JP3000016B2

JP3000016B2 - 光学活性な２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレンおよび３―アミノクロマンの製法

Info

Publication number: JP3000016B2
Application number: JP11005156A
Authority: JP
Inventors: マイケル・エドワード・フラーフ; ジョーン・メーナート・シャウス; ロバート・ダニエル・タイタス
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1989-02-27
Filing date: 1999-01-12
Publication date: 2000-01-17
Anticipated expiration: 2015-01-17
Also published as: JPH02268151A; CN1045099A; IL114715A; IE65769B1; MX19637A; NZ232628A; HUT53354A; GR3015136T3; JP2954255B2; EP0385658B1; RU1826966C; CA2010542C; HU9202449D0; PT93218A; EP0385658A1; ES2065478T3; AU5014490A; IL93464A; KR900012890A; DK0385658T3

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性な２−ア
ミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンおよび３
−アミノクロマンの製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】最近、数年の間に、神経伝達物質セロト
ニン（５−ヒドロキシトリプトアミン-- ５−ＨＴ）
が、食欲、記憶、体温調節、睡眠、性的行動、不安、鬱
病、および幻覚行動を含む多くの生理学的現象と直接的
または間接的に関連していることが明らかになってきた
[グレノン（Glennon,R.A., J. Med. Chem. 30, 1 （198
7））]。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】５−ＨＴレセプターに
は複数のタイプがあることは認識されている。これらの
レセプターは、５−ＨＴ₁、５−ＨＴ₂および５−ＨＴ₃
レセプターとして分類されており、最初の５−ＨＴ₁は
さらにサブクラス、５−ＨＴ_1A、５−ＨＴ_1B、５−ＨＴ
_1Cおよび５−ＨＴ_1Dに分けられている。本発明者らは５
−ＨＴ_1Aレセプターで高い結合親和性を示す化合物群を
見いだした。この化合物群は、その５−ＨＴ_1Aアゴニス
ト活性のために、例えば性的機能不全、不安、鬱病およ
び食事障害、例えば食欲不振などの治療に有用である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、５−ＨＴ_1Aレ
セプターでの選択的なアゴニストである新規な環置換２
−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンおよ
び３−アミノクロマンの製造方法を提供するものであ
る。さらに詳細には、本発明は、式[Ｉ]：

【化１】 [式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、アリル、またはシクロ
プロピルメチルであり、Ｒ₁は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キル、アリル、シクロプロピルメチル、またはアリール
（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）であり、Ｒ₂は水素原子またはメ
チルであり、Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり、Ｒ₃は
Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、置換アリール、アリール
（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、置換アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル）、またはＣ₅〜Ｃ₇シクロアルキルであり、ｎは０、
１、または２である]で示される化合物およびその医薬
的に許容される酸付加塩を提供するものである。

【０００５】本発明はまた、式[I]：

【化２】 [式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、アリル、またはシクロ
プロピルメチルであり、Ｒ₁は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キル、アリル、シクロプロピルメチル、またはアリール
（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）であり、Ｒ₂は水素原子またはメ
チルであり、Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり、Ｒ₃は
Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、置換アリール、アリール
（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、置換アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル）、またはＣ₅〜Ｃ₇シクロアルキルであり、ｎは０、
１、または２である]で示される化合物またはその医薬
的に許容される酸付加塩、ならびに医薬的に許容される
担体、希釈剤、または賦形剤からなる医薬製剤を提供す
るものである。

【０００６】また、本発明は、５−ＨＴ_1Aレセプターで
の生物学的応答を生じせしめる方法を提供するものであ
る。さらに詳細には、哺乳動物において５−ＨＴ_1A部位
の活性化の減少と関連する種々の疾患を処置する方法を
提供するものである。これら疾患としては、不安、鬱
病、性的機能不全、および食事障害が挙げられる。これ
らの方法のいずれにおいても、式[I]：

【化３】 [式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、アリル、またはシクロ
プロピルメチルであり、Ｒ₁は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キル、アリル、シクロプロピルメチル、またはアリール
（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）であり、Ｒ₂は水素原子またはメ
チルであり、Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり、Ｒ₃は
Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、置換アリール、アリール
（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、置換アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル）、またはＣ₅〜Ｃ₇シクロアルキルであり、ｎは０、
１、または２である]で示される化合物またはその医薬
的に許容される酸付加塩が用いられる。

【０００７】また、本発明は、本発明の化合物のうちの
いくつかの化合物の製造における中間体として有用な新
規なクロマン類を提供するものである。これらの化合物
は、下記式：

【化４】 [式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、アリル、またはシクロ
プロピルメチルであり、Ｒ₁は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キル、アリル、シクロプロピルメチル、またはアリール
（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）であり、Ｒ₂は水素原子またはメ
チルである]で示される化合物である。さらに、本発明
は、本発明化合物の製造において有用な新規なリチウム
中間体を提供するもの、および該中間体を用いる方法を
提供するものでもある。リチオ化合物は、式：

【化５】 [式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、アリル、またはシクロ
プロピルメチルであり、Ｒ₁は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キル、アリル、シクロプロピルメチル、またはアリール
（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）であり、Ｒ₂は水素原子またはメ
チルであり、Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｏ−である]で示さ
れる化合物である。

【０００８】リチオ中間体を用いる本発明の製造方法の
態様は、式：

【化６】 [式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、アリル、またはシクロ
プロピルメチルであり、Ｒ₁は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キル、アリル、シクロプロピルメチル、またはアリール
（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）であり、Ｒ₂は水素原子またはメ
チルであり、Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり、Ｒ₃は
Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、置換アリール、アリール
（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、置換アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル）、またはＣ₅〜Ｃ₇シクロアルキルである]で示され
る化合物の製造方法であって、式：

【化７】（式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＸは上記定義と同じであ
る）で示される化合物とアルキルリチウムとを反応させ
て、対応する８−リチオ化合物を製造し、該８−リチオ
化合物と式：Ｒ₃−Ｓ−Ｓ−Ｒ₃ （式中、Ｒ₃は上記定義と同じである）で示される化合
物とを反応させることからなる製造方法である。

【０００９】上記の各式において、用語「Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キル」とは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状のアルキル鎖を意味する。該Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびt
−ブチルが挙げられる。用語「アリール」とは、炭素環式
または複素環式の芳香族構造を意味する。該環式構造と
しては、フェニル、ナフチル、フリル、ピリジル、チエ
ニル等が挙げられる。アリール基は、環置換基を含んで
いてよい。代表的な環置換基の例としては、Ｃ₁〜Ｃ₃ア
ルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロキ
シ、Ｃ₁〜Ｃ₃チオアルキル、トリフルオロメチル等が挙
げられる。上記の用語「Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ」とは、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキ
シのいずれかを意味し、用語「ハロゲン原子」とは、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子のいずれ
かを意味し、用語「Ｃ₁〜Ｃ ₃チオアルキル」とは、メチル
チオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、およびイソプロ
ピルチオのいずれかを意味する。

【００１０】本発明化合物の全てが、哺乳動物において
５−ＨＴ_1Aレセプターの活性化の減少と関連する種々の
疾患の処置に有用であり、該化合物のうちいくつかはよ
り好ましい。すなわち、Ｒ₂が水素原子であるものがよ
り好ましい。ＲおよびＲ₁は、好ましくは両者ともＣ₁〜
Ｃ₄アルキルであり、さらに好ましくは両者ともｎ−プ
ロピルである。また、ｎは好ましくは０である。Ｒ₃は
好ましくはＣ₁〜Ｃ₈アルキル、置換アリール、または置
換アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）であり、最も好ましく
はメチルである。本発明化合物は、下記式：

【化８】（式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘおよびｎは、前記定義
と同じである）において*印を付した炭素原子によって
示される不斉炭素原子を有している。故に、各化合物
は、個々のd−およびl−立体異性体ならびに該異性体の
ラセミ混合物として存在している。したがって、本発明
化合物は、dl−ラセミ化合物だけではなく、これらの個
々の光学活性d−およびl−異性体を含む。さらに、Ｒ₂
がメチルである場合、Ｒ₂置換基の位置に第２不斉炭素
原子が存在し、別のクラスの立体異性体を生じる。

【００１１】前述したとおり、本発明は前記式[Ｉ]によ
って定義された化合物の医薬的に許容される酸付加塩を
含む。本発明化合物はアミンであるので、該化合物はそ
のままで塩基性であり、従って、多くの無機酸および有
機酸のいずれかと反応して、医薬的に許容される酸付加
塩を形成する。本発明化合物の遊離アミンは、通常、室
温で油状体であり、取り扱いおよび投与の容易さのため
に、遊離アミンをこれらの対応する医薬的に許容される
酸付加塩に転換するのが好ましい。なぜなら、後者は、
通常、室温で固体であるからである。このような塩を形
成するのに通常用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ならびにｐ
−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、
ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエ
ン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸が挙げられる。した
がって、このような医薬的に許容される塩の例として
は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫
酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩（monohydrogenphosph
ate）、リン酸二水素塩（dihydrogenphosphate）、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、
酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、
アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘ
プタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、ブチル−１,４−二酸塩、ヘキシ
ン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安
息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニ
ルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフ
タレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン
酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。好ましい、医薬
的に許容される酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸のよ
うな鉱酸を用いて形成された塩、およびマレイン酸のよ
うな有機酸を用いて形成された塩である。また、これら
の塩は、水またはエタノールのような有機溶媒との溶媒
和物を形成しているものであってもよい。このような溶
媒和物は、本発明化合物として含まれる。

【００１２】以下に、本発明の範囲内の化合物を挙げ
る：１−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−８
−メチルチオ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ
ン、２−エチルアミノ−８−エチルチオ−１,２,３,４
−テトラヒドロナフタレン、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベ
ンジルアミノ）−８−メチルチオ−１,２,３,４−テト
ラヒドロナフタレン、２−ジアリルアミノ−８−エチル
チオ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、１−メ
チル−２−ジエチルアミノ−８−エチルスルフィニル−
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、１−メチル−
２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−８−エタンスルホニ
ル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、１−メチ
ル−２−ベンジルメチルアミノ−８−メチルチオ−１,
２,３,４−テトラヒドロナフタレン、１−メチル−２−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−８−ｎ−プロピルチオ−
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−ジメチル
アミノ−８−ベンゼンスルホニル−１,２,３,４−テト
ラヒドロナフタレン、２−（ジ−シクロプロピルメチル
アミノ）−８−（ｐ−トルエンスルホニル）−１,２,
３,４−テトラヒドロナフタレン、２−（ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）−８−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル）
−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−エチル
アミノ−８−ｎ−プロピルチオ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロナフタレン、２−ｎ−ブチルアミノ−８−エチル
チオ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−８−ｎ−オクチルチオ−
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２−（ジ−ｎ
−プロピルアミノ）−８−メチルチオ−１,２,３,４−
テトラヒドロナフタレン、３−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）−５−メチルチオ−クロマン。

【００１３】本発明化合物は、当業者に周知の製造方法
によって製造することができる。Ｘが−ＣＨ₂−である
化合物は、好ましくは、８−ブロモ−２−テトラロンの
製造によって合成される。次に、８−ブロモ−２−テト
ラロンを所望のアミンを用いて還元的にアミノ化し、そ
の後、臭素置換基を所望のチオ置換基に置換する。これ
らの反応式を以下に示す：Ａ．８−ブロモ−２−テトラロンおよび８−ブロモ−１
−メチル−２−テトラロンの合成

【化９】Ｂ．還元的アミノ化

【化１０】Ｃ．リチウム化を介する臭素環置換基の置換

【化１１】上述のとおり、８−ブロモ−２−テトラロンは中間体で
あり、還元的アミノ化および適当なジスルフィドによる
処理を行うと、本発明化合物および／または本発明化合
物の製造における中間体として有用な化合物が得られ
る。テトラロンは、広範な認識された方法のいずれによ
っても入手可能である。例えば、塩化アルミニウムの存
在下、エチレンと、適当な環-置換フェニルアセチルク
ロリドとのフリーデル-クラフツ反応によって製造する
ことができる。

【００１４】本発明化合物においてＲ₂がメチルである
場合、メチル-置換８−ブロモ−２−テトラロンは、対
応する非置換８−ブロモ−２−テトラロンから製造する
ことができる。まず、８−ブロモ−２−テトラロンをピ
ロリジンで処理して、１,２−ジヒドロ−３−ピロリジ
ニル−ナフタレンを製造する。この後者をヨウ化メチル
によって処理し、酸性加水分解することによって、所望
の８−ブロモ−１−メチル−２−テトラロンが得られ
る。テトラロンを形成した後、選択されたアミンを用い
る簡単な還元的アミノ化によって本発明化合物の中間体
として有用な２−アミノ−８−ブロモ−１,２,３,４−
テトラヒドロナフタレンに転換することができる。テト
ラロンを、まず、アミンと反応させて、対応するエナミ
ンを形成し、その後、該エナミンを、ホウ水素化ナトリ
ウムを用いてテトラヒドロナフタレンに還元する。２−
アミノ−８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロナフ
タレンを用いて、アルキルリチウム、好ましくはｎ−ブ
チルリチウムを用いるリチウム化反応を介して新規なリ
チウム中間体を形成させることにより、本発明化合物を
製造することができる。次に、反応性リチウム中間体
を、適当なジスルフィドで処理して、本発明の８−チオ
化合物が製造される。該中間体および製造方法は、共
に、本発明の態様である。

【００１５】他方、８−ブロモ−２−テトラロンを、ま
ず保護し、次いでリチウム化し、適当なジスルフィドで
処理することができる。得られた８−チオ−２−テトラ
ロンは、脱保護の後、本発明化合物に還元的にアミノ化
することができる。Ｘが酸素原子である本発明化合物
は、５−ブロモ−３−クロマンを用いる以外は、上記の
とおり、還元的アミノ化および臭素置換によって、入手
することができる。この分子は、m−ブロモフェノール
で開始する複雑な反応順序によって製造することができ
る。詳細な反応順序は、以下の実施例で示す。すなわ
ち、炭酸カリウムの存在下、m−ブロモフェノールを臭
化アリルで処理して、アリル３−ブロモフェニルエー
テルを製造する。このエーテルを、Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ニリンの存在下、加熱することによって２−アリル−３
−ブロモフェノールに転換する。このフェノールを、ク
ロロ酢酸エチルと反応させることによって、２−アリル
−３−（カルボキシメトキシ）ブロモベンゼンのエチル
エステルに転換する。オゾンを用いる酸化に次いで還元
的後処理を行うことによって、アリル基をホルミルメチ
ル置換基に転換し、次いで、この置換基を、ジョーンズ
試薬を用いてカルボキシメチル置換基にさらに酸化す
る。得られる生成物は（２−カルボキシメチル−３−ブ
ロモ）フェノキシ酢酸のエチルエステルである。部分エ
ステルを、エタノールおよび塩化水素ガスを用いてジエ
チルエステルに転換する。カリウムt−ブトキシドの存
在下、ジエステルを、４−エトキシカルボニル−５−ブ
ロモ−３−クロマノンおよび２−エトキシカルボニル−
５−ブロモ−３−クロマノンの混合物に環化する。酸の
存在下、後者を加熱することによって、５−ブロモ−３
−クロマノンに転換する。８−チオ化合物は、メタ過ヨ
ウ素酸ナトリウムによる処理によって、本発明化合物で
もある、対応する８−スルフィニル化合物に酸化するこ
とができる。別の本発明化合物、８−スルホニル化合物
は、m−クロロ過安息香酸による８−スルフィニル化合
物の処理によって入手可能である。

【００１６】本発明のラセミ化合物の光学活性異性体
も、本発明の一部分である。このような光学活性異性体
は、上記製造方法によって各光学活性前駆体物質から製
造してもよく、またはラセミ混合物を分割することによ
って製造してもよい。この分割は、分割試薬の存在下、
クロマトグラフィー処理によって、または結晶化を繰り
返すことによって行うことができる。特に有用な分割試
薬は、d−およびｌ−酒石酸、d−およびｌ−ジトルオイ
ル酒石酸などである。本発明の他の態様は、本発明化合
物の光学活性異性体を製造する特定の方法に関する。上
述のとおり、本発明化合物は、一般にかつ都合よくは、
８−置換−２−テトラロンまたは５−置換−３−クロマ
ノンを介して製造される。これらの中間体のうちどちら
かを、光学活性α−フェネチルアミンによって還元的に
アルキル化してよく、その後、得られたジアステレオマ
ーの混合物は、クロマトグラフィーのような容認された
方法によって分離される。α−フェネチル部分の開裂に
よって、対応する置換された、光学活性２−アミノ−
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンまたは３−アミ
ノクロマンが製造される。フェネチル部分の除去に必要
な条件は、比較的厳しく、核テトラリンまたはクロマン
分子の完全な状態を崩壊する傾向がある。使用する特定
のα−フェネチルアミンがｐ−ニトロ−α−フェネチル
アミンである場合、開裂を、緩和な開裂条件だけを必要
とする非常に簡便で効果的な方法で行うことができる。
このような方法も本発明に含まれる。

【００１７】本発明に係るｐ−ニトロ−α−フェネチル
部分の開裂は、ｐ−ニトロ基の還元、次いで、得られた
ｐ−アミノ−α−フェネチル部分の酸触媒ソルボリシス
（加溶媒分解）によって行われる。ニトロ基の還元は、
例えば、三塩化チタン、水素化アルミニウムリチウム、
もしくは亜鉛／酢酸を含む広範な種類の還元試薬によっ
て、または接触水素添加によって行うことができる。室
温で、またはいくつかの例としては高い温度で、還元生
成物の一塩酸塩（または他の一塩基性塩）を水またはア
ルコールで処理すると、ソルボリシス的な開裂が起こ
る。ｐ−ニトロ−α−フェネチル部分を除去するための
特に好都合な条件は、白金触媒によるメタノール中での
アミン一塩酸塩の水素添加である。本発明化合物の中間
体として有用性の高い化合物は、対応する８−ブロモ−
テトラリンである。それらの光学活性な形態の８−ブロ
モ化合物は、慣用の方法を用いて入手することはできな
いが、ｐ−ニトロ−α−フェネチルアミンを使用する上
記方法を用いて製造できることがわかった。すなわち、
本発明は、光学活性な８−ブロモテトラリンを提供する
ものである。これらの化合物は、下記式：

【化１２】で示される化合物である。

【００１８】上記において、Ｒは水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルキル、アリル、またはシクロプロピルメチルであり、
Ｒ₁は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリル、シクロプ
ロピルメチル、またはアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）で
ある。本発明化合物の合成において初期の出発物質とし
て用いられる化合物は周知であり、当業者によって通常
用いられる標準的な製造方法によって容易に合成され
る。本発明の医薬的に許容される酸付加塩は、典型的に
は、等モル量または過剰量の酸と、本発明の１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレンまたはクロマンとの反応に
よって形成される。反応物を、一般に、ジエチルエーテ
ルまたはベンゼンのような相互溶媒中で混合し、通常、
約１時間〜１０日間以内に溶液から塩が沈澱し、この塩
を濾過によって単離することができる。

【００１９】以下に、実施例を挙げて、本発明化合物お
よびそれらの合成方法をさらに詳細に説明する。本実施
例は、如何なる観点からも本発明の範囲を制限するもの
ではなく、そのように解釈されるべきではない。特記し
ない限り、以下の実施例に示すＮＭＲデータは、対象化
合物の遊離塩基に関するものである。

【実施例】

【００２０】実施例１：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−チオメチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ
ンの製造Ａ．２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１,２,
３,４−テトラヒドロナフタレントルエン(２５ml)に８−ブロモ−２−テトラロン(３.０
g、１３.３ミリモル)を溶解した溶液に、ジ−ｎ−プロ
ピルアミン(３.５ml、２６ミリモル)およびp−トルエン
スルホン酸(１００mg、０.５２ミリモル)を添加した。
反応液を加熱還流し、ディーン-スターク・トラップで
水を集めた。４時間後、反応液を真空濃縮し、黒ずんだ
液体の８−ブロモ−２−ジプロピルアミノ−３,４−ジ
ヒドロナフタレンを得、すぐにこれをメタノール(５０m
l)および酢酸(５ml)に溶解した。次いで、この溶液にホ
ウ水素化ナトリウム(２.０g、５２.９ミリモル)を添加
し、混合液を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混
合液を６Ｎ塩酸で希釈し、室温で１時間撹拌し、次い
で、真空濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエー
テルで１回洗浄した。残った水相を、水酸化アンモニウ
ムによって強塩基性にし、ジクロロメタンで充分に抽出
した。これらの有機抽出物を合わせ、乾燥し(Ｎa₂Ｓ
Ｏ₄)、真空濃縮して、黒ずんだ油状体の標記化合物の粗
物を得た。塩基性アルミナを用いるクロマトグラフィー
(ジクロロメタン)による精製によって無色の油状体の生
成物を得た。塩酸塩が形成された。再結晶化(エタノー
ル／ジエチルエーテル)によって無色の結晶性固形物
(１.３０g、２８％、融点＝１５５℃)を得た。他方、テ
トラヒドロフラン(１００ml)に入れた８−ブロモ−２−
ジプロピルアミノ−３,４−ジヒドロナフタレン(４４.
４ミリモル)に、シアノホウ水素化ナトリウム(２.８６
g、４５.５ミリモル)を添加し、懸濁液を塩化水素で飽
和させた。４時間撹拌した後、反応混合液を水酸化ナト
リウム１５％水溶液(５００ml)中に注ぎ、さらに２時間
撹拌した。この混合液をジエチルエーテルで抽出し、こ
のエーテル抽出物を合わせて、水で洗浄し、塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し(Ｎa₂ＳＯ₄)、真空濃
縮して、淡橙色の油状体の標記化合物の粗物を得た。塩
基性アルミナクロマトグラフィー(ジクロロメタン)によ
る精製によって、淡黄色油状体の生成物(７.８g、５７
％)を得た。元素分析(Ｃ₁₆Ｈ₂₄ＮＢr・ＨＣl): 理論値：Ｃ 55.42；Ｈ 7.27；Ｎ 4.04 測定値：Ｃ 55.53；Ｈ 7.22；Ｎ 3.84。ＭＳ：311(17)、309(16)、282(100)、280(100)、211(3
0)、209(32)、130(92)、129(54)、128(40)、115(32)、7
2(43)。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.6-7.25(m、1H)、7.2-6.9(m、2H)、
3.35-2.80(m、5H)、2.80-2.40(m、4H)、2.40-1.20(m、6
H)、1.19-0.80(t、J=7 Hz、6H)。Ｂ．２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メチルチオ−
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン −７８℃でテトラヒドロフラン(２０ml)に８−ブロモ−
２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロナフタレン(６００mg、１.９３ミリモル)を溶解し
た溶液に、ヘキサンにｎ−ブチルリチウムを溶解した溶
液(１.６Ｍ、１.９ml、３.０４ミリモル)を添加した。
この溶液を−７８℃で１時間撹拌すると、淡橙色の溶液
を形成した。ジメチルジスルフィド(０.２４ml、３.０
０ミリモル)を添加し、反応混合液を徐々に室温まで温
めた。この無色の液体を水で希釈し、ジクロロメタンで
抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせて、乾燥し
(Ｎa₂ＳＯ₄)、真空濃縮して、淡黄色油状体の粗生成物
を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタ
ン中３％メタノール＋tr.ＮＨ₄ＯＨ)によって精製し
て、無色の粘性油状体の生成物(４３０mg、８０％)を得
た。塩酸塩が形成された。再結晶(エタノール／ジエチ
ルエーテル)によって、無色の結晶性固形物(融点＝１８
５℃)を得た。元素分析(Ｃ₁₇Ｈ₂₇ＮＳ・ＨＣl)：理論値：Ｃ 65.04；Ｈ 8.99；Ｎ 4.46 測定値：Ｃ 65.25；Ｈ 9.13；Ｎ 4.47。ＭＳ：277(31)、251(10)、250(29)、248(100)、177(9
0)、132(15)、130(69)、128(50)、127(48)。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.13-6.68(m、3H)、3.20-2.68(m、4
H)、2.62-2.33(m、4H)、2.44(s、3H)、2.12-1.81(m、1H)、
1.72-1.20(m、6H)、1.00-0.86(6、J=7 Hz、6H)。

【００２１】実施例２：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−チオエチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ
ンの製造実施例１に記載の方法を用いて、８−ブロモ−２−ジ−
ｎ−プロピルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフ
タレン(９３０mg、３.０ミリモル)とジエチルジスルフ
ィド(０.４０ml、３.３ミリモル)とを反応させて、淡黄
色油状体の標記生成物の粗物を得た。フラッシュクロマ
トグラフィー(ヘキサン中３３％ジエチルエーテル＋tr.
ＮＨ₄ＯＨ)による精製によって、無色油状体の目的生成
物(６５０mg、７４％)を得た。フマル酸塩が形成され
た。再結晶(エタノール／ジエチルエーテル)によって、
無色の結晶性固形物(融点＝１０５〜１０７℃)を得た。元素分析(Ｃ₁₈Ｈ₂₉ＮＳ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄)：理論値：Ｃ 62.09；Ｈ 8.28；Ｎ 2.83 測定値：Ｃ 61.87；Ｈ 8.42；Ｎ 3.11。ＭＳ：292(3)、290(16)、281(2)、280(8)、278(29)、25
0(18)、249(11)、207(5)、134(26)、119(10)、74(56)、
59(88)、44(78)。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.08-6.72(m、3H)、3.24-2.70(m、6
H)、2.70-2.36(m、4H)、2.16-1.86(m、1H)、1.76-1.20(m、
9H)、1.08-0.76(t、J=7 Hz、6H)。

【００２２】実施例３：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−チオフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ
レンの製造実施例１に記載の方法を用いて、８−ブロモ−２−ジ−
ｎ−プロピルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフ
タレン(９３０mg、３.０ミリモル)と、ジフェニルジス
ルフィド(７２０mg、３.３ミリモル)とを反応させ、無
色油状体の標記化合物を得た。フマル酸塩が形成され
た。再結晶(アセトン／ジエチルエーテル)によって、無
色の結晶(２７０mg、２０％、融点＝１３３〜１３５℃)
を得た。元素分析(Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＳ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄)：理論値：Ｃ 68.54；Ｈ 7.30；Ｎ 3.07 測定値：Ｃ 68.37；Ｈ 7.24；Ｎ 3.09。ＭＳ：339(16)、311(7)、310(25)、309(100)、239(2
4)、237(22)、161(28)、130(35)、129(40)、128(35)。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.18(s、5H)、7.04-6.80(m、3H)、3.0
8-2.72(m、4H)、2.32-2.27(m、4H)、2.11-1.63(m、1H)、1.
63-1.18(m、6H)、1.04-0.68(t、J=7 Hz、3H)。

【００２３】実施例４：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−チオベンジル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ
レンの製造実施例１に記載の方法を用いて、８−ブロモ−２−ジ−
ｎ−プロピルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフ
タレン(９３０mg、３.０ミリモル)と、ジベンジルジス
ルフィド(８４０mg、３.３ミリモル)とを反応させて、
淡黄色油状体の標記化合物の粗物を得た。フラッシュク
ロマトグラフィー(ジクロロメタン中３％メタノール＋t
r.ＮＨ₄ＯＨ)による精製によって、無色油状体の目的生
成物(６３０mg、６０％)を得た。再結晶(エタノール／
ジエチルエーテル)によって、無色の結晶性固形物(融点
＝１３７〜１３８.５℃)を得た。元素分析(Ｃ₂₃Ｈ₃₁ＮＳ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄)：理論値：Ｃ 69.05；Ｈ 7.51；Ｎ 2.98 測定値：Ｃ 69.28；Ｈ 7.47；Ｎ 2.86。ＭＳ：353(10)、325(17)、324(63)、262(21)、253(8)、
203(10)、161(10)、129(25)、127(19)、91(100)。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.32-6.68(m、8H)、4.06(s、2H)、3.1
6-2.62(m、4H)、2.62-2.24(m、4H)、2.16-1.80(m、1H)、1.
71-1.18(m、6H)、1.08-0.72(t、J=7 Hz、6H)。

【００２４】実施例５：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−メチルスルフィニル−１,２,３,４−テトラヒドロ
ナフタレンの製造メタンスルホン酸(０.１６ml、２.３３ミリモル)を含む
水(６０ml)の溶液に、２−ジプロピルアミノ−８−メチ
ルチオ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン(６３０
mg、２.３３ミリモル)を添加した。この溶液に、水(１
０ml)にメタ過ヨウ素酸ナトリウム(５５０mg、２.５７
ミリモル)を溶解した溶液を添加し、反応混合液を室温
で２日間撹拌した。反応混合液を塩基性にし(ＮＨ₄Ｏ
Ｈ)、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ
て、乾燥し(Ｎa₂ＳＯ₄)、真空濃縮し、淡黄色油状体の
標記化合物の粗物を得た。フラッシュクロマトグラフィ
ー(ジクロロメタン中３％メタノール＋tr.ＮＨ₄ＯＨ)に
よる精製によって、無色油状体の目的生成物(５８０m
g、８５％)を得た。フマル酸塩が形成された。再結晶
(エタノール／ジエチルエーテル)によって、無色の結晶
性固形物を得、これが非常に吸湿性であることがわかっ
た。真空デシケーター中で乾燥し(６０℃、１８時間)、
無色のガラス状物質(２６０mg、融点＝６３℃)を得た。元素分析(Ｃ₁₇Ｈ₂₇ＮＯＳ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄)：理論値：Ｃ 61.59；Ｈ 7.63；Ｎ 3.42 測定値：Ｃ 61.38；Ｈ 7.48；Ｎ 3.57。ＭＳ：294(3)、293(4)、291(1)、278(10)、277(14)、27
6(60)、266(12)、265(33)、264(100)、250(7)、249(2
8)、248(8)、193(46)。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.80-7.76(m、1H)、7.36-7.00(m、2
H)、3.28-2.20(m、8H)、2.76-2.62(d、J=3 Hz、3H)、2.20-
1.85(m、1H)、1.80-1.20(m、6H)、1.04-0.72(t、J=7 Hz、6
H)。

【００２５】実施例６：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−メチルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロナ
フタレンの製造トリフルオロ酢酸(２０ml)に２−ジプロピルアミノ−８
−メチルスルフィニル−１,２,３,４−テトラヒドロナ
フタレン(３５０mg、１.１９ミリモル)を溶解した溶液
に、トリフルオロ酢酸(５ml)にメタクロロ過安息香酸
(８０％、５１８mg、２.３８ミリモル)を溶解した溶液
を添加した。この溶液を室温で１８時間撹拌し、氷上に
注いだ。得られた混合液を塩基性にし(ＮＨ₄ＯＨ)、ジ
クロロメタンで充分に抽出した。有機抽出物を合わせ
て、乾燥し(Ｎa₂ＳＯ₄)、真空濃縮して、茶色油状体の
標記化合物の粗物を得た。フラッシュクロマトグラフィ
ー(ジクロロメタン中３％メタノール＋tr.ＮＨ₄ＯＨ)に
よる精製によって、淡橙色油状体の目的生成物(１１０m
g、３０％)を得た。マレイン酸塩が形成された。再結晶
(エタノール／ジエチルエーテル)によって、無色の固形
物(７０mg、融点＝１１３〜１１４℃)を得た。元素分析(Ｃ₁₇Ｈ₂₇ＮＯ₂Ｓ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄)：理論値：Ｃ 59.27；Ｈ 7.34；Ｎ 3.29 測定値：Ｃ 59.19；Ｈ 7.35；Ｎ 3.18。ＭＳ：309(3)、283(1)、282(8)、281(18)、280(100)、2
09(11)、130(45)。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.88-7.76(dd、J=3 Hz、7 Hz、1H)、7.
36-7.12(m、2H)、3.20-2.78(m、4H)、3.08(s、3H)、2.64-
2.38(m、4H)、2.20-1.84(m、1H)、1.80-1.14(m、6H)、1.08
-0.86(t、J=7 Hz、6H)。

【００２６】実施例７：２−ジメチルアミノ−８−チオ
メチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンの製造Ａ．２−ジメチルアミノ−８−ブロモ−１,２,３,４−
テトラヒドロナフタレンアセトニトリル(１００ml)に８−ブロモ−２−テトラロ
ン(４.５g、２０ミリモル)を溶解した溶液に、酢酸ナト
リウム(９.９g、１２０ミリモル)、シアノホウ水素化ナ
トリウム(８８０mg、１２０ミリモル)、ジメチルアミン
・塩酸塩(９.８g、１２０ミリモル)および４Ａシーブ
(２.０g)を添加した。混合液を室温で３日間撹拌した。
次いで、反応混合液をセライト支持体に通して濾過し、
濾液を氷と水のスラリーに注いだ。この溶液を酸性にし
(ＨＣl)、ジエチルエーテルで充分に抽出した。残った
水相を塩基性にし(ＮＨ₄ＯＨ)、ジクロロメタンで充分
に抽出した。これらの有機相を合わせて、乾燥し(Ｎa₂
ＳＯ₄)、真空濃縮し、黒ずんだ油状物を得た。フラッシ
ュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中５％メタノー
ル＋tr.ＮＨ₄ＯＨ)による精製によって、黄色油状体の
標記化合物(１.５g、３０％)を得た。ＭＳ：257(2)、256(10)、255(42)、254(18)、253(42)、
252(8)、240(7)、238(8)、174(13)、130(18)、129(4
0)、128(24)、115(20)、103(21)、84(43)、71(100)、70
(68)。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.55-7.18(m、1H)、7.16-6.85(m、2
H)、3.2-2.43(m、6H)、2.4(s、6H)、2.0-1.8(m、1H)。Ｂ．２−ジメチルアミノ−８−チオメチル−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン −７８℃でテトラヒドロフラン(２０ml)に２−ジメチル
アミノ−８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロナフ
タレン(７６０mg、３ミリモル)を溶解した溶液に、ヘキ
サンに入れたｎ−ブチルリチウム(１.６Ｍ、３.０ml、
４.８ミリモル)を添加した。この溶液を−７８℃で１時
間撹拌した。次に、この溶液にジメチルジスルフィド
(０.３３ml、４.１ミリモル)を添加し、得られた混合液
を室温まで温めた。淡黄色溶液を水で希釈し、酸性にし
(ＨＣl)、ジエチルエーテルで充分に抽出した。残った
水相を塩基性にし(ＮＨ₄ＯＨ)、ジクロロメタンで充分
に抽出した。これらの有機相を合わせて、乾燥し(Ｎa₂
ＳＯ₄)、真空濃縮して、淡黄色の油状物を得た。フラッ
シュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中３％メタノ
ール＋tr.ＮＨ₄ＯＨ)による精製によって、淡黄色油状
体の目的化合物(４２０mg、６３％)を得た。塩酸塩が形
成された。再結晶(アセトン／ジエチルエーテル)によっ
て無色の結晶性固形物(融点＝１７０℃)を得た。元素分析(Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＳ・ＨＣl)：理論値：Ｃ 60.56；Ｈ 7.82；Ｎ 5.43 測定値：Ｃ 60.87；Ｈ 7.94；Ｎ 5.43。ＭＳ：223(4)、222(10)、221(100)、220(6)、219(1)、2
06(9)、177(33)、71(52)。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.2-6.8(m、3H)、3.05-2.48(m、5H)、
2.45(s、3H)、2.40(s、6H)、2.15-2.00(m、1H)、1.7-1.5
(m、1H)。

【００２７】実施例８：シス−１−メチル−２−ジ−ｎ
−プロピルアミノ−８−チオメチル−１,２,３,４−テ
トラヒドロナフタレンの製造Ａ．１−メチル−８−ブロモ−２−テトラロントルエン(１７５ml)に８−ブロモ−２−テトラロン(１
０g、４４.４ミリモル)を溶解した溶液に、ピロリジン
(６.６ml)を添加し、この溶液を還流下で３時間撹拌し
た。揮発成分を真空除去して、茶色油状体の８−ブロモ
−３−ピロリジノ−１,２−ジヒドロナフタレンを得
た。p−ジオキサン(６０ml)に入れたこの油状物にヨウ
化メチル(２０ml、３２２ミリモル)を添加し、得られた
溶液を還流下で１８時間撹拌した。反応混合液を水(６
０ml)および酢酸(３.２ml)で希釈し、さらに３時間加熱
し続けた。この時間の後、溶液を室温まで冷却し、揮発
成分を真空除去した。残留物を水に懸濁し、ジエチルエ
ーテルで充分に抽出した。有機相を合わせ、ＮaＨＣＯ₃
飽和水溶液で洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、真空濃縮し
て、橙色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー
(ヘキサン中３３％ジエチルエーテル)による精製によっ
て、淡橙色油状体の標記化合物(６.８８g、６５％)を得
た。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.48-7.28(m、1H)、7.20-6.80(m、2
H)、4.0-3.67(q、J=7.2 Hz、1H)、3.40-2.16(m、4H)、1.48
-1.28(d、J=7.2Hz、3H)。Ｂ．シス−１−メチル−２−ｎ−プロピルアミノ−８−
ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンジクロロメタン(６０ml)に８−ブロモ−１−メチル−２
−テトラロン(４.０５g、１６.９ミリモル)を溶解した
溶液に、硫酸マグネシウム(３.０g、２５ミリモル)およ
びｎ−プロピルアミン(２.０ml、２４.４ミリモル)を添
加した。この混合液を室温で２０時間撹拌した。反応混
合液をセライト支持体に通して濾過し、濾液を真空濃縮
し、黒ずんだ残留物として１−メチル−２−ｎ−プロピ
ルイミノ−８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロナ
フタレンを得た。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.56-7.24(m、1H)、7.20-6.80(m、2
H)、4.20-3.88(q、J=7.2 Hz、1H)、3.56-2.0(m、6H)、1.88
-1.52(6重線、J=5.4Hz、2H)、1.44-1.32(d、J=7.2 Hz、3
H)、1.16-0.84 (t、J=5.4Hz、3H)。テトラヒドロフラン(６０ml)に前記の黒ずんだ残留物を
溶解した溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム(１.８
g、２９ミリモル)を添加し、この溶液を塩化水素で飽和
させた。得られた混合液を室温で１８時間撹拌した。次
いで、反応混合液を冷水(２００ml)に注ぎ、強い塩基性
にし(ＮaＯＨ)、２時間撹拌した。次いで、反応混合液
を酸性にし(ＨＣl)、ジエチルエーテルで充分に抽出し
た。残った水相を塩基性にし(ＮＨ₄ＯＨ)、ジクロロメ
タンで充分に抽出した。これらの有機相を合わせ、乾燥
し(Ｎa₂ＳＯ₄)、真空濃縮して、淡黄色油状物を得た。
フラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル中２
０％ヘキサン＋tr.ＮＨ₄ＯＨ)による精製によって無色
油状体の標記化合物(１.４７g、３１％)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.4-7.19(m、1H)、7.04-6.78(m、2
H)、3.60-3.08(m、1H)、3.00-2.41(m、4H)、1.90-1.35(m、
4H)、1.35-0.70(m、8H)。 [標記化合物のトランス-異性体も無色の油状物として単
離された(６８０mg、１４％)。]

【００２８】Ｃ．シス−１−メチル−２−ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ−８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ
ナフタレンアセトニトリル(３０ml)にシス−１−メチル−２−ｎ−
プロピルアミノ−８−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロナフタレン(１.４７g、５.２ミリモル)を溶解した
溶液に、１−ヨードプロパン(０.５９ml、５.８ミリモ
ル)およびプロトンスポンジ(２.２g、１０.４ミリモル)
を添加し、混合液を５０℃で１８時間撹拌した。無色の
懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮し、淡黄色油状物を得
た。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中２０％
ジエチルエーテル＋tr.ＮＨ₄ＯＨ)による精製によっ
て、無色のガラス体の目的化合物(３３０mg、２０％)を
得た。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.40-7.15(dd、J=3.2 Hz、7.2 Hz、1
H)、7.0-6.68(m、2H)、3.50-3.12(m、1H)、3.0-2.40(m、6
H)、2.0-1.68(m、2H)、1.68-1.20(m、5H)、1.20-1.04(d、J
=7.2 Hz、3H)、1.00-0.72(t、J=5.4 Hz、6H)。Ｄ．シス−１−メチル−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−チオメチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレ
ン −７８℃でテトラヒドロフラン(１０ml)にシス−１−メ
チル−２−ｎ−ジプロピルアミノ−８−ブロモ−１,２,
３,４−テトラヒドロナフタレン (３３０mg、１.０２ミリモル)を溶解した溶液に、ヘキ
サンに入れたｎ−ブチルリチウム(１.６Ｍ、１.１ml、
１.８ミリモル)を添加し、この溶液を−７８℃で１時間
撹拌した。黄色の溶液にジメチルジスルフィド(０.１１
ml、１.２２ミリモル)を添加し、溶液を室温まで温め
た。無色の溶液を水に注ぎ、酸性にし(ＨＣl)、ジエチ
ルエーテルで充分に抽出した。残った水相を塩基性にし
(ＮＨ₄ＯＨ)、ジクロロメタンで充分に抽出した。これ
らの有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Ｎa₂ＳＯ₄)、真空
濃縮し、無色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラ
フィー(ヘキサン中２０％ジエチルエーテル＋tr.ＮＨ₄
ＯＨ)による精製によって、無色の粘性油状体の目的化
合物(２４０mg、８１％)を得た。臭化水素酸塩が形成さ
れた。再結晶化(アセトン／ヘキサン)によって、無色の
結晶性固形物(融点＝１４９〜１５０℃)を得た。元素分析(Ｃ₁₈Ｈ₂₉ＮＳ・ＨＢr)：理論値：Ｃ 58.05；Ｈ 8.12；Ｎ 3.76 測定値：Ｃ 57.84；Ｈ 8.12；Ｎ 3.92。ＭＳ：293(1)、292(3)、291(10)、290(2)、266(1)、265
(6)、264(20)、262(100)、192(10)、191(65)、151(2
5)、144(66)、115(28)、72(42)。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：7.16-6.66(m、3H)、3.56-3.12(m、1
H)、3.00-2.44(m、6H)、2.40(s、3H)、2.00-1.68(m、2H)、
1.68-1.19(m、5H)、1.19-1.1d、J=7.2 Hz、3H)、1.00-0.70
(t、7.2 Hz、6H)。

【００２９】実施例９：(Ｒ)−２−ジ−ｎ−プロピルア
ミノ−８−チオメチル−１,２,３,４−テトラヒドロナ
フタレンおよび(Ｓ)−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８
−チオメチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン
の製造Ａ．Ｎ−[１−(４’−ニトロフェニル)エチル]−Ｎ−
(８−ブロモ−２−テトラリン)−アミン水３００mlにＮa₂ＣＯ₃５０gを溶解した溶液を用いて、
(Ｓ)−(−)−α−メチル−４’−ニトロベンジルアミン
の塩酸塩６６g(０.３０モル)をその遊離塩基に転換し
た。該遊離塩基をＣＨ₂Ｃl₂中に抽出した。次いで、こ
の溶媒を真空下で除去し、残留物をアセトニトリル７０
０mlに溶解した。この溶液に、連続して、ＨＯＡc４.５
ml(０.０８モル)、ＮaＣＮＢＨ₃４.９g(０.０８モル)、
８−ブロモ−２−テトラロン６５g(０.２９モル)および
３Ａモレキュラーシーブ２０gを添加した。この混合物
を窒素下で１６時間撹拌した。ＮaＣＮＢＨ₃３１.４g
(０.５０モル)をさらに添加し、次いで、ＨＯＡc１３.
５ml(０.２４モル)を添加した。４時間後に更にＨＯＡc
２mlを追加し、このような添加を２時間置きにさらに２
回繰り返した。さらに１６時間撹拌した後、混合物を濾
過し、真空下、アセトニトリルをほとんど除去した。残
留混合物を冷Ｎa₂ＣＯ₃溶液に注ぎ、ＣＨ₂Ｃl₂で抽出し
た。この抽出物をＮaＣl溶液で洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾
燥した。ＣＨ₂Ｃl₂を蒸発させて、粘性の茶色油状体の
粗生成物を得た。この粗生成物をエーテル３００ml中に
入れ、次いで、３０％メタノール水溶液１.５lに酒石酸
５０gを溶解した溶液中に抽出した。水層を新しいエー
テルで２回洗浄し、次いでＮa₂ＣＯ₃飽和水溶液で塩基
性化し、ＣＨ₂Ｃl₂中に抽出した。この抽出物をＮaＣl
溶液で洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥した。真空下、溶媒を
除去して、琥珀色油状体の生成物８４.９g(収率７８％)
を得た。該化合物は、ＮＭＲ分析によれば純粋と思われ
た。

【００３０】Ｂ．Ｎ−[１−(４’−ニトロフェニル)エ
チル]−Ｎ−(８−ブロモ−２−テトラリン)プロピオン
アミド工程Ａで得た化合物(８４.９g、０.２３モル)をＣＨ₂Ｃ
l₂１lに溶解した。この溶液をトリエチルアミン７１ml
(０.５１モル)で処理し、次いで、塩化プロピオニル４
２ml(０.４８モル)でゆっくり処理した。混合液を１６
時間撹拌した。次いで、冷Ｎa₂ＣＯ₃溶液で処理した。
３時間、強く撹拌した後、ＣＨ₂Ｃl₂層を分離した。こ
の溶液を酒石酸水溶液で洗浄し、次いでＮa₂ＣＯ₃溶液
で洗浄した。Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥した後、ＣＨ₂Ｃl₂を蒸発
させて、アミドのジアステレオマー混合物の粗物１０１
gを得た。シリカゲル約４００gを含有するカラムを用い
るＨＰＬＣ装置("Ｐrep ５００")で２０〜３０gをクロ
マトグラフィーにかけることによってジアステレオマー
を分離した。溶媒系は、純粋なトルエンからトルエン中
２０％ＥtＯＡcまでの勾配液であった。カラムから得た
最初のジアステレオマー(Ｓ,Ｒ)の全重量は４９.６gで
あった。２番目のジアステレオマー(Ｓ,Ｓ)の重量は４
０.６gであった。両方のジアステレオマーは、共に粘性
の油状体であった。両方とも約２％トルエンを含んでい
た。少量の試料を厳重に乾燥した後、Ｓ,Ｓジアステレ
オマーについて満足な分析結果が得られた。Ｓ,Ｒジア
ステレオマーの試料において炭素の割合が僅かに高く、
臭素の割合が僅かに低く、これは、乾燥の後もなお微量
の溶媒が存在し続けていることを示唆していた。２つの
ジアステレオマーの収率は、各々、約４８％および４０
％であった。(Ｓ,Ｒ)−ジアステレオマー：ＯＲ：[α]²⁵ ＋９.４゜ (Ｃ＝１０、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＢrＮ₂Ｏ₃)：理論値：C 58.48;H 5.38;N 6.49;Br 18.53 測定値：C 60.07;H 5.61;N 6.28;Br 17.76。ＭＳ：433(1)、431(１)、361(3)、359(3)、210(100)、2
08(100)、129(67)、57(54)。ＵＶ(ＥtＯＨ)：λ_max２７１nm(ε９６００)。ＩＲ(ＣＨＣl₃)：λ_max１６４２cm^-1。(Ｓ,Ｓ)−ジアステレオマー：ＯＲ：[α]²⁵ −１１４゜ (Ｃ＝１０、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＢrＮ₂Ｏ₃)：理論値：C 58.48;H 5.38;N 6.49;Br 18.53 測定値：C 58.66;H 5.43;N 6.37;Br 18.33。ＭＳ：433(1)、431(1)、361(5)、359(5)、210(100)、20
8(100)、129(99)、57(92)。ＵＶ(ＥtＯＨ)：λ_max２７３nm(ε９０００)。ＩＲ(ＣＨＣl₃)：λ_max１６４２cm^-1。

【００３１】Ｃ．(Ｓ,Ｒ)−Ｎ−[１−(４’−ニトロフ
ェニル)エチル]−Ｎ−(８−ブロモ−２−テトラリン)−
１−プロピルアミンＴＨＦ２００mlに工程Ｂで得たＳ,Ｒ−ジアステレオマ
ー４９g(０.１１４モル)を溶解した溶液を、ＴＨＦに入
れた氷冷１Ｍボラン２３０mlに徐々に添加した。次い
で、窒素下で２時間、この溶液を還流した。溶液を冷却
した後、ＭeＯＨ１００mlで注意深く処理した。この溶
液を１時間撹拌した。真空下で溶媒を蒸留し、残留物を
ＤＭＳＯ２５０mlと水３０mlとの混合液に入れた。こ
の溶液を蒸気浴上で１時間加熱した。次いで、冷却し、
ＣＨ₂Ｃl₂で抽出した。抽出物をＮaＣl溶液で洗浄し、
Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥させた。ＣＨ₂Ｃl₂を蒸発させ、エーテ
ル１lに溶解し、エーテルに入れた２.６ＭＨＣl５０ml
を添加することによって、遊離塩基の粗物をそのＨＣl
塩に転換した。この塩を回収し、新しいエーテルで洗浄
した。乾燥した塩５０.４g(収率９７％)を充分に分析し
た。ＯＲ：[α]²⁵ ＋２８゜ (Ｃ＝１０、ＭeＯＨ)。元素分析(Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＢrＮ₂Ｏ₂・ＨＣl)：理論値：Ｃ 55.58；Ｈ 5.78；Ｎ 6.17；Ｃl 7.81；Ｂr
17.61 測定値：Ｃ 55.32；Ｈ 5.94；Ｎ 5.97；Ｃl 7.61；Ｂr
17.33。ＭＳ：418(14)、416(15)、389(73)、387(71)、240(6
1)、238(68)、130(100)、104(59)。ＵＶ(ＥtＯＨ)：λ_max２６７nm(ε１０,０００) Ｄ．(Ｓ,Ｓ)−Ｎ−[１−(４’−ニトロフェニル)エチ
ル]−Ｎ−(８−ブロモ−２−テトラリン)プロピルアミ
ン工程Ｃに記載の還元方法を用いて、類似のアミドのＳ,
Ｓジアステレオマー４０g(０.０９３モル)を還元した。
元素分析の結果、収率９８％で得たＨＣl塩の粗物が僅
かに不純物を含んでいることがわかった。ＯＲ：[α]²⁵ −９４゜ (Ｃ＝１０、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＢrＮ₂Ｏ₂・ＨＣl)：理論値：Ｃ 55.58；Ｈ 5.78；Ｎ 6.17 測定値：Ｃ 55.13；Ｈ 5.94；Ｎ 5.69。ＭＳ：418(21)、416(20)、389(79)、387(78)、240(5
4)、238(57)、130(100)、104(74)。ＵＶ(ＥtＯＨ)：λ_max２６９nm(ε１０,０００) Ｅ．(Ｒ)−８−ブロモ−２−(Ｎ−プロピルアミノ)テト
ラリンＭeＯＨ２００mlに工程Ｃで得たＨＣl塩(Ｓ,Ｒジアステ
レオマー)１２.５g(２７.６ミリモル)を溶解した溶液
を、硫化した５％Ｐt／Ｃの０.５gによって、４０psiで
８時間水素化した。触媒を濾取した後、真空下で加熱せ
ずにＭeＯＨをほとんど蒸発させた。残ったメタノール
スラリーをエーテルで完全に洗浄して、標記化合物のＨ
Ｃl塩６.５５g(収率７８％)を得た。追加の精製をせず
に、充分な分析結果が得られた。ＯＲ：[α]²⁵ ＋５４°(Ｃ＝８、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ₁₃Ｈ₁₈ＢrＮ・ＨＣl)：理論値：Ｃ 51.25；Ｈ 6.29；Ｎ 4.60；Ｂr 26.23；Ｃl
11.64 測定値：Ｃ 51.48；Ｈ 6.41；Ｎ 4.47；Ｂr 26.25；Ｃl
11.63 ＭＳ：269(24)、267(23)、240(63)、238(66)、211(3
0)、209(34)、130(85)、56(100)。ＮＭＲ(ＤＭＳＯd₆)：δ 0.97(t、3H)、1.71(6重線、2
H)、1.79(6重線、1H)、2.27(幅広d、1H)、2.75(qt、1H)、
2.88(幅広 t、2H)、2.96(多重線、2H)、3.25(qt、1H)、3.4
8(幅広多重線、1H)、7.12(t、1H)、7.18(d、1H)、7.49(d、
1H)、9.19(幅広 s、2H)。Ｆ．(Ｓ)−８−ブロモ−２−(Ｎ−プロピルアミノ)テト
ラリン上記製造法と類似の方法で工程Ｄで得たＳ,Ｓジアステ
レオマーアミンのＨＣl塩を水素化して、標記化合物の
ＨＣl塩を収率９４％で得た。この場合、粗生成物は少
量の不純物を示した。分析のために、少量の試料をi−
ＰrＯＨから再結晶した。ＯＲ：[α]²⁵ −５４°(Ｃ
＝１０、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ₁₃Ｈ₁₈ＢrＮ・ＨＣl)：理論値：Ｃ 51.25；Ｈ 6.29；Ｎ 4.60；Ｂr 26.23；Ｃl
11.64 測定値：Ｃ 51.31；Ｈ 6.30；Ｎ 4.41；Ｂr 26.44；Ｃl
11.81。ＭＳ：269(24)、267(23)、240(63)、238(66)、211(3
0)、209(34)、130(85)、56(100)。ＮＭＲ(ＤＭＳＯd₆)：δ 0.97(t、3H)、1.71(6重線、2
H)、1.79(6重線、1H)、2.27(幅広d、1H)、2.75(qt、1H)、
2.88(幅広 t、2H)、2.96(多重線、2H)、3.25(qt、1H)、3.4
8(幅広多重線、1H)、7.12(t、1H)、7.18(d、1H)、7.49(d、
1H)、9.19(幅広 s、2H)。Ｇ．(Ｓ)−８−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−２−アミ
ノテトラリンアセトニトリル(７５ml)に工程Ｆで製造した(Ｓ)−８−
ブロモ−Ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン(５.０
g、１８.６ミリモル)を溶解した溶液に、ヨウ化ｎ−プ
ロピル(３.０ml、３１ミリモル)を添加し、次いで、炭
酸カリウム粉末(４.０g、２９ミリモル)を添加し、反応
混合物を、週末の間、５０℃で撹拌した。次いで、反応
混合液を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮
し、黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ
ー(２：１ヘキサン：ジエチルエーテル＋tr.ＮＨ₄Ｏ
Ｈ)による精製によって、無色油状体の標記化合物(３.
６g、６２％)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：δ 7.39(d、J=8.01 Hz、1H)、6.98(m、
2H)、2.90(m、4H)、2.53(m、5H)、2.02(m、1H)、1.50(m、5
H)、0.91(t、J=7.30Hz、6H)。Ｈ．(Ｒ)−８−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−２−アミ
ノテトラリン工程Ｅで製造した(Ｒ)−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−２
−アミノテトラリン(１０.５g、３９.２ミリモル)を、
工程Ｇの記載に従って処理し、無色油状体の標記化合物
(９.６g、８０％)を得た。本化合物について記録された
ＮＭＲスペクトルは、工程Ｇの化合物について記録され
たＮＭＲスペクトルと一致した。

【００３２】Ｉ．(Ｓ)−８−チオメチル−Ｎ,Ｎ−ジプ
ロピル−２−アミノテトラリン・塩酸塩 −７８℃でテトラヒドロフラン(４００ml)に工程Ｇで得
た(Ｓ)−８−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−２−アミノ
テトラリン(１６.４g、５２.９ミリモル)を溶解した溶
液に、ヘキサンにｎ−ブチルリチウムを溶解した溶液
(１.６Ｍ、３９.７ml、６３.５ミリモル)を添加し、こ
の溶液をこの温度で１.５時間撹拌した。次いで、この
溶液に、ジメチルジスルフィド(９ml、１００ミリモル)
を添加し、反応混合液を室温まで徐々に温めた。次い
で、反応混合液を水で希釈し、１０％塩酸で酸性にし
た。次いで、混合水溶液をジエチルエーテルで１回抽出
し、エーテル相を廃棄した。残った水溶液を水酸化アン
モニウムで強い塩基性にし、次いで、ジクロロメタンで
充分に抽出した。有機抽出物を合わせて、塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラ
フィー(２：１ヘキサン：ジエチルエーテル＋tr.ＮＨ₄
ＯＨ)による精製によって、淡黄色油状物を得た。ジエ
チルエーテルに入れたこの油状物を、塩酸塩に転換し
た。結晶化(エタノール／ジエチルエーテル)によって、
無色の結晶性固体の標記化合物(１１.７g、７０％、融
点＝１７８.５〜１８０℃)を得た。ＯＲ：[α] (Ｈ₂Ｏ)＝−６５.１４°。元素分析(Ｃ₁₇Ｈ₂₇ＮＳ・ＨＣl)：理論値：Ｃ 65.04；Ｈ 8.99；Ｎ 4.46 測定値：Ｃ 65.32；Ｈ 9.13；Ｎ 4.48。ＭＳ：278(6)、277(19)、250(7)、249(20)、248(100)、
179(18)、178(23)、177(67)、130(47)、129(39)、128(3
2)。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：δ 7.13(t、J=9 Hz、1H)、7.00(d、J=9
Hz、1H)、6.90(d、J=9 Hz、1H)、2.95(m、4H)、2.50(m、5
H)、2.48(s、3H)、2.03(m、1H)、1.54(m、5H)、0.92(t、J=6
Hz、6H)。Ｊ．(Ｒ)−８−チオメチル−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−２−
アミノテトラリン・塩酸塩工程Ｈで得た(Ｒ)−８−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジプロピル−
２−アミノテトラリン(１７g、５４.８ミリモル)を工程
Ｉの記載に従って処理し、無色の結晶性固体の標記化合
物(１０.５g、６１％、融点＝１７７.５〜１７８.５℃)
を得た。ＯＲ：[α]²⁰(Ｈ₂Ｏ)＝＋６４.８５°。元素分析(Ｃ1₇Ｈ₂₇ＮＳ・ＨＣl)：理論値：Ｃ 65.04；Ｈ 8.99；Ｎ 4.46 測定値：Ｃ 65.32；Ｈ 9.02；Ｎ 4.50。

【００３３】実施例１０：３−(ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ)−５−メチルチオ−クロマン・塩酸塩の製造Ａ．アリル３−ブロモフェニルエーテルジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journ
al of Organic Chemistry, 26, 3631,(1961))に記載の
製造方法によって３−ブロモフェノールから、標記化合
物を収率９１％で合成した。Ｂ．２−アリル−３−ブロモフェノールヘルベチカ・ケミカ・アクタ(Helvetica Chemica Acta,
56(1), 14,(1973))の記載に従って、ジメチルアニリン
中でのオルソ・クライゼン転位によってアリル３−ブロ
モフェニルエーテルから標記化合物を合成した。Ｃ．２−アリル−３−(カルボキシメトキシ)ブロモベン
ゼンアセトニトリル(３５０ml)に工程Ｂで得た生成物(１５.
２g、７１.４ミリモル)を溶解した溶液に、クロロギ酸
エチル(９.６g、７８.５ミリモル)および炭酸カリウム
(１９.７g、１４３ミリモル)を添加した。反応混合液を
６０℃で６６時間撹拌した。この時間の後、反応混合液
を濾過し、真空濃縮し、淡黄色油状体の粗生成物を得
た。フラッシュクロマトグラフィー(１：１ヘキサン：
ジエチルエーテル)による精製によって、無色油状体の
目的化合物(１６.６g、７８％)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：δ 7.22(d、J=8.05 Hz、1H)、7.03(t、
J=8.12 Hz、1H)、6.70(d、J=8.26Hz、1H)、6.00(m、1H)、5.
02(m、2H)、4.64(s、2H)、4.27(q、J=7.22 Hz、2H)、3.67
(d、J=6.25 Hz、2H)、1.30(t、J=7.08Hz、3H)。

【００３４】Ｄ．２−ホルミルメチル−３−(カルボキ
シメトキシ)ブロモベンゼン無水エタノール(５００ml)に工程Ｃで得た生成物(１６.
６g、５５.５ミリモル)を溶解した溶液を、−７８℃に
冷却し、次いで、反応混合液中にオゾンを吹き込んだ。
２０分後、この溶液は、淡青色になり、出発物質の全て
が消費されていた(ＴＬＣ１：１ヘキサン：ジエチル
エーテル)。反応混合液を室温まで徐々に温めた。この
時点で、無色の固形物が沈澱し、懸濁液を再度−７８℃
に冷却した。ジメチルスルフィド(７.３ml、１００ミリ
モル)を滴下し、次いで、反応混合液を室温まで徐々に
温めた。揮発成分を真空除去し、淡黄色油状体の標記化
合物(１８.３g、１００＋％)を得た。ＩＲ(薄膜)：1022.5、1073.1、1189.7、1203.7、1725.
4、1754.7cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)：302(100)、300(90)。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：δ 9.70(s、1H)、7.25(d、J=8.06 Hz、
1H)、7.11(t、J=8.16 Hz、1H)、6.74(d、J=8.13 Hz、1H)、
4.62(s、2H)、4.22(q、J=7.14Hz、2H)、4.00(s、2H)、1.26
(t、J=6.81 Hz、3H)。

【００３５】Ｅ．２−カルボキシメチル−３−(エトキ
シカルボニルメトキシ)ブロモベンゼンアセトン(３００ml)に入れた工程Ｄで得た粗生成物約５
５ミリモルに、この溶液が鮮やかな橙色を維持するま
で、ジョーンズ試薬を添加した。徐々に温度を還流温度
まで上げると、濃緑色の固形物が形成された。イソプロ
パノールを添加して、過剰の三酸化クロムを分解し、次
いで、反応混合物を水で希釈し、次いで、ジエチルエー
テルで充分に抽出した。エーテル相を合わせて、次い
で、水で充分に洗浄した。残ったエーテル相を重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液(１００ml)で３回抽出した。次に、
これらの抽出物を塩酸(１０％)で強酸性にし、クロロホ
ルム：イソプロパノール(３：１)で充分に抽出した。有
機抽出物を合わせて、これを塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、黄
色の粘性油状体の標記化合物(１２.３g、７１％)を得
た。ＩＲ(薄膜)：1191.1、1205.8、1278.8、1449.3、1465.
3、1574.6、1171.1、1739.3、1754.8cm^-1。ＭＳ(ＦＤ)：318(100)、316(90)。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：δ 7.26(d、J=8.14 Hz、1H)、7.12(t、
J=8.17 Hz、1H)、6.75(d、J=8.12Hz、1H)、4.66(s、2H)、4.
25(q、J=6.84 Hz、2H)、4.04(s、2H)、1.29(t、J=7.22 Hz、3
H)。Ｆ．２−カルボキシメチル−３−(カルボキシメトキシ)
ブロモベンゼン，ジエチルエステル無水エタノール(４００ml)に工程Ｅで得た生成物(１２.
３g、３８.８ミリモル)を溶解した溶液を、塩化水素で
飽和させ、この溶液を室温で１８時間撹拌した。揮発成
分を真空除去し、淡茶色の油状物を得た。フラッシュク
ロマトグラフィー(１：１ヘキサン：ジエチルエーテ
ル)による精製によって、無色油状体の目的化合物(１
２.４g、９３％)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：δ 7.24(d、J=8.09 Hz、1H)、7.10(t、
J=8.53 Hz、1H)、6.73(d、J=8.13Hz、1H)、4.63(s、2H)、4.
21(m、4H)、3.97 (s、2H)、1.27(m、6H)。

【００３６】Ｇ．４−エトキシカルボニル−５−ブロモ
−３−クロマノンと２−エトキシカルボニル−５−ブロ
モ−３−クロマノンとの混合物テトラヒドロフラン(５０ml)に工程Ｆで得たジエステル
(６g、１７.４ミリモル)を溶解した溶液を、テトラヒド
ロフラン(２００ml)にカリウムt−ブトキシド(３.０９
g、３４.８ミリモル)を溶解した溶液に滴下した。次い
で、反応混合液を氷上に注ぎ、この溶液を１０％塩酸で
酸性にした。次いで、混合液をジエチルエーテルで充分
に抽出した。有機相を合わせて、塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、
黄色固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー
(１：１ヘキサン：ジエチルエーテル)による精製によ
って、２つの化合物を得た。２−エトキシカルボニル−
５−ブロモ−３−クロマノンは、無色の結晶体として得
られた(１.３g)。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：δ 7.25(d、J=8.10 Hz、1H)、7.05(m、
2H)、4.42(q、J=6.84 Hz、2H)、3.70(s、2H)、1.58(br s、1
H)、1．42(t、J=7.10 Hz、3H)。４−エトキシカルボニル−５−ブロモ−３−クロマノン
は淡黄色の粘性油状体として得られた(１.７g)。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：δ 7.26(d、J=8.14 Hz、1H)、7.18(t、
J=8.18 Hz、1H)、7.04(d、J=8.12Hz、1H)、4.90(s、1H)、4.
75(d、J=16 Hz、1H)、4.22(m、3H)、1.27(t、J=7.05 Hz、3
H)。環化した生成物の総収量は３.０g(５８％)であった。Ｈ．５−ブロモ−３−クロマノンメタノール(５ml)および１０％塩酸(３ml)に２−エトキ
シカルボニル−５−ブロモ−３−クロマノン(３００m
g、１ミリモル)を懸濁した懸濁液を還流温度で２時間加
熱した。固体は全ては溶解しなかったのでトリフルオロ
酢酸(１ml)を添加し、１８時間加熱し続けた。反応混合
液を水で希釈し、ジエチルエーテルで充分に抽出した。
エーテル相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
濃縮し、黄色のガラス状物質を得た。フラッシュクロマ
トグラフィー(１：１ヘキサン：エーテル)による精製
によって、淡黄色ガラス状の標記化合物(１２０mg、５
３％)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：δ 7.32(d、J=8.08 Hz、1H)、7.12(t、
8.19 Hz、1H)、7.02(d、J=8.05 Hz、1H)、4.41(s、2H)、3.6
9(s、1H)。

【００３７】Ｉ．５−ブロモ−３−ジ−ｎ−プロピル−
３−アミノクロマントルエン(２０ml)に工程Ｈから得た生成物(６２０mg、
２.７３ミリモル)を溶解した溶液に、ジプロピルアミン
(０.７ml、６ミリモル)およびp−トルエンスルホン酸
(１００mg、０.５２ミリモル)を添加し、一定量の水を
除去しながら(ディーン-スターク・トラップ)、混合液
を還流温度で加熱した。３時間後、反応混合液を室温ま
で冷却し、揮発成分を真空除去し、濃赤味-橙色の残留
物を得た。この物質をテトラヒドロフラン(４０ml)に溶
解し、シアノホウ水素化ナトリウム(４００mg、６.４ミ
リモル)を添加し、この溶液を塩化水素で飽和した。反
応混合液を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合
液を１５％水酸化ナトリウム(１００ml)に注ぎ、２時
間、強く撹拌した。次に、反応混合液をジエチルエーテ
ルで充分に抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空濃縮した。残留物を１０％塩酸に懸濁
し、水溶液をジエチルエーテルで１回抽出した。このエ
ーテル抽出物を廃棄し、残った水相を濃水酸化アンモニ
ウムで塩基性にし、次いで、ジクロロメタンで充分に抽
出した。有機相を合わせて、これを塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し
て、淡黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ
ー(４：１ヘキサン：ジエチルエーテル＋tr.ＮＨ₄Ｏ
Ｈ)による精製によって、無色油状体の標記化合物(４２
０mg、５０％)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：δ 7.16(d、J=7.77 Hz、1H)、6.98(t、
J=7.85 Hz、1H)、6.80(d、J=8.16Hz、1H)、4.28(m、1H)、3.
78(t、J=8.30 Hz、1H)、3.17(m、1H)、2.93(m、1H)、2.67
(m、1H)、2.53(t、J=7.42 Hz、4H)、1.49(6重線、J=7.32 H
z、4H)、0.91(t、J=7.28 Hz、6H)。Ｊ．３−ジ−ｎ−プロピル−アミノ−５−チオメチル−
クロマン・塩酸塩 −７８℃でテトラヒドロフラン(２５ml)に工程Ｉで得た
生成物(４２０mg、１.３５ミリモル)を溶解した溶液
に、ヘキサンにｎ−ブチルリチウムを溶解した溶液(１.
６Ｍ、２ml、３.２ミリモル)を添加し、得られた溶液を
−７８℃で１時間撹拌した。次いで、この混合液にジメ
チルジスルフィド(０.２５ml、２.５ミリモル)を添加
し、反応混合液を室温まで徐々に温めた。反応混合液を
水で希釈し、塩酸で酸性にした。次に、水相をジエチル
エーテルで充分に抽出し、エーテル抽出物を廃棄した。
残った水相を濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、ジク
ロロメタンで充分に抽出した。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空濃縮し、無色の油状物を得た。フラッシ
ュクロマトグラフィー(１：１ヘキサン：ジエチルエー
テル＋tr.ＮＨ₄ＯＨ)による精製によって、無色の粘性
油状物(２９０mg、７７％)を得た。塩酸塩が形成され
た。再結晶(エタノール／ジエチルエーテル)によって無
色結晶体の標記化合物(融点１８１〜１８３℃)を得た。元素分析(Ｃ₁₆Ｈ₂₅ＮＯＳ・ＨＣl)：理論値：Ｃ 60.83；Ｈ 8.30；Ｎ 4.43 測定値：Ｃ 61.09；Ｈ 8.32；Ｎ 4.44。ＭＳ：280(6)、279(28)、252(8)、251(23)、250(100)、
179(74)、98(50)。ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)：δ 7.10(t、J=8.01 Hz、1H)、6.75(d、
J=7.89 Hz、1H)、6.63(d、J=7.97Hz、1H)、4.30(m、1H)、3.
78(t、J=8.30 Hz、1H)、3.20(m、1H)、2.89(m、1H)、2.56
(m、5H)、2.45(s、3H)、1.48(6重線、J=7.32 Hz、4H)、0.91
(t、J=7.31 Hz、6H)。

【００３８】上記のとおり、本発明化合物は、５−ＨＴ
1_aレセプターに対してアゴニスト結合親和性を有する。
したがって、本発明の他の態様は、医薬的に有効な量の
本発明化合物を、５−ＨＴ_1aレセプターでのアゴニスト
作用を必要とする哺乳動物に投与することからなる、５
−ＨＴ_1aレセプターでのアゴニスト作用を生じせしめる
方法である。ここで用いる用語「医薬的に有効な量」と
は、セロトニン１ａレセプターと結合することができる
本発明化合物の量である。もちろん、本発明において投
与する化合物の個々の投与量は、例えば、投与する化合
物、投与経路、および治療しようとする症状を含む、そ
の時々の状況によって決定されるであろう。代表的な日
用量は、一般に、本発明の活性化合物を約０.０１mg／k
g〜約２０mg／kg含む。好ましい日用量は、一般に約０.
０５〜約１０mg／kg、理想的には約０.１〜約５mg／kg
である。

【００３９】本発明化合物は、経口、直腸、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含む、種々の経路
によって投与することができる。本発明化合物の固有の
特徴は、他のセロトニンレセプターと比較してセロトニ
ン１Ａレセプターでアゴニスト作用を生じせしめること
に非常に選択的であるということである。種々の生理学
的機能は、脳のセロトニン作動性神経系によって影響さ
れる。故に、本発明化合物は、哺乳動物において、性的
機能不全、食事障害、鬱病、アルコール中毒症、疼痛、
老年痴呆、不安、および喫煙のような、５−ＨＴを媒介
とする種々の症状および疾患を治療することができると
思われる。すなわち、本発明は、５−ＨＴレセプターで
哺乳動物におけるアゴニスト作用について、上記のよう
にして上記疾患を治療する方法を提供するものである。
以下の試験を行い、本発明化合物がセロトニン１ａレセ
プターでアゴニスト作用を生じせしめることができるこ
とを示した。この一般的な方法は、ワング等(Wong et a
l., J. Neural Transm. 71: 207-218 (1988))に記載さ
れている。

【００４０】ハーラン・インダストリーズ(Harlan Indu
stries, Cumberland, IN)から入手した雄性のスプラー
ギュ-ドーレイ(Sprague-Dawley)ラット(１１０〜１５０
g)に、試験に用いる前の少なくとも３日間、プリナ・チ
ャウ(Purina Chow)を任意に与えた。断頭によってラッ
トを殺した。迅速に脳を取り出し、４℃で大脳皮質を解
剖した。脳組織を０.３２Ｍスクロース中でホモジナイ
ズした。１０００ x gで１０分間、次いで１７０００ x
gで２０分間遠心分離すると、粗いシナプトソマール分
画が沈降した。このペレットを、１００容量倍の５０m
Ｍトリス(Tris)-ＨＣl(pＨ７.４)に懸濁し、３７℃で１
０分間インキュベーし、５００００ x gで１０分間遠心
分離した。この方法を繰り返し、最終ペレットを、氷冷
した５０mＭトリス-ＨＣl(pＨ７.４)に懸濁した。放射
リガンド結合法によって、分子中にトリチウム原子を含
む８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノ−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン(³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡ
Ｔ)によって特異的に標識化された部位は、５−ＨＴ_1A
レセプターと一致した。

【００４１】既述した方法[ワング等(Wong et al., J.
Neural Transm. 64:251-269 (1985))]に従って、(³Ｈ−
８−ＯＨ−ＤＰＡＴ)の結合を行った。すなわち、大脳
皮質から単離したシナプトソマール膜を、３７℃で１０
分間、５０mＭトリス-ＨＣl(pＨ７.４)、１０μＭパル
ギリン、０.６mＭアスコルビン酸、および０.４nＭ ³Ｈ
−８−ＯＨ−ＤＰＡＴからなる溶液２ml中でインキュベ
ートした。減圧下、ガラス繊維(ＧＦＢ)フィルターに通
して試料を濾過することによって、結合を終結させた。
フィルターを氷冷緩衝液５mlで２回洗浄し、ＰＣＳ[ア
マーシャム／サール(Amersham／Searle)]シンチレーシ
ョン液１０mlと一緒にシンチレーションバイアルに入れ
た。液体シンチレーション分光計で放射活性を測定し
た。非特異的結合を行うために分離した試料中に標識化
していない１０μＭの８−ＯＨ−ＤＰＡＴも含まれてい
た。Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの特異的結合は、標識化し
ていない１０μＭの８−ＯＨ−ＤＰＡＴの非存在下、お
よび存在下で結合された放射活性の違いによって定義さ
れる。種々の本発明化合物の評価の結果を下記第Ｉ表に
示す。第Ｉ表において、第１欄には、評価した化合物の
実施例番号を示し、次の６つの欄で、表の上部に記した
式で示される場合の、評価した化合物の構造を同定し、
続く次の欄で、評価した化合物の塩の形態を同定し、最
後の欄では、(³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ)の結合を５０
％抑制するのに必要な被験化合物の濃度をnＭで示す(第
Ｉ表において、ＩＣ₅₀と記す)。第Ｉ表

【表１】

【００４２】経口投与した場合の本発明化合物の活性を
測定し、本発明化合物と構造的に関連する文献の化合物
と比較した。すなわち、雄性のスプラーギュ-ドーレイ
ラットに被験化合物を経口的に(p.o.)投与した。各試験
グループにおいて５匹のラットを用いた。p.o.投与後２
時間でラットを殺し、５−ヒドロキシインドール酢酸
(５−ＨＩＡＡ)、５−ＨＴの代謝産物、の脳内濃度を測
定した。５−ＨIＩＡＡの脳内濃度の減少を下記第II表
に示す。第II表

【表２】上記第II表から、経口投与した場合、ヒドロキシ化合物
(８−ＯＨ−ＤＰＡＴ)の最小有効量が約１０mg／kgであ
り、これに対して、本発明化合物(Ｙ＝ＳＣＨ₃)の最小
有効量は、約１０分の１、すなわち約１mg／kgであるこ
とがわかる。これらの結果は、皮下(s.c.)投与の場合の
化合物の最小有効量と区別すべきである。８−ＯＨ−Ｄ
ＰＡＴは、約０.０３mg／kgで効果があるが、本発明化
合物(Ｙ＝ＳＣＨ₃)は、約１０分の１で有効であり、最
小有効量は約０.３mg／kgである。

【００４３】本発明化合物は、投与する前に製剤化する
のが好ましい。すなわち、本発明の他の具体例は、本発
明化合物および医薬的に許容される担体、希釈剤または
賦形剤からなる医薬製剤(組成物)である。本発明の医
薬製剤は、良く知られかつ容易に入手できる成分を用い
る既知の方法で調製される。本発明の組成物を調製する
に際し、活性成分を、通常、担体と混合するか、担体で
希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の
容器の形態をしている担体内に入れてもよい。担体を希
釈剤として用いる場合、該担体は固体、半固体または液
体であってよく、活性成分に対してビヒクル剤、賦形剤
または媒質として作用する。すなわち、本発明の組成物
は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシ
ェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロッ
プ、エアロゾル(固体として、または液状媒質中)、例え
ば活性化合物を１０重量％まで含有している軟膏剤、ゼ
ラチン軟カプセル、ゼラチン硬カプセル、坐剤、無菌性
注射溶液および無菌包装した粉末の形態とすることがで
きる。好適な担体、賦形剤および希釈剤としては、例え
ば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビ
トール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン
酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチ
ン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニ
ルピロリドン、セルロース、ウォーター・シロップ、メ
チルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキ
シ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ムおよび鉱油が挙げられる。本発明の製剤は、さらに滑
沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、ま
たはフレーバー剤などを含むことができる。本発明の組
成物は、当技術分野において周知の方法を用いて、患者
に投与した後、活性成分を瞬時的、持続的または遅延的
に放出するように製剤化することができる。

【００４４】本発明の組成物は、各投薬が、通常、活性
成分を約０.１〜約５００mg、好ましくは約１〜約２５
０mg含んでいる単回投薬形態に製剤化するのが好まし
い。用語「単回投薬形態」とは、ヒトおよび他の哺乳動物
用として、１回の投薬に好適な物理的に分離している単
位を表しており、各単位は、所望の治療効果を得るため
に算出して予め決められた量の活性物質および好適な医
薬担体を含有している。以下に製剤例を挙げて、本発明
の適切な製剤について説明するが、本発明はこれに限定
されるものではない。

【００４５】製剤例１以下の成分を用いてゼラチン硬カプセルを調製する：上記の各成分を混合し、４６０mgの量をゼラチン硬カプ
セルに充填した。

【００４６】製剤例２以下の成分を用いて錠剤を調製する：各成分を混合し、打錠して各重量６６５mgの錠剤を得
る。

【００４７】製剤例３以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する：活性化合物をエタノールと混合し、混合液をプロペラン
ト２２の一部に添加し、−３０℃まで冷却し、充填装
置に入れる。次いで、必要な量をステンレス容器に入
れ、残りのプロペラントで希釈する。次に、この容器に
バルブユニットを装着する。

【００４８】製剤例４以下のように、各々、活性成分を６０mg含有する錠剤を
調製する：活性成分、デンプンおよびセルロースをＮo.４５メッシ
ュＵ.Ｓ.シーブに通し、完全に混合する。得られた粉末
とポリビニルピロリドンの水溶液とを混合し、次いで、
Ｎo.１４メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。得られた顆粒を
５０℃で乾燥し、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.シーブに通
す。ナトリウム・カルボキシメチル・デンプン、ステア
リン酸マグネシウムおよびタルクを予めＮo.６０メッシ
ュＵ.Ｓ.シーブに通し、次に、上記顆粒に加え、混合し
た後、錠剤製剤器で打錠して各重量１５０mgの錠剤を得
る。

【００４９】製剤例５以下のように、各々、活性成分を８０mg含有するカプセ
ルを調製する：活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸
マグネシウムを混合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブ
に通し、２００mgの量をゼラチン硬カプセルに充填す
る。

【００５０】製剤例６以下のように、各々、活性成分を２２５mg含有する坐剤
を調製する：活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、必要
最少の熱を用いて予め溶かした飽和脂肪酸グリセリド中
に懸濁する。次いで、混合物を表示容量２gの坐剤型に
注ぎ、冷却する。

【００５１】製剤例７以下のように、各々、用量５ml当たり活性成分を５０mg
含有する懸濁液を調製する：活性成分をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、ナト
リウム・カルボキシメチル・セルロースおよびシロップ
と混合して、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶
液、フレーバー剤および着色剤を、水の一部で希釈し、
撹拌しながら、これを上記ペーストに添加する。次い
で、充分量の水を加えて、所望の量にする。

【００５２】製剤例８以下のように、静脈内用製剤を調製する：一般に、鬱病に罹患している患者に、上記成分の溶液を
１ml／分の速度で静脈内投与する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 323/38 Ｃ０７Ｃ 323/38 Ｃ０７Ｄ 311/02 Ｃ０７Ｄ 311/02 311/58 311/58 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者ジョーン・メーナート・シャウスアメリカ合衆国インディアナ46077、ザイオンスビル、レイントゥリー・ドライブ135番 (72)発明者ロバート・ダニエル・タイタスアメリカ合衆国インディアナ46227、インディアナポリス、カントリー・ウォーク・サークル3639番 (56)参考文献特開昭63−190857（ＪＰ，Ａ) 特開昭54−5959（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 317/00 A61K 31/00 C07B 53/00 C07C 323/00 C07D 311/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】光学活性な２−アミノ−１,２,３,４−
テトラヒドロナフタレンまたは３−アミノクロマンの製
造方法であって、対応する２−テトラロンまたは３−ク
ロマノンと光学活性なｐ−ニトロフェネチルアミンとを
反応させ、得られた２−（α−メチル−ｐ−ニトロベン
ジル）アミノテトラリンまたは３−（α−メチル−ｐ−
ニトロベンジル）アミノクロマンをその光学異性体に分
離し、該異性体からｐ−ニトロフェネチル基を開裂し
て、光学活性なテトラヒドロナフタレンまたはクロマン
生成物を得ることからなる製造方法。