JP5235683B2 - アダマンタンアミン類の調製方法 - Google Patents

アダマンタンアミン類の調製方法 Download PDF

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Description

本発明はある種のアダマンタンアミン類の調製方法、該方法中で使用される中間体およびこのような中間体の調製方法に関する。
アダマンタンアミン類は長い間、価値のある医薬の１種として知られている。例えば、式ＩＶａ）
Figure 0005235683
 のメマンチン塩酸塩（１−アミノ−３,５−ジメチルアダマンタン塩酸塩、式Ｖａ）は非競合的ＮＭＤＡ（Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸塩）受容体拮抗薬であり、これはアルツハイマー病の新しい治療として用いられる。Ａｘｕｒａ（登録商標）として上市されたメマンチン塩酸塩は、この作用機構を介して作用する最初のＡＤ治療化合物である。メマンチンはドイツにおいて２０年を超えて痙性および痴呆症候群の治療のために販売されている。
アマンタジン塩酸塩（１−アミノアダマンタン、式ＩＶｂ）
Figure 0005235683
 は、ある種のインフルエンザ感染（Ａ型）を治療するために用いられる抗ウイルス剤である。この化合物はまた、パーキンソン病を治療するために用いられる抗ジスキネシー薬でもある。
ＵＳ３、３９１、１４２は、１−ブロモ−３，５−ジメチルアダマンタンを濃硫酸中でアセトニトリルと反応させてアセトアミド誘導体を得、ついでアセトアミド誘導体が塩基性加水分解条件下で開裂される、１−ブロモ−３，５−ジメチルアダマンタンから出発するメマンチン塩酸塩の調製方法を記述している。
ＷＯ０１／０５３２３４に従って、アダマンタンは、乾燥アセトニトリル、フッ素およびルイス酸を含む反応媒体中でＮ−（１−アダマンチル）アセトアミドに変換される。この化合物は、酸性または塩基性条件下で開裂され得、アミノアダマンタンを生成する。
高毒性のＨＣＮとの反応を避けるために、複数の方法が、ジメチルアダマンタンと尿素またはホルムアミドとの反応を記述している（ＷＯ０５／０２３７５３、ＲＵ２２４６４８２、ＤＥ２３１８４４６１、ＥＰ０３９２０５９、ＣＺ２８８４４５）。
アダマンタンアミン類を調製するための従来の方法では、多数の問題に遭遇する。少なくともいくつかの段階における収量が低い、反応時間が比較的長い、有害な反応条件および／もしくは溶媒が要求されるならびに／またはいくつかの溶媒の使用により最終製品の精製に問題が生じる。
従って、上記の問題を克服し、それによって経済的であり、商業規模で実行可能な方法を提供する、高純度のアダマンタンアミン類、特にメマンチン塩酸塩またはアマンタジン塩酸塩を調製するための改良法の必要性がある。
従って、本発明は、１つの態様において、式（ＩＶ）のアダマンタンアミン
Figure 0005235683
 （式中、ＲおよびＲ’はそれぞれメチルであり、Ｘはハロゲンである。）の製造方法に関し、その方法は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物
Figure 0005235683
 （式中、Ｒ、Ｒ’およびＸは、それぞれ上に定義した通りである。）をチオ尿素と反応させる；
（ｉｉ）得られる式（ＩＩ）の化合物
Figure 0005235683
 を酸処理に付し；
（ｉｉｉ）得られるアダマンタンアミンまたはそのハロゲン化水素塩を単離することを含む。
一般に、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素などのいずれかのハロゲンであり得る。本発明の特別な実施形態において、Ｘは、塩素または臭素である。
本発明の方法は、該式（Ｉ）の化合物（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれメチルであり、Ｘはハロゲン、特に塩素または臭素である。）を出発物質として用いることによる、メマンチンハロゲン化水素塩、特にメマンチン塩酸塩の製造に特に適している。
本発明もう１つの態様は、式（Ｉ）の化合物
Figure 0005235683
 （式中、ＲおよびＲ’はそれぞれメチルであり、Ｘは塩素または臭素である。）である。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 0005235683
 （式中、Ｒ１はヒドロキシまたはハロゲンである。）を酸性媒体中でハロアセトニトリルＸ−ＣＨ２−ＣＮ（式中、Ｘはハロゲン、特に塩素または臭素である。）と反応させて得られ得る。
Ｒ１は、例えばヒドロキシ、臭素または塩素、特にヒドロキシまたは臭素である。本出願を通して、Ｘは、例えば、臭素または塩素および特に塩素である。式（ＩＩＩ）の化合物は、既知であるかまたはそれ自体が既知の方法に従って得られ得る。
式（ＩＩＩ）の化合物とハロアセトニトリル、特にクロロアセトニトリルとの反応に用いられる酸性媒体は、好適には強鉱酸、特に硫酸を含む。該酸性媒体の更なる任意選択の成分は、１つ以上の溶媒、例えば有機酸、例えばプロピオン酸または特に酢酸；および／または極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；および金属塩触媒、例えば硫酸鉄（ｌｌｌ）を含む。
本発明の１つの実施形態は、硫酸；有機酸、特に酢酸；および場合によりＤＭＦを含む溶液中における、１−ヒドロキシ−３，５−ジメチルアダマンタン（式（ＩＩＩ）の化合物、式中、Ｒは、ヒドロキシル）とクロロアセトニトリルとの反応を含む。
もう１つの実施形態は、硫酸、ＤＭＦ、硫酸鉄（ｌｌｌ）および場合により有機酸、特に酢酸を含む溶液中における、１−ブロモ−３，５−ジメチルアダマンタン（式（ＩＩＩ）の化合物、式中、Ｒはブロモ）とクロロアセトニトリルとの反応を含む。
式（ＩＩＩ）の化合物とハロアセトニトリルとの反応は、温和な条件下、例えば０から７０℃、好適には０℃から室温および特に０から１０℃の温度において有利に実施される。一般に、強鉱酸が、反応物、溶媒（複数）および場合による触媒の混合物に、温度が上記の限度を超えないようにして加えられる。該鉱酸の添加後、該反応混合物は、必要ならば、該反応を完結するために適した時間に亘り、例えば１２０分までの間および好適には３０から９０分の間、室温または高温、例えば５０から１００℃の温度に、好適には７０から８０℃の温度に維持され得る。最後に、該反応混合物は、例えば該反応混合物を周囲条件で水を用いる加水分解、洗浄、分離および有機残渣の乾燥により、通常の方法で後処理され、このように式（Ｉ）の化合物（式中、ＲおよびＲ’は、それぞれメチルである。）が得られる。
式（Ｉ）の化合物（式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ水素である。）は、例えば、Ａ．Ｊｉｒｇｅｎｓｏｎｓ ら．,Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０００,１２,１７０９から知られており、例えば、その中に記述されているように得られ得る。
式（Ｉ）の化合物とチオ尿素との反応は、適切な溶媒中で、例えば、６０から１２０℃、好適には該反応混合物の還流温度で、例えば、約４時間から約１０時間の時間内で有利に実施される。適した溶媒は、例えば、Ｃ１−Ｃ４のアルコール、例えば、メタノール、エタノールまたはｎ−またはイソプロパノール、特にエタノールまたはイソプロパノールである。式（ＩＩ）の得られる化合物は、通常の方法、例えば溶媒の除去、洗浄、結晶化および／または乾燥により単離され得る。
従って、本発明は、反応段階（ｉ）が、溶媒としてＣ１−Ｃ４のアルコール中で実施される上述の方法に関する。
本発明の更なる目的は、式（ＩＩ）の化合物
Figure 0005235683
 （式中、ＲおよびＲ’はそれぞれメチルであり、Ｘは塩素または臭素である。）である。
式（ＩＩ）の化合物はついで、所望のアダマンタンアミンまたはそのハロゲン化水素塩を得るために酸性媒体中で処理される。好適な酸性媒体は、例えば、水性酸性媒体またはＣ１−Ｃ４のアルコールと酸の混合物もしくはＣ１−Ｃ４のアルコール、水および酸の混合物である。式（ＩＩ）の化合物の変換段階における適した酸は、例えば、Ｃ１−Ｃ４の有機カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸またはブタン酸、特に酢酸である。有用なアルコールは、上に定義した、例えばエタノールまたはイソプロパノールである。一般に、式（ＩＩ）の化合物は、酸性媒体中で、該変換を完結するために十分な時間、例えば、１２時間までの期間および好適には４から８時間の期間還流下で処理される。
従って、本発明はまた、段階（ｉｉ）における該酸処理が、Ｃ１−Ｃ４のカルボン酸、特に酢酸ならびに水およびＣ１−Ｃ４のアルコールからなる群から選ばれる１つ以上の溶媒を含む媒体中で式（ＩＩ）の化合物を処理することを含む、上に定義した方法にも言及する。
式（ＩＩ）の化合物の単離段階は、省略され得、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を、例えば、上述の反応媒体中、特に上述の酸、水および／またはＣ１−Ｃ４のアルコールを含む反応媒体中で還流下でチオ尿素で処理することにより、所望のアダマンタンアミンまたはそのハロゲン化水素塩に直接変換され得る。
それぞれの場合において、得られるアダマンタンアミンは、例えば、反応溶液をアルカリ性にし、得られる生成物を既知の方法で単離および精製することにより、反応混合物から遊離塩基の形態で単離され得る。例えば、該反応混合物は、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリで処理される。適した有機溶媒の添加後、相分離を行い、ついで有機層は、濃縮、結晶化および／または乾燥段階などの通常の仕上げ段階に付され得る。
従って、本発明は、段階（ｉｉｉ）においてアダマンタンアミンが、反応溶液をアルカリ性にすることにより遊離塩基として単離される上に定義した方法に言及する。
遊離塩基の形態のアダマンタンアミンは、例えばＣ１−Ｃ４のアルコールおよび場合により水を含む媒体中のそれぞれのハロゲン化水素酸で処理することにより、それぞれのハロゲン化水素塩に容易に変換され得る。
従って、本発明はまた、ハロゲン化水素酸、特に塩酸の処理による遊離アダマンタンアミン塩基のアダマンタンアミンハロゲン化水素塩への変換の追加の段階を含む上述の方法にも関する。
好適なアダマンタンアミン類、メマンチン塩酸塩またはアマンタジン塩酸塩は、Ｃ１−Ｃ４のアルコール、特にエタノールまたはイソプロパノールおよび塩酸水溶液を含む溶液中でメマンチンまたはアマンタジンを処理することにより有利に得られる。好適には、濃塩酸が、Ｃ１−Ｃ４のアルコール中のメマンチンまたはアマンタジンの溶液にゆっくり加えられる。
メマンチンまたはアマンタジンを遊離塩基の形態で単離する代わりに、反応混合物にハロゲン化水素酸を直接加え、例えば上述のようにメマンチンまたはアマンタジンハロゲン化水素塩を単離することにより、遊離塩基を単離せずに、原料のメマンチンまたはアマンタジンを含む上記反応混合物が、直接それぞれのメマンチンまたはアマンタジンハロゲン化水素塩に変換され得る。
従って、本発明はまた、Ｃ１−Ｃ４のカルボン酸ならびに水およびＣ１−Ｃ４のアルコールからなる群から選ばれる１つ以上の溶媒を含む媒体中におけるチオ尿素との反応によって式（ＩＩ）の化合物を単離せずに式（Ｉ）の化合物が、直接アダマンタンアミンに変換される上述の方法にも関する。更に、本発明はまた、原料のアダマンタンアミンを含む反応混合物にハロゲン化水素酸を加えることにより、遊離塩基を単離せずに、アダマンタンアミンが直接アダマンタンアミンハロゲン化水素塩に変換されるこのような方法にも関する。
実施例により本発明を更に説明する。
２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−アセトアミドの調製（方法１）
還流凝縮器、オイルベンチル（ｏｉｌｖｅｎｔｉｌｅ）、機械的攪拌器、温度計および滴下漏斗を備えた０．５０Ｌ丸底三首フラスコに、１−ヒドロキシ−ジメチル−アダマンタン（１０．００ｇ、５５．４７ｍｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（８．３８ｇ、１１０．９４ｍｍｏｌ）および酢酸（１７．７４ｍｌ、３０７．４８ｍｍｏｌ）を仕込む。得られる懸濁液を激しく攪拌しながら０℃に冷却する。冷却した反応混合物に温度を１０℃未満に保ちながら硫酸（９６％、１７．７４ｍｌ、３３２．８０ｍｍｏｌ）を加える。添加終了後、透明な該反応混合物を室温にさせる。得られる懸濁液を水でゆっくり処理（０℃、１００ｍｌ）し、０−５℃で更に３０分間攪拌する。分離後、無色結晶性固体を水流中で洗浄（０℃、１００ｍｌ、２ｘ）し、減圧下（４０℃、７２ｈ、２５ｍｂａｒ）で乾燥し、２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド１３．２５ｇ（５１．８０ｍｍｏｌ，９３．４％）を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ７．６６．（ｂ，１Ｈ，ＮＨ），３．９３（ｓ，２Ｈ，ＲＣＨ２Ｃｌ），２．０８（ｍ，１Ｈ，Ｒ３ＣＨ），１．７５（ｍ，２Ｈ，ＲＣＨ２Ｒ），１．５７（ｍ，４Ｈ，ＲＣＨ２Ｒ），１．２８（ｍ，４Ｈ，ＲＣＨ２Ｒ），１．１１（ｓ，２Ｈ，ＲＣＨ２Ｒ），０．８２（ｓ，６Ｈ，ＲＣＨ３）．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ１６４．８２（ＣＯ），５２．７３，５０．１２，４６．６９，４３．４２，４２．１７，３１．８１，２９．４３．ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ］＋，２２０［Ｍ−Ｃｌ］＋，１６３［Ｍ−Ｃ２Ｈ３ＣｌＮＯ］＋．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１６６１ｓ（ＶＲＣＯＮＨＲ，アミドＩ），１５７４ｓ（アミドＩＩ）．Ｅ．Ａ．（ＣＨＮ，％）：Ｃ１４Ｈ２２ＣｌＮＯ・０．１ＨＡｃの理論値：Ｃ，６５．１５；Ｈ，８．００；Ｎ，５．１５．実測値：Ｃ６５．１５，Ｈ８．６２，Ｎ５．３５．ｍｐ．：１０６．８℃．
２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−アセトアミドの調製（方法２）
還流凝縮器、オイルベンチル、機械的攪拌器、温度計および滴下漏斗を備えた４．０Ｌ丸底三首フラスコに１−ヒドロキシ−ジメチル−アダマンタン（４７．５０ｇ、２６３．４８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（４２．１３ｍｌ）、クロロアセトニトリル（３９．８１ｇ、５２６．９７ｍｍｏｌ）および酢酸（８４．２７ｍｌ、１．４６ｍｏｌ）を仕込む。得られる懸濁液を室温で激しく攪拌しながら硫酸（９６％、８４．２７ｍｌ、１．５８ｍｏｌ）でゆっくり処理すると反応混合物が約７０℃に達する。添加終了後、透明な該反応混合物を室温に冷却させる。得られる懸濁液を水（０℃、４７５ｍｌ）でゆっくり処理し、０−５℃で更に６０分間攪拌する。分離後、無色結晶性固体を水流（０℃、４７５ｍｌ、２ｘ）中で洗浄し、減圧下（４０℃、７２ｈ、２５ｍｂａｒ）で乾燥し、２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド６２．１８ｇ（２４３．０９ｍｍｏｌ、９２．２６％）を得る。
２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−アセトアミドの調製（方法３）
還流凝縮器、オイルベンチル、機械的攪拌器、温度計および滴下漏斗を備えた０．５０Ｌ丸底三首フラスコに１−ヒドロキシ−ジメチル−アダマンタン（１０．００ｇ、５５．４７ｍｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（８．３８ｇ、１１０．９４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（８．８７ｍｌ）および酢酸（１７．７４ｍｌ、３０７．４８ｍｍｏｌ）を仕込む。得られる懸濁液を室温で激しく攪拌しながら硫酸（９６％、１７．７４ｍｌ、３３２．８０ｍｍｏｌ）でゆっくり処理すると該反応混合物が約７０℃に達する。添加終了後、透明な該反応混合物を７０℃で水（１５℃、１００ｍｌ）でゆっくり処理する。発熱反応が終わると生成物が結晶化する。得られる懸濁液を０−５℃に冷却し、この温度で更に６０分間攪拌する。濾過後、無色結晶性固体を水流（２０℃、５０ｍｌ、４ｘ）中で洗浄し、減圧下（４０℃、７２ｈ、２５ｍｂａｒ）で乾燥して、２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド１３．７１ｇ（５３．５９ｍｍｏｌ、９６．６１％）を得る。
２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−アセトアミドの調製（方法４）
還流凝縮器、オイルベンチル、機械的攪拌器、温度計および滴下漏斗を備えた０．５０Ｌ丸底三首フラスコに１−ヒドロキシ−ジメチル−アダマンタン（１０．００ｇ、５５．４７ｍｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（８．３８ｇ、１１０．９４ｍｍｏｌ）および酢酸（１７．７４ｍｌ、３０７．４８ｍｍｏｌ）を仕込む。得られる懸濁液を室温で激しく攪拌しながら硫酸（９６％、１７．７４ｍｌ、３３２．８０ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、それによって反応混合物が約７０℃に達する。添加終了後、透明な該反応混合物を７０℃で水（１５℃、１００ｍｌ）でゆっくり処理する。発熱反応が終わると生成物が結晶化する。得られる懸濁液を０−５℃に冷却し、この温度で更に６０分間攪拌する。濾過後、無色結晶性固体を水流（２０℃、５０ｍｌ、４ｘ）中で洗浄し、減圧下（４０℃、７２ｈ、２５ｍｂａｒ）で乾燥して、２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド１３．６１ｇ（５３．１９ｍｍｏｌ、９５．８９％）を得る。
２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）アセトアミドの調製（方法５）
還流凝縮器、オイルベンチル、機械的攪拌器、温度計および滴下漏斗を備えた０．２５Ｌ丸底三首フラスコに１−ブロモ−３，５−ジメチルアダマンタン化合物（５．００ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ｌｌｌ）（８４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（６．００ｍｌ）、クロロアセトニトリル（４．１９ｇ、５５．５０ｍｍｏｌ）および酢酸（９．２３ｇ、１５３．７３ｍｍｏｌ）を仕込む。反応混合物を攪拌しながら５−１０℃に冷却する。温度を５−１０℃に保ちながら硫酸（９６％、８．８７ｍｌ、１６６．４ｍｍｏｌ）を滴下する。添加終了後、得られる懸濁液を８０℃に約９０分間加熱する。該反応混合物を室温に冷却させ、水（５０ｍｌ）で加水分解する。５℃に冷却し、更に３０分攪拌後、残渣を分離し、水流（１５０ｍｌ）中で洗浄し、減圧下（４０℃、７２ｈ、２５ｍｂａｒ）で乾燥し、２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド３．２３ｇ（１２．６３ｍｍｏｌ、６１．４％）を上述の無色粉体として得る。
２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）アセトアミドの調製（方法６）
還流凝縮器、オイルベンチル、機械的攪拌器、温度計および滴下漏斗を備えた０．２５Ｌ丸底三首フラスコに１−ブロモ−３，５−ジメチルアダマンタン（５．００ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ｌｌｌ）（８４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（６．００ｍｌ）を仕込む。反応混合物を攪拌しながら５−１０℃に冷却する。温度を５−１０℃に保ちながら硫酸（９６％、８．８７ｍｌ、１６６．４ｍｍｏｌ）を滴下する。添加終了後、得られる懸濁液を５℃でクロロアセトニトリル（４．１９ｇ、５５．５０ｍｍｏｌ）で処理し、ついで７０−８０℃に３０分間加熱する。該反応混合物を室温に冷却させ、水（５０ｍｌ）で加水分解する。５℃に冷却し、更に３０分攪拌後、残渣を分離し、水流（１５０ｍｌ）中で洗浄し、減圧下（４０℃、７２ｈ、２５ｍｂａｒ）で乾燥し、上述の２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド３，５２ｇ（１３．７６ｍｍｏｌ、６６．９％）を得る。
２−カルバミミドスルファニル−Ｎ−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）アセトアミドの調製
還流凝縮器、オイルベンチルおよび磁気攪拌棒を備えた０．２５Ｌ丸底二首フラスコに２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド（２．００ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）、エタノール（１６ｍｌ）およびチオ尿素（７１８ｍｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を仕込む。懸濁液を攪拌しながら加熱還流する。１０分後、溶媒を減圧下で取り除き、無色の油を得る。攪拌しながらアセトニトリル（７６ｍｌ）を加えると、残渣が結晶化する。得られる懸濁液を０℃に冷却し、更に６０分間攪拌を続ける。無色沈殿物を分離し、アセトニトリル（１０ｍｌ、３ｘ）で洗浄し、減圧下（４０℃、６０ｍｂａｒ、８ｈ）で乾燥し、２−カルバミミドスルファニル−Ｎ−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）アセトアミド１．９６ｇ（５．９０ｍｍｏｌ、７５．５％）を無色粉体として得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：９．５２．（ｂ，１Ｈ，ＮＨ），９．２７．（ｂ，１Ｈ，ＮＨ），３．９０（ｓ，２Ｈ，ＲＣＨ２Ｓ），２．０８（ｍ，１Ｈ，Ｒ３ＣＨ），１．７３（ｍ，２Ｈ，ＲＣＨ２Ｒ），１．５７（ｍ，４Ｈ，ＲＣＨ２Ｒ），１．２８（ｍ，４Ｈ，ＲＣＨ２Ｒ），１．０９（ｓ，２Ｈ，ＲＣＨ２Ｒ），０．８０（ｓ，６Ｈ，ＲＣＨ３）．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ１７０．１３，１６６．６９（ＣＯ），５３．２１，５０．０５，４６．４９，４２．０９，３４．０７，３１．７７，２９．９２，２９．３５．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６．０［Ｍ−Ｃｌ］＋．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１６６３ｓ（ＶＲＣＯＮＨＲ，アミドＩ）,１５５３ｓ（アミドＩＩ）．ｍｐ．：２１２．３℃（ｄｅｃ．）．Ｅ．Ａ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ；％）：Ｃ１５Ｈ２６ＣｌＮ３ＯＳの理論値：Ｃ，５４．１８；Ｈ，７．９０；Ｎ１２．６６．実測値：Ｃ５４．１１，Ｈ６．９４，Ｎ１２．５６．
１−アミノ−３,５−ジメチルアダマンタン（メマンチン塩基）の調製
還流凝縮器、オイルベンチル、機械的攪拌器、温度計および滴下漏斗を備えた０．５０Ｌ丸底三首フラスコに２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド（１０．００ｇ、３９．１０ｍｍｏｌ）、エタノール（７７．５２ｍｌ）、酢酸（１５．５ｍｌ）およびチオ尿素（３．５７ｇ、４６．９２ｍｍｏｌ）を仕込む。得られる懸濁液を加熱還流（７０℃）し、この温度で攪拌して６時間保つ。濁った溶液を水酸化ナトリウム（５０％、１５．５ｍｌ）でアルカリ性にし、約６０℃でトルエンで処理する。相分離を行い、水性層を廃棄する。有機層を真空下で濃縮し、イソプロパノール中（５ｍｌ）に溶解し、濾過する。残渣を乾燥し、１−アミノ−３,５−ジメチルアダマンタン５．２２ｇ（２９．１２ｍｍｏｌ，７４．５％）を液体として得る。これは、貯蔵すると結晶化する。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ２．０４（ｍ，１Ｈ，Ｒ３ＣＨ），１．４５（ｂ，１．５Ｈ，ＲＮＨ２），１．３３（ｍ，２Ｈ，ＲＣＨ２Ｒ），１．２５−０．９８（ｍ，１０Ｈ，ＲＣＨ２Ｒ），０．８０（ｓ，６Ｈ，ＲＣＨ３）．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ５２．３１，５０．３９，４８．３９，４４．４３，４２．３７，３２．１６，３０．１３，３０．００．ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：１７９［Ｍ］＋．ＩＲ（フィルム，ｃｍ−１）：３３４２，３２６８ｃｍ−１（ｍ，ｖＮＨ），１５９３（ｍ，δＮＨ）．
１−アミノ−３,５−ジメチルアダマンタン塩酸塩（メマンチン塩酸塩）の調製
（方法１）
磁気攪拌棒、窒素流入口およびオイルベンチルを備えた０．０５Ｌ丸底フラスコ中で１−アミノ−３,５−ジメチルアダマンタン（２．６９ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２．７ｍｌ）中に溶解する。この透明な攪拌溶液に、塩酸水溶液（３１％、２ｍｌ）を室温で滴下する。得られる懸濁液を０℃に冷却し、さらに６０分間攪拌する。無色結晶性固体を濾過により集め、イソプロパノール（０．５ｍｌ、３ｘ）で洗浄し、減圧下（４８ｈ、３０℃、５０ｍｂａｒ）で乾燥してメマンチン塩酸塩２．２４ｇ（１０．３８ｍｍｏｌ、６９．２％）を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ８．２４（ｓ，３Ｈ，ＮＨ），２．１１（ｍ，１Ｈ，Ｒ３ＣＨ），１．６５（ｍ，２Ｈ，ＲＣＨ２Ｒ），１．４６（ｍ，４Ｈ，ＲＣＨ２Ｒ），１．２８（ｓ，４Ｈ，ＲＣＨ２Ｒ），１．１０（ｍ，２Ｈ，ＲＣＨ２Ｒ）０．８３（ｓ，６Ｈ，ＲＣＨ３）．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ５２．８１，４９．９６，４６．３１，４１．９６，３８．９１，３２．３７，３０．０５，２９．５４．ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ，遊離塩基）：１７９［Ｍ］＋．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４３５（ｍ、ＶＮＨ）．ｍｐ．：＞３００（ｓｕｂｌ．）．Ｅ．Ａ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ；％）：Ｃ１２Ｈ２２ＣｌＮ・Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ，６６．２５；Ｈ，１０．２８；Ｎ，６．４４．実測値：Ｃ，６６．３１％；Ｈ，９．４０；Ｎ，６．２０．ＧＣ（ｒｅｌ．Ａｒ）：９９．８５％．
１−アミノ−３,５−ジメチルアダマンタン塩酸塩（メマンチン塩酸塩）の調製（方法２）
還流凝縮器、オイルベンチル、機械的攪拌器、温度計および滴下漏斗を備えた０．５０Ｌ丸底フラスコに２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド（１０．００ｇ、３９．１０ｍｍｏｌ）、チオ尿素（３．５７１ｇ、４６．９２ｍｍｏｌ）、水（７７．５ｍｌ）および酢酸（１５．５ｍｌ）を仕込み、加熱還流し、この温度で６時間攪拌して維持する。該反応混合物を約６０℃まで冷却させ、塩酸水溶液（３１％、２５ｍｌ）を滴下して処理する。得られる懸濁液を室温に冷却する。沈殿物を濾過により集め、水（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下（３０℃、２５ｍｂａｒ、１２ｈ）で乾燥し、メマンチン塩酸塩５．７８ｇ（２６．８７ｍｍｏｌ、６８．７％）を実施例９に記述したような無色結晶性固体として得る。
１−アミノ−３,５−ジメチルアダマンタン塩酸塩（メマンチン塩酸塩）の調製（方法３）
還流凝縮器、オイルベンチル、機械的攪拌器、温度計および滴下漏斗を備えた４．０Ｌ丸底三首フラスコに２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド（１０６．７ｇ、０．４２ｍｏｌ）、チオ尿素（３８．１ｇ、０．５０ｍｏｌ）、酢酸（１６５．４ｍｌ）およびエタノール（８２７．１ｍｌ）を仕込む。該反応混合物を攪拌しながら加熱還流し、この温度で８時間保持する。反応の終了後、容器の内容物を室温にさせる。濁った溶液を濾過し、透明な濾液を先ず水（１０７０ｍｌ）で処理し、ついで外部冷却なしで水酸化ナトリウム水溶液（５０％、１６５．４ｍｌ）で１５分間処理する。温度は、６０℃に達し得る。トルエン（２１５ｍｌ）を加え、該混合物を１５分間激しく攪拌する。相分離を実施する。水性相を４５−５５℃で、トルエン（２２０ｍｌ）で１回抽出する。該相を分離し、有機層を合わせ、水性層を廃棄する。合わせた有機相に、水酸化ナトリウム（５０％、１００ｍｌ）を加え、２相系を４５−５５℃で１５分間激しく攪拌する。該相を分離し、水性層を廃棄する。温度が４５−５５℃の間に維持されていることを確実にして、有機層を水（１００ｍｌ）で処理する。該相を分離し、水性層を廃棄する。有機層を攪拌しながら温度を４５−５５℃の間に維持して塩化ナトリウム（濃水溶液、１００ｍｌ）で処理する。相分離を行い、水性層を廃棄する。有機相を濾過し、還流凝縮器、オイルベンチル、機械的攪拌器、温度計および滴下漏斗を備えた２．０Ｌ丸底三首フラスコに移す。容器の内容物を攪拌しながら０−５℃に冷却する。温度を２０℃未満に維持して、塩酸水溶液（３１％、５３ｍｌ）を加える。添加終了後、得られる懸濁液を０−５℃に冷却し、更に３０分間攪拌する。無色、微結晶性固体を濾過により集め、トルエン（１００ｍｌ、３ｘ）で洗浄し、減圧下（４０℃，３０ｍｂａｒ、１８．５ｈ）で乾燥し、メマンチン塩酸塩７１．２５ｇ（０．３３ｍｏｌ、７１．１６％）を実施例９に記述したような結晶性固体として得る。
Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−クロロ−アセトアミドの合成
還流凝縮器、オイルベンチル、機械的攪拌器、温度計および滴下漏斗を備えた０．５０Ｌ丸底三首フラスコに１−ヒドロキシアダマンタン（１０．００ｇ、６５．６９ｍｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（９．９２ｇ、１３１．３８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１１ｍｌ）および酢酸（２１ｍｌ、３６３．９６ｍｍｏｌ）を仕込む。得られる懸濁液を室温で激しく攪拌ながら硫酸（９６％、２１ｍｌ）でゆっくり処理すると、反応混合物は約８０℃に達する。添加終了後、透明な該反応混合物を７０℃でゆっくりと水（１５℃、１１８ｍｌ）で処理する。発熱反応が止まると、生成物が結晶化する。得られる懸濁液を攪拌しながら０−５℃に冷却する。濾過後、無色結晶性固体を水流中で洗浄し、減圧下（４０℃、１９ｈ、２５ｍｂａｒ）で乾燥し、Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−クロロ−アセトアミド１４．９０ｇ（６５．４３ｍｍｏｌ、９９．６０％）を得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．２４（ｂ，１Ｈ，ＮＨ），３．９４（ｓ，２Ｈ，ＲＣＨ２ＣＩ），２．１０（ｍ，３Ｈ，Ｒ３ＣＨ），２．０３（ｍ，６Ｈ，ＲＣＨ２Ｒ），１．７０（ｍ，６Ｈ，ＲＣＨ２Ｒ）．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ１６４．６１（ＣＯ），５２．３９，４２．８９，４１．３７，３６．２２，２９．３８．ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２２７［Ｍ］＋．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１６６２ｓ（ＶＲＣＯＮＨＲ，アミドＩ），１５６９ｓ（アミドＩＩ）．ｍｐ．：１２３．４℃．
Ｎ−アダマンタン−１−イル−２−カルバミミドイルスルファニル−アセトアミド塩酸塩の調製
還流凝縮器、オイルベンチルおよび磁気攪拌棒を備えた０．２５Ｌ丸底二首フラスコにＮ−アダマンタン−１−イル−２−クロロ−アセトアミド（２．００ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、エタノール（１６ｍｌ）およびチオ尿素（８０２ｍｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を仕込む。懸濁液を攪拌しながら加熱還流する。１５分後、溶媒を減圧下で除去する。アセトニトリル（７６ｍｌ）を油状残渣に攪拌しながら加える。得られる懸濁液を更に３０分間攪拌する。無色沈殿物を室温で分離し、アセトニトリル（１０ｍｌ、３ｘ）で洗浄し、減圧下（４０℃、６０ｍｂａｒ、１９ｈ）で乾燥して、表題化合物２．１８ｇ（７．１６ｍｍｏｌ、８１．６％）を無色微結晶性粉体として得る。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：９．４２（ｂ，３Ｈ，ＮＨ），８．３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．９５（ｓ，２Ｈ，ＲＣＨ２Ｓ），２．０７−１．８１（ｍ，９Ｈ，Ｒ３ＣＨ，ＲＣＨ２Ｒ），１．６１（ｓ，６Ｈ，ＲＣＨ２Ｒ）．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ１７０．１８，１６６．６５（ＣＯ），５１．６７，４０．５７，３５．８４，３４．１４，２８．７０．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９８．０［ＭＨ−ＣＩ］＋．ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１６６２ｓ（ＶＲＣＯＮＨＲ，アミドＩ），１５５５ｓ（アミドＩＩ）．ｍｐ．：１８０℃（ｄｅｃ）．Ｅ．Ａ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ；％）：Ｃ１５Ｈ２６ＣｌＮ３ＯＳ・０．１Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ，５１．０８；Ｈ，７．３２；Ｎ１３．７５．実測値：Ｃ５１．０７，Ｈ７．２２，Ｎ１３．６５．
アマンタジンＨＣＩの合成
還流凝縮器、オイルベンチル、機械的攪拌器、温度計および滴下漏斗を備えた２．０Ｌ丸底三首フラスコにＮ−アダマンタン−１−イル−２−クロロ−アセトアミド（７１．０ｇ、０．３１ｍｏｌ）、チオ尿素（２８．５ｇ、０．３７ｍｏｌ）、酢酸（１２３．６ｍｌ）およびエタノール（５５０．２ｍｌ）を仕込む。反応混合物を攪拌しながら加熱還流し、この温度で８時間保持する。反応の終了後、容器の内容物を室温にさせる。懸濁液をセライト上で濾過し、透明な濾液をまず水（７１０ｍｌ）、ついで水酸化ナトリウム水溶液（５０％、１２４ｍｌ）で外部冷却せずに１０分間処理する。温度は、５０℃まで上昇し得る。トルエン（１４２ｍｌ）を加え、混合物を１５分間激しく攪拌する。相分離を行う。水性相を４５−５５℃で、トルエン（１４２ｍｌ）で１回抽出する。該相を分離し、有機層を合わせ、水性層を廃棄する。合わせた有機相に水酸化ナトリウム（５０％、７１ｍｌ）を加え、該２相系を４５−５５℃で１５分間激しく攪拌する。該相を分離し、水性層を廃棄する。有機層をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、５０−６０℃で水酸化ナトリウム（５０％、７１ｍｌ）で洗浄し、水性層を廃棄する。温度が５０−６０℃の間に維持されていることを確実にして、有機層を水（７１ｍｌ）で処理する。該相を分離し、水性層を廃棄する。有機層を攪拌して温度を４５−５５℃の間に維持して塩化ナトリウム（飽和水溶液、７１ｍｌ）で処理する。相分離を行い、水性層を廃棄する。有機相をセライト上で濾過し、還流凝縮器、オイルベンチル、機械的攪拌器、温度計および滴下漏斗を備えた２．０Ｌ丸底三首フラスコに移す。移送ラインをトルエン（２０ｍｌ、２ｘ）で洗浄する。容器の内容物を攪拌しながら０−５℃に冷却する。温度を２０℃未満に維持して、塩酸水溶液（３１％、５３ｍｌ）を加える。添加終了後、得られる懸濁液を０−５℃に冷却し、さらに６０分間攪拌する。無色の微結晶性固体を濾過により集め、トルエンで洗浄し、減圧下（４０℃、３０ｍｂａｒ、１８．５ｈ）で乾燥してアマンタジンＨＣｌ４７．３４ｇ（０．２５ｍｏｌ、８０．８９％）を微結晶性固体として得る。ｍｐ．＞３００℃（ｓｕｂｌ．）．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ７．２４．（ｂ，３Ｈ，ＮＨ），２．０６（ｍ，３Ｈ，Ｒ３ＣＨ），１．８２（ｓ，６Ｈ，ＲＣＨ２Ｒ），１．６０（ｍ，６Ｈ，ＲＣＨ２Ｒ）．

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    Figure 0005235683
     （式中、Ｘは塩素又は臭素であり、ＲおよびＲ’はそれぞれメチルである）
    式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 0005235683
     （式中、Ｒ１はハロゲンである）
    をハロアセトニトリルＸ−ＣＨ２−ＣＮ（式中、Ｘはハロゲンである）と酸性媒体中で反応させることを含む、方法。
  2. Ｒ１が臭素である、請求項１に記載の方法。
  3. 酸性媒体が強鉱酸を含む、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 強鉱酸が硫酸である、請求項３に記載の方法。
  5. 酸性媒体が金属塩触媒を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 金属塩触媒が硫酸鉄（ＩＩＩ）である、請求項５に記載の方法。
  7. 酸性媒体が、有機酸及び極性の非プロトン性溶媒から選択される１つ以上の溶媒を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 有機酸がプロピオン酸及び酢酸から選択される、請求項７に記載の方法。
  9. 極性の非プロトン性溶媒がＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項７に記載の方法。
  10. 式（Ｉ）の化合物をチオ尿素と反応させ、式（ＩＩ）の化合物を形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
    Figure 0005235683
     （式中、ＲおよびＲ’はそれぞれメチルであり、Ｘはハロゲンである）
  11. 式（ＩＩ）の化合物を酸処理に付し、得られた式（ＩＶ）のアダマンタンアミンを単離する、請求項１０に記載の方法。
    Figure 0005235683
     （式中、ＲおよびＲ’はそれぞれメチルであり、Ｘはハロゲンである）
  12. 酸処理が、Ｃ１−Ｃ４のカルボン酸、並びに水及びＣ１−Ｃ４のアルコールからなる群から選ばれる１つ以上の溶媒を含む媒体中で式（ＩＩ）の化合物を処理することを含む、請求項１１に記載の方法。
  13. Ｃ１−Ｃ４のカルボン酸が酢酸である、請求項１２に記載の方法。
  14. 反応溶液をアルカリ性にすることにより、アダマンタンアミンが遊離塩基の形態で単離される、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 遊離塩基の形態のアダマンタンアミンを、ハロゲン化水素酸で処理することにより、アダマンタンアミンハロゲン化水素塩に変換する、請求項１４に記載の方法。
  16. ハロゲン化水素酸が塩酸である、請求項１５に記載の方法。
  17. Ｃ１−Ｃ４のカルボン酸、並びに水及びＣ１−Ｃ４のアルコールからなる群から選ばれる１つ以上の溶媒を含む媒体中におけるチオ尿素との反応によって、式（ＩＩ）の化合物を単離せずに、式（Ｉ）の化合物が直接アダマンタンアミンに変換される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 原料のアダマンタンアミンを含む反応混合物にハロゲン化水素酸を加えることにより、遊離塩基を単離せずに、アダマンタンアミンが直接アダマンタンアミンハロゲン化水素塩に変換される、請求項１７に記載の方法。
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