JP5749260B2 - ネラメキサンの製造方法 - Google Patents
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Description
ステップ(i)における変換は、イソフォロンと塩化メチルマグネシウムとの反応によって実施する。
ステップ(ii)における3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノンから1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンへの変換は、塩化メチルマグネシウムを用いて実施する。
ステップ(iii)における変換は、酸性溶液中における1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンとクロロアセトニトリルとの反応によって実施する。
ステップ(iv)における変換は、水中における1−クロロアセトアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンとチオ尿素との反応によって実施する。
一つの実施形態においては、ステップ(i)から(iv)のうち二つのステップを選択する。
一つの実施形態においては、ステップ(i)から(iii)のそれぞれで得られた状態の3,3,5,5−テトラチルシクロヘキサノン、1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン、及び1−クロロアセトアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンのうち少なくとも一つは精製ステップに供さない。
一つの実施形態においては、適当な酸の添加によって1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンをその薬理学的に許容される塩に変換する。
塩化メチルマグネシウムのようなメチルマグネシウム・グリニャール試薬を用いてステップ(i)の変換を実施する場合、ステップ(i)から(iv)又はステップ(i)から(v)の反応順序の一つの実施形態においては、1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン及びその塩に加えて、目標化合物である1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシルアミン又はその塩とは異なるアミノ化合物がさらに生成し得る。
139gのイソフォロンと19gのヨウ化銅(I)と8.4gの塩化リチウムと1,550gのテトラヒドロフランとの撹拌混合物に、93gの塩化メチルマグネシウムと372gのテトラヒドロフランとの混合物を滴加する。無機化合物は滴下前に溶解する。前記混合物の温度が5〜15℃に維持されるように滴下速度を選択する。滴加が終了した後、混合物を60分間撹拌する。次に、過剰の塩化メチルマグネシウムを分解するため、及び塩基性マグネシウム化合物を分解するために、希釈した塩酸を添加する。前記混合物を石油エーテルで二回抽出する。前記複数の抽出物を混合し、アンモニアで洗浄する。次に溶媒を蒸留除去する。粗目標化合物の収量は定量的である(153g)。前記粗生成物中の3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノンの含有量は、ガス液体クロマトグラフィー試験によれば約91重量%である。前記粗生成物中には、約2重量%の未反応イソフォロンと、イソフォロンに対するグリニャール試薬の1,2−付加により生成する1重量%未満の1,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノール、又は前記化合物から生成するオレフィン、及び1重量%の1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンが含まれる。
実施例1で得られた153gの3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノンと153gのテトラヒドロフランとの混合物を、93gの塩化メチルマグネシウムと372gのテトラヒドロフランとの撹拌混合物に滴加する。混合物の温度が5〜15℃に維持されるように滴下速度を選択する。滴加が終了した後、前記混合物を60分間撹拌する。次に、過剰の塩化メチルマグネシウムを分解するため、及び塩基性マグネシウム化合物を分解するために、希釈した塩酸を添加する。前記混合物を石油エーテルで二回抽出する。前記複数の抽出物を混合し、溶媒を蒸留除去する。1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンの粗収量は定量的である(170g)。前記粗生成物中の目標化合物含有量は、ガス液体クロマトグラフィー試験によれば約95重量%である。
320gの氷酢酸と、実施例2で得られた170gの粗1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンと、150gのクロロアセトニトリルとの撹拌混合物に、294gの濃硫酸を滴加する。反応混合物の温度が5から10℃に維持されるように滴下速度を選択する。滴加が終了した後、混合物をさらに60分間撹拌する。次に前記混合物を氷水に注ぐ。沈殿する目標化合物1−クロロアセトアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンをろ過分離する。乾燥後、230gの目標化合物が得られる。収率はほぼ定量的である(94重量%)。
実施例3に従って製造した245gの1−クロロアセトアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンと、91gのチオ尿素と、2,700gの水と、220gの塩酸(33%酸)との混合物を、還流下で加熱する。6時間の反応後に混合物を環境温度まで冷却し、水酸化ナトリウムを添加して混合物のpH値を7以上に調節する。次に、前記混合物を石油エーテルで二回抽出する。前記複数の抽出物を混合する。石油エーテルを蒸留除去した後、収率97重量%(159g)の粗1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンが得られる。前記粗生成物中の目標化合物含有量はガス液体クロマトグラフィー試験によれば97重量%であった。前記生成物を蒸留精製する。
1,860gの酢酸エチル中の、実施例4で得られた1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン169gの混合物に、101gのメタンスルホン酸を滴加する。滴加は、温度が0から5℃に維持されるように行う。前記混合物を60分間撹拌した後、沈殿物をろ過して酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥する。生成物の収率は241g(91重量%)である。
Claims (10)
- 次のステップ(i)から(iv)から選択される二つ以上のステップを具備することを特徴とする、1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン又はその薬理学的に許容される塩を製造する方法であって:
ステップ(i)においては塩化メチルマグネシウム存在下でイソフォロンを3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノンに変換し;
ステップ(ii)においては塩化メチルマグネシウム存在下で3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノンを1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンに変換し;
ステップ(iii)においては酸性溶液中でクロロアセトニトリル存在下で1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを1−クロロアセトアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンに変換し;
ステップ(iv)においては水中でチオ尿素存在下で1−クロロアセトアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンに変換し、
ステップ(i)及び(ii)が選択されるか、又は
ステップ(i)及び(iv)が選択されるか、又は
ステップ(ii)及び(iv)が選択されることを特徴とする製造方法。 - 請求項1の方法であって、ステップ(i)、(ii)、及び(iii)が選択されることを特徴とする方法。
- 請求項1の方法であって、ステップ(i)、(ii)、及び(iv)が選択されることを特徴とする方法。
- 請求項1の方法であって、ステップ(i)、(iii)、及び(iv)が選択されることを特徴とする方法。
- 請求項1の方法であって、ステップ(ii)、(iii)、及び(iv)が選択されることを特徴とする方法。
- 請求項1の方法であって、ステップ(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)が選択されることを特徴とする方法。
- 請求項1から6のいずれか一つの方法であって、3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノン、1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン、及び1−クロロアセトアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンのうち少なくとも一つが精製ステップを経ないことを特徴とする方法。
- さらにステップ(v)を具備することを特徴とする、請求項1から7のいずれか一つの方法であって:
ステップ(v)においては酸存在下で1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンをその薬理学的に許容される塩に変換する方法。 - 請求項8の方法であって、前記酸がメタンスルホン酸であることを特徴とする方法。
- 請求項1から9のいずれか一つの方法であって、前記塩化メチルマグネシウムが塩化エチルマグネシウムを含まないことを特徴とする方法。
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