JP5773874B2 - ベンダムスチンの調製方法 - Google Patents
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Description
【化1】
はドイツ民主共和国(GDR)において1963年に最初に合成され、1971〜1992年には商品名Cytostasan(登録商標)で入手可能であった。その当時から、独国においては商品名Ribomustin(登録商標)で市販されている。ベンダムスチン塩酸塩は現在、米国において商品名Treanda(登録商標)(Cephalon,Inc.,Frazer,PA)で入手可能である。ベンダムスチンは、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および乳がんなどの疾患の治療において治療上の実用性を有すると見られているアルキル化剤である。
現在におけるベンダムスチン塩酸塩の商業的な調製では少なくとも9つの合成ステップが必要とされ、塩化チオニルなどの数々の有害で、悪臭を有する試薬の使用を伴う。例えば、J.Prakt.Chem.,20,178〜186ページ(1963年)およびZentralblatt fuer Pharmazie,Pharmakotherapie und Laboratoriumsdiagnostik,110(10)、1013〜1019ページ(1971年)を参照のこと。独国におけるその長年にわたる使用に関わらず、合成ステップ数および作業員の有害な試薬への露出を低減させるためにベンダムスチンの合成を改変するための試みはほとんどなされてきていない。それ故、必要とされる合成ステップが少なく、有害な試薬の使用が少量である新規なベンダムスチンの合成に対する要望が存在する。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【非特許文献2】 GAO LI−MEI ET AL: "Synthesis of 5−[bis(2−chloroethyl)amino]−1−methyl−1H−benzimidazole−2− butanoic acid hydrochloride (bendamustine hydrochloride)" ZHONGGUO XIN YAO ZAZHI−CHINESE NEW DRUGS JOURNAL,GAI−KAN BIANJIBU,BEIJING,CN,vol.16,no.23,1 December 2007(2007−12−01),pages 1960−1961
と、式Vの化合物:
とを、式IIIの化合物:
とを、式VIの化合物:
任意選択により式VIの化合物を単離するステップ;および
式VIの化合物を、式IIIの化合物:
を含む。
とを、式VIの化合物:
任意選択により式VIの化合物を単離するステップ;および
式VIの化合物を、式IIIの化合物:
を含む。
式IVの化合物の生成に十分な時間および条件下で脱水して式IIの化合物
任意選択により式IIの化合物を単離するステップ;
式IIの化合物を還元アルキル化して式Iの化合物
式Iの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で処理するステップ;ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ;および、任意選択により、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップを含む。本発明の好ましい実施形態は、式Iの化合物(式中、Rは、加水分解条件下でカルボン酸を形成することが可能であるマスキングされたカルボン酸である)を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で加水分解するステップ;ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ;および、任意選択により、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップを含む。特許請求の範囲に記載の方法により生成されたベンダムスチンおよびその薬学的に許容可能な塩もまた記載されている。
4−(2,4−ジニトロ−フェニルカルバモイル)−酪酸メチルエステルの調製:攪拌棒、加熱マントル、還流凝縮器、熱電対、およびN2スイープを備えた250mL丸底3首フラスコに、10.0g(54.6mmol)の2,4−ジニトロアニリンおよび100mL(10倍量)のトルエンを室温で仕込んだ。この攪拌混合物に、9.06mL(10.78g、65.5mmol、1.2当量)のメチル−5−クロロ−5−オキソ吉草酸をシリンジで添加した。次いで、この黄色の反応混合物を110℃で還流に加熱した。約100℃で溶解が生じた。反応の進行は、高性能液体クロマトグラフィー、HPLC法Aにより周期的に監視した。反応は還流で18.5時間後に終了し50℃に冷却した。
4−(2,4−ジニトロ−フェニルカルバモイル)−酪酸メチルエステルの調製:反応器は清浄化されて乾燥され、次いで、室温(15〜25℃)で制限剤である2,4−ジニトロアニリンを仕込んだ。反応器は不活性化されており、10倍量のトルエンが仕込まれる。攪拌が開始されて固形分が懸濁され、1.2当量のメチルグルタリルクロリドが仕込まれる。バッチはゆっくりと還流まで加熱される。固形分は80〜90℃で溶解する。加熱の間、塩化水素ガスが発生し、ガス洗浄されなければならない。還流に達したら、バッチは、プロセス分析が1.0面積%未満の残留2,4−ジニトロアニリン(HPLC法A)を示すまで、4〜6時間保持される。バッチは55±5℃に冷却され、6倍量の1:1飽和重炭酸ナトリウム/塩水で洗浄される。層分離の後、減圧蒸留が実施されて、最初のトルエン仕込み量の三分の一が除去される。50℃超の温度で、この同一の体積のヘプタンが逆溶剤として仕込まれる。次いで、バッチは45℃に冷却され、0.1〜1.0重量%4−(2,4−ジニトロ−フェニルカルバモイル)−酪酸メチルエステルがシード添加され、および、以下のプロファイルで5℃に冷却される前に3時間エージングされる:2℃/時間で35℃まで、6℃/時間で20℃まで、15℃/時間で5℃まで、次いで、5℃で1時間保持。次いで、固形分が減圧ろ過により回収され、5℃の1倍量の2:1トルエン/ヘプタンで洗浄され、次いで50℃の真空オーブン中で一定の重量となるまで乾燥される。収率は、典型的には、85〜95%であり、純度はHPLC法Aで98〜99面積%の範囲である。
4−[(2,4−ジニトロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−酪酸メチルエステルの調製:攪拌棒、熱電対およびN2スイープを備える100mL丸底3首フラスコに、16.67g(53.6mmol)の4−(2,4−ジニトロ−フェニルカルバモイル)−酪酸メチルエステルおよび50mL(対ジニトロアニリンで5倍量)のアセトニトリルを室温で仕込んだ。次いで、この清透な黄色の攪拌溶液に、6.09mL(8.10g、64.2mmol、1.2当量)のジメチル硫酸および14.80g(107mmol、2.0当量)のK2CO3を添加した。混合物は添加に伴って濃い赤みのあるオレンジ色に変色し、5℃未満の発熱を示した。この反応を、HPLC法Aにより周期的に監視し、これは、室温で22.5時間後に完了した。
4−[(2,4−ジニトロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−酪酸メチルエステルの調製:反応器は清浄化されて乾燥され、次いで、制限剤である4−(2,4−ジニトロ−フェニルカルバモイル)−酪酸メチルエステルがしこまれる。次いで、反応器が不活性化されて、3倍量のアセトニトリルが仕込まれる。攪拌が100〜150rpmで開始され、バッチは固形分が溶解するまで35℃に加熱される。15〜25℃に冷却した後、2.0当量の炭酸カリウム粉末が添加され、続いて、1.2当量のジメチル硫酸が添加される。次いで、バッチは、15〜25℃で3時間攪拌され、その時点で、追加の0.5当量の炭酸カリウム粉末が添加される。攪拌は、プロセス分析が1.0面積%未満の残留出発材料を示すまで継続される(HPLC法A)。固体炭酸カリウムがろ過で除去され、塩基のウェットケーキが2倍量のアセトニトリルで洗浄される。同一のまたは第2の清浄で乾燥した反応器に、10倍量の脱イオン水が仕込まれる。次いで、濾液がこの反応器に30〜90分間にわたって15〜25℃で仕込まれる。移動が完了したら、バッチは、15〜25℃で18〜24時間攪拌されて残存ジメチル硫酸が破砕される。このバッチはおよそ1時間かけて0〜10℃に冷却され、次いで、ろ過によって単離される。ウェットケーキは1倍量の脱イオン水で洗浄され、次いで、一定重量になるまで50℃にて減圧下で乾燥される。収率は、典型的には85〜95%であり、純度は、HPLCで97〜99面積%の範囲である(HPLC法A)。
4−[(2,4−ジニトロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−酪酸メチルエステルの調製:2,4−ジニトロアニリン(6.00g、32.76mmol)のアセトニトリル(60mL)中の溶液に、メチル−5−クロロ−5−オキソ吉草酸(5.44mL、39.31mmol、1.2当量)を20℃で、一度に添加した。次いで、この反応混合物を75℃に加熱した。反応の進行はHPLCにより周期的に監視した(HPLC法A)。この反応は、75℃で23時間攪拌した後に完了して、4−(2,4−ジニトロ−フェニルカルバモイル)−酪酸メチルエステルが得られた。この反応混合物を20℃に冷却し、次いで、溶剤の一部を減圧中で除去して、およそ25mLの総反応体積を得た。次いで、濃縮混合物に、炭酸カリウム(13.58g、98.26mmol、3.0当量)およびヨウ化メチル(10.20mL、163.48mmol、5.0当量)を20℃で添加した。反応の進行はHPLC法Aにより周期的に監視した。反応は20℃で17時間に完了して4−[(2,4−ジニトロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−酪酸メチルエステルが得られた。この反応混合物をろ過して過剰量のK2CO3を除去し、濾液を冷水(200mL)に注ぎ入れて、オフホワイトの固体を得た。固体生成物を減圧ろ過により回収し、減圧/N2スイープ下に60℃で一晩乾燥させて、8.914g(84%収率)を明るい黄褐色の固体として得た。
4−[(2,4−ジニトロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−酪酸メチルエステルの調製:1−メチルアミノ−2,4−ジニトロベンゼン(1.00g、5.07mmol)のキシレン(10mL)中の攪拌懸濁液に、メチル−5−クロロ−5−オキソ吉草酸(3.50mL、25.28mmol、5.0当量)を20℃で添加した。次いで、この反応混合物をおよそ138℃の還流に加熱した。反応の進行はHPLC法Aにより周期的に監視した。反応は、138℃でおよそ24時間攪拌した後に完了した。この反応混合物を0℃に冷却し、ヘキサン(10mL)を添加して、生成物を結晶化させた。得られたスラリーを−10℃〜0℃でおよそ1時間攪拌し、次いでろ過した。ウェットケーキを減圧/N2スイープ下に60℃で一晩乾燥させて、1.30g(79%収率)をオフホワイトの固体として得た。
4−(5−アミノ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−酪酸メチルエステル塩酸塩の調製:1リットルBuchi反応器に、20グラムの4−[(2,4−ジニトロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−酪酸メチルエステル、1.0gの炭素上に担持されたパラジウム(乾量基準、10%Pd)、および、180mLのメタノールを周囲温度で仕込んだ。得られた混合物を、40psiで一晩(約18時間)、0.12〜0.28の水素物質同係数(kLa)での水素化に供した。この反応混合物をCelite(登録商標)540の薄いパッドを通してろ過した。この濾液に、2.8mLの濃塩酸(出発材料に対して1.1当量)を添加した。得られた混合物を還流下で3.5時間攪拌した。およそ3/4量の溶剤を減圧下で除去した。次いで、激しく攪拌しながら温かいテトラヒドロフラン(THF)(150mL)を添加した。析出物をろ過により回収し、減圧下で一晩乾燥させて、コーヒー色の固体(16.1g、収率92%)をHPLC分析(HPLC法B)による98面積%の純度で得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.58(s,3H),3.17(t,J=7.7Hz,2H),2.53(t,J=7.3Hz,2H,DMSOと部分的に重畳),2.07(五重項,J=7.5Hz,2H);LC/MS(ESI,m/z)248(M+1)。
4−(5−アミノ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−酪酸メチルエステル塩酸塩の調製:2リットルBuchi反応器に、42.7g(131.4mmol、1.0当量)の4−[(2,4−ジニトロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−酪酸メチルエステル、20gの10%炭素上に担持されたパラジウム(出発材料に対して4.7%重量比パラジウム)、および650mLのメタノールを周囲温度で仕込んだ。得られた混合物を40psiで一晩、約18時間、水素化に供した。HPLCは、この反応は、約6〜7時間で完了したことを示した(HPLC法B)。この反応混合物を、Celite(登録商標)540の薄い層を通してろ過した。この濾液に、11mLの濃塩酸(1.0当量)を添加した。得られた混合物を還流下で3.5時間攪拌した。溶剤のおよそ半量を減圧下で除去した。T−ブチルメチルエーテル(MTBE、900mL)を激しく攪拌しながら添加した。析出物を、ろ過により回収し、MeOH−MTBEの混合物(1:10)で洗浄した。生成物を60℃のオーブンで一晩減圧下で乾燥させて、黄褐色の固体(36.8g、99%収率)をHPLC分析による99面積%の純度で得た(HPLC法B)。
4−(5−アミノ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−酪酸メチルエステル塩酸塩の調製:1リットルBuchi反応器に、42.7g(131.4mmol、1.0当量)の4−[(2,4−ジニトロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−酪酸メチルエステル、20gの10%炭素上に担持されたパラジウム(出発材料に対して4.7%重量比パラジウム)および650mLのメタノールを周囲温度で仕込んだ。得られた混合物を40psiで一晩、約18時間水素化に供した。HPLCは、この反応は約6〜7時間で完了したことを示した(HPLC法B)。この反応混合物をCelite(登録商標)540の薄い層を通してろ過した。この濾液に、12mLの濃塩酸(1.1当量)を添加した。得られた混合物を還流下で3.5時間攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、固形分を、1800mLの2vol%のメタノール/T−ブチルメチルエーテル中に室温で一晩スラリー化した。固形分をろ過により回収した。この生成物を45〜50℃で一晩、減圧下で乾燥させて、コーヒー色の固体(36.8g、99%収率)をHPLC分析による99面積%の純度で得た(HPLC法B)。
4−{5−[ビス−(2−クロロ−エチル)−アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−酪酸メチルエステルの調製:攪拌バー、窒素スイープを備えるコンデンサ、温度コントローラを備える熱電対、および、加熱マントルを備えた1リットル三首丸底フラスコに、4−(5−アミノ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−酪酸メチルエステル塩酸塩(15.0g、52.9mmol、1.0当量)、および、クロロ酢酸(105.0g、21当量)、および、22.5mLの乾燥テトラヒドロフラン(THF)を仕込んだ。このスラリーを水道水浴中で攪拌して、固形分のすべてを溶解させた。ボラン−THF(370.0mL、370mmol、7当量)を滴下漏斗を介してゆっくりと添加した。BH3−THFの添加が完了したら、得られた反応溶液を室温で5時間攪拌し、メタノールで室温で急冷した。得られた溶液をおよそ三分の一の重量に蒸発させて濃縮し、氷水浴中で、炭酸ナトリウム水溶液でpH7〜8に中和した。黄褐色の固体を減圧ろ過により回収し、次いで、水およびメチルt−ブチルエーテルで洗浄した。室内減圧(house vacuum)のロータリーエバポレータで室温にて一晩乾燥させた後、黄褐色の固体を、実質的に定量的な収率で、97.8面積%の純度(HPLC法C)で得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.32(d,J=8.8Hz,1H),6.92(d,J=2.3Hz,1H),6.78(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),3.70(br s,8H),3.66(s,3H),3.59(s,3H),2.83(t,J=7.4Hz,2H),2.48(t,J=7.4Hz,2H,DMSOと部分的に重畳),2.01(五重項,J=7.4Hz,2H);LC/MS(ESI,m/z)372(M+1),mp60〜63℃。
4−{5−[ビス−(2−クロロ−エチル)−アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−酪酸メチルエステルの再結晶:
空気式上部攪拌機、熱電対、還流凝縮器、および窒素雰囲気(ガスシール)を備えた500mLジャケット付き反応器に、20.0g(53.7mmol)の粗4−{5−[ビス−(2−クロロ−エチル)−アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−酪酸メチルエステル(98.3HPLC A%)および400mL(20倍量)のMTBEを仕込んだ。この攪拌混合物をおよそ40℃に加熱し、この時点で、1.00g(5重量%)のCeliteを添加した。次いで、混合物を50℃に加熱したところ、Celiteを除くすべての固形分が溶解した。50℃でおよそ2時間攪拌した後、この混合物を45℃でろ過してCeliteを除去した。反応器およびウェットケーキを120mL(6倍量)の温かいMTBE(45℃)で洗浄した。この組み合わせた濾液を反応器に戻し、420mL(21倍量)のMTBEを45℃での減圧蒸留により除去した。得られた溶液を曇り点である35℃にゆっくりと冷却し、この時点で、バッチに既に再結晶された材料をシード添加した。次いで、冷却機を22℃に設定した。バッチを冷却し、33℃で析出させた。およそ30℃で、100mL(5倍量)のヘプタンを逆溶剤として9分間にわたって添加した。次いで、このバッチを0℃に冷却し、1.5時間攪拌した。固形分を減圧ろ過により回収し、ウェットケーキおよび反応器を80mL(4倍量)のヘプタンで洗浄した。再結晶化させた生成物を一晩、30℃の真空オーブン中で乾燥させて、14.5g、72%の生成物を、HPLCで99.3面積%の純度(HPLC法C)を有する白色の結晶性固体として得た。
ベンダムスチン塩酸塩の調製:4−{5−[ビス−(2−クロロ−エチル)−アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−酪酸メチルエステル(10.0g)および濃塩酸(40mL)を還流で4時間加熱した。加水分解を、反応混合物中の溶剤の70重量%を58℃にて減圧下で蒸発させることにより完了させた。温水を添加した後、得られた混合物を0〜5℃に冷却させて、生成物を析出させた。減圧ろ過、ならびに、冷水次いで冷アセトンでの洗浄により、99.1面積%の純度(HPLC法C)を有するオフホワイトの固体(8.6g、81%)を得た。この粗生成物を、エタノール中の炭と共に還流することによりさらに処理し、熱いうちにろ過し、冷却し、結晶をろ過により回収し、および、熱いアセトン(必要な場合には2〜4回)で洗浄して純度を高めた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.3(br s,1H),7.72(d,J=9.3Hz,1H),7.14(d,J=2.3Hz,1H),6.89(dd,J=9.3,2.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.80(m,8H),3.14(t,J=7.6Hz,2H),2.42(t,J=7.2Hz,2H),2.01(quint,J=7.6Hz,2H);LC/MS(ESI,m/z)358(M+1)。
ベンダムスチン塩酸塩の精製(方法1):ベンダムスチンHCl(9.2g)をジメチルホルムアミド(DMF):THFの混合物(2:1、40mL)中で、75℃で約30分間攪拌し、周囲温度に冷却し、および、固形分をろ過により回収した。回収した固形分をアセトン中で還流下に1時間加熱し、室温に冷却した。固形分(ベンダムスチン塩酸塩形態1)をろ過により回収し乾燥させた。粉末X線回折(XRPD)スペクトルが図1に示されている。最初の25個のXRPDピークについての付随するデータが以下に示されている。
ベンダムスチン塩酸塩の精製(方法2):ベンダムスチンHCl(9.2g)をDMF:THFの混合物(2:1、40mL)中に、75℃で約30分間攪拌し、周囲温度に冷却し、および、固形分をろ過により回収した。回収した固形分をアセトン中で周囲温度で約1時間攪拌した。固形分(ベンダムスチン塩酸塩形態1)をろ過により回収し乾燥させた。粉末X線回折(XRPD)スペクトルが図2に示されている。最初の25個のXRPDピークについての付随するデータが以下に示されている。
ベンダムスチン塩酸塩の精製(方法3):ベンダムスチンHCl(3.0g)をTHF(15mL)中に還流で約90分攪拌し、および、周囲温度に冷却した。固形分(ベンダムスチン塩酸塩形態1)をろ過により回収し乾燥させた。粉末X線回折(XRPD)スペクトルが図3に示されている。最初の25個のXRPDピークについての付随するデータが以下に示されている。
ベンダムスチン塩酸塩の精製(方法4):ベンダムスチンHCl(0.52g)をDMF:THFの混合物(3:7、2.6mL)中に周囲温度で約1時間攪拌した。固形分(ベンダムスチン塩酸塩形態1)をろ過により回収し乾燥させた。粉末X線回折(XRPD)スペクトルが図4に示されている。最初の25個のXRPDピークについての付随するデータが以下に示されている。
ベンダムスチン塩酸塩の精製(方法5):ベンダムスチンHCl(0.52g)をDMF:THFの混合物(1:9、2.6mL)中に、周囲温度で約2時間攪拌した。固形分(ベンダムスチン塩酸塩形態1)をろ過により回収し乾燥させた。粉末X線回折(XRPD)スペクトルが図5に示されている。最初の25個のXRPDピークについての付随するデータが以下に示されている。
粉末XRDパターンを、X'celerator検出器を備えるPANalytical X'Pert Pro回折計でCu Kα放射線を40kVおよび40mAで用いて記録した。Kα1放射線は、高配向結晶(Ge111)入射ビームモノクロメターで得た。10mmビームマスクおよび固定(1/4°)発散および散乱線除去(1/8°)スリットを入射ビーム側に挿入した。固定0.10mm受光スリットを回折ビーム側に挿入した。X線粉末パターン走査を約2〜40°2θから0.0080°ステップサイズおよび96.06秒計測時間で回収したところ、およそ0.5°/分の走査速度となった。
Claims (66)
- Rが、−C(=O)OC1〜6アルキル、−C(=O)−O−フェニル、−C(=O)SC1〜6アルキル、−オキサゾール、−CN、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(C1〜6アルキル)、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−CH2OH、−フェニル、−CH2OC1〜6アルキル、または−C(OC1〜6アルキル)3である、請求項1に記載の方法。
- Rが、−C(=O)OC1〜6アルキル、−C(=O)−O−フェニル、−C(=O)SC1〜6アルキル、−オキサゾール、−CN、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(C1〜6アルキル)、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2または−C(OC1〜6アルキル)3である、請求項1に記載の方法。
- 式IIの化合物の還元アルキル化ステップが、クロロ酢酸またはクロロアセトアルデヒドおよび還元剤の存在下に、前記式Iの化合物の生成に十分な時間および条件下で実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が有機溶剤中で実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記有機溶剤が、テトラヒドロフラン、メタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジクロロエタン、ジメチルアセタミド、トルエンまたはこれらの混合物である、請求項5に記載の方法。
- 前記還元剤が、ボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたは水素化ホウ素ナトリウムである、請求項4に記載の方法。
- 前記還元剤がボランである、請求項4に記載の方法。
- 前記還元剤が水素である、請求項4に記載の方法。
- 前記還元剤が炭酸アンモニウムである、請求項4に記載の方法。
- Rが−C(=O)OCH3または−C(=O)OCH2CH3である、請求項1に記載の方法。
- Rが−C(=O)OCH3または−C(=O)OCH2CH3である、請求項12に記載の方法。
- 式IIIの化合物の前記還元ステップが触媒水素化により実施される、請求項12に記載の方法。
- 前記触媒水素化がパラジウムの存在下に実施される、請求項14に記載の方法。
- 前記触媒水素化がC1〜6アルキルアルコール中で実施される、請求項14に記載の方法。
- 前記C1〜6アルキルアルコールがメタノールである、請求項16に記載の方法。
- 前記触媒水素化が大気圧を超える水素圧下で実施される、請求項14に記載の方法。
- 前記水素圧が約20〜約100psiである、請求項18に記載の方法。
- 前記水素圧が少なくとも40psiである、請求項18に記載の方法。
- 式IIIの化合物の前記還元ステップが、チオン酸ナトリウム(sodium thionite)の存在下に実施される、請求項12に記載の方法。
- 脱水ステップが酸の存在下に実施される、請求項12に記載の方法。
- 前記酸が濃塩酸である、請求項22に記載の方法。
- 前記脱水ステップが塩基の存在下に実施される、請求項12に記載の方法。
- 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項24に記載の方法。
- XがClである、請求項26に記載の方法。
- Rが−C(=O)OCH3または−C(=O)OCH2CH3である、請求項26に記載の方法。
- 前記式VIの化合物を調製する前記方法が有機溶剤中で実施される、請求項26に記載の方法。
- 前記溶剤が、トルエン、アセトニトリル、ジメチルアセタミド、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはこれらの混合物である、請求項29に記載の方法。
- 前記式VIの化合物が塩基の存在下に実施される、請求項26に記載の方法。
- 前記塩基が無機塩基である、請求項31に記載の方法。
- 前記塩基が炭酸カリウムである、請求項32に記載の方法。
- 前記塩基がアミン塩基である、請求項31に記載の方法。
- 前記アミン塩基がトリエチルアミンである、請求項34に記載の方法。
- 前記式VIの化合物の前記メチル化ステップが、前記式VIの化合物とメチル化剤および無機塩基とを接触させるステップを含む、請求項26に記載の方法。
- 前記無機塩基が炭酸カリウムである、請求項36に記載の方法。
- 前記メチル化剤がジメチル硫酸またはヨウ化メチルである、請求項36に記載の方法。
- 前記式VIの化合物がろ過により単離される、請求項26に記載の方法。
- 前記式IIIの化合物を単離するステップをさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 前記式IIIの化合物を水溶液から析出させ、濾過して前記式IIIの化合物を単離して、前記式IIIの化合物を得る、請求項40に記載の方法。
- 前記式VIの化合物が、2,4−ジニトロアニリンの前記式Vの化合物とのカップリングステップにより生成される、請求項42に記載の方法。
- 前記カップリングステップが、カップリング剤、および、任意選択により触媒の存在下に実施される、請求項43に記載の方法。
- 前記カップリングステップが硼酸の存在下に実施される、請求項42に記載の方法。
- XがClである、請求項46に記載の方法。
- Rが−C(=O)OCH3または−C(=O)OCH2CH3である、請求項46に記載の方法。
- 前記方法が有機溶剤中で実施される、請求項46に記載の方法。
- 前記溶剤がキシレンまたはキシレンの混合物である、請求項49に記載の方法。
- 前記式IIIの化合物が塩基の存在下に調製される、請求項46に記載の方法。
- 前記塩基が、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ルチルリチウム(lutyllithium)、水素化ナトリウム、またはカリウムt−ブトキシドである、請求項51に記載の方法。
- ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって:
1−メチルアミノ−2,4−ジニトロベンゼン:
とを、前記式IIIの化合物
前記式IIIの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して式IVの化合物:
前記式IVの化合物を、式IIの化合物
任意選択により、前記式IIの化合物を単離するステップ;
前記式IIの化合物を還元アルキル化して式Iの化合物:
前記式Iの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で処理するステップ;
前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ;および
任意選択により、前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。 - Rが、−C(=O)OC1〜6アルキル、−C(=O)−O−フェニル、−C(=O)SC1〜6アルキル、−オキサゾール、−CN−C(=O)NH(C1〜6アルキル)、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−フェニル、−CH2OC1〜6アルキル、または−C(OC1〜6アルキル)3である、請求項53に記載の方法。
- Rが、−C(=O)OC1〜6アルキル、−C(=O)−O−フェニル、−C(=O)SC1〜6アルキル、−オキサゾール、−CN、−C(=O)NH(C1〜6アルキル)、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2または−C(OC1〜6アルキル)3である、請求項53に記載の方法。
- ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって:
1−メチルアミノ−2,4−ジニトロベンゼン:
とを、式IIIの化合物
前記式IIIの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して式IVの化合物:
前記式IVの化合物を、式IIの化合物
任意選択により前記式IIの化合物を単離するステップ;
前記式IIの化合物を還元アルキル化して式Iの化合物:
前記式Iの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で加水分解するステップ;
前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ;および
任意選択により前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。 - ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって:
2,4−ジニトロアニリン:
とを、前記式VIの化合物
任意選択により前記式VIの化合物を単離するステップ;
前記式VIの化合物を、式IIIの化合物
前記式IIIの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して、式IVの化合物
前記式IVの化合物を、式IIの化合物
任意選択により前記式IIの化合物を単離するステップ;
前記式IIの化合物を還元アルキル化して、式Iの化合物
前記式Iの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で処理するステップ;
前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ;および
任意選択により前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。 - Rが、−C(=O)OC1〜6アルキル、−C(=O)−O−フェニル、−C(=O)SC1〜6アルキル、−オキサゾール、−CN、−C(=O)NH(C1〜6アルキル)、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−フェニル、−CH2OC1〜6アルキル、または−C(OC1〜6アルキル)3である、請求項57に記載の方法。
- Rが、−C(=O)OC1〜6アルキル、−C(=O)−O−フェニル、−C(=O)SC1〜6アルキル、−オキサゾール、−CN、−C(=O)NH(C1〜6アルキル)、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2または−C(OC1〜6アルキル)3である、請求項57に記載の方法。
- ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって:
2,4−ジニトロアニリン:
とを、前記式VIの化合物
任意選択により前記式VIの化合物を単離するステップ;
前記式VIの化合物を、式IIIの化合物
前記式IIIの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して、式IVの化合物:
前記式IVの化合物を、式IIの化合物
任意選択により前記式IIの化合物を単離するステップ;
前記式IIの化合物を還元アルキル化して式Iの化合物
前記式Iの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で加水分解するステップ;
前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ;および
任意選択により前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。 - ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
2,4−ジニトロアニリン:
とを、式VIの化合物:
任意選択により前記式VIの化合物を単離するステップ;
前記式VIの化合物を、式IIIの化合物
前記式IIIの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して、式IVの化合物:
前記式IVの化合物を、式IIの化合物:
任意選択により前記式IIの化合物を単離するステップ;
前記式IIの化合物を還元アルキル化して式Iの化合物
前記式Iの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で処理するステップ;
前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ;および
任意選択により前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。 - Rが、−C(=O)OC1〜6アルキル、−C(=O)−O−フェニル、−C(=O)SC1〜6アルキル、−オキサゾール、−CN、−C(=O)NH(C1〜6アルキル)、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−フェニル、−CH2OC1〜6アルキル、または−C(OC1〜6アルキル)3である、請求項61に記載の方法。
- Rが、−C(=O)OC1〜6アルキル、−C(=O)−O−フェニル、−C(=O)SC1〜6アルキル、−オキサゾール、−CN、−C(=O)NH(C1〜6アルキル)、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2または−C(OC1〜6アルキル)3である、請求項61に記載の方法。
- ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の調製方法であって、
2,4−ジニトロアニリン:
とを、式VIの化合物:
任意選択により前記式VIの化合物を単離するステップ;
前記式VIの化合物を、式IIIの化合物:
前記式IIIの化合物を、ニトロ基を還元するのに十分な時間および条件下で還元して、式IVの化合物:
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任意選択により前記式IIの化合物を単離するステップ;
前記式IIの化合物を還元アルキル化して式Iの化合物
前記式Iの化合物を、ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩の形成に十分な時間および条件下で処理するステップ;
前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を単離するステップ;および
任意選択により、前記ベンダムスチンまたはその薬学的に許容可能な塩を精製するステップ
を含む方法。
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