JP5738854B2 - ネラメキサンの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明の方法の一つの実施形態においては、イソフォロンとハロゲン化メチルマグネシウムとの反応を用いてステップ(i)の変換を実施する。
一つの実施形態においては、ステップ(ii)における3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノンから1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンへの変換は、ハロゲン化メチルマグネシウムを用いて実施する。
一つの実施形態においては、酸性溶液中における1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンとクロロアセトニトリルとの反応によって、ステップ(iii)の変換を実施する。
一つの実施形態においては、1−クロロアセトアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンとチオ尿素との反応によって、ステップ(iv)の変換を実施する。
一つの実施形態においては、ステップ(v)において適当な酸を添加することにより、1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンをその薬理学的に許容される塩に変換する。
塩化メチルマグネシウムのようなメチルマグネシウム・グリニャール試薬を用いてステップ(i)の変換を実施する場合、ステップ(i)から(iv)又はステップ(i)から(v)の反応順序の一つの実施形態においては、目標化合物である1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン又はその塩以外に、それらとは異なるアミノ化合物がさらに生成し得る。
139gのイソフォロンと19gのヨウ化銅(I)と8.4gの塩化リチウムと1,550gのテトラヒドロフランとの撹拌混合物に、93gの塩化メチルマグネシウムと372gのテトラヒドロフランとの混合物を滴加する。前記無機化合物は滴下前に溶解しておく。前記混合物の温度が5〜15℃に維持されるように滴下速度を選択する。滴加が終了した後、混合物をさらに60分間撹拌する。次に、過剰の塩化メチルマグネシウムを分解するため及び塩基性マグネシウム化合物を分解するために、希釈した塩酸を添加する。前記混合物を石油エーテルで二回抽出する。前記複数の抽出物を結合し、アンモニアで洗浄する。次に溶媒を蒸留除去する。粗製目標化合物の収量は定量的である(153g)。前記粗生成物中の3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノンの含有量は、ガス液体クロマトグラフィー試験によれば約91重量%である。前記粗生成物中には、約2重量%の未反応イソフォロン、1重量%未満の1,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノール(イソフォロンに対するグリニャール試薬の1,2−付加により生成する)又は前記化合物から生成するオレフィン、及び1重量%の1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンが含まれる。
93gの塩化メチルマグネシウムと372gのテトラヒドロフランとの撹拌混合物に、実施例1で得られた153gの3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノンと153gのテトラヒドロフランとの混合物を滴加する。前記混合物の温度が5〜15℃に維持されるように滴下速度を選択する。滴加が終了した後、前記混合物を60分間撹拌する。次に、過剰の塩化メチルマグネシウムを分解するため、及び塩基性マグネシウム化合物を分解するために、希釈した塩酸を添加する。前記混合物を石油エーテルで二回抽出する。前記複数の抽出物を混合し、溶媒を蒸留除去する。1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンの粗収量は定量的である(170g)。前記粗生成物中の目標化合物含有量は、ガス液体クロマトグラフィー試験によれば約95重量%である。
150gのクロロアセトニトリルと320gの氷酢酸と実施例2で得られた170gの粗製1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンとの撹拌混合物に、294gの濃硫酸を滴加する。前記反応混合物の温度が5〜10℃に維持されるように滴下速度を選択する。滴加が終了した後、前記混合物をさらに60分間撹拌する。次に前記混合物を氷水に注ぐ。沈殿する目標化合物1−クロロアセトアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンをろ過分離する。乾燥後、230gの目標化合物が得られる。収率はほぼ定量的である(94重量%)。
実施例3に従って製造した245gの1−クロロアセトアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンと91gのチオ尿素と2,700gの水と220gの塩酸(33%酸)との混合物を、還流下で加熱する。6時間の反応後に前記混合物を環境温度まで冷却し、水酸化ナトリウムを添加して混合物のpH値を7以上に調節する。次に前記混合物を石油エーテルで二回抽出する。前記複数の抽出物を結合する。石油エーテルを蒸留除去した後、収率97%(159g)の粗製1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンが得られる。前記粗生成物中の目標化合物含有量は、ガス液体クロマトグラフィー試験によれば97重量%であった。前記生成物を蒸留精製する。
1,860gの酢酸エチル中の、実施例4で得られた1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン169gの混合物に、101gのメタンスルホン酸を滴加する。滴加は、温度が0〜5℃に維持されるように行う。前記混合物を60分間撹拌した後、沈殿物をろ過して酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥する。生成物の収率は241g(91重量%)である。
エチルメチルケトン溶液中で、塩酸を用いて沈殿させることによって1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン塩酸塩を製造する。沈殿した塩をろ過分離して50℃/100mbarで乾燥し、結晶形Aを得る。
Claims (5)
- 少なくともステップ(i)から(iv)を具備することを特徴とする、1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン又はその薬理学的に許容される塩を製造する方法であって:
ステップ(i)においてはイソフォロンを3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノンに変換し;
ステップ(ii)においてはステップ(i)で得られた3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノンを1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンに変換し;
ステップ(iii)においてはステップ(ii)で得られた1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを1−クロロアセトアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンに変換し;
ステップ(iv)においてはステップ(iii)で得られた1−クロロアセトアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンに変換し;
前記3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノン、1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン、及び1−クロロアセトアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンのうち少なくとも一つは精製ステップを経ないものであり、
ハロゲン化銅(I)及びハロゲン化リチウムの存在下におけるイソフォロンと塩化メチルマグネシウムとの反応によってステップ(i)の変換を実施し、
3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノンと塩化メチルマグネシウムとの反応によってステップ(ii)の変換を実施し、
酸性溶液中における1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンとクロロアセトニトリルとの反応によってステップ(iii)の変換を実施し、
1−クロロアセトアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンとチオ尿素と水とを含む混合物を反応させることによってステップ(iv)の変換を実施することを特徴とする方法。 - さらにステップ(v)を具備することを特徴とする、請求項1の方法であって:
ステップ(v)においてはステップ(iv)で得られた1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンをその薬理学的に許容される塩に変換する方法。 - 請求項2の方法であって、1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンと酸との反応によってステップ(v)の変換を実施することを特徴とする方法。
- 請求項3の方法であって、前記酸がメタンスルホン酸であることを特徴とする方法。
- 請求項1から4のいずれか一つの方法であって、前記塩化メチルマグネシウムが塩化エチルマグネシウムを含まないことを特徴とする方法。
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