib saluuáu aquosa da ácido tartárico em sequida, com solução de Na„CU_

Após secagem sobre Na^,SO„ evaporou-se o CH_OC1_O o que deu origem a 101 g da mistura diastereomérica de amidas bruta. Ds diastereõmeros foram separado!

cromatofrafia em etapas de 20-30 líquida de elevado rendimento g num sistema de cromatogrefia (CLER) que utilizava. colunas contendo cerca de 400 g de gel de sílica (Prep 500). □ sistema solvente era um gradiente que partia do tolueno puro e terminava em EtOAc a 20% em tolueno. A massa total do primeiro diastereómero (S,R) obtido a partir da coluna, era 48,6 g. A massa do segunda diastereómero (S,S) era 40,6 g. Ambos os diastereómeros eram óleos viscosos. Ambos continham cerca de 27. de tolueno. Obteve-se uma análise satisfatória do diastereómero (S,S) após rigorosa, secagem de uma. pequena amostra. A existência de percentagens 1igeiramente elevadas de carbono e de percentagens ligeiramente baixas de bromo na amostra do diastereómero (S,R) suqeriu a permanência de vestígios de solvente mesmo após secagem. Os rendimentos dos dois diastereómeros foram, aproximadamente, 487. e 40%, respec tivamente.

E> i as te reóme r o ( 3 , R) :

kutacáo óptica (RO) : CaJ^·¹ — +8,4-¹ (C—10, MeOH)

Ariál ise “ ualc. teor, p/ C-,, H.-,_TrBrN.₇O_T·: C 58,48; H 5,38; N 6,48; Br 18,25 0 60,07; H 5,61; N 6,28; Br 17,76 tncoritrado :

EM: 433(1), 361(3), 358(3} , 210(100) , 208 ί100) , 188(67) ,

57(54)

UV (EtOH) : lambda,..,.. - 27	1 rim (E -	7 -22	00 )
IV (CHC1_): 1/lambda , = o mâ:<	, , -i 1ο·η·2 cm
D i a s t s r e 6 m e r o ( S , Ξ ) :
R0: Cctlj/5 = -114° (C=10,	MeOH)
Anâlise:
Caie. teor, p/ ColH^BrNo0	: C 58,	48;	H 5,38;	N 6,49;	Br	18,53
Encontrado:	C 58,	66;	H 5,43;	N 6,37;	Br	1 8,33

EM:

( 1 )

361 ( i9(5) , 210(100!

?os( ioo:

129(99), 57(92)

UV (EtOH): lambda. _x = 273 nm (E = 9000) ma

IV (CHC1_>: 1/lambda _x 1642 cm¹ -;· má.:<

C . ( S , R ) -N-C 1-(4'-Mi tro fen i 1 ) eti 1 3-M- ( S-bromo-2-te tra 1 in ) - .1 - propi 1 amina

Adicionou-se gradualmente uma solução de 49 g (0,114 mol) do diastereómero (3,R) da Parte B em 200 ml de THF a 230' ml de borano 1 M, ar ref ec .ido em gelo, em THF. A solução foi então aquecida até á temperatura de refluxo sob azoto e mantida a essa tem ρe ra tu r a du rante 2 hora s. De foi e n t ã o c u i d a dos a m e n t e t r a t a d a.

eixcu-se arrefec com 100 ml de solução que

MeOH. Esta foram evaporados sob vácuo e o resíduo foi tornado numa mistura de 250 ml ;o i uçao aquecida vapor durante uma hora. Foi então arrefecida e ... H.L. 1„ o s a x u a c l o s f o r a in 1 a v a d o s c om uma s o 1 u ç a

Ξ OiTi tuns.

num banho e t r a í d a. de NaCl □ e

H jg

COftt secados sobre Na.->SU^. 0 CH.-/CI- foi ad;

=, K is t bruta foi convertida no seu sal ds Hcl mediante a. d isso 1 u.qa o em 1 ter s

õõ ml de HC1 2,6 M em éter. 0 sai foi •ecolhidci e lavado cont é’ter fresca. 0 sal secado (50,4 g.

and i.menti satisfatoriamente analisado

RO: Eal

29' •10, MeOH)

Análise:

Calculado teoricamente para. C._, H_ncBrN^0„HC1 :

C 55,58; H 5,78; N 6,17; Cl

:.ncon trado:

7,81; Br 17,61 7,61: Br 17,33

EMs 418(14), 416(15), 309(71), 387(71), 240(61), 238(68),

30(100), 104(59)

UV (EtOH) : lambda , — 267 nm (t = 10 000) má:·;

C». ( S , S ) — IM-[ 1 - ( 4 ' -Ni trofeni 1 ) eti 1 3—N— (8—bromo—2— tetral in ) propi 1 a m i n a

Utilizou-se o procedimento redutivo descrito na Parte C para reduzir 46 g (0,096 mol) do diastereómero (S,S) da amida análoga. A análise elemental indicou que o sal de HC1 bruto, obtido com um rendimento de 987., era ligeiramente impuro.

RO: lal_D ²⁵

-94° MeOH) í-íi'i-i í ise :

Caie teor. para. C_niHntrBrN_nQnHCl Encontrado:

H 3,78; M 6,17

418(21), 416(20), 389(78), 240(54), 238(57), 130(100)

104(74) — --.8 —

UV (EtOH) antbdá nm

t. ( R ) — 3—B r o m o—2 - ( N—p r ο ρ i 1 a m i η o ) t e t r a lin a

Hidrogenou-se uma. solução de 12,5 q (27 mmol) do sal de HCl da Parte C (distareómero (S,R)) em 200 ml de MeOH durante 8 h a 4Θ psi sobre 0,5 g de platina su 1 fureta.da a 57. sobre carbono. Apés remoção por filtração do catalisador, evaporou—se a maior parte do MeOH sob vácuo sem aquecimento. A lavagem meticulosa da. pasta, metanólica. remanescente proporcionou 6,55 g (rendimento de 78/.) do sal de HCl do composto em epígrafe. Obteve-se uma análise satisfatória sem gue se procedesse a ulterior purifica(C=t

MeOH)

Calo» teor, para L', _,H, _oBrN HCl :

icon trado:

51,43:

j °

41; N 4,4

Br p

, jS- > -j η

Cl 11,64 Cl 11,63

LM:: 269(24), 24Θ(63) , 238(66), 211(30),

56(100)

130(85),

PMN (DMSOd^): 3 ~ 0,97 (t, 3H) , 1,71 (sexteto, 2H), 1,79 (sexteto, IH), 2,27 (d largo, IH), 2,75 (qt, IH), 2,88 (

2,96 (muitipleto, 2H), 3,25 (qt.

7,12 (t, IH), largo, 2H), laroo, IH),

IH), 3,43 (iw.lt.

S-Bromo-2-(M-propi1amino)te tralina

A hidrogenação do sal de HCl da amina diastereomérica (S,S) da Parte D, realizada de modo análogo ao atrás descrito.

deu origem ao sal de HC1 do composto em epígrafe com um rendimento de 94%, Neste caso, o produto bruto apresentava impureza» d ss ρ re z á v eis, Re c r i. s t a 11 ζ o u—s e u m -a ρ e o u e rs a a m o s t r a i-PrDH para efeitos de análise.

partir de

RO: Eu 3, = -54° (C=10, MeOH)

Ané. 1 ise:

Calo, teoricam, para C, _r,BrN HC1 :

lo

C 01,2j ; H 6,29 ; N 4, 60;

Cl 11 ,o 4

Encontrado:

C 51,31; H 6,30; N 4,41; Br 26,44; Cl 11,81

EH: 269( 24) , 267¢23), 240(63) ,

130(85), 56(100)

211(30), 209(34)

Rr1N (DMSOd

S = 0,97

3H)

1,71 (sexteto,

2H)

1,79 (sexteto, IH) (s larqo, 1H) , 2, qt, 1H) , 2,88 (t largo,

IH) ,96 (mult., 2H), 3,25 (qt, ÍH), 3,48 (mult. largo, IH), 7,12 (t,

IH)

IH) ,

2H)

G, (8)-a-Bromo-N,N—di propi1-2-aminotetra1ina

Adicionou-se a uma solução ds (8)-8-bromo-N-propi1-2—aminotetralina (5,0 g, 18,6 mmol), tal como a preparada na Parte F, em acetonitrilo (75 ml) iodeto de n-propilo (3,0 ml, 31 mmol).

seguido por carbonato le potassic em p<:

(4,0 mmo 1) e mistura de reacção foi agitada durante o fim—de—semana a 50'^:'C, ítí l stu r a de reacção foi entãoarrefecida até à. temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo, dando origem a um óleo amarelo, A purificação mediante cromatograf ia flash (hexano: (éter dietílico) +· vestígios de NH^OH) 2:1) deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de u.m óleo incolor (3,6 q, 62%) .

— 8, tf 1 Η ζ , 6 , ?tí ( m , 2H ) ,

1H) , í,50 <m, 5H), 0,91 (t, (ni, ,3tf

RMN CCDCl^): 8 = 7,39 (d,

4H), 2,53 (m, 5H) , 2,02 ira, Η ζ, 6Hí

Η , ( R ) -8-Bromo-N , N-d i propi 1 -2-aminote tra 1 ina

Tratou-ee a (R)-8-bromo-N-propi1-2-aminotetralina (10,5 g, 39,2 mmol), tal como preparada na Parte E, do modo descrito na Parte G e obteve—se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo incolor (9,6 g, 80%). □ espectro de RMN registado para este composto era idêntico ao espectro registado para o composto da Parte G.

I . Hidrocloreto ds ( Ξ ) -8-tiomet i 1 - Μ, N-cii propi 1-2-aminotetralina

Adicionou—se a uma solução de (S)-8-bromo—N,N-diprapi1 -2-aiTiinotetra 1 ina (16,4 g, 52,9 mmol) obtida tal como foi descrito na Parte C, em tetrahidrofurano (400 ml) a -78' de n-buti1-1ítio em hexano (1,6 M, 39,7 ml, 63,5 mn -se a solução a esta temperatura durante 1,5 h. ( adicionou-se em seguida dissulfureto de dimetilo (9 ml, Itftf mmol) e deixou—se aquecer gradua. imen te a mis tura de reacção até a. sua temperatura atingir a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi. então diluída com água e tornada ácida com ácido clorídrico a ltf”/.. A mistura aquosa foi então extraída uma vez com éter dietílico e a fase etérea foi descartada. A fase aquosa remanescente foi tornada fortemente básica ccm auxílio de hidróxido de amónio e foi depois cuidadosamente extraída com diclorometano. Os extractos. orgânicos foram combinados, lavados com cloreto de sódio aquosa saturado, secados sobre sulfato de sódio e concen-

1 foi	descri-
uma	so1ução
) e	aq i to ci-
sta	so lução

tradois bob vácuo, dando origem a um óleo amarelo. A cur) mediante cromatografia flash (hexano: (éter dietílico) · gios de ΝΗ_Λ0Η) 2:1) deu origem a um óleo amarelo pálido.

ic ac ãC’

Este ν' ei' 11 d u

.drocloreto. A cristal ização (eta· /(éter dietílico)) deu oriqem ao composto em epíqrafe sob

O! iii a de um ι n i_ í-j 1 α ι· cristalinc •f. ··= 178,5-180*0

:.T 'i ‘

Ecí]

- -65,14*

Análise;

Encontrado:

Η N9 - HC 1 ; 17 27 ---i>4:

H 8,99; N H 9,13; N

EM: 278(6), 277(19), 250(7), 249(20), 248(100),

178(23), 177(67), 130(47), 129(39), 123(32)

179(18),

RMN	(cdc:	lT > :	6 = 7,13 (t, J = 9	Hz,	1H) ,	7,00	(d, J = 9	Hz,	1H)
6,90	(d ,	J =	9 Hz, 1H), 2,95 (m,	4H)	, 2,50	(m,	5Ή > , 2,43	(s,	3H)
2,03	(m,	1H)	, 1,54 (rn, 5H), 0,92	( t,	J = 6 Hz,	6H)

H id roc 1 ore to de ( R) -8~1 iometi 1—Ν, M—d i propi 1 -2—amino tet ra 1 ina.

T ratou—se ( R ) -S-bromo-Μ., N—d i propi L -2-am ino tetra 1 ina ( 17 q, 54,8 mmol), obtida tal como na Parte H, do modo descrito na Parte I, obtendo-se α composta em epígrafe sob a forma de um sólido incolor e cristalino (10,5 q, 613, p.f. = 177,5—178,5*0 .

RO:: tui ²⁰ (HJO = + 64,35*C

Aná1ise:

Cale,, teoricam., para C ₇H.-yMS · HC1 ;

C 65,Ô4; H ?9; M 4,46

32; H 9,02; N 4,50

:. e ίϊί Ο 1 ί

Preparação de hidrocIoreto de 3-(di-n-propilamino)-5-msti1ticcromano

A. Éter alil 3-bromofenί1ico bintetizou—se o composto em epígrafe, com um rendimento de 917,, a partir de 3-bromofenol mediante o procedimento descrito em Journal of Organic Chemistry, '26, 3631 (1961).

B. 2-Ali1-3-bromofeno1

Sinteticou-se o composto em epígrafe a partir de éter alil bromofenílico mediante um rearranjo orto de Claisen em dimetilamina, tal como é descrito em Helvetica Chemica Acta, 56(1), 14 (1973).

C . 2-Ai i1-3-( car bo::i metox i ) b remo ben zen o

Adicionaram-se a uma solução do produto da Parte B (15,2 g, 71,4 mmol) em acetonitrilo (350 ml) c1oroformiato de etilo (9,6 g, 78,5 mmol) e carbonato de potássio (19,7 g, 143 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 60-‘C durante 66 horas. Passado este tempo, a mistura de reacção foi filtrada e concen—

X. _ ..l	id.	sob vácuo	, obtendo-	tz-iz.'	o produto	bruto sob a	forni	:a d e	LlTi
61 eo		amare 1 o	pálido	. A		p L! r i f i c a ç ã o	mediante c	romatográf	.í -5.
f 1 a	— L. ·- 1 1	(hexano	:(éter	d i e	ti.	lico) 1:1)	deu origem		COÍÍipOS	to
Q =. £)	j -3	do sob a	forma.	d e u m	ó	1 eo i n c o 1 o r	(16,6 q, 73a)
RMN	í Cj	021 ) s 5	_ -T	''Λ·—» / _J xi .cl \ LJ	5	J = 3,, 95 Hz ,	ÍH), 7,03 (	X. U í1	J = 3,	12
Hz ,	IH	, , ό , / 0 ι	d, J =	S 3ò	H	ζ , 1H) , 6,0	>0 (m , 1H) , 5 ,	Θ2 C	m, 2H	1 ?

= 7,08 Ης, 3H)

Furmiimeti 1-.5-( caí buximetuxi) uΓοιτώbenzeno

Arrefeceu-se a.té ~78*C uma solução do produto da. Parte íTtífiOl ) f eZ de _ cr cr cr Lj 5 r, >-.· etanol ahsoluto, após o que se borbulhar ozono através da. mistura de reacção. Passados minutos, a. solução tornou—se azul clara e todo o material partida estava, consumido (cromatografia em camada. fina. (CCF) hexano: (éter dietílico) 1:1), Deixou.—se aquecer gradualmente a.

mistura de reacção a.té a. sua temperatura atinqir a. temperatura, ambiente» Chegado esse instante, verificou-se que se tinha, precipitado um sólido incolor e arrefeceu-se novamente a. suspensão até a sua temperatura atingir -78°C. Adiconou—se gota a gota dissulfureto de dimetilo (7,3 ml, 100 mmol) e deixou-se aquecer gradualmente a mistura, de reacção até a sua. temperatura, atinqir a temperatura. ambiente» removidas sota vácuo, obtendo-se forma de um óleo amarelo pálido (18,3 q, +100X).

A.s componentes voláteis foram o composto em epígrafe sob a.

Espectro de inf ra-verme 1 hos (IV) (película. fina)

073,i, 1139,7, 1203,7, 1725,4, 1754,7 cm

EM (FD): 302(100), 300(90)

RMN (CDC1-.) : £ = 9,70 (s, 1H) , 7,2t . i ,—I 7 \-J ' ^J J

O -f T L·

c.< ,L ι

3,Oó Hz, 1H), 7,11

1H), 4,62 (s, 2H),

4,22 (q , J - 7,14 Ης,

3H 'i

4,00 (s, 2H), 1,26 (t, J

- C a r b o x i ro e t11 —3— < «t <_> x i c a r u uni I s t1 e t u x i ) br u ro o bei ι z e ri u

ã temperatu	ra de reflu
que1 quer ex	cesso de tr
diluída com	água e, em
dieti1ico.	As fases
lavadas com	água. A
três vezes	com bicar
Estes extra	etos foram
adição de á	c i d o c 1 o r í d

Adicionou-se a aproximadamente 55 mmol de produto bruto da Parte D em acetona (3Θ0 ml) reagente de Jones até persistir na solução uma cor de laranja viva. Formou-se um sólido verde escuro à medida que a temperatura foi gradualmente aumentada até refluxo. Adicionou-se isopropanol para destruir de trióxido de crómio e a misturai de reacção foi em seguida, cuidadosamente extraída com éter 5 etéreas foram combinadas e cuidadosamente fi fase etérea remanescente foi extraída por lato de sódio aquoso saturado <10Θ ml), cão tornados fortemente ácidos mediante a :o (1Õ7.) e cuidadosamente extraídos com clorofórmio:isopropanol (3íl). Ds extractos orgânicos combinados foram então lavados com cloreto de sódio aquosa saturado, secados sobre sulfato de sódio e concen trados- sob vácuo de modo a obter— -se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo viscoso (12,3 q , 717.) .

IV (película fina

1171,1

9,3, 1754,8 'f 1 , 1 -1

O 4 .1 ' CZ T 4 C7 ~7 f, ' i .L· / O , O p ±40 _·' _? · , i J ζ , u ,

EM (FD): 31Β(100)„ 316(1

RMN	(CDD1-. ) :	A	= 7,2Ó (d, J	— '3 , i 4	Hz .	.. 1H ) ,	7,12 (t, J -	3,, 1
Hz ,	1H ) , ó ,	75 S	. í_l η U , i X.	Hz , 1H	> ?	4 ? ujÍ7	(s, 2H >, 4,25	( q
,J -	6,84 Hz,	2H 5	' , 4,04 < s , 2H)	, 1 ,29	( t .	, J - 7	,22 Hz, 3H?

x. — ... _j · _ x. ' ΐ .

to t_ f □ .1. '-z l_ .1. x .i. u. <

•carboximeti1-3-(carboximetoxi)bromobenzeno

bâturOU~S2 U.ÍB3. SO 1 LtÇão CO prodllto QS H Ε (12,0 Q , 33,3 mmol) em etanol absoluto (400 ml) com cloreto de hidrogénio e agitou-se a solução durante 13 horas à temperatura ambiente. Kemoveram-se as componentes voláteis sob vácuo, obtendo-se um óleo castanho claro. A purificação mediante cromatografia flash (hexano;(éter dietílico)

1) deu origem ao composto desejado sob a forma de um óleo incolor (13,4 q, 73%)

RMN (CDCl^)s í = 7,24 (d. Hz, 1Η), ó,73 (d, J ⁼ 3,13 3,77 (s, 2H), 1,27 (m, ÓH) d — 3,0 '

Hz, 1H>

Hz, IH), 7,10 (t, ),Ó3 (s, 2H), 4,21

J - 3,43 (m, 4H),

G„ Mistura de 4-etoxicarboni 1 -5-bromo-3-cromanona e de carbon i1~5-bromo-3~cromanona

2-eto::iftdicionou-se gc>ta a gota uma solução do diéster ds Parte F (ó g, 17,4 mmol) em tetrahidrof urano (50 ml) a unte solução de t-butóxido de potássio (3,90 g, 34,8 mmol) em tetrahidrofurano (200 ml). Imediatamente em seguida, verteu-se s mistu.ra sobre gelo e tornou—se a solução ácida com o au.xílio de ácido clorídrico a 10/.. A mistura foi então cuidadosamente extraída com éter dietílico. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secadas sobre sulfate? de sódio e concentradas sob vã.cu.o, obtendo-se um sólido amarelo. A purificação mediante cromatografia flash (hexano:(éter dietílico) 1:1) deu origem a dois compostos. A 2-etoxi-5~bromo-3-cromanona foi recuperada sob a forma de cristais incolores (1,3 g ) .

RMN (CDCi-,):

Hz

2H) ' 0

J = 7,10 Hz, 3H)

4~etox icarbon i 1 -S-broino-J-c romanona foi recu oerada

sob	•r. 1 u	Γ“ u ι Cj 2	Ll·
RMN	(CDC	1^ ) :
Hz ,	IH) ,	7,04	(d
Hz,	IH) ,	4,22	(m

(d, 3 - 8,14 Hz, IH) , 7,18 (t, J --= 8,18 12 Hz, IH), 4,40 (s, IH), 4,75 (d, 3 = 16 ,27 ( t, J = 7,δ5 Hz, 3H).

rendimento total relativo ao produto ciclizado era 3,0 g <583).

H. 5-Bromo-3-cromanona

Aqueceram-se até à temperatura ds refluxo uma suspensão de 2-etoxicarbonil-5-bromo“3-cromanona (300 mg, 1 mmol) em metanol (5 ml)· e ácido clorídrico a 103 (3 ml) e mantiveram-se a essa temperatura durante 2 horas. Passado esse tempo, nem toda a. fracção sólida, se tinha dissolvido.. Consequentemente, adicionou-se ácido trifluoroacético (1 ml) e manteve-se a mistura durante mais 18 horas á referida temperatura. A mistura de reacção foi dilu.ída. com áqua e cuidadosamente extraída com éter dietíiico.

:s etéreas f o?

<m

Offibinada' secadas sob?

sulfato d!

-.Ar! i

IO e concentradas sob vácu.o, dando origem a. um vidro amarelo. A purificação mediante croínatcgrafia flash (hexano:(éter dietílico) 1:1) deu oriqem ao composta em epígrafe sob a forma de u.m vidro amarelo pálido (120 mg, 533).

RMN ÍCDCl-r) (d, J = 8,yg Hz, IH), 7,12 (t, J 8,1

Hz, IH), 7,02 (d, 3 = 8,05 Hz, IH), 4,41 (s, 2H), 3,64 (s, IH'

I. P~uromo-3-di-n-propi1—3—aminocromano fidiciunaram-se a uma solução do produto da Parte H (620 mg, 2,73 mmol) em tolueno (20 ml) dipropilamina (0,6 ml, 6 mmol)

e ácido g-tolusnossulfónico ClOO q, 0,52' mmol) e aqueceu—se a mistura até à temperatura de refluxo sob constante remoção de água (válvula de Dean—Stark). Passadas três horas a essa temperatura, a mistura de reacção foi arrefecida até a sua temperatura atingir a temperatura ambiente e as componentes voláteis foram remov idas s o b vá c u o, /avermelhado escuro, drofurano (40 ml), dando origem a um resíduo cor de laranjaEste material foi dissolvido em tetrahiadícionou-se-lbe cianoborohidreto de sódio (400 mg

6,4 mmol) foi saturada com cloreto de hidrogénio» A mistura de reacção foi agitada durante 13 horas à temperatura ambienti de

A mistura para dentro de hidróxido de sódio a 15X (100 ml) e vigorosamente agitada durante 2 horas. A mistura de reacção foi então cuidado— samente extraída com éter dietílico. As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob :çã.o foi então· vertida vácuo. 0 resídua foi suspendido em ácido clorídrico a 10Z e a fase aquosa extraída, uma vez com éter dietílico. Este extracto etéreo foi descartado e a fase aquosa remanescente foi. tornada básica com o auxílio de hidróxido de amónio e depois cuidadosamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas Toram lavadas com cloreto de sódio aquoso saturado, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo, obtendo-se um óleo amarelo pálido. A purificação mediante cromatograf ia. flash (hexano:(éter dietílico) + vestígios de WH^OH) 4:1) deu origem ao

composto 50Ζ)	em	epígrafe s	cb	a	forma de	t.l íTi	O i	i I 1 L □ 1	or (420	mq ,
RMN CCDC1	-T) :	,$ = 7,13	< d	*	3 = 7,77	Uv	1H) , ó	. 93 í	4_ -» _ L «, CJ —	/ , 3 ·—>
Η ζ , 1H) ,	£, ,	SO Cd, J =	.1	1	6 Hz, 1H)	.•1 η	, 23 (m		τ “Ό fl _·· , / ί—·	(t,
J = 8,30	Hz,	ÍH), 3,17	C m,		1H >, 2,93	(rn ,	1H ) , 2 ,	6 7 Cm	, 1 H) ,	— C T , U _·
( t, J -- 7 J = 7,28	, 42 Hz ,,	Hz, 4H>, 1 ÓH)	Sl ~·.		Csexte to,	J ·=	732 H	·-- dU «-· _i íl	> , 0,91	< t 5

- 49 4 i d roc 1 oreto de 3—d i — n - cropi 1 am i n o—d-· t i orne tile romart o

Adicionou-se a uma solução do produto da Parte I (420 mg, 1,35 mmol) em tetrahidrof urano (25 ml) a -7S^:'C uma solução de n-buti1-1itio em hexano (1,6 M, 2 ml, 3,2 mmol) e agitou—se a solução resultante a -78°C durante 1 hora. Adicionou-se então à mistura dissu.l f u.reto de dimetilo (0,25 ml, 2,5 mmol) e deixou-se aquecer gradual.mente a mistura de reacçao até a sua temperatura atingir a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com água e tornada ácida com o auxilio de ácido clorídrico. A fase aquosa foi então cuidadosamente extraída com éter dietilico e os extractos etéreos foram descartados. A fase aquosa remanescente foi tornada básica oom o auxílio de hidróxido de amónio e cuidadosamente extraída com diclorometano. Os extractos orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio e concentrados sob vácuo, dando origem a um óleo incolor. A purificação mediante cromatografia flash (hexano:(éter dietilico) + vestígios de

NH^OH) 1:1) deu. origem a um óleo viscoí Preparou-se .ncolor (290 mg, >a 1 h i d r oc 1 oreto. dietilico) ) deu. oriqem ao composta em epígrafe sob ._ j:

H’ · ¹

Torma

Anã. 1 i se :

Cale:,, teoricam. pai Encon trado:

. H^NOS-HC lo -kl u

H S,30; N 4,43 ί , '·; -ι : ri

I P. n o.

N 4,44

EM: 280(6), 279(28), 252(23), 250(100), 179(74), 98(50)

RMN (CD81_?>: S =7,10 (t, J = 3,01 h'?. 1

6,63 (d , 3 — 7 ,7 Hz, 1H) ,

1H), 6,75 (d, J - 7,89 (m, 1H ) , 3,78 (t,

8,30 Hz, 1H), 3,20 (m, 1H>, 2,89 (m, 1H), 2,56 (m, 5H), 2,45

3H), 1,48 (sexteto, J -7,32 Hz, 4H), 0,91 (t, J = 7,31 Hz,

6H)

Tal como atrás se referiu., os compostos do acordo ooin o presente invento apresentam uma afinidade de ligação aqonista relativamente ao receotor 5-HT, .. . Consequentemente, o presente

Im invento diz igualmente respeito a um método para a. realização da aeção aqonista em relação aos receptores 5-HT,„, caracterizada por se administrar a. um mamífera necessitado uma. quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de acordo com. o presente inven to.

fi expressão significa, no âmbito do composto de acordo com o ligar a receptores IA quantidade farmaceuticamente eficaz presente invento, uma quantidade de um presente invento com capacidade para se de serotonina. A dose específica do composto de acordo com o presente invento administrada. será, evidentemente, determinada pelas circunstâncias particulares do respectivo caso, nomeadamente, por exemplo, o tipo de composto administrada, a via de administração e o estado patológico sob tratamento. Uma dose diária, típica situar-se-á geralmente entre cerca de 0,01 mg/kg e cerca de 2Θ mg/kg de composto activo de acordo com o presente invento. As doses diárias preferidas situam-se geralmente entre cerca de 0,úõ mg/kg e cerca de 10 mg/kg e, idealmente, entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 5 mg/kg.

Os compostos podem ser administrados por diversas vias, nomeadamente as vias oral, rectal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Uma característuca especial dos compostos de acordo com o presente invento consiste na sua extrema sei ec ti.vidade na realização da aeção agonista em relitção aos receptores IA de serotonina face a. outros receptores d e s a r o t o n i n a .

Demonstrou-se que diversas funções fisiológicas estavam suj ei tas ínflufencia iistema;

,1 cerebrais. Assim, cr'e-se que os compostos de presente invento têm capacidade de tratar diversos estados e

de perturbações mediados por 5-HT em mamíferos :omo perturbações sexuais, perturbações alimentares, depressão, dor, demãncia senil, ansiedade e o vício de fumar. Consequentemente, o presente invento di;·: também respeito a métodos para o tratamento das referidas perturbações, ás taxas atrás referidas respeitantes à acçãc· aqonista em relação a receptores de 5-HT em mamíferos.

ft experiência que em sequida. se de com o intuito de demonstrar a capacidade dos com o presente invento relação aos receptores genérico é descrito por 207-213 (1983).

para realizar uma. IA de serotonina. Wonq e outros em J creve foi realizada compostos de acordo acção aqonista em Este procedimento Neural Transm. 71,

A1imentaram-se è discri (110-150 g) adquiridos a Harlan Purina Chow durante pelo menos 3 estudos. Os ra.tos foram mortos foram rapidamente removidos e os cão ratos machos Spraque-Dawley Industries (Cumberland, IN) com dias antes da sua. utilização nos por decapitação. Os cérebros córtexes cerebrais foram disseHomogeneizaram-se os tecidos cerebrais em sucrose 0,32 M. Após centrifugação a 1000 g durante 10 minutos e depois a. 17 «wy x g durante 20 minutos, sedimentou-se uma. fracção sinaptossomática bruta, A partícula foi. suspendida em 100 vol d@ Tris-HCl 50 mM, pH=7,4, foi incubada, a. 37 °C durante 10 minutos e novamente centrifugada a 5 000 x q durante 10 minutos. 0 processo foi repetido e a partícula final foi suspendida em Tris-HCl arrefecido com gelo, pH—7,4. Identifiçaram—se como receptores 5-ΗΤ|λ, pelo método de ligação r ad io— 1 iga.ndo, os locais

4õptJU 3. 'f Í·3.ϋΐ’™'ί l L.S CSdOi uljíTí Lí ‘hl“ ; e t r a h i d r o n a f t a 1 en o ( ’ H — 8—0 H ·-· D Ρ A T )

U L.I ίϊί

-d ιρι-ορι i amina·-1 ,2 ds ''H-S-UH-Dt-*AT foi realizada de acordo com o método previamente referido CWong e outro;

N e u ra1 T ransm. 64,

251-269 (1935)3. De um modo resumido, as membranas sinaptossomáticas isoladas do córtex cerebral foram incubadas -a 37*C durante 10 minutos em 2 ml de Tris-HCl 50 mM, pH-7,4, pargilina 10μΜ, ácido ascórbico 0,6 mM e Ή-3-CH-DF'AT 0,4 nM. A ligação foi terminada mediante a filtração de amostras sob pressão reduzida através de filtros em fibra de vidro (GFB). Os filtros foram lavados duas vezes com 5 ml de tampão gelado e colocados em baleies de cintilação com 10 ml de fluido de cintilação F’CS (Amersham/Searle) . A radioactividade foi medida com um es;pectrómetro de cintilação líquida. Também se incluiu 8-OH-DF’AT não marcado, 10 μΜ, em amostras separadas existência de ligações não específicas.

'‘H-OH-DPAT é definida como a diferença de radioactividade na ausência e na presença de S-OH—DF’AT não marcado 10μίΊ.

fim de determinar a liqação específica de 1iqada

Us resultados do teste de diversos compostos de acordo com o presente invento são apresentados na Tabela I adiante sbela I, a primeira coluna refere-se ao número do exemplo do composta testado; as seis colunas seguintes •utura do composto testado quando associadas à ?ça a tabela; a coluna seguinte identifica o iposto testado; a coluna final indica a quantidade do composto testado, expressa em concentração nano,molar, necessária para inibir a ligação de 'H-OH-DPAT em 507., designada

apresen tada.	Ma
do exemplo	do
i. d en t i f i c am	3 &S
formula que	etic a
tipo de sal	do C

:abeia por

5o

	iH	m		CN	00	rp	LD
>—*	H	•	•	•	•	•
o	a	o	o	CN	CN	rH	o	rd	r-	cn	σ> cn
	LD		cn	CN			rd	CN	cn	un
O									CN

ligação ^ao receptor 5HT IN VITRO

CO w

(D

Ό

O

CL •r-1 e-

o	o	O	O
-P						-P	-P			P>
0)						<u	(D			<D
L						u	ε			L.
O	o	O		0		o	0			O
r—1	P	-P	O	-P	O	»P	u	o	O	»P
o	(0	(0	-P	rO	-P	□	X)	-P	P»	□
o	u	U	CO	u	tO	o	o	ro	r0	O
u	ro	ro	0)	:0	U)	u	u	ip	ip	Ι-
Ό	ε	ε	r—1	ε	rP	Ό	Ό	ro	r0	Ό
η—1	3	3	(0	3	(0	•P	-P	X	X	-P
x:	Q-.	Q-.	ε	Q-.	ε	JC	x:	O	O	x:

o crz \ » <

\_x

	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
X	a	a	a	a	a	a	a	a	a	a o
	CJ	CJ	CJ	u	o	CJ	CJ	o	CJ	CJ

o	o	o	o	r—1	CN	o	o	o	o	o
									o
									ip
								o	P
								rp	Ό
	m							•P	•P
cn	a			CO	Cl	cn	cn	ip	U	cn
a	o			a	a	a	a	0	«P	a
CJ	CM			CJ	CJ	o	CJ	4_>	CL	CJ
	a							1	1
	CJ							CL	<\l
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a	B	a	a	a	a	a	a	X		a

CJ cc cn

CPdiCtiCLCLCUCJCUCLdiCL

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Ό	ο
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ci

Cl,A,P^0liíXiPliCJC1iCuPmCLi ojcnrjcincor^cocnoi-i

A actividade das caaipastos de acorda com o presente invento, quando administrados pela, via orai, foi determinada e comparada com a de compostos referidos na literatura e estruturalmente relacionados com compostos de acordo com o presente invento. Assim, o composto a testar foi administrado por via oral (per os, ρ.o.), sendo usados cinco ratos machos Srague-Dawley em cada grupo de teste. Gs ratos foram sacrificados duas horal após a administração p.o. e determinou-se a concentração cerebral de ácido 5-hidroxi-indoleacético (5-AHIA), um metabolito de 5-HT. Apresenta-se a. diminuição da concentração cerebral de 5—AHIA na segui n te Tafaela II.

T abe la II

Eficácia dos compostas quando administrados por via oral '-N(Pr)s

1	i-1		{		— ... - —. f
i 1	i 1	Concentr. d'	e 5-AHIA na to- J	Keduçá	o percentuais
í Y I	j mg/kg ]	talidade do	cérebro, nmo1/gj I	r e 1 a t«	ao controlo! 1
1 1 - i 1	i ! i 0 ! 1 1	1,67	Γ ±0,03 |		t i
[ 0H ,	í i	i L 1 jU£.	±0,07 J		0 ! i
l OH ]	l 1 s	1,75	±0,05 )		0 1 1
1 0H	| 10 {	1,40	± 0,06 J		16 J
] SCH- 1	í ÔH |	1,56	± 0,04 ]		0 |
1 SCHa 1	! 1 1	1 ,45	± 0,03 |		13 !
j scht !	! ιθ !	-i i 5	4- í?*i í?j i. ( Z -v 9 'J -<-j J		25 J
L.....J	! 1		1		I

Conclui-se da análise da tabela, precedente que a dose eficaz mínima de composto hidroxi (8-OH-DPAT) quando administrado por via. oral é cerca de 10 mg/kg, enquanto que no caso do composto de acordo com o presente invento (Y=SCH_.) a dose eficaz mínima. é cerca de dez vezes inferior, isto é, cerca de 1 mg/kg.

Estuas resultados devem ser eficazes mínimas dos compostos quando a mente (s.c.). 0 8—OH—DPAT parece ser aproximadas de 0,03 mg/kg, enquanto que o presente invento (Y=8CH—) e cerca de sendo a dose eficaz mínima, aproximade de distinguidos das doses dmin istrados subcutaneaeficaz em concentrações o composto de acordo com dez vezes menos potente,

0,3 mg/kg.

□s compostos formulados de preferénci mente, o presents inven f a r m a. c á u t i c a c o n s t i t u. í d a invento e por um supor de acordo com o presente invento são a. antes da administração. Consequenteto diz tambám respeito a uma formulação por um composto de acordo com o presente tj2 um u diluente ou f armac eu ticamen te aceitá.ve is .

OiJ “

As forroulacSes farmacêuticss de ida:

med ian te icedimentos conhecidos qus pi r e p a. r a ç ao» h invento consisempregam ingredientes conhecidos e de fácil preparação da composição de acordo com o prsssnt te geralmente na misturação do ingrediente activo com um suporte, ou na sua diluição num suporte, ou na sua inclusão num suporte que pode ter a. forma. de uma cápsula., sagueta, papel ou outro recipiente. Quando o suporte serve de diluente, pode tratar-se de um material sólido, semi-sólido ou liquido que actua como veículo, excipients ou meio para o ingrediente activo. Assim, as composições podem tomar as formas de comprimidos, pílulas, pós, suspensoes.

emuιsóes, soluçSes xaropes, aerossoles (sob a forma, de sólido ou num meio líquido), unguentos contendo, por exemplo, uma percentagem ponderai não superior a 10% de composto activo, cápsulas de gelatina moles e duras, supositórios, soluções injectáveis esterilizadas, pós embalados esterilizados, etc.

São exemplos de suportes, excipientes e diluentes adequados: lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, ma.nitol , amidos, goma, de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, poliviri.i Ipirrolidona, celulose, xaropes aquosos, met i I c e 1 u 1 ose , metil hidroxibenzoatos, propi1 hidroxibenzoatos magnésio e óleo mineral. As formulaçóe agentes lubrificantes, agentes molhantes, agentes de suspensão, agentes conservante tes, etc. As composições de acordo com o ser formuladas de modo a proporcionarem sustida ou retardada do ingrediente activo paciente mediante procedimentos bem conhec , talco, estearato de s podem ainda incluir agentes emu 1 siona.ntes , s, agentes aromatizanpresente invento podem uma libertação rápida, após administração ao idos dos especialistas da técnica

A L. LJ Πϊ Ο O S 1 ç 7 /. r 7 : <?. I e u ri .i. o a d e s □ e □ e r a 1 m e n t e e n t r e c e r c cia entre cerca de 1 A expressão unidade _ e lí i. l re ia adequa d a humanos ou mamíferos quantidade predetermi de modo a produzir o com um suporte farmac

Ses são o refe r e rt cia1men te fo rmu1 ad as so b a □ o —· cí q e m , i_ s j í 11 — i i d o ci d cí li n .i. d a d e de d o s a q s m a de C,1 mq a cerca de 500 mq, de prefer?nmq e cerca de 250 mg, de ingrediente activo. de dosagem significa uma unidade fisicamenu Otiiu d o se unitária a. adrnmi st rar a ρ a. cientes de outra espécie, contendo cada unidade uma nada de material activo, que foi calculada efeito terapêutico desejado, em associação êutico adequado.

Os seguintes exemplos de formu.la.c3es são de carácter exclusivamente ilustrativo não pretendendo limitar de modo algum o âmbito do presente invento.

Formu1ação_1

Prepararam-se cápsulas de gelatina dura usando os seguintes ingredientes:

Quantidade ( mq/cá.psu. 1 a ) di—hidrato de hidrocloreto de

2-di-n-propi1amino-S-meti1 tio—

-1,2,3,4-tetrahidronafta 1eno 250 amido, seco 200 estearato de magnésio 1Λ

Λ. J. .. 1 „ , .

_-ι 1 Xi. ,*-vV3 mdiueidus sáu ffiisLuf adus e enche~ss qelatina dura com 4όϋ mq da mistura

Os Χι y red xen ta cada uma das cápsulas d resu1tante.

For m u 1 a. q ã o 2

Preparou-se um comprimido usartdt idia.nte indicados:

ingredientes

Ouan tidade (mg / o ompr i m i. d o )

Hidrocloreto de 2-di-n-propi1amino-Q-me ti 1 tio-1,2, '3,4-te tra hid ron a f ta 1 eno

25Θ celulose microcristalina

400 dióxido de silício, fumado ácido esteárico to ta 1 óóf

Os Comporientes são misturadus e compi· ã.midus de modu a. obterem—se comprimidos pesando cada, um 665 mq.

ί- ο mu ί açso uma

a r a a e r o =- s o ± conten;

seguintes comDonentes:

Percentagem ponderai di-hidrocloreto de 2~di~isopropi1amino-S-meti 1sulfinil-1,2,3,4-tetrahidrcnaftaleno e t an o 1

29,7 propu 1 sor 22 ( c 1 orod i f 1 uorametano >

/0,00 total

100,00

D composto activo é misturado com etanol e a. mistura é adicionada uru porção de propulsor arrefecida

E-UU temperatura atingir —30*C e transferida para um dispositivo de ei i c hi u.éntu .

quantidade •equerida ?ntão introduzida rr recipiente de aço inoxidável e diluída com o restante propulsor Ajustam-se então ao recipiente as unidades munidas de válvulas.

!-'repararam—se do seguinte modo comprimidos contendo c a da um o 0 m g d e .1. n g r e d 1 an t e a c 11 v o:

maleato de 2-meti1eti1amino—8-feni1tio-1,2,3,4-tetrahidronaf ta 1eno amido mq celulose microeristalina o mg polivini1pirrolidona (soo a forma de solução a 107. em égua) mq a m :i. d o sódio car bo i metílico

4,5 mg estearato de magnésio mg

t. a 1 o o mq total

150 mg ingrediente activo, o amido e a celulose foram passados através de um crivo de malha n2 45 (E.U.A.) e cuidadosamente misturados. A solução aquosa contendo polivini1pirrolidona foi misturada com o pó resultante e depois passada através de um crivo de malha n2 14 (E.U.A.). Os grânulos deste modo obtidos foram secados a 50‘-’C e passados através de um crivo de malha nO 18 ÍE.U.fi. ) . Adicionaram-se então aos grânulos ci amido sódio carboximetílico, o estearato de magnésio e o talco, todos previamente passados através de u.m crivo de malha n2 60 (E.U.A, ) e.

de ma 1 ha n2 60 (E.U.A,)

3. pós Π! i Ξ t U t~ 3 ç ã O , C O (11Ρ Γ i iT; i u —se me c

ame nte a mistura obtida. de cada um 150 mg.

Formulação 5

Prepararam-se do seguinte modo cápsulas contendo, cada uma, 80 mq de ingrediente activo:

hidrocloreto de 2-propi1amino-8-feniIsulfonil-1,2,3,4-tetrahidronafta 1eno 80 mq amido 59 mg celulose microcristalina 59 mq estear ato de maq n é si o 2 mq tota 1 ?00 mg

Misturaram-se o ingrediente activo, a celulos e o estearato de magnésio, passaram-se através de um malha n2 45 (E.U.A.) e introduziram-sa em cápsulas de dura em porções de 200 mq por cápsula.

., o amido crivo de gelatina

F o r /Τ: υ. I 3. c ã ο 6

•tendo, cada um, 225 mg de ingrediente activo;

hidrocloreto de 1-meti 1-2-di-n-propilamino -8-benzi 1tio-1,2,3,4-tetrahidronaf ta.1eno

q.licéridoe de ácido gordo saturado

2000 mg total 2225 mg □ ingrediente activo foi passado através de um crivo de malha n2 60 (E.U.A.) e suspendido nos glicéridos de ácido qordo saturado previamente fundidos com auxílio de um mínimo de calor. A mistura, foi subsequentemente vertida para dentro de moldes para, supositório com 2 q de capacidade nominal ε deixada arrefecer.

acso

Pre ρ a. rara m—s e s li s ρ e n ·= S e s conte n d o , ingrediente activo por dose de 5 ml;

hidroc 1 oreto de 2-dia.l i 1 amino-B-p-tolui 1 tio-1,2,3,4-tetrahidronaf ta leno carboximetilcelulose de sódio xarope solução de ácido benzóico ada um?

mg de mg mg

1,25 m1

0,10 ml aromatizante corante água purificada para perfazer q . b.

q.b.

ml

O ingrediente activo foi passado através de um crivo de ilha n'2 45 e misturado com a carbox ime ti 1 ce 1 u 1 ose de sódio e com xarope de modo a formar uma pasta não granulosa. Diluíram—se a benzoico, o aromatizante e o corante com uma solução de ácido porção da água, e adicionaram-se á pasta, sob agitação.

nou-se então uma quantidade de água suficient e para se fidicioo b t e r o v cj 1 li me deseja d o

Α

F ο γ /π u la ç c? S administração por via intravenosa:

hidroc 1 oreto de 2-diati 1 amino-b-aiati 1 sul f ini 1 -1,2,3,4-tetrahidronaf taleno so 1 ucão sal ina i sotόnica

00 mq

1000 m1

A solução do ingrediente referido é gerslmente administrada por via intravenosa, sendo o caudal de 1 ml por minuto, a pacientes que sofrem de deoressão.

Claims (7)

1. Reivindicações ί Ξ2 fórmula (I?,

   Ra 'Ri (D em que

   R representa alquilo com la 4 átomos de carbono, alilo ou c i c1op ropiImetilo,

   R representa hidroqénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alilo, cic1opropi1meti1o ou aril(alquilo com la 4 átomos de carbono),

   R_o representa hidroqénio ou metilo,

   X representa — CHou —0—,

   R-r represen ta a 1 qu.i 1 o arilo substituído, ar ηο) , aril (alquilo com o u c i c 1 o a 1 q u i 1 o c o m 5 com 1 a 8 átomos de carbono, arilo, 1(alquilo com 1 a 4 átomos de carbo— la 4 átomos de carbono) substituído a 7 átomos de carbono, n rep;· esenta .erizado por se fazer reagir uai campe :o da forrou ís, em que R, R^, R.-, e X tem os significados atrás indicados, com um alqui’i-1 ítio de modo a obter—se o correspondente composto 8—lí — tio, por se fazer reagir este composto 3-lítio com um composto da fórmula R^-S-S-R-., em que R_ tem o significado atrás indicado, de modo a obter-se um composto em que n representa O e, facultativamente, por se oxidar o composta em que n representa Õ ue modo a obter—se um composto em gue n representa 1 ou 2.
2. 2ã - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por n representar

   32 — Processo de acordo com as Reivindicac caracterizado por R representar hidrogénio.
3. 4s — Processo de acordo com qualquer uma di 1 a 3, caracterizada por X representar -ChL·,.

   1 ou

   Reivindica - processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, caracterizado por R_? ser seleccionado entre alquilo com 1 a S átomos de carbono, arilo substituído e aril(alquilo com 1 ai 4 átomos de carbono) substituído.

   de i_ cirbuno ) “ ι v i n ri i uaçóes 1 caracterizado por R e R^ representarem ambos alquile? com 1 a 4 átomos de carbono.
4. 7â - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a. 6, caracterizado por R_, representar alquilo com 1 a S átomos de carbono.

   ã - Processo de acordo com

   Reivindi cações 1 a n-propi 1c?.

   7, caracterizado por R e R representarem ambos

   Processo de acordo com qualquer uma das

   Rei vi n d i cações 1 a 8, caracterizado por F,'_ representar metilo,
5. 10â - Processo para a preparação de um 2-am.ino-l ,2,3,4-tetra-hidronaftaleno ou de um 3-a.Ttinocroma.no opticamente activos, caracterizado por se fazer reagir uma correspondente 2—tetralona ou. uma correspondente 3—cromanona com uma ρ—n i trofen i 1 amina opticamente activa, por se separar a resultante 2-(v-metil— n—nitrobenzi1)aminotetra1ina ou o resultante 3~(α-meti1 —p-nitrobenζι1)aminocroraano nos respectivos isómeros ópticos e por ss separar o grupo pp-nitrof ensti lo dos isómeros de modo a obter os compostos de tetra-hidronaftaleno ou. de c romano opticamente llâ - Processo de acorde com a Reivindicação 10, caracterizada por o ^-amino-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno opticaactivo ter a fórmula.

   men te em que

   Η r

   R

   Ri

   R representa hidrogénio, alquilo com no, alilo ou ciclopropiImetilo e

   1 a 4 átomos boRj representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos carbono, alilo, cic lopropi Imeti lo ou ar.il (alquilo com 1 átomos de carbono).

   de
6. 12é de acordo

   Re i v i n d i c ac ão ca.f acterizado por R e R representarem ambos hidrogénio.

   Processo de acordo carac terizado por R represen ta r om com a Reivindicação ambos n-propilo.
7. 14 él ^— Pro c e s so de caracterizado por o 2-amino-l,2 mente activo ter a fórmula.

   acordo com a Reivindicação ,3,4-tetra-hidronaftaleno opti

   10, car

   Ξ'ίΤΙ ΠΗζ?

   R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alilo ou cicloprcpilmetilo e representa hidrogénio, alquili

   4 átomo·;

   carbono, alilo, cic 1 opropi Imeti lo ou. ari 1 (alquilo com 1 a 4 átomos de carbono).

   c om

   Reivindicação 14.

   caracterizado por R e R representarem ambos hidrogénio,

   162

   I-'rocesso de acordo com

   Reivindicação 14, caracterizado por R e R representarem ambos n-propilo.