RU1826966C - Способ получени оптически активного бромзамещенного 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина - Google Patents
Способ получени оптически активного бромзамещенного 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталинаInfo
- Publication number
- RU1826966C RU1826966C SU4743297A SU4743297A RU1826966C RU 1826966 C RU1826966 C RU 1826966C SU 4743297 A SU4743297 A SU 4743297A SU 4743297 A SU4743297 A SU 4743297A RU 1826966 C RU1826966 C RU 1826966C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- alkyl
- bromo
- mmol
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/38—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Использование: в качестве промежуточных продуктов дл синтеза соединений, которые обладают антагонистической активностью при 5-HTiA и используютс в медицине дл лечени сексуальной дисфункции , беспокойства, депрессии и т.д. Сущность изобретени : продукт - оптически активный бромзамещенный 2-амино- 1,2,3,4-тетрагидронафталин ф-лы Вг Н Изобретение относитс к способу получени новых соединений общей формулы I Bf Н I-N: -Ri Ri или или f Н г1 N -Rt 4R 2 где Ri - С1-С4-а кил и R2-H или С1-С4-алкил Реагент 1: 8-бром-2-тетралон. Реагент 2: оптически активный п-нитрофенетиламин Реагент 3:2-{а-метил-п-нитробензил}-аминотетра- мин. Реагент 4: алканоилхлорид. Услови процесса: разделение на оптические изомеры . Реагент 5: N- 1-(4-нитрофенил)-этил -N-
Description
ний, обладающих антагонистической активностью по отношению рецептора 5-Н1|д, которые могут быть использованы в медицине дл лечени сексуальной деструкции, депрессии , беспокойств и расстройств, св занных с приемом пищи, таких как анорекс.
Цель изобретени - получение новых производных 1,2,3,4-тетрагидронафталинз, позвол ющих получать соединени нафталина , обладающие более высокой биологической активностью.
Эта цель достигаетс способом, заключающимс в том, что 8-бром-2-тетралон под- вергают взаимодействию с оптически активным п-нитрофенетиламином, полученный 2-( а-метил-п-нитробензил)-аминотет- ралин раздел ют на оптические изомеры в присутствии алканоилхлорида и полученный N- 1-(41-нитрофенил)-этил -Ы-(8-бром-2- тетралин)-алкиламид восстанавливают до соответствующего амина, подвергают его дегидрогенизации с отщеплением п-нитро- фенилэтила и выдел ют соединени формулы I, где Ri-Ci-Ci-алкил и Я2-атом водорода, или при необходимости а килируют его и выдел ют соединение формулы I, где RI и R2 - СгС -алкил.
Способ иллюстрируетс следующими примерами.
П р и м е р 1. Получение 2-ди-н-пропила- мино-8-тиометил-1,2,3,4-тетрагидронафта лина.
А. 2-Ди-н-пропиламино-8-бром-1,2,3,4- тетрагидронафталин.
К раствору 8-бром-2-тетралона (3,0 г 13,3 ммол ) в толуоле (25 мл) добавили ди-н- пропиламим (3,5 мл, 26 ммол ) и п-толуо- лу ьфокислоту (100 мг, 0,52 ммол ). Реакционную смесь нагрели с обратным холодильником до кипени , воду собирали в ловушку Дин-Старка. Спуст 4 ч реакционную смесь сконцентрировали в вакууме до получени 8-бром-2-дипропиламино-3,4-ди- гидронафталина а виде темной жидкости, которую немедленно растворили в метаноле (50 мл) и уксусной кислоте (5 мл). Затем к этому раствору добавили борогидрид натри (2,0 г, 52,9 ммол ) и смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре.
Затем реакционную смесь разбавили 6 .н. раствором сол ной кислоты, перемешали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем сконцентрировали в вакууме. Остаток растворили а зоде и один раз промыли диэ- тиловым эфиром. Оставшуюс водную фазу довели до среды сильного основани с помощью гидроксида аммони и хорошо экстрагировали дихлорметаном. Органический слой собрали, высушили (N32S04) к сконцентрировали в вакууме до получени сырого названного соединени в виде темного масла. Очистка с помощью хроматографии на основной окиси алюмини (дихлорметаном ) привела к получению продукта в виде бесцветного масла. Получили гидрохлорид. Перекристаллизаци из смеси этанол/диэ- тиловый эфир привела к получению бесцветность твердого кристаллического
0 вещества (1,30мг,. 28%, т.пл. 165°С).
Напротив, к 8-бром-2-дипропиламино- 3,4-дигидронафталину (44,4 ммол ) в тетрагидрофуране (100 мл) добавили циа- ноборогидрид натри (2,86 мг, 45,5 ммол ) и
5 суспензию насыщали хлористым водородом . После перемешивани в течение 4 ч реакционную смесь вылили в 15%-ный водный раствор гидроксида натри (500 мл) и перемешали еще 2 ч, Эту смесь экстрагиро0 вали диэтиловым эфиром, а эфирные экстракты собрали, промыли водой, промыли насыщенным водным раствором хлорида натри , высушили (N3230) и сконцентрировали в вакууме до получени сырого назван5 него соединени в виде светло-оранжевого масла. Очистку проводили с помощью хроматографии на носителе - оксиде алюмини (дихлорметаном), что привело к получению продукта в виде светло-желтого масла (7,8
0 мг,57%).
Рассчитано дл CisH24 NBr HCt Вычислено, % С 55,42; Н 7,27; N 4,04. Найдено, %: С 55.53; Н 7,22; N 3,84. Масс-спектроскопи : 311 917), 309 (16),
5 282 (100), 280 (100), 211 (30), 209(32), 130(92), 129 (54), 128 (40). 115(32). 72(43).
ЯМР (CDCIs): 7,6-7,25 (м, 1 Н), 7,2-6,9 (м, 2Н), 3,35-2,80 (м, 5Н), 2,80-2,40 (м. 4Н), 2,40- 1,20(м. 6Н), 1,19-0,80 (, 6Н).
0В. 2-Ди-н-пропиламино-8-метилтио1 ,2,3,4-тетрагидронафталин.
К раствору 8-бром-2-ди-н-пропиламино- 1,2,3,4-тетрагидронафталина (600 мг, 1,93 ммол ) в тетрагидрофуране (20 мл) при 5 78°С добавили раствор н-бутиллити в гек- сане (1,6М, 1,9 мл, 3,04 ммол ). Раствор перемешивали в течение 1 ч при -78°С до образовани светло-оранжевого раствора. Добавили диметилсульфид (0,24 мл, 3,00
0 ммо ) и реакционную смесь постепенно нагрели до комнатной температуры. Бесцветный раствор разбавили водой и экстрагировали дихлорметаном. Экстракты из дихлорметана собрали, высушили (NaaSO))
5 и сконцентрировали е вакууме до получени сырого продукта в виде светло-желтого масла . Очищение с помощью хроматографиче- ской колонки привело к получению продукта в виде бесцветного в зкого масла (430 мг, 80%,хроматографирование проводили с помощью 3% метанола в дихлорметане + ). Получили гидрохлорид. Перекристаллизаци из раствора смеси этанола с этиловым эфиром привела к получению бесцветного кристаллического твердого вещества с т.пл. 185°С.
Рассчитано дл CiybteyNS-HCI:
Вычислено, %: С 65,04; Н 8,99; N 4,46.
Найдено, %: С 65,25; Н 9,13; N 4.47.
Масс-спектроскопи : 277(31), 251(10), 250(29), 248(100), 177(90), 132(15), 130(69), 128(50). 127(48).
ЯМР(): 7,13-6,68 (м, ЗН), 3,20-2.69 (м, 4Н), 2,62-2,33 (м, 4Н), 2,4-2,44 ( , ЗН), 2,12-1,81 (м,1Н), 1,72-1,20(м.6Н), 1.00-0.86 (6, Гц, 6Н).
П р и м е р 2. Получение 2-ди-н-пролила- мино-8-тиоэтил-1,2,3,4-тетрагидронафтали- на.
Использовали методику примера 1, 8- бром-2-ди-н-лропиламино-1,2,3,4-тетрагид ронафталин (930 мг, 0,3 ммол ) до получени сырого названного соединени в виде светло-желтого масла. Очистка с помощью хроматографии (33% диэтилового эфира в гексане ) привело к получению необходимого продукта в виде бесцветного масла (650 мг, 74%). Получили фумарат. Перекристаллизаци из смеси этанола с диэти- ловым эфиром привела к получению бесцветного кристаллического твердого вещества с т.пл. 105-107°С.
Рассчитано дл Ci8H29NS C4H4SO4:
Вычислено, %: С 61,87; Н 8,42; N 2,83
Найдено, %: С 61,87; Н 8,42; N 3,11.
Масс-спектроскопи : 292(3), 290(16), 281(2). 280(8), 278(29). 250(18), 250(18), 249(11), 207(5), 134(26), 119(10), 74(56), 59(88), 44(78).
ЯМР (CDCfa): 7,08-6,72 (м, ЗН), 3.24-2,70 (м, 6Н), 2,70-2,36 (м, 4Н), 2.16-1,86 (м, 1Н), 1,76-1,20 (м. 9Н), 1.08-0,76 ( Гц. 6Н).
П р и м е р 3. Получение 2-ди-н-пропилами- но-8-тиофенил-1,2,3,4-тетрагидронафталина.
Использовали методику примера 1, 8- бром-2-ди-н-пропиламино-1,2,3,4-тетрагид- ронафталин (930 мг, 3.0 ммол ) реагировал с дифенилдисульфидом (750 мг, 3,9 ммол ) до получени названного соединени в виде бесцветного масла. Получили фумарат. Перекристаллизаци из смеси ацетона с диэ- тиловым эфиром привела к образованию бесцветных кристаллов твердого вещества (270 мг, 20% с т.пл. 133-135°С).
Рассчитано дл C22H29NS-C4H404:
Вычислено, %: С 68,54; Н 7,30; N 3,07.
Найдено, %: С 68,87; Н 7,24; N 3,09;
Масс-спектроскопи ; 339(16), 311(7), 310(25), 309(100), 239(24). 237(22), 161(28), 130(35), 129(40), 128(35).
ЯМР (): 7.18 (S, 5H), 7,04-6,80 (м, ЗН), 3,08-2,72 (м,4Н), 2,11-1,63 (м. 1Н), 1.63- 1.18(м. 6Н). 1,04-0,68 (t, Гц. ЗН).
П р и м е р 4. Получение 2-ди-н-пропила- 5 мино-8-тиобензол-1,2,3,4-тетрагидронафта- лина.
Использовали методику, описанную в примере 1, 8-бром-2-н-пропиламино- 1,2,3,4-тетрагидронафталин (930 мг, 3,0 0 ммол ) реагировал с дибензилдисульфидом (840 мг, 3,3 ммол ) дл получени сырого названного соединени в виде светло-желтого масла. Очистка с помощью хроматогра- фической колонки (3% метанола в 5 дихлорметана +NH40H) привела к получению продукта в виде бесцветного масла (630 мг, 60%). Получили малеат. Перекристаллизаци его из смеси этанола с диэтиловым эфиром привела к получению бесцветного 0 кристаллического твердого вещества с т.пл. 137-138°С.
Рассчитано дл C23H3iNS C4H 04 Вычислено, %: С 69,05; Н 7,51; N 2.98. Найдено, %: С 69.28; Н 7,47; N 2,86. 5 Масс-спектроскопи : 353(10). 325(17), 324(63), 262(21). 253(8). 203(10), 161(10), 129(25). 127(19), 91(100).
ЯМР (CDCb): 7.32-6.68 (м, 8Н), 4,06 (S. 2Н), 3,16-2,62 (м,4Н). 2,62-2,24 (м.4Н), 2,16- 0 1,80 (м, 1Н), 1,71-1,18 (м, 6Н). 1,08-0,72 (t, Гц, 6Н).
П р и м е р 5. Получение 2-ди-н-пропила- мино-8-метилсульфинил-1,2,3,4-тетрагидро- нафталина.
5К раствору воды (60 мл), который содержит
метансульфокислоту (0,16 мл, 2,33 ммол ), добавили 2-дипропиламино-8-метилтио-1,2,3,4- тетрагидронафталин (630 мг, 2,33 ммол ). К этому раствору добавили раствор метаперй- 0 одата (550 мг, 2.57 ммол ) в воде (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение двух дней при комнатной температуре. Реакционную смесь довели до основной реакции () и экстрагировали дихлорме- 5 таном. Органические экстракты собрали, высушили (N32SO4) и сконцентрировали в вакууме до получени исходного названного соединени в виде светло-желтого масла. Очистка с помощью хроматографической 0 колонки (3% метанола в дихлорметане +NH40H) привела к получению желаемого продукта (580 мг, 85%) в виде бесцветного масла. Получили фумарат. Перекристаллизаци из смеси этанола с диэтиловым эфи- 5 ром привела к получению бесцветного твердого кристаллического вещества, которое , как было найдено, чрезвычайно гигроскопично . Сушка в вакуумном эксикаторе при 60°С в течение 18 ч привела к получению бесцветного стекла в количестве 260 мг с т.пл, 63°С.
Рассчитано дл Ci7H27NOS C4H404: Вычислено, %: С 61,58; Н 7,63; N 3.42; Найдено, %: С 61,38; Н 7,48; N 3,57. Масс-спектроскопи : 294(3), 293(4). 291(1), 278(10), 277(14). 276(60). 266(12), 265(33), 264(100), 250(7), 249(28), 248 (8) 193(46).
ЯМР (CDCb): 7,80-7,76(м,1Н), 7,36-7,00 (м, 2Н), 3,28-2,20(м, 8Н), 2,76-2,62 (d, Гц, ЗН), 2,20-1,85 (м, 1Н), 1,80-1,20 (м, 6Н), 1,04- 0,72 (t, Гц, 6Н).
П р и м е р 6. Получение 2-ди-н-пропила- мино-8-метилсульфонил-1,2,3,4-тетра гидронафталина .
К раствору 2-дипропиламино-8-метил- сульфинил-1,2,3,4-тетрагидронафталина (350 мг, 1,19 ммол ) в трифторуксусной кислоте (20 мл) добавили раствор метилхлор- пербензойной кислоты ( 80%, 518 мг, 2,38 ммол ) в трифторуксусной кислоте (5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и поместили на лед. Полученной смеси придали основную реакцию с помощью NH40H и хорошо экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты соединили, высушивали (№2804} и сконцентрировали в вакууме до получени исходного названного соединени в виде коричневого масла. После очистки на хрома- тографической колонке (3% метанола в дих- лорметане +NH/iOH) получили желаемый продукт в виде светло-оранжевого масла (110 мг, 30%). Получили малеат. Перекристаллизаци его из смеси этанола с диэти- ловым эфиром привела к получению бесцветного твердого вещества (70 мг с т.пл. 113-114°С).
Рассчитано дл Ci7H27N02S C4H4O4 Вычислено, %: С 59,27; Н 7,34; N 3,29. Найдено, %; С 59,19; Н 7.35; N 3,18. Масс-спектроскопи : 309(3), 283(1), 282(8), 281(18), 280(100), 209(11), 130(45).
ЯМР (СОС1з): 7,88-7,76 (dd, Гц,7Гц, 1Н), 7,36-7,12 (м, 2Н), 3,20-2,78 (м, 4Н), 3.08 (S, ЗН), 2,64-2,38 (м,4Н), 2,20-1.84 (м, 1Н). 1.80-1,14 (м, 6Н), 1,08-0,86 (t. Гц, 6Н).
Пример 7.Получение 2-диметилзмино- 8-тиометил-1,2,3,4-тетрагидронафталина.
А. 2-Диметиламино-8-бром-1,2,3,4-тет- рагидронафталин.
К раствору 8-бром-2-тетралона (4,5 мг, 20 ммоп ) в ацетонитриле (100 мл) добавили раствор ацетата натри (9,9 мг, 120 ммол ), цианборогидрида натри (880 мг, 120 ммоп ), диметиламингидрохлорида (9,8 мг, 120 ммол ) и 4А сита (2,0 мг) Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней. Затем реакционную смесь отфильтровывали через слой цеолита и фильтрат поместили в массу из льда и воды. Раствор подкисл ли (HCI) и хорошо экстрагировали диэтиловым эфиром. Оставшийс водный слой имел основную реакцию (NH40H), его хорошо экстрагировали дихлорметаном . Эти органические фазы соединили , высушили (N32S04)и сконцентрировали в вакууме до получени
0 темного масла. После очистки на хроматог рафической колонке (5% метанола вдихлорметане +NH40H) получили названное
соединение в виде желтого масла (1,5 мг.
30%).
5Масс-спектроскопи : 257(2), 256(10),
255(42), 254(18), 253(42). 252(8), 240(7), 238(8), 174(13), 130(18), 129(40), 128(24), 115(20), 103(21). 84(43), 71(100), 70(68).
ЯМР (): 7,55-7.18(м, 1 Н), 7,16-6,85
0 (м, 2Н), 3,2-2,43 (м, 6Н), 2.4 (S, 6H). 2,0-1.8 (м, 1Н).
В. 2-Диметиламино-8-тиометил-1,2,3,4- тетрзгидронафталин.
К раствору 2-диметиламино-8-бром5 1,2,3,4-тетрагидронафталина (760 мг. 3 ммол ) в тетрагидрофуране (20 мл) при -70°С добавили н-бутиллитий в гексане (1,6 М, 3,0 мл, 4,8 ммол ). Раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем к раствору доба0 вили диметилдисульфид(0,33 мл. 4,1 ммол ) и полученную смесь нагрели до комнатной температуры. Раствор светло-желтого цвета разбавили водой, подкислили (HCI) и хорошо экстрагировали диэтиловым эфиром. Ос5 тавшуюс водную часть довели до основной реакции с помощью и хорошо экстрагировали дих орметаном. Эти органические части соединили, высушили (№2804) и сконцентрировали в вакууме до получени
0 светло-желтого масла. После очистки хроматографией (3% метанола в дихлорметане +NH40H) получили нужное соединение в виде светло-желтого масла (420 мг, 63%). Образовалс гидрохлорид. После
5 перекристаллизации из смеси ацетона с диэтиловым эфиром получили бесцветное кристаллическое твердое вещество с т.пл. 170°С.
Рассчитано дл CnHigNS HCI:
0 Вычислено, %: С 60,56; Н 7,82; N 5,43. Найдено, %: С 60,87; Н 7,94, N 5,43. Масс-спектроскопи : 223(4), 222(10). 221(100), 110(6). 219(1), 177(3), 71(52).
ЯМР (СОС1з): 7,2-6,8 (м, ЗН), 3,05-2,48
5 (м,5Н), 2,45(5, ЗН), 2,40(5, 6Н),2.15-2,00(м. 1Н), 1,7-1,5(м, 1Н).
Примерв. Получение цис-1-метил-2- ди-н-пропиламино-8-тиометил-1,2,3,4-тет- рагидронафталина.
А. 1-Метил-8-бром-2-тетралок.
К раствору 8-бром-2-тетралона (10 мг, 44,4 ммол ) в толуоле (165 мл) добавили пир- ролидин (6,6 мл) и раствор перемешивали при температуре кипени с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие продукты были отогнаны в вакууме, получили 8-бром- 3-пирролидино-1,2,-дигидронафталин в виде масла коричневого цвета. К этому маслу в п-диоксане (60 мл) добавили метилйодид (20 мл, 322 ммол ), а полученный раствор перемешивали при температуре кипени в течение 18ч, Реакционнуюсмесьразбавили водой (60 мл) и уксусной кислотой (3,2 мл) и продолжали нагревание еще дополнительно в течение 3 ч. После этого раствор охладили до комнатной температуры, а летучие продукты отогнали в вакууме. Остаток суспендировали в воде и экстрагировали диэ- тиловым эфиром. Органические фазы собрали, объединили, промыли насыщенным водным раствором МэНСОз, высушили NaaSO/ и сконцентрировали в вакууме до получени оранжевого масла. После очистки с помощью хроматографии (33 % диэтило- вого эфира в гексане) получили названное соединение в виде светло-оранжевого масла (6,88 мг, 65%).
ЯМР (): 7,48-7,28 (м.1Н). 7,20-6,80 (м, 2Н), 4,0-3,67 (q,.2 Гц, 1Н), 3,40-2,16 (м, 4Н), 1,48-1,28 (d,,2 Гц, ЗН).
В. Цис-1-мети л-2-н-про пила мин о-8- бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин.
К раствору 8-бром-1-метил-2-тетралона (4,05 мг, 16,9 ммол ) в дихлорметане (60 мл) добавили сульфат магни (3,0 мг, 25 ммол ) и н-пропиламин (2,0 мл, 24,4 ммол ). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через фильтр с цеолитом, а фильтрат сконцентрировали в вакууме до получени 1-метил-2-н-пропиламино-8- бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде остатка темного цвета.
ЯМР (): 7,56-7,24 (м. 1Н), 7,20-6,80 (м, 2Н), 4,20-3,88 (q.,2 Гц, 1Н), 3,56-2,0 (м, 6Н), 1,88-1,52 (секстет, ,4 Гц, 2Н), 1,44-1,32 (d.J-7,2 Гц, ЗН). 1,16-0,84 (t,,4 Гц, ЗН).
К раствору ранее полученного темного остатка в тетрагидрофуране (60 мл) добавили цианборогидрид натри (1,8 мг, 29 ммол ) и раствор насыщали хлористым водородом. Полученную смесь перемешивали в течение 18ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь вылили в холодную воду (200 мл), довели раствор до сильно основной реакции (NaOH) и перемешивали еще 2 ч. Затем реакционную смесь подкислили (HCI) и хорошо экстрагировали диэтиловым эфиром . Оставшуюс водную фазу довели до
основной реакции (NH40H) и хорошо экстрагировали дихлорметаном. Эти органиче ские фазы объединили, высушили (№2804) и сконцентрировали в вакууме до получени 5 светло-желтого масла. После очистки хрома- тографически (20% гексана в диэтиловом эфире МНзОН) получили названное соединение в виде бесцветного масла (1.47 мг. 31%).
0ЯМР (СОС1з): 7,4-7.19 (м, 1Н), 7,04-6,78
(м. 2Н), 3,60-3.08 (м, 1Н). 3,00-2,41 (м, 4Н). 1,90-1,35 (м, 2Н, 1,35-0,70 (м, 8Н).
транс-Изомер названного соединени был также выделен в виде бесцветного мас5 ла(680мг, 14%).
С. цис-1-Метил-2-ди-н-пропиламино-8- бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин.
К раствору цис-1-метил-2-н-пропилэми- но-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина (
0 1,47 мг, 5,2 ммол ) в ацетонитриле (30 мл) добавили 1-йодопропан (0,59 мл, 5,8 ммол ) и пористый протон (2,2 мг, 10,4 ммол ) и смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Бесцветную суспензию отфильтровывали
5 и фильтрат сконцентрировали в вакууме до получени светло-желтого масла. После очистки хроматографией (20% диэтилового эфира в гексане + NH-iOH получили необходимое соединение в виде бесцветного стек0 ла (330 мг. 20%).
ЯМР (СОС1з): 7,40-7,15 (dd, ,2 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 7,0-6,68 (м, 2Н), 3,50-3,12 (м, 1Н), 3,0-2,4Qf(M, 6Н), 2,0-1.68 (м, 2Н), 1,68-1,20 (м, 5Н), 1,20-1,04 (d, ,2 Гц, ЗН), 1,00-0,72
5 (t,,4 Гц, 6Н).
Д. цис-1-Метил-2-ди-н-пропиламино-8- тиометил-1,2,3,4-тетрагидронафталин.
К раствору цис-1-метил-2-н-дипропила- мино-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталину
0 (330мг, 1,02 ммол ) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С добавили н-бутиллитий-в гексане (1,6 М, 1,1 мл, 1,8 ммол ) и раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К желтому раствору добавили диметилдисуль5 фид(0,11 мл, 1,22 ммол ) и раствор подогрели до комнатной температуры. Полученный бесцветный раствор вылили в воду, подкисленную (HCI) и хорошо экстрагировали диэтиловым эфиром. Оставшуюс водную фазу
0 довели до основной реакции () и хорошо экстрагировали дихлорметаном. Эти органические экстракты собрали, высушили (N32S04) с концентрировали в вакууме до получени бесцветного масла. После очист5 ки хроматографией (20% диэтилового эфира в гексане ) получили необходимое соединение в виде бесцветного в зкого масла (240 мг, 81 %), Образовалс гидробромид. После перекристаллизации из смеси ацетона с гексаном получили бесцветное кристаллическое твердое вещество с т.пл. 149- 150°С.
Рассчитано дл CieHaoNS HBr:
Вычислено, %: С 58,05; Н 8,12; N 3,76.
Найдено, %: С 57,84; Н 8,12; N 3,92.
Масс-спектроскопи : 293(1). 292(3), 291(10), 290(2). 266(1), 165(6), 264(20), 262(100), 192(10), 191 (65), 151(25), 144(66), 115(28), 72(42).
ЯМР(): 7,16-6,66 (м,ЗН), 3,56-3,12 (м, 1Н), 3,00-2,44 (м, 5Н), 2,40 ( д, ЗН), 2,00- 1,68 (м, 2Н), 1,68-1,19 (м, 5Н), 1,19-1,10 (d, .2 Гц, ЗН). 1,00-0,70 (t, ,2 Гц, 6Н).
П-р и м е р 9. Получение (Н)-2-ди-н-про- пиламино-8-тиометил-1,2,3,4-тетрагидрон- афтапина и (5)-2-ди н-пропиламино-8-тио- метил-1,2,3,4-тетрагидронафталина.
A.N- 1-(4 -Нитрофенил)этил -N-{8 бром-2-тетралин)-амин.
Раствор 50 г ЫааСОз в 300 мл воды использовали дл превращени 66 г (0,30 мо- л ) гидрохлорида (5)-(а-метил-4 -нитробензиламина) в его свободное основание . Свободное основание экстрагировали в . Затем этот растворитель удалили в вакууме, а остаток растворили в 700 мл ацетонитрила. К этому раствору последовательно добавили 4,5 мл (0,08 мол ) НОАс, 4,9 г (0,08 мол ) NaCNBHs, 65 г (0,29 мол ) 8-бром-2-тетралона и 20 г ЗА молекул рных сит. Смесь перемешивали в токе азота в течение 16ч, После этого еще добавили 31,4 г (0,50 мол ) NaCNBHa, затем 13,5 мл (0,24 мол ) НОАс. Спуст 4 ч, добавили еще 2 мл НОАс, затем с интервалами в 2 ч еще дважды добавл ли его. После перемешивани еще 16 ч смесь отфильтровали, большую часть ацетонитрила удалили в вакууме . Оставшуюс смесь вылили в холодный раствора №2СОз и экстрагировали СН2С1а. Экстракт промыли NaCI раствором и высушили над №280/1. CH2C12 выпарили, оставшийс продукт был в зким маслом коричневого цвета. Сырой продукт поместили в 300 мл эфира, а затем экстрагировали в раствор, состо щий из 50 г винной кислоты в 1,5 л 30%-ного раствора метанола в воде. Водный слой дважды промыли свежей порцией азота, затем довели до основной реакции с помощью насыщенного раствора N32C03 и экстрагировали в CH2CI2. Этот экстракт промыли NaCI и высушили над Na2SO/i. После удалени растворител в вакууме оставшийс продукт представл л собой нтарное масло в количестве 84,9 г (78% выход), которое, по данным ЯМР, оказалось чистым.
B.N- 1-(4 -Нитрофенил)этил -N-8- бром-2-тетралинпропионамиды.
Соединение, полученное в части А (84,9 г, 0,23 мол ) растворили в 1 л . Этот раствор обработали 71 мл (0,51 мол ) триэ- тиламина, а затем медленно добавили 42 мл
(0,48 мол ) пропионилхлорида. Смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем ее обработали холодным раствором Ыа2СОз. После интенсивного перемешивани в течение 3 ч отделили слой CH2CI2. Этот раствор промыли водным раствором винной кислоты, а затем раствором №2СОз- После высушиавни над Na2S04 CH2CI2 выпарили и получили 101 г сырых смеси диастереоизомеров амидов. Диастереоизомеры разделили хроматографически с 20-30 г насадки на системе HP С. в которой использовали колонки, содержащие около 400 г силикагел (Prep. 500). Систему растворителей постепенно мен ли от чистого толуола до 20% EtoAc в толуоле.
Полный вес первого диастереоизомера (S, R) из колонки был 49,6 г. Второй диастерео- изомер весил 40,6 г. Оба стереоизомера представл ли собой в зкие масла, оба содержали около 2% толуола. Удовлетворительные результаты анализа получены дл S, S -диастереоизомера после сушки в жестких услови х небольшого образца. Завышенное содержание углеродэи заниженное - брома в образце S.R-диастереоизомера
подтверждало, что следы растворител оставались даже после сушки. Выходы двух диастереоизомеров примерно составл ли ,48% и 40% соответственно. (5,Р)-Диастереоизомер:
OR: рефрактометри : ,4°(, МеОН).
Рассчитано дл С21Н2зВг№Оз: Вычислено. %: С 58,48; Н 5.38; N 6,49; Вг 18,53.
Найдено, %: С 60,07; Н 5,61; N 6,28; Вг 17,76.
Масс-спектроскопи : 433(1), 431(1), 361(3), 359(3), 210(100), 208(100), 129(67), 57(54}/
УФ-спектроскопи (EtOH) Амзкс 271нм(Е9600).ИКС(СНС1з):ЛМакс 1642 . (3.5)-Дизстереоизомер:
Оптическа рефрактометри : OR 114°(. МеОН).
Рассчитано дл С21Н2зВгМ20з:
Вычислено, %: С 58,48; Н 5.38; 6,49; N 18,53.
Найдено, %: С 58,66: Н 5,43: 6,47; N 18,33.
Масс-спектроскопи ; 433(1), 431(1), 361(5), 359(5), 210(100), 208(100), 129(99), 57(92).
УФ-спектроскопи (EtOH). Я макс: 273 нм (Ј 9000).
ИКС(СНС1з): Я макс 1642см 1
С. (S,R)-N- 1-(4 -Нитрофенил)этил М-(8- бром-2-тетралин-1-пропиламин.
Раствор 49 г (0,114 мол ) S.R-диастере- оизомера из части В в 200 мл ТГФ постепенно добавили к 230 мл охлаждаемого льдом борана в ТГФ. Затем раствор кип тили с обратным холодильникам в токе азота в течение 2 ч, После этого раствор охладили и тщательно обработали 100 мл МеОН. Этот раствор перемешивали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, а остаток поместили в смесь 250 мл ДМСО и 30 мл воды. Этот раствор нагрели на паровой бане в течение 1 ч. Затем его охладили и экстрагировали CHaCte. Экстракты промыли NaEI раствором и высушили над NaaSCU. CH2CI2 выпарили и сырое свободную основу превратили в хлорид путем растворени в 1 л эфира и добавлени 50 мм 2,6 М HCI в эфир. Соль собрали и промыли свежим эфиром. Высушенную соль после взвешивани {50,4 г, 97% выход) анализировали, анализ удовлетворительный .
Оптическа рефрактометри : OR
а Ь5+28°(, МеОН).
Рассчитано дл CaiHasBrNaO HCI:
Вычислено, % С 15,58; Н 5.78; N 6,17; CI 7,8; Вг 17,61.
Найдено, %: С 55,32; Н 5.94; N 5,97; CI 7,61 ;Вг 17,33.
Масс-спектроскопи : 418(14), 416(15), 389(73), 387(71), 240(61), 238(68). 130(100), 104(59).
УФ-спектроскопи (EtOH): А макс 267 нм ( еЮООО).
Д. (S,S)-N-ri-(4- Нитрофенил)этил -М-{8- бром-2-тетралин)пропиламин.
Методика восстановлени , описанна в части С, была использована дл восстановлени 40 г (0,093 мол ) S.S-диастероизомера из аналогичного амида. С помощью элементного анализа было установлено, что сырой хлорид, полученный с выходом 98% был незначительно загр знен примес ми.
Оптическа рефрактометри : -94° (, МеОН)
Рассчитано дл C2iH2sBrN202 HCI:
Вычислено, %: С 55.58; Р 5,78; N 6,17.
Найдено. %: С 55,13; Н 5.94; N 5.69.
Масс-спектроскопи : 418(21), 416(20), 389(89). 387(78), 240(54), 238(57), 130(100), 104(74).
УФ-спектроскопи (EtOH): А макс 269 нм (еЮООО),
Е. (Р)-8-Бром-2-(М-пропиламино)-тетра- лин.
Раствор 12,5 г (27,6 ммолей) соли HCI из части С (S.R-диастереоизомер) в 200 мл МеОН гидрогенизировали в течение 8 ч при давлении 40 pSI с использованием в качестве
5 катализатора 0,5 г сульфидной 5%-ной платины на углероде. После того, как катализатор отфильтровали, больша часть МеОН выпарилась в вакууме без нагревани . После отмывки метанольной пасты эфиром то. что
0 осталось, представл ло собой соль-гидрохлорид названного соединени 6,55 г (с выходом 78%). Получили удовлетворительный анализ даже без дальнейшей очистки.
Оптическа рефракци : +54° (. 5 МеОН).
Рассчитано дл CiaHieBrN- HCI:
Вычислено, %: С 51,25; Н 6,29; N 6,40; Вг 26.23; CI 11,64.
Найдено, %: С 51.48; Н 6,41; N 4.47: Вг 0 26.25: CI 11,63;
Масс-спектроскопи : 269(24), 267(23), 240(63), 238(66). 211(30), 209(34), 130(85) 46(100).
flMP(DMSOde): б 0,97 (t. 3H), 1,71 (сек- 5 стет, 2Н), 1,79 (секстет. 1Н), 2,27 (широка , d, 1Н). 2,75 (qt, 1H), 2,88 (широка t, 2H), 2,96 (много пиков, 2Н). 3,25 (qt. 1 Н), 3,48 (широка , много пиков. Ж), 7,12 (t, 1Н), 7,18 (d, 1H),7,49 (d, 1H), 9.19 (широка S, 2H). 0F. (5)-8-Бром-2-(п-пропиламино)тетралин .
Гидрогенизаци соли, HCI гидрохлорида , S.S-диастереоизомера амида из части D способом, аналогичным тому, который опи5
сан выше, привело к получению соли, гидрохлорида , с выходом 94% названного соединени . В этом случае сырой продукт содержал незначительные примеси. Маленький образец был перекристаллизован из i- 0 РгОН дл анализа.
Оптическа рефрактометри : affi -54° (, МеОН).
Рассчитано дл CiaHie BrN HCI: ц Вычислено, %:С51,25; Н 6,29; N4,60; Вг 26.23; CI 11,64.
Найдено, % С 51,31; Н 6,30; N 4,41; В г 26.44; CI 11,81.
Масс-спектроскопи : 269(24), 267(23), п 240(63). 238(66), 211(30), 209(34), 130(85), 56(100).
ЯМР (DMSOde): б 0,97 (t, 3H), 1,71 (секстет , 2Н), 1,79 (секстет, 1Н). 2,27 (широка d, 1Н), 2,75 (qt, 1H). 2,88 (широка t, 2H), 2,96 5 (много пиков, 2Н), 3,25 (qt, 1H), 3,48(широка , многого пиков, 1Н), 7,12 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,49 (d, 1П) 9,19 (широка , S.2H).
G. (5)-8-Бром-М,М-дипропил-2-аминотет- ралин.
15182696616
К раствору (S) -8-бром-Ы-пропил-2-ами-Рассчитано Ci N27 NS HCI
нотетралина (5.0 мг, 18,6 ммол ), полученно-Вычислено, %: С 65,04; Н 8,99; N 4,46.
го в части Г в ацетонитриле (75 мл) добавилиНайдено, %; С 65,32; Н 9,13; N 4,48.
н-пропилйодид(3,0мл, 31 ммоль), затем рас-Масс-спектроскопи : 378(6). 277(19).
тертый в порошок карбонат кали (4,0 мг. 295 250(7), 249(20), 248(100), 179(18). 178(23),
ммол ) и реакционную смесь перемешивали177(67), 130(47), 129(39), 128(32).
целую неделю при 50°С. Затем реакционнуюЯМР(СООз): б 7,13 (t, Гц, 1Н), 7,00 (d,
смесь охладили до комнатной температуры Гц, 1Н), 6,90 (d, , 1Н), 2,95 (м, 4Н),
отфильтровали. Фильтрат сконцентрирова-2,50 (м, 5Н), 2.48 (S. ЗН), 2,03 (м, 1Н), 1,54 (м,
ли в вакууме до получени желтого масла.Ю 5Н), 0,92 (t, Гц, 6Н).
После очистки хроматографически (2:1 гек-J. (Н)-8-Тиометил-М,М-дипропил-2-амисан + диэтиловый эфир + NhUOH) получилинотетралингидрохлорид.
названное соединение в виде бесцветного(Н}-8-Бром-М,Ы-дипропил-2- эминотетрамасла (3,6 мг, 62%).лин (17 мг, 54,8 ммо ), полученного в части
ЯМР(): «37,39 (,01 Гц, 1Н). 6,9815 Н. обработали, как описано в части 1, дл
(м, 2Н), 2,90 (м, 4Н), 2,53 (м, 5Н), 2,02 (м, 1Н),получени названного соединени в виде
1,50(м, 5Н), 0,91 (t,,30 Гц, 6Н).бесцветных кристаллического твердого веН . (Н)-8-Бром-М,М-дипропил-2-аминотет-щества (10,5 мг, 61%, т.пл. 177,5-178.5°С).
Ралин-Оптическа рефрактометри : «И0
(В)-8-Бром-М-пропил-2-аминотетралин 20(Н20)+64 85°
(10.5 мг, 39,2 ммол ), который получен в частиРассчитано дл Ci7H27NS HCIЕ , обработали, как описано в части, дл пол-Вычислено, %:С 65,04; Н 8,99- N 4 46
учени бесцветного масла,(9,6 мг, 80%).Найдено, %: С 65,32; Н 9,02; N 4,50;
ЯМР-спектр, полученный дл этого сое-П р и м е р 10. Получение 3-(Д-н-пРопидинени . был идентичен спектру, сн тому 25ламино)(5-метилтиохроман)-гидрохлорида. дл соединени , полученного в части.А Аллил-3-бромфениловый эфир.
1. (5)-8-Тиометил-М,Ы-дипропил-2-ами-Это соединение было синтезировано с
нотетралингидрохлорид.91 %-ным выходом из 3-бромфенола.
К раствору (5)-8-Бром-1Ч,Ы-дипоопил-2-в 2-Аллил-3-бРомфенол.
аминотетралина (16,4 мг. 52,9 ммол ), пол- 30 Названное соединение было синтезироученного в части G, в тетрагидрофуране (4008ано из аллил-3-бромфенилового эфира пумл ) при-78 С добавл ли раствор н-бутилли-тем перегруппировки Клайзена в
ти в гексане (1,6 М, 39.7 мл, 63,5 ммол ) идиметиланилмне
раствор перемешивали при этой температу-с 2-Алилл-3-(карбоксиметокси)бромре в течение 1,5 ч. К этому раствору затем 35бензол
добавили диметилдисульфид (9 мл, 100 ммо-к раствору продукта, полученного в час- лей) и реакционную смесь постепенно нагре-ти в (15 2 мг 71,4 ммол ) в ацетонитриле (350 ли до комнатной температуры. Затеммл) добавили этилхлорформиат (9,6 мг, 78,5 реакционную смесь разбавили водой и под-ммол ) и карбонат кали (19,7 мг, 143 ммол ), кислили 10%-ной сол ной кислотой. Затем 40Реакционную смесь перемешивали при 60°С водную смесь экстрагировали один раз диэ-в течение 66 ч,По прошествии этого времени тиловым эфиром и эфирную фазу отбросили.реакционную смесь отфильтровали и скон- Оставшуюс водную часть довели до сильноцентрировали в вакууме дл получени про- основной реакции с помощью гидроксидадукта в виде светло.желтого масла. после аммони , а затем экстрагировали хорошо 45очистки хроматографически (1:1 гексан:диэ- дихлорметаном. Органические экстракты со-тиловый эфир) полуЧили нужное соединение брали, промыли насыщенным водным рас-в виде бесцветного масла (16,6 мг, 78%). твором хлорида натри , высушили надЯМР (CDCb): (37,22 (d,,051 Гц, 1Н) сульфатом натри и сконцентрировали в ва-7 03 Гц, 1Н) 6 70 (d 26 Гц 1Н) кууме дл получени желтого масла. После 50б(00 (м, щ), 5.02 (), 4,64 (s, 2H), 4,27 (q, очистки хроматографией (2:1 гексан:диэти-J 7 22 Гц 2Н) 3i67 (d 25 г 2Н) , 30 ( ловый эфир+МН ОН) получили светло-жел-j,y QQ рц ц)
тое масло. Это масло в диэтиловом эфире д 2-ФоРмилметил-3-(каРбоксиметокпревратили в гидрохлорид. После кристзлли-си)бромбензол
зации (из смеси этанол-диэтиловый эфиР) 55 Раствор продукта, полученного в части С
получили названное соединение в виде бес-(16 6 мг 55 5 ммол ) в абсолютном этаноле
цветного кристаллического твердого вещест-(500 мл) охладили до .78ос а затем в
ва (11.7 мг, 70% т.пл. 178.5-180 С).ционную смесь барботировали озон. Спуст
Оптическа рефрактометри : мин раствор стал светло-синим и все исН20 )-65,14°. ходные вещества были израсходованы (Т С
17182696618
1:1 гексан:диэтиловый эфир). Реакционнуюло-коричневого цвета. После очистки хромасмесь постепенно нагрели до комнатнойтографически (1:1) гексан:диэтиловый эфир)
температуры. При этой температуре высади-получили необходимое соединение в виде
лось бесцветное твердое вещество, суспен-бесцветного масла (12,4 мг, 93%).
зию оп ть охладили до -78°С. По капл м5 мр (): (57,24 (d,,09 Гц, 1Н),
добавили диметилсульфид (7,3 мл. 100 ммо-7.10(t,,53 Гц, 1Н). 6,73 (d, .13 Гц, 1Н),
л ), а затем реакционную смесь постепенно6.73 (d, ,13 Гц, 1Н), 4.63 (s, 2H), 4.21 (м,
нагрели до комнатной температуры. Летучие4Н), 3,97 (s. 2Н). 1,27(м, 6Н).
вещества испарили в вакууме и получили на-Смесь 4-этоксикарбонил-5-бром-3-хрозванное соединение в виде светло-желтогою манонэ и 2-этоксикарбонил-5-бром-3-хромамасла (18,3 мг. 100%).нона.
ИКС (в тонкой пленке): 1022,5, 1073,1,Раствор диэфира, полученного в части Г.
1189.7,1203,7, 1203,7, 1725,5 1754,7 .(6 мг, 17,4 ммол ) в тетрагидрофуране (50 мл Масс-спектроскопи : 302(100), 309(90).) добавили по капл м к раствору трет-буток- ЯМР(),70(8, 1Н), 7,25 (d, ,0615 сидз кали (3,90 мг, 34,8 ммол ) в тетрагидГц , 1Н), 7,11 (t, .16 Гц, 1Н), 6.74(d, ,14рофуране (200 мл). Реакционную смесь
Гц, 2Н). 4,00 (s, 2H), 1,26(t, ,81 Гц, ЗН).сразу поместили на лед и раствор подкислиE .2-Карбоксиметил-3-(этоксикарбонил-ли с помощью 10%-ной сол ной кислоты. метокси)бромбензол.Затем смесь экстрагировали диэтиловым
К сырому продукту, полученному в части 20 эфиром. Органические фазы собрали, промы- Д, в количестве около 55 ммолей в ацетоне ли насыщенным водным раствором хлорида (300 мл) добавл ли реагент Джонса до тех натри , высушили над сульфатом натри и пор, пока раствор продолжал оставатьс р- сконцентрировали в вакууме до получени ко-оранжевым. Когда температуру постелен- твердого вещества желтого цвета. После очи- но повысили до температуры кипени , 25 стки хроматографически (1:1 гексэн:диэтило- образовалось темно-зеленое твердое веще- вый эфир) получили два соединени , ство. Добавили изопропанол, чтобы разру- 2-Этоксикарбонил-5-бром-3-хроманон выде- шить избыток триоксида хрома, а затем лили в виде бесцветных кристаллов (1,3 мг). реакционную смесь разбавили водой и хоро-flMP(CDCl3)57,25(d,.10 Гц. 1Н), 7,05
шо экстрагировали диэтиловым эфиром. 30 (м, 2Н), 4.42(q,,84 Гц. 2Н). 3,70(s,2H), 1,58 Эфирный слой собрали, а затем хорошо про- (Br, S, 1H). 1.42 (t,,10 Гц, ЗН). мыли водой. Оставшийс эфирный слой экс-4-Этоксикарбонил-5-бром-3-хроманон
трагировали трижды насыщенным водным был выделен в виде в зкого масла светло- раствором бикарбоната натри (100 мл). За- желтого цвета (1.7 мг),
тем эти экстракты довели до сильно кислот- 35 flMP(CDCb),26(d,,14 Гц, 1Н), 7,18 ной реакции с помощью 10%-ной сол ной (t,,18 Гц. 1Н), 7,04 (d,,12 Гц, 1Н), 4,90 кислоты и хорошо экстрагировали смесь хло- (s, 1Н), 4,75 (d, Гц, 1Н), 4,22 (м. ЗН), 1.27 роформ:изопропанол(3:1). Объединенные (t.,05 Гц, ЗН).
органические экстракты затем промыли на-Общий выход кристаллических продуксыщенным водным раствором хлорида на- 40 тов составл л 3,0 мг (58%). три , высушили над сульфатом натри иН. 5-Бром-З-хроманон.
сконцентрировали в вакууме дл получени Суспензию 2-этоксикарбонил-5-бром-3названного соединени в виде желтого в з- хроманона(300мг, 1 ммоль)вметаноле(5мл) кого масла (12,3 мг, 71%).и 10%-ную сол ную кислоту (3 мл) нагревали
ИКС (в тонкой пленке): 1191,1, 1205,8: 45 при температуре кипени с обратным холо1278 .8,1449,3, 1665.3. 1574,6. 1171,1. 1739,3, дильником в течение 2 ч. Все твердые веще- 1754,.ства не раствор лись, поэтому добавили
Масс-спектроскопи : 318(100), 316(90).трифторуксусную кислоту (1 мл) и нагреваЯМР (СОаз),26(,14Гц, 1Н).7,12ние продолжали еще в течение 18ч. Реакци (,17Гц. 1Н), 6,75(d.,12nj, 1H).4,66(s, 50 онную смесь разбавили водой и хорошо
2Н), 4,25 (q, ,84 Гц, 2Н), 4,04 (s, 2H), 1,29экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфир (t. ,22 Гц. ЗН).ные слои собрали, высушили над сульфатом
F.2-Карбоксиметил-3-(карбоксиметок-натри и сконцентрировали в вакууме до си)бромбензол, диэтиловый эфир.получени желтого стекла. После очистки
Раствор продукта, полученного в части Е 55 хроматографически (1:1 гексан:эфир) пол- (12,3 мг, 38,8 ммол ) в абсолютном этаноле учили названное соединение в виде светло- (400 мл) насыщали хлористым водородом, желтого стекла (120 мг. 53%). раствор перемешивали в течение 18 ч приЯМР(СОСЬ): 57,32(d,,08 Гц, 1Н)7,12
комнатной температуре. Летучие продукты (t, 8,19 Гц, 1Н), 7,02 (d..05 Гц, 1Н), 4,41 (s, удалили в вакууме дл получени масла свет- 2H)V 3,69 (s, 1H).
1. 5-Бром-З-ди-н-пропил-З-аминохро- ман,
К раствору продукта, полученного в части Н (620 мг, 2,73 ммол ) в толуоле (20 мл) добавл ли дипропиламин (0,7 мл, 6 ммоль) и н-толуолсульфокислоту (100 мг, 0,52 ммол ) и смесь нагрели при температуре кипени с обратным холодильником при посто нном отводе воды (с помощью сифона Дина-Стар- кэ). Спуст 3 ч реакционную смесь охладил до получени остатка темного красновато- оранжевого цвета. Вещество растворили в тетрагидрофуране (40 мл), добавили циано- борогидрид натри (400 мг, 6,4 ммол ) и рас- твор насыщали хлоридом водорода. Реакционную смесь перемешивали в течение 18ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь вылили в 15%-ный гид- роксид натри (100 мл) и интенсивно перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали хорошо диэтиловым эфиром. Органические фазы соединили, высушили над сульфатом натри и сконцентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в 10%-ной сол ной кислоте и водный слой один раз экстрагировали дизтиловым эфиром . Этот эфирный экстракт отбросили, а оставшийс водный слой довели до основной реакции с помощью концентрированного гидроксида аммони , а затем хорошо экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором хлорида натри , высушили над сульфатом натри и сконцентрировали в вакууме до получени светло- желтого масла. После хроматографической очистки (4:1 гексан) диэтиловый эфир + МНдОН) получили соединение в виде бесцветного масла (420 мг, 50%).
ЯМР (CDCb): «37,16 (d.,77 Гц, 1Н), 6,98 (t,,85 Гц. 1Н). 6,80(d,,16 Гц, 1Н). 4,28(м, 1Н),3,78(,ЗОГц, 1Н},3,17(м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2.53 (t, ,42 Гц, 4Н), 1,49 (секстет, ,32 Гц, 4Н), 0,91 (,28 Гц, 6Н).
З-Ди-н-пропиламино-5-тиометилхром ангидрохлорид.
К раствору продукта, полученного в части 1.. (420 мг, 1,35 ммол ) в тетрагидрофуране (25 мл) при -78°С добавили раствор н-бутиллити в гексане (1,6 М, 2 мл, 3,2 ммол ) и полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К этой смеси затем добавили ди мети л дисульфид (0,25 мл, 2,5 ммол ) и реакционную смесь нагрели посте- пенно до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и подлили сол ной кислотой. Затем водную часть экстрагировали хорошо диэтиловым эфиром и эфирные экстракты отбросили. Оставшуюс
водную фазу довели до основной реакции с помощью концентрированного гидроксида аммони и хорошо экстрагировали дихлорметаном . Органические части высушили над сульфатом натри и сконцентрировали в вакууме до получени бесцветного масла. После очистки хроматографически (1:1 гек- сан:диэтиловый эфир + МЩОН) получили в зкое масло бесцветное(290мг, 77%). Получили гидрохлорид. После перекристаллизации из смеси этанола с диэтиловым эфиром получили названное соединение в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 181-- 183°С.
Рассчитано дл CiobtesNOS HCt:
Вычислено, %: С 60,83; Н 8,30; N 4,43;
Найдено, %: С 61,09; Н 8,32; N 4,44;
Масс-спектроскопи : 280 (6), 279(28), 252(8), 251(23), 250(100), 179(74), 98(50).
ЯМР (): д 7,10 (t,,01 Гц, Ж), 6,75 (d, ,89 Гц, 1 Н), 6,63 (d, J 7,97, 1 Н), 4,30 (м, 1Н), 3,78 (t, ,30 Гц, 1Н), 3,20 (м, 1 Н), 2,89 (м, 1 Н), 2,56(м, 5Н), 2,45(s, 3H). 1,48 (секстет, ,32 Гц, 4Н), 0,91 (,31 Гц, 6Н).
Как было отмечено, соединени изобретени вл ютс промежуточными продуктами дл синтеза соединений формулы II и III - антагонистов по отношению к св зи дл 5-НТ|д рецепторов.
Способ, определ ющий антагонистическое действие при 5-НТ|д рецепторах, включает в себ введение млекопитающим животным необходимого фармацевтически эффективного количества соединений формулы II и III.
Термин фармацетивчески эффективное количество означает количество соединений формул Н и III, которое было бы способно св зывать серотонин la рецепторы. Специальные дозировки вводимых соединений согласно изобретению, конечно, будут определены специальными указани ми в каждом конкретном случае отдельно, включа , например, соединение, которое вводитс , путем введени , а также услови обработки лечени . Обычна дозировка в основном содержит 0,01 - 20 мг/кг активного соединени изобретени . Предпочтительными вл ютс дозировки 0,05 - 10 мг/кг, в идеальном случае они составл ют 0,1-5 мг/кг.
Эти соединени можно вводить в организм различными пут ми, включа стоматическое , в пр мую кишку, подкожно, внутривенно, внутримышечно и в носовую полость. Особенностью соединений формул И и III вл етс то, что они экстремально селективны по своему действию относительно серотонина IA рецепторов и не дей
ствуют на другие серотониновые рецепторы.как разницу между радиоактивностью св зи
Как было показано, на многие функциив отсутствие и в присутствии 10 М намечен
оказывают действие ответвлени серознойного 8-OH-DPAT.
нервной системы. Соединени формул II и IIIРезультаты, полученные с различными
как полагают, обладают способностью ле-5 соединени ми формулы И, приведены ниже в
чить от 5-НТ-медитональных состо ний мле-табл. 1. В табл. -1, в первой колонке приведекопитающих животных и устран ть такиены номера примеров, из которых были вырасстройства , как сексуальные расстройст-браны соединени , следующие шесть
ва, расстройства питани , депрессию, алко-колонок показывают структуру этих соедиголизм , болевые ощущени , старческое10 нений, отвечающих общей формуле, привеслабоумие , состо ние беспокойства и при-денной верху, следующа колонка
вычку к курению. Следовательно, изобрете-показывает соли соединени и в последней
ние, кроме того, обеспечивает способыколонке приведено количество испытуемого
лечени перечисленных расстройств присоединени , выраженное в наномол рных
введении их в дозах, установленных выше,15 единицах концентрации, которое необходиобеспечивающих действие у млекопитаю-мо дл того, чтобы ингибировать св зывание
щих животных при 5-НТ-рецепторах.H-8-OH-DPAT50%, а в таблице это показано,
Провели следующие эксперименты дл как ICso.
того, чтобы продемонстрировать способ-Активность соединений II при введении ность соединений формул II и III, оказывать20 их в организм стоматически определ ли по действие на серотонин la рецепторы.сравнению с литературными данными дл Самцы крыс Spraque-Dawley весом 110-аналога по структуре и действию. Таким об- 150 г поместили в Purina Chowat libitum поразом, соединение, которое надлежало ис- крайней мере на 3 дн , прежде чем их вз липытать, вводили самцам крыс Spraque Dawley дл исследовани . Крыс убили, отрезав у них25 стоматически, причем дл каждой группы бы- головы. Мозг быстро удалили и кору головно-ли вз ть п ть крыс. Крысы были уничтожены го мозга вскрыли при 4°С.спуст 2 ч после введени , измерили концен- Мозговые ткани гомогенизировали втрацию в головном мозге 5-гидроксииндолук- 0,32 М растворе сахарозы. После центрифу-сусной кислоты (5-HIAA), метаболит 5-НТ. Из гировани 1000 q в течение 10 мин, а затем. 30 табл. 2 следует, что в головном мозге пропри 1700 q в течение 20 мин осадили сыруюизошло уменьшение концентрации 5-HIAA. фракцию. Шарик суспендировали в 100 объемах 50 мМ транс-HCI, рН 7,4 выдерживали1Оказалось, что минимально эффективна при 37°С в течение 10 мин и центрифугиро-доза дл гидроксисоединени (8-OH-DPAT) вали в течение 10 ми 5000 q. Процесс повто-35 при введении его стоматически составл ет рили и окончательно полученный шарикоколо 10 мг/кг, в то врем как дл соединени суспендировали в замороженную льдом111. (Y-СНз)минимально эффективна доза со- трис-HCI. рН 7,4. С помощью метода радио-ставл ет примерно в дес ть раз меньше, то активной метки специально помеченныйесть около 1 мг/кг.
тритием 8-гидрокси-2-дипропиламино-40 Эти результаты отличаютс от тех. кото- 1,2,3,4-тетрагидронафталин (3Н-8-ОН-ОРАТ)рые получаютс дл соединений, вводимых идентифицировали, как 5-НТ|д рецепторы. подкожно (по минимально эффективной до- Св зывание (3H-8-OH-DPAT) проводилизе). Оказалось, что 8-OH-DPAT эффективно по известному методу, выделенные мембра-при дозе около 0,08 кг/кг, в то врем как ны из коры головного мозга выдерживали45 соединение III (Y-СНз) примерно в дес ть раз при 37°С в течение 10 мин в 2 мл 50 мМменее эффективно, так как его минимально трис-HCI рН 7,4, 10 М паррилина, 0,6 мМэффективна доза составл ет около 0,3 аскорбиновой кислоты и 0,4 нм Н-8-ОН-мг/кг.
Claims (1)
- DPAT. Св зывание прекращали путем филь-Формула изобретени трации образца при пониженном давлении50 Способ получени оптически активного через стекл нный фильтр. Фильтры дваждыбромзамещенного 2-амино-1,2,3,4-тетрагид- промыли 54 мл охлажденного льда буфера иронафталина общей формулы I поместили в сцинтилл ционные ампулы с 10 мл PCS (Amersham/searle). Радиоактив-Q. ность измер ли с помощью жидкостного55 сцинтилл ционного спектрометра. Намечен-f lT ный 8-OH-DPAT при 10 мМ также включили в отдельный образец дл установлени неспецифического св зывани . Специфическое св зывание H-08-OH-DPAT определ лиилиHK, R1%,где Ri-Ci-O-алкил;R2 - водород или Ci-C/ алкил, отличающийс тем, что 8-бром-2-тет- ралон подвергают взаимодействию с оптически активным n-нитрофенетиламином и полученный 2-{ -метил-п-нитробензил)ами- нотетралин раздел ют на оптические изомеры в присутствии алканоилхлорида и полученный N- 1-(41-нитрофенил)-этил -N-(8- бром-2-тетрамин)-алкиламид формулы Игде Alk - С1-С4-алкил, восстанавливают до соответствующего амина, подвергают его гдегидрогенизации с отщеплением п-нитро- фенилэтила и выдел ют соединение общей формулы I, где RI - Ci-C4 - алкил и R2 - водород, или при необходимости, алкилиру- ют его и выдел ют соединение общей формулы I, где RI и Ra - С1-С4-алкил.Св зывание при 5НТ|д ин витроSlOln В-.Таблица 1Эффективность соединений при стоматическом введении YN{Pf)2 (HI)Таблица 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31575289A | 1989-02-27 | 1989-02-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU1826966C true RU1826966C (ru) | 1993-07-07 |
Family
ID=23225899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4743297A RU1826966C (ru) | 1989-02-27 | 1990-02-26 | Способ получени оптически активного бромзамещенного 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5637624A (ru) |
| EP (1) | EP0385658B1 (ru) |
| JP (2) | JP2954255B2 (ru) |
| KR (1) | KR900012890A (ru) |
| CN (2) | CN1031262C (ru) |
| AT (1) | ATE116289T1 (ru) |
| AU (1) | AU630671B2 (ru) |
| CA (2) | CA2362972A1 (ru) |
| DE (1) | DE69015384T2 (ru) |
| DK (1) | DK0385658T3 (ru) |
| ES (1) | ES2065478T3 (ru) |
| GR (1) | GR3015136T3 (ru) |
| HU (2) | HU209481B (ru) |
| IE (1) | IE65769B1 (ru) |
| IL (5) | IL109647A (ru) |
| MX (1) | MX19637A (ru) |
| NZ (1) | NZ232628A (ru) |
| PH (1) | PH27444A (ru) |
| PT (1) | PT93218B (ru) |
| RU (1) | RU1826966C (ru) |
| ZA (1) | ZA901277B (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3837809A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Merck Patent Gmbh | Tetralinderivate |
| DE69005625T2 (de) * | 1989-04-27 | 1994-05-11 | Upjohn Co | Substituierte 3-amino-chromane. |
| US5420151A (en) * | 1989-12-22 | 1995-05-30 | Aktiebolaget Astra | Chroman derivatives |
| US5616610A (en) * | 1989-12-22 | 1997-04-01 | Astra Aktiebolag | (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans |
| CA2048846A1 (en) * | 1990-08-15 | 1992-02-16 | Craig Steven Hoechstetter | Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes, 3-aminochromanes, and aminothiochromanes |
| ES2041211B1 (es) * | 1992-02-17 | 1994-05-16 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de nuevos dihidro y tetrahidronaftalenos. |
| SE9301732D0 (sv) * | 1993-05-18 | 1993-05-18 | Haakan Wilhelm Wikstroem | New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins |
| GB9514417D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Iaf Biochem Int | Novel heterocyclic compounds for the treatment of pain and use thereof |
| ID23503A (id) | 1997-07-01 | 2000-04-27 | Pfizer | Garam-garam sertralina dan bentuk-bentuk sediaan lepas-lambat dari sertralina |
| FR2792529B1 (fr) * | 1999-04-26 | 2001-09-28 | Sod Conseils Rech Applic | Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des derives de 2-isoxazole-8-aminotetralines |
| WO2005037830A1 (en) * | 2003-10-10 | 2005-04-28 | Wyeth | Piperidinylchromen-6-ylsulfonamide compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| MX2007007480A (es) * | 2004-12-21 | 2007-07-20 | Hoffmann La Roche | Derivados de cromano y su uso como ligandos del receptor 5-ht. |
| BRPI0618206A2 (pt) * | 2005-11-03 | 2011-08-23 | Hoffmann La Roche | arilsulfonil cromanos como inibidores de 5-ht6, bem como composição farmacêutica, uso e processo para produção dos mesmos |
| EP2098511A1 (en) | 2008-03-07 | 2009-09-09 | Solvias AG | Process for preparing compounds containing a hydronaphtalene structure with an unsymmetrically substituted benzene ring |
| EP2338873A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-29 | Gmeiner, Peter | New aminotetraline derivatives |
| KR102020441B1 (ko) * | 2017-05-30 | 2019-09-11 | 주식회사 포스코 | 충전강관기둥 및, 강관기둥구조체 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3253037A (en) * | 1962-06-19 | 1966-05-24 | Ciba Geigy Corp | N-2-alkynyl-amino-benzocylo-alkanes |
| GB1037014A (en) * | 1963-08-02 | 1966-07-20 | Aspro Nicholas Ltd | Derivatives of 1-aminoindane |
| US3709996A (en) * | 1963-08-02 | 1973-01-09 | Aspro Nicholas Ltd | Pharmaceutical compositions containing n-cyclopropyl-1-aminoindane compounds and adapted for administration to obtain inhibition of monoamine oxidase enzyme and process |
| US3637740A (en) * | 1969-04-21 | 1972-01-25 | Pfizer | Aminobenzocycloalkane compounds |
| US3758640A (en) * | 1970-07-20 | 1973-09-11 | Hooker Chemical Corp | Opolymer and a polyester polymer composition comprising vinylmonomer butadiene polymer graft c |
| US3929891A (en) * | 1971-02-08 | 1975-12-30 | Hoechst Ag | Reduction of halonitroaromates using sulfited platinum on carbon catalysts |
| SE8004002L (sv) * | 1980-05-29 | 1981-11-30 | Arvidsson Folke Lars Erik | Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat |
| US4320148A (en) * | 1980-11-24 | 1982-03-16 | Smithkline Corporation | 2-Aminotetralin compounds, pharmaceutical compositions and method of producing central alpha1 agonist activity |
| JPH01503777A (ja) * | 1985-10-04 | 1989-12-21 | マツジヨ‐ニ‐ウインスロツプ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 縮合脂環式アミノアルコール類 |
| SE8605504D0 (sv) * | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Astra Laekemedel Ab | Novel chroman derivatives |
| DE3719924A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-30 | Bayer Ag | 8-substituierte 2-aminotetraline |
| CA1331191C (en) * | 1988-03-25 | 1994-08-02 | Bengt Ronny Andersson | Therapeutically useful tetralin derivatives |
| CA2026775C (en) * | 1989-01-09 | 1998-04-07 | Per Arvid Emil Carlsson | Halo substituted aminotetralins |
| JP2885317B2 (ja) * | 1989-01-31 | 1999-04-19 | 三菱化学株式会社 | 耐衝撃熱可塑性樹脂組成物の製造方法 |
-
1990
- 1990-02-20 IL IL109647A patent/IL109647A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-02-20 IL IL9346490A patent/IL93464A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-20 IL IL11471590A patent/IL114715A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-02-20 ZA ZA901277A patent/ZA901277B/xx unknown
- 1990-02-21 NZ NZ232628A patent/NZ232628A/en unknown
- 1990-02-21 CA CA002362972A patent/CA2362972A1/en not_active Abandoned
- 1990-02-21 CA CA002010542A patent/CA2010542C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-21 PT PT93218A patent/PT93218B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-02-22 DE DE69015384T patent/DE69015384T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-22 DK DK90301901.6T patent/DK0385658T3/da active
- 1990-02-22 EP EP90301901A patent/EP0385658B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-22 ES ES90301901T patent/ES2065478T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-22 AT AT90301901T patent/ATE116289T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-22 PH PH40083A patent/PH27444A/en unknown
- 1990-02-23 AU AU50144/90A patent/AU630671B2/en not_active Ceased
- 1990-02-23 MX MX1963790A patent/MX19637A/es unknown
- 1990-02-23 JP JP2044308A patent/JP2954255B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-23 KR KR1019900002287A patent/KR900012890A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-02-26 CN CN90100962A patent/CN1031262C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-26 HU HU901048A patent/HU209481B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-02-26 HU HU9202449A patent/HU221625B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-02-26 RU SU4743297A patent/RU1826966C/ru active
- 1990-02-26 IE IE68490A patent/IE65769B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-09 US US08/028,642 patent/US5637624A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-05-12 IL IL10964794A patent/IL109647A0/xx unknown
-
1995
- 1995-02-22 GR GR950400356T patent/GR3015136T3/el unknown
- 1995-05-27 CN CN95106177A patent/CN1051990C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-24 IL IL11471595A patent/IL114715A0/xx unknown
-
1999
- 1999-01-12 JP JP11005156A patent/JP3000016B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Wong et at. - J.Neutral Transm.,1985. 64. c. 251-269, * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU1826966C (ru) | Способ получени оптически активного бромзамещенного 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина | |
| DE60112269T2 (de) | Phenylethylamine und ringkondensierte varianten als pro-drugs von katecholaminen sowie ihre verwendung | |
| JP2008502684A (ja) | アルツハイマー病を治療するためのベータ−セクレターゼ阻害剤として有用なピロリジン−３−イル化合物 | |
| PL171921B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny PL PL PL PL PL | |
| FR2679903A1 (fr) | Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| JP2008503523A (ja) | 苦痛、うつ病及び（又は）不安障害の治療に使用するための飽和及び不飽和３−ピリジル−ベンゾシクロアルキルメチル−アミン類 | |
| NZ200526A (en) | 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamine derivatives | |
| EP0461986B1 (fr) | Dérivés d'hexahydroazépines, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0711272A1 (en) | Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists | |
| JPH09508893A (ja) | シグマ受容体のリガンドである 新規２−アリールアルケニルアザシクロアルカン誘導体、その製造方法及び治療薬としてのその使用 | |
| FR2659323A1 (fr) | Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| CA2168257A1 (en) | Aminoindanes and related compounds useful as calcium-channel antagonists | |
| EP2670402B1 (en) | Isolated compounds from turmeric oil and methods of use | |
| FR2463122A1 (fr) | Amides polyprenylcarboxyliques, procede de preparation de ceux-ci et composition pharmaceutique a base desdits amides | |
| EP0407032B1 (en) | Aromatic and heteroaromatic amines for treating depressions, cerebral insufficiency disorders or dementia | |
| AU610492B2 (en) | 5-substituted octahydroindolizine analgesics compounds and 7-keto intermediates | |
| JP2004010617A (ja) | アザ二環式ロートマーゼ阻害剤 | |
| US4927819A (en) | Cyclo-octane neuroprotective agents | |
| DE60212153T2 (de) | Tetrahydropyranderivate und ihre verwendung als therapeutika | |
| US20170049723A1 (en) | Isolated compounds from turmeric oil and methods of use | |
| US6342511B1 (en) | Phencyclidine derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing same | |
| JPH10231245A (ja) | アルキルアミン誘導体 | |
| DD264427A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cyycloalkano (1.2-b)indolsulfonamiden | |
| JP2500279C (ru) | ||
| UA76491C2 (en) | Cyclohexyl sulphones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: MM4A Effective date: 20040227 |