HU221625B1 - Eljárás optikailag aktív 2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-származékok előállítására - Google Patents

Eljárás optikailag aktív 2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-származékok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU221625B1
HU221625B1 HU9202449A HU244992A HU221625B1 HU 221625 B1 HU221625 B1 HU 221625B1 HU 9202449 A HU9202449 A HU 9202449A HU 244992 A HU244992 A HU 244992A HU 221625 B1 HU221625 B1 HU 221625B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
hydrogen
compounds
Prior art date
Application number
HU9202449A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT65268A (en
HU9202449D0 (en
Inventor
Michael Edward Flaugh
John Mehnert Schaus
Robert Daniel Titus
Original Assignee
Eli Lilly And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co. filed Critical Eli Lilly And Co.
Publication of HU9202449D0 publication Critical patent/HU9202449D0/hu
Publication of HUT65268A publication Critical patent/HUT65268A/hu
Publication of HU221625B1 publication Critical patent/HU221625B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/38—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Abstract

A találmány tárgya eljárás (VII) általános képletű, optikailag aktív2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékok vagy gyógyászatilagelfogadható sóik előállítására, ahol R és R1 egymástól függetlenülhidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerintieljárást az jellemzi, i) 8-bróm-2-tetralont optikailag aktív (XI)általános képletű p-nitro-fenetil-aminnal reagáltatnak, ahol Rjelentése a fenti, ii) a keletkezett 2-(alfa-metil-p-nitro-benzil)-amino-tetralin kívánt optikai izomerjét elválasztják areakcióelegytől, és kívánt esetben egy keletkezett sóból a szabadvegyületet felszabadítják, vagy egy szabad vegyületből sót képeznek,iii) a kapott vegyületet redukálják, majd iv) a keletkezett (XIII)általános képletű vegyületről lehasítják az alfa-metil-p-amino-fenetil-csoportot, és kívánt esetben az így kapott (VII) általánosképletű vegyületet, és kívánt esetben egy keletkezett sóból a szabadvegyületet felszabadítják, vagy egy szabad vegyületből sót képeznek. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás optikailag aktív 2-amino1,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, melyek hasznos intermedierek optikailag aktív gyógyszerhatóanyagok előállítására. 5
Az elmúlt néhány év alatt nyilvánvalóvá vált, hogy a neurotranszmitter szerotonin (5-hidroxi-triptamin; 5HT) közvetlen vagy közvetett kapcsolatban áll számos fiziológiai jelenséggel, beleértve az étvágyat, az emlékezés folyamatát, a hőszabályozást, az alvást, a szexuá- 10 lis viselkedést, szorongást, a depressziót és a halucinogén jelenségeket [Glennon, R. A.; J. Med. Chem., 30:1 (1987)].
Az 5-HT-receptoroknak sokféle típusát ismertük meg. Ezeket a receptorokat 5-HT-, 5-HT2- és 5-HT3-tí- 15 pusokba sorolják, melyek tovább csoportosíthatók 5ΗΤ1Α-, 5-HTib-, 5-HTlc- és 5-HTiD-alosztályokra.
Felfedeztük a vegyületek egy új csoportját, melyek erős kötődési affinitást mutatnak az 5-HT1A-receptorokhoz. Ezek a vegyületek az 5-HT3 A-agonista-aktivitá- 20 suk következtében alkalmasak például a nemi viselkedés zavarainak, az étvágy, a depresszió, az evéssel kapcsolatos betegségek, például étvágytalanság befolyásolására, kezelésére.
E hatóanyagok az (I) általános képletű - ahol 25 R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, allil- vagy ciklopropil-metil-csoport;
Rj jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, allil-, ciklopropil-metil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált arilcsoport; 30
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
X jelentése -CH2- képletű csoport vagy oxigénatom;
R3 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport, szubsztituált arilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált arilcsoport, 1 -4 szénatomos al- 35 kilcsoporttal szubsztituált, másként is helyettesített arilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
n jelentése 0,1 vagy 2;
- vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóik. 40
A találmány tárgyát képezi az a speciális eljárás a (VII) vagy (VIII) általános képletű optikailag aktív 2amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol R és Rt egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 45
1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy
i) egy (X) képletű vegyületet optikailag aktív (XI) általános képletű p-nitro-l-fenetil-aminnal reagáltatunk, ahol 50
R jelentése a fenti, ii) a keletkezett (XII) általános képletű 2-(alfa-metil-pnitro-benzil)-amino-tetralin, ahol
R jelentése a fenti, kívánt optikai izomeijét elválasztjuk a reakcióelegytől, 55 iii) a kapott vegyületet redukáljuk, majd iv) a keletkezett (XIII) általános képletű vegyületről lehasítjuk az alfa-metil-p-amino-fenetil-csoportot, és kívánt esetben az így kapott (VII) általános képletű vegyületet, ahol 60
R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R1 hidrogénatom, alkilezzük olyan (VII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R jelentése a fenti, és
R1 1-4 szénatomos alkilcsoport, és kívánt esetben egy keletkezett sóból a szabad vegyületet felszabadítjuk, vagy egy szabad vegyületből sót képzünk.
Mint már fentebb leírtuk, a találmány szerinti vegyületek előállításának általános és alkalmas előanyagai a 8-as helyen szubsztituált 2-tetralonok. Mindezek a köztes anyagok reduktíven alkilezhetők optikailag aktív alfa-fenetil-aminnal, majd a diasztereomerek keveréke ismert módon, például kromatográfiával szétválaszthatok. Az alfa-fenetilcsoport lehasítása után a megfelelően szubsztituált, optikailag aktív 2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalinhoz jutunk.
A fenetilcsoport eltávolításához viszonylag erélyes körülményeket kell alkalmaznunk, és ez a tetralinmolekula alapvázának megsértéséhez vezethet. Felismertük, hogy az említett csoport sokkal gyorsabban és hatékonyabban eltávolítható enyhe körülmények között is, ha alfa-fenetilamin-csoportként p-nitro-alfa-fenetil-amin-csoportot használunk. Ez az eljárás képezi a találmány tárgyát
A találmány szerint a p-nitro-alfa-fenetil-csoport lehasítása a p-nitro-csoport redukciójával kezdődik, aminek j eredményeként p-amino-alfa-fenetil-csoporthoz jutunk, | amit egy sav katalizálta szolvolizis követ A nitrocsoport ί redukálására számos redukálószert alkalmazhatunk, pél- f dául titán-trikloridot, lítium-alumínium-hidridet,- | cink/ecetsav rendszert vagy katalitikus hidrogénezést. I
A szolvolitikus hasítást úgy végezzük, hogy a redukált | termék monohidrogén-kloridját vagy más monobázikus | sóját szobahőmérsékleten vagy - egyes esetekben - ma- j gasabb hőmérsékleten vízzel vagy alkohollal kezeljük. I
Különösen alkalmas módja a p-nitro-alfa-fenetil-csoport eltávolításának az amin-monohidroklorid metanolban, platinakatalizátor feletti hidrogénezése.
A szintéziseinkhez használt kiindulási anyagok jól ismertek, és a szokásos eljárásokkal egy szakember könnyen előállíthatja azokat.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, így a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. Hacsak nem jelezzük, az alábbiakban megadott NMR-adatok a szabad bázisokra vonatkoznak.
I. példa ♦ (R)-8-Bróm-2-amino-tetralin-hidroklorid előállítása
A) (R,S)-N-[l-(4’-Nitro-fenil)-etil]-N-(8-bróm-2-tetralin)-amin-trifluor-acetát ml-es gömblombikba 3,8 g 4A molekulaszűrőt,
II, 25 g (50 mmol) 8-bróm-2-tetralon 50 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát és 9,13 g (55 mmol) (S)-(-)-alfametil-4’-nitro-benzil-amin 50 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót 6 órán át ke- | verjük, majd szűqük. A kapott szűrletet -5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 2,1 g (75 mmol) nátrium-bór-hidridet r és 14,3 ml (250 mmol) ecetsav 35 ml tetrahidrofúrános
HU 221 625 Bl oldatát adjuk (az ecetsavat 20 perc alatt csepegtetjük).
A fenti vegyületek adagolása után a kapott oldatot visszafolyatási hőmérsékletre (68 °C) melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 2 órán át keveijük. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kivált szilárd anyagot ki- 5 szűrjük. A szűrlethez 7,6 ml (100 mmol) trifluor-ecetsavat adunk, mely 30 perc elteltével csapadékképződéshez vezet A kapott szuszpenziót 5 °C-ra hűtjük, 16 órán át ezen a hőmérsékleten keveijük, majd szűréssel fehér, pasztaszerű, szilárd anyagot kapunk. Ezt 75 ml forrásban 10 lévő tetrahidrofuránban 1 órán át szuszpendáljuk, majd a kapott szuszpenziót keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, 40 °Con vákuumban szárítjuk, és így 6,63 g cím szerinti fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 233-237 °C. 15 [alfa]D=+46,2 °C (DMF).
Analízis a C2oH2ON2O4BrF3 képlet alapján:
számított: C: 49,24, H: 4,15, N: 5,64;
talált: C: 49,10, H: 4,12, N: 5,73.
NMR (300 MHz, DMSO-dJ, delta: 1,66 (d, 3H), 1,75 20 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,88 (m, 1H),
3,10 (dd, 1H), 3,23 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 7,10 (m,
2H), 7,41 (m, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,31 (d, 2H), 9,6 (s,
1H), 9,9 (s, 1H).
B) (R,S)-N-[l-(4’-Nitro-fenil)-etil]-N-(8-bróm-2-tetra- 25 lin)-amin-hidroklorid ml metilén-kloridhoz 4,00 g fent előállított vegyületet és 20 ml 2 normál nátrium-hidroxidot adunk.
A kapott kétfázisú oldatot 10 percig keveijük, majd választótölcsérbe öntjük. A rétegeket elválasztjuk, és a vi- 30 zes fázist 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumhoz 25 ml tömény sósavoldatot csepegtetünk, mely csapadékképződést eredményez. A csapadékot szüljük, háromszor 5-5 ml etil-acetáttal mossuk, majd 50 °C hőmérsékleten 18 órán át vákuumban szárítva 3,08 g cím 35 szerinti fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 280-283 °C (bomlás).
[alfe]D=+38,l° (MeOH).
Analízis a C18H19N2O2ClBr képlet alapján:
számított: C: 52,93, H: 4,96, N: 6,86; 40 talált: C: 52,64, H: 4,66, N: 6,82.
NMR (300 MHz, DMSO-d^), delta: 1,90 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 3,14 (m, 2H),
4,87 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 8,04 (d,
2H), 8,30 (d, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,6 (s, 1H). 45
C) (R)-8-Bróm-2-amino-tetralin-hidroklorid
2,25 g (5,47 mmol) fent előállított termék 22 ml metalollal készitett oldatát 3 órán át 0,27 MPa nyomáson 0,25 g szulfidált, 5%-os platina-szén katalizátor felett hidrogénezzük. A katalizátort kiszűqük, a szőrletet 50 3 órán át visszafolyatás közben keveijük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a metanolt vákuumban lepároljuk. A kapott csapadékot 16 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót szűrve 1,16 g fehér, cím szerinti anyagot kapunk. 55
Olvadáspont: >295 °C.
[alfa]D=+53,3° (MeOH).
Analízis a C10H13NBrCl képlet alapján:
számított: C: 45,60, H: 4,97, N: 5,27;
talált: C: 45,74, H: 4,99, N: 5,33. 60
NMR (300 MHz, DMSO-dJ, delta: 1,77 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 3,19 (dd, 1H),
3,46 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 8,53 (s,
3H).
2. példa (S)-8-Bróm-2-amino-tetralin-trifluor-acetát előállítása
A) (S,S)-N-[l-(4’-Nitro-fenil)-etil]-N-(8-bróm-2-tetralin)-amin-trifluor-acetát
A fenti vegyületet az 1.A) példában leirt eljárással megegyező módon állítjuk elő, 3,3 g 3A molekulaszűrőt, 5,62 g (25 mmol) 8-bróm-2-tetralon 25 ml tetrahidrofúrános oldatát, 4,35 g (26,2 mmol) (R)-(-)-alfa-metil-4’-nitro-benzil-amin 25 ml tetrahidrofurános oldatát, 1,42 g (37,5 mmol) nátrium-bór-hidridet, 7,2 ml (125 mmol) ecetsav 12 ml tetrahidrofurános oldatát és 4,5 ml (58 mmol) trifluor-acetátot használva. Ily módon 4,28 g fehér, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 232-235 °C.
[alfa]D=-43,2° (DMF).
Analízis a C20H20N2O4BrF3 képlet alapján: számított: C: 49,2, H: 4,28, N: 5,86; talált: C: 49,10, H: 4,12, N: 5,73.
B) (S)-8-Bróm-2-amino-tetralm-trifluor-acetát
A fenti vegyületet lényegében az l.C) példában leírtak szerint állítjuk elő, 2,0 g fentiekben előállított vegyületet, 0,2 g szulfidált, 5%-os platina-szén katalizátort és 60 ml metanolt használva. Az eljárás 0,852 g fehér, cím szerinti vegyületet eredményez.
Olvadáspont: 154-157 °C.
[alfa]D=-39,2° (MeOH).
Analízis a C12Ht 3NO2BrF3 alapján:
számított: C: 42,62, H: 3,90, N: 4,07, Br: 23,78; talált: C: 42,83, H: 3,85, N: 4,12, Br: 23,49.
3. példa
Az (R)-8-bróm-2-(N-propil-amino)-tetralm-hidroklorid előállítása
Az 1. példában leírtak szerint, a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet [alfa]^=+54° (c=8, MeOH).
Analízis a C13H18BrN.HCl képlet alapján: számított: C: 51,25, H: 6,29, N: 4,60, Br: 26,23,
Cl: 11,64;
talált: C: 51,48, H: 6,41, N: 4,47, Br: 26,25,
Cl: 11,63%.
Tömegspektrum: 269(24), 267(23), 240(63), 238(66),
211(30), 209(34), 130(85), 56(100).
NMR (DMSO-dJ, delta: 0,97 (t, 3H), 1,71 (szextett,
2H), 1,79 (szextett, 1H), 2,27 (széles d, 1H), 2,75 (qt, 1H), 2,88 (széles t, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,25 (qt,
1H), 3,48 (széles m, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,18 (d, 1H),
7,49 (d, 1H), 9,19 (széles s, 2H).
4. példa
Az (S)-8-bróm-2-(N-propil-amino)-tetralin-hidroklorid előállítása
A 2. példában leírtak szerint, a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
HU 221 625 Β1 [alfa]$=-54° (c=10, MeOH).
Analízis a Ci3HlgBrN.HCl képlet alapján:
számított: C: 51,25, H: 6,29, N: 4,60, Br: 26,23,
Cl: 11,64;
talált: C: 51,31, H: 6,30, N: 4,41, Br: 26,44, 5
Cl: 11,81%.
Tömegspektrum: 269(24), 267(23), 240(63), 238(66),
211(30), 209(34), 130(85), 56(100).
NMR (DMSO-de), delta: 0,97 (t, 3H), 1,71 (szextett,
2H), 1,79 (szextett, 1H), 2,27 (széles d, 1H), 2,75 10 (qt, 1H), 2,88 (széles t, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,25 (qt,
1H), 3,48 (széles m, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,18 (d, 1H),
7.49 (d, 1H), 9,19 (széles s, 2H).
5. példa 15
A fentiek szerint eljárva, majd a 3. és 4. példa vegyületeit alkilezve az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
(S)-8-bróm-N,N-dipropil-2-amino-tetralin NMR (CDClj), delta: 7,39 (d, J=8,01 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 2,53 (m, 5H), 2,02 (m, 1H), 20
1.50 (m, 5H), 0,91 (ζ J=7,30 Hz, 6H). (R>8-bróm-N,N-dipropil-2-amino-tetralin
A vegyület NMR-spektruma azonos az (S)-izomerével.
6. referenciapélda 25
Az (S)-8-tio-metil-N,N-dipropil-2-amino-tetralin-hidroklorid előállításához az (S)-8-bróm-N,N-dipropil-2amino-tetralinból 16,4 g-ot (52,9 mmol-t) feloldunk 400 ml tetrahidrofuránban és -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 39,7 ml 1,6 M n-butil-lítium hexános oldatot 30 (63,5 mmol). Az oldatot ezen a hőmérsékleten kevertetjük 1,5 órán át. Az oldathoz hozzáadunk 9 ml (100 mmol) dimetil-diszulfidot és a reakciókeveréket hagyjuk fokozatosan szoba-hőmérsékletűre melegedni. Vízzel hígítjuk, 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A vi- 35 zes reakciókeveréket dietil-éterrel egyszer extraháljuk, az éteres extraktumot eldobjuk. A vizes fázist ammóniumhidroxiddal erősen meglúgosítjuk, és diklór-metánnal alaposan kiextraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium- 40 szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk sárga olajat nyerve. Ezt „flash” kromatográfiával tisztítjuk, eluensként nyomnyi ammónium-hidroxidot tartalmazó hexán/dietil-éter 2:1 arányú elegyet használva.
A termékként nyert halványsárga olajat dietil-éterben hid- 45 rokloridsóvá alakítjuk. Etanol/ dietil-éter elegyből átkristályosítva a kívánt terméket 11,7 g (70%) színtelen, kristályos anyag alakjában kapjuk meg.
Olvadáspont: 178,5-180 °C.
OD, [a]t°=-65,4° (víz). 50
Elemanalízis a C17H27NS.HC1 képlet alapján: számított: C: 65,04, H: 8,99, N: 4,46%; mért: C: 65,32, H: 9,13, N: 4,48%.
Tömegspektrum: 278(6), 277(19), 250(7), 249(20),
248(100), 179(18), 178(23), 177(67), 130(47), 55
129(39), 128(32).
NMR (CDClj), delta: 7,13 (t, J=9 Hz, 1H), 7,00 (d,
J=9 Hz, 1H), 6,90 (d, J=9 Hz, 1H), 2,95 (m, 4H),
2.50 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,54 (m,
5H), 0,92 (t, J=6 Hz, 6H). 60
7. referenciapélda
Az (R)-8-tío-metil-N,N-dipropil-2-amino-tetralinhidrokloridot 17 g (54,8 mmol) (R)-8-bróm-N,N-dipropil-2-amino-tetralinból állítjuk elő, melyet az 5. példában leírtak szerint nyertünk. A 6. referenciapélda eljárását követve az említett kiindulási anyagból 10,5 g (61%) színtelen, kristályos kívánt terméket kapunk.
Olvadáspont: 177,5-178,5 °C.
OD, [a]g=+64,85° (víz).
Elemanalízis a Ci7H27NS.HC1 képlet alapján:
számított: C: 65,04, H: 8,99, N: 4,46%;
mért: C: 65,32, H: 9,02, N: 4,50%.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (VIII) általános képletű, optikailag aktív 2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    R és R1 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
    1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    i) egy (X) képletű vegyületet optikailag aktív (XI) általános képletű p-nitro-fenetil-aminnal reagáltatunk, ahol j
    R jelentése a fenti, ;
    ii) a keletkezett (XII) általános képletű 2-(alfa-metíl-pnitro-benzil)-amino-tetralin, ahol jR jelentése a fenti, kívánt optikai izomeijét elválaszt- Ijuk a reakcióelegytől, f és kívánt esetben egy keletkezett sóból a szabad ve- | gyületet felszabadítjuk, vagy egy szabad vegyületből f sót képzünk, iii) a kapott vegyületet redukáljuk, majd iv) a keletkezett (XIII) általános képletű vegyületről lehasítjuk az alfa-metil-p-amino-fenetil-csoportot, és kívánt esetben az így kapott (VII) általános képle- ” tű vegyületet, ahol
    R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    R1 hidrogénatom, alkilezzük olyan (VII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R jelentése a fenti, és
    R1 1-4 szénatomos alkilcsoport, és és kívánt esetben egy keletkezett sóból a szabad vegyületet felszabadítjuk, vagy egy szabad vegyületből sót képzünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (VII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol i
    R és R1 egyaránt hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (VII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R és R1 n-propil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyü- \ letekből indulunk ki.
  4. 4. Eljárás (VIII) általános képletű, optikailag aktív
    2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékok vagy r gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    HU 221 625 Bl
    R és R1 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    i) egy (X) képletű vegyületet optikailag aktív (XI) általános képletű p-nitro-fenetíl-aminnal reagáltatunk, ahol
    R jelentése a fenti, ii) a keletkezett (Xüa) általános képletű 2-(alfa-metilp-nitro-benzil)-amino-tetralin, ahol
    R jelentése a fenti, kívánt optikai izomeqét elválaszt- 10 juk a reakcióelegytől, iii) a kapott vegyületet redukáljuk, majd iv) a keletkezett (XlIIa) általános képletű vegyületről lehasítjuk az alfa-metil-p-amino-fenetil-csoportot, és kívánt esetben az így kapott (VIII) általános képletű vegyületet, ahol
    R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    R1 hidrogénatom, alkilezzük olyan (VIII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése a fenti, és 5 R1 1-4 szénatomos alkilcsoport, és kívánt esetben egy keletkezett sóból a szabad vegyületet felszabadítjuk, vagy egy szabad vegyületből sót képzünk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (VIII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R1 egyaránt hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (VIII) általá15 nos képletű vegyületek előállítására, ahol
    R és R1 n-propil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.
HU9202449A 1989-02-27 1990-02-26 Eljárás optikailag aktív 2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-származékok előállítására HU221625B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31575289A 1989-02-27 1989-02-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9202449D0 HU9202449D0 (en) 1992-12-28
HUT65268A HUT65268A (en) 1994-05-02
HU221625B1 true HU221625B1 (hu) 2002-12-28

Family

ID=23225899

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202449A HU221625B1 (hu) 1989-02-27 1990-02-26 Eljárás optikailag aktív 2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-származékok előállítására
HU901048A HU209481B (en) 1989-02-27 1990-02-26 Process for the production of substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene and 3-aminochromane derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU901048A HU209481B (en) 1989-02-27 1990-02-26 Process for the production of substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene and 3-aminochromane derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5637624A (hu)
EP (1) EP0385658B1 (hu)
JP (2) JP2954255B2 (hu)
KR (1) KR900012890A (hu)
CN (2) CN1031262C (hu)
AT (1) ATE116289T1 (hu)
AU (1) AU630671B2 (hu)
CA (2) CA2010542C (hu)
DE (1) DE69015384T2 (hu)
DK (1) DK0385658T3 (hu)
ES (1) ES2065478T3 (hu)
GR (1) GR3015136T3 (hu)
HU (2) HU221625B1 (hu)
IE (1) IE65769B1 (hu)
IL (5) IL93464A (hu)
MX (1) MX19637A (hu)
NZ (1) NZ232628A (hu)
PH (1) PH27444A (hu)
PT (1) PT93218B (hu)
RU (1) RU1826966C (hu)
ZA (1) ZA901277B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
WO1990012795A1 (en) * 1989-04-27 1990-11-01 The Upjohn Company Substituted 3-amino chromans
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
ATE149480T1 (de) * 1990-08-15 1997-03-15 Lilly Co Eli Ring-substituierte 2-amino-1,2,3,4-tetra- hydronaphthaline, 3-aminochromane und 3- aminothiochromane
ES2041211B1 (es) * 1992-02-17 1994-05-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de nuevos dihidro y tetrahidronaftalenos.
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
GB9514417D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Iaf Biochem Int Novel heterocyclic compounds for the treatment of pain and use thereof
IL152330A0 (en) 1997-07-01 2003-05-29 Pfizer Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline
FR2792529B1 (fr) * 1999-04-26 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des derives de 2-isoxazole-8-aminotetralines
WO2005037830A1 (en) * 2003-10-10 2005-04-28 Wyeth Piperidinylchromen-6-ylsulfonamide compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
ATE396183T1 (de) * 2004-12-21 2008-06-15 Hoffmann La Roche Chromanderivate und ihre verwendung als liganden des 5-ht-rezeptors
WO2007051735A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonylchromans as 5-ht6 inhibitors indolylmaleimide derivatives as protein kinase inhibitors
EP2098511A1 (en) 2008-03-07 2009-09-09 Solvias AG Process for preparing compounds containing a hydronaphtalene structure with an unsymmetrically substituted benzene ring
EP2338873A1 (en) 2009-12-22 2011-06-29 Gmeiner, Peter New aminotetraline derivatives
KR102020441B1 (ko) * 2017-05-30 2019-09-11 주식회사 포스코 충전강관기둥 및, 강관기둥구조체

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3253037A (en) * 1962-06-19 1966-05-24 Ciba Geigy Corp N-2-alkynyl-amino-benzocylo-alkanes
US3709996A (en) * 1963-08-02 1973-01-09 Aspro Nicholas Ltd Pharmaceutical compositions containing n-cyclopropyl-1-aminoindane compounds and adapted for administration to obtain inhibition of monoamine oxidase enzyme and process
GB1037014A (en) * 1963-08-02 1966-07-20 Aspro Nicholas Ltd Derivatives of 1-aminoindane
US3637740A (en) * 1969-04-21 1972-01-25 Pfizer Aminobenzocycloalkane compounds
US3758640A (en) * 1970-07-20 1973-09-11 Hooker Chemical Corp Opolymer and a polyester polymer composition comprising vinylmonomer butadiene polymer graft c
US3929891A (en) * 1971-02-08 1975-12-30 Hoechst Ag Reduction of halonitroaromates using sulfited platinum on carbon catalysts
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
US4320148A (en) * 1980-11-24 1982-03-16 Smithkline Corporation 2-Aminotetralin compounds, pharmaceutical compositions and method of producing central alpha1 agonist activity
JPH01503777A (ja) * 1985-10-04 1989-12-21 マツジヨ‐ニ‐ウインスロツプ・ソチエタ・ペル・アチオニ 縮合脂環式アミノアルコール類
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
CA1331191C (en) * 1988-03-25 1994-08-02 Bengt Ronny Andersson Therapeutically useful tetralin derivatives
ATE113271T1 (de) * 1989-01-09 1994-11-15 Upjohn Co Halogensubstituierte aminotetraline.
JP2885317B2 (ja) * 1989-01-31 1999-04-19 三菱化学株式会社 耐衝撃熱可塑性樹脂組成物の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2010542C (en) 2002-05-14
CA2010542A1 (en) 1990-08-27
CN1045099A (zh) 1990-09-05
IL114715A0 (en) 1995-11-27
CN1051990C (zh) 2000-05-03
HUT65268A (en) 1994-05-02
CN1031262C (zh) 1996-03-13
MX19637A (es) 1994-02-28
GR3015136T3 (en) 1995-05-31
JP2954255B2 (ja) 1999-09-27
JPH02268151A (ja) 1990-11-01
JPH11315063A (ja) 1999-11-16
ATE116289T1 (de) 1995-01-15
KR900012890A (ko) 1990-09-03
EP0385658B1 (en) 1994-12-28
IE900684L (en) 1990-08-27
HU9202449D0 (en) 1992-12-28
US5637624A (en) 1997-06-10
PT93218A (pt) 1990-08-31
DE69015384D1 (de) 1995-02-09
CA2362972A1 (en) 1990-08-27
HUT53354A (en) 1990-10-28
IL114715A (en) 1997-01-10
RU1826966C (ru) 1993-07-07
AU5014490A (en) 1990-10-25
CN1120532A (zh) 1996-04-17
JP3000016B2 (ja) 2000-01-17
IL109647A0 (en) 1994-08-26
AU630671B2 (en) 1992-11-05
IE65769B1 (en) 1995-11-15
HU901048D0 (en) 1990-05-28
PT93218B (pt) 1996-03-29
EP0385658A1 (en) 1990-09-05
DK0385658T3 (da) 1995-02-20
DE69015384T2 (de) 1995-05-18
IL93464A0 (en) 1990-11-29
NZ232628A (en) 1992-03-26
PH27444A (en) 1993-07-02
ES2065478T3 (es) 1995-02-16
IL109647A (en) 1997-04-15
ZA901277B (en) 1991-10-30
IL93464A (en) 1996-10-16
HU209481B (en) 1994-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2096411C1 (ru) Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002
HU221625B1 (hu) Eljárás optikailag aktív 2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-származékok előállítására
CA2079189C (fr) Nouvelles (benzocycloalkyl) alkylamines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP5773874B2 (ja) ベンダムスチンの調製方法
EP0434561B1 (fr) Dérivés de la napht-1-yl pipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20040106800A1 (en) 4,5-Dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity
JP3638874B2 (ja) 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物
FR2501690A1 (fr) Derives heterocycliques du type 1,2,4-triazole, leur preparation et leur application pharmacologique
JP2008545650A (ja) スルファミド誘導体の製造方法
JPH0656809A (ja) チアゾールの分枝状アルキルアミノ誘導体、製造方法および医薬組成物
CA1279064C (en) 1-pyrimidinyloxy-3-hetarylalkylamino-2-propanols, preparation, and uses
WO2008035380A2 (en) An improved process for the preparation of high purity formoterol and its pharmaceutically acceptable salts
WO1997037982A1 (fr) Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyle substitues
CA2146261A1 (en) Sulfonamide derivatives of benzenefused, hydroxy substituted cycloalkyl and heterocyclic ring compounds
EP1214313B1 (fr) Heteroaryloxypropanolamines comme agonistes du recepteur beta3-adrenergique
CA2087772A1 (fr) Amides et sulfonamides naphtaleniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU214822B (hu) Javított eljárás szubsztituált indolonszármazékok előállítására
CA2394027C (fr) Nouveaux derives d'octahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0002978B1 (fr) Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
MX2012009413A (es) Procedimiento para la preparacion de 2-(ciclohexilmetil)-n-{2[(2s) -1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-su lfonamida.
US2621182A (en) Office
EP1878731B1 (en) Process for producing pramipexole
US5658941A (en) Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents
JP2007176952A (ja) ２−アミノ−２−アリールエタノールおよび新規中間体の製造方法
US6150417A (en) Phenoxyethylamine derivatives, method of preparation application as medicine and pharmaceutical compositions containing same

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee