TW201623207A - 用於製備鹵代苯之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及用於製備具有式I之化合物之方法 □ 其中R1是氫、氟或氯；該方法包括a)使具有式II之化合物 □ 其中R1是氫、氟或氯；與硝化劑發生反應成為具有式III之化合物 □ 其中R1是氫、氟或氯；b)使具有式III之化合物與氯化劑發生反應成為具有式IV之化合物 □ 其中R1是氫、氟或氯；並且c)使具有式III之化合物與氯氣在從180℃到250℃的溫度下發生反應成為具有式I之化合物。

Description

用於製備鹵代苯之方法
本發明涉及鹵代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮(化合物Ia、Ib和Ic)之製備：
並且涉及可用於所述方法之中間體。所述化合物是用於製備殺有害生物活性的異唑啉-取代的苯甲醯胺的重要中間體，如例如揭露於EP 1932836 A1中的1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(Ic)。
典型地，所述具有式Ia、Ib和Ic之化合物是通過衍生自以下具有式VIa、VIb和VIc的鹵代5-溴-苯的相對應有機金屬試劑
與三氟乙酸(例如三氟乙酸乙酯)的衍生物反應來製備。例如2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮(Ib)之製備描述於WO 2012/120135中。
式VIa、VIb和VIc的相應溴衍生物不是可容易獲得的並且經由多步驟程序來製備。例如，可以如索特，R.(Sott,R.)；哈夫納，C.(Hawner,C.)；約翰森，J.E.(Johansen,J.E.)《四面體》(Tetrahedron)2008,64,4135中所描述的來製備5-溴-1,2,3-溴-苯(VIb)。使用在米勒，M.W.(Miller,M.W.)；米拉裡，B.L.(Mylari,B.L.)；豪斯，H.L.(Howes,H.L.)；菲戈多爾，S.K.(Figdor,S.K.)；林奇，M.J.(Lynch,M.J.)；林奇，J.E.(Lynch,J.E.)；科赫，R.C.(Koch,R.C.)《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)1980,23,1083中以及還在CN 101177379、CN 101337862和CN 103664511中所描述的低效率的多步方法(流程1)製備、特別是大規模地製備5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯(VIc)是特別困難的。
這些已知方法的顯著缺點是由許多反應步驟(4-6)引起的低總產率並且因此是高生產成本的。此外，合成產生大量的廢物並且具有低原子經濟性。
因此，本發明之目的是提供具有減少的反應步驟數、高產量和顯著較低生產成本的用於製備鹵代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮之方法。
因此，根據本發明，提供了用於製備具有式I之化合物之方 法 其中R1是氫、氟或氯；該方法包括a)使具有式II之化合物 其中R1是氫、氟或氯；與硝化劑發生反應成為具有式III之化合物 其中R1是氫、氟或氯；b)使具有式III之化合物與三氯異氰脲酸在硫酸或發煙硫酸的存在下發生反應成為具有式IV之化合物 其中R1是氫、氟或氯；並且 c)使具有式IV的化合物與氯氣在從180℃到250℃的溫度下發生反應成為具有式I之化合物。
反應步驟a)：
具有式II之化合物是可商購的並且在用於其製備的文獻中報導了若干方法。例如，具有式II之化合物(其中R1是氫或氯)可以經由苯和氯苯分別與三氟乙醯氯或三氟乙酸酐在路易士酸催化劑(氯化鋁)存在下的夫-夸(Friedel-Crafts)醯化容易地以高產率合成。然而，具有式II之化合物(其中R1是氟)經由夫-夸方法的製備僅在單個出版物中進行了報導，使用昂貴的1-(三氟乙醯基)-4-(二甲基氨基)吡啶鎓三氟乙酸鹽作為醯化劑。
出人意料地發現，具有式II之化合物(其中R1是氟)能夠以類似於具有式II之化合物(其中R1是氯)的合成使用三氟乙醯氯在氯化鋁的存在下以良好產率來合成。因此，本發明還涉及用於製備具有式II之化合物之方法， 其中R1是氟；其特徵在於，使氟苯與三氟乙醯氯在氯化鋁的存在下反應。
具有式III之化合物(其中R1是氫)是已知的(CAS 1960-27-6) 並且可以根據《加拿大化學雜誌》(Canadian Journal of Chemistry)，1964，第42卷，第439-446頁；以及《加拿大化學雜誌》，第38卷，第3期，第399-406頁，ISSN：0008-4042經由硝化來製備。
具有式III之化合物(其中R1是氫)(CAS 657-15-8)是可商購的並且可以根據例如WO 2013/100632 A1經由硝化來製備。具有式III之化合物(其中R1是氟)(CAS 1297553-45-7)例如描述於US 2011/130445 A1中。具有式III之化合物(其中R1是氯)是新穎的並且特別地被開發為用於製備具有式I之化合物。因此，所述化合物也形成本發明的主題的一部分。
具有式II之化合物的硝化可以使用硝化試劑像濃硫酸(4-6當量，濃或發煙)和濃硝酸或發煙硝酸(1.02至1.1當量，65%)的混合物在不存在溶劑的情況下在20℃到100℃的溫度下來進行。代替硝酸，也可使用其鈉鹽或鉀鹽(硝酸鈉或硝酸鉀)。還為了使硫酸廢物最小化並且能夠在同一鍋中進行以下步驟，可以有利地使用發煙硫酸(20%、30%或66%溶解的SO3)和發煙硝酸(90%-100%)的組合。例如，具有30%SO3含量的發煙硫酸與99%發煙硝酸組合允許減少酸的使用比率達50%(2-3當量)。
反應步驟b)：
由於化合物III針對親電子取代的內在低反應性，具有式III之化合物至具有式IV的化合物的氯化需要非常強力的親電氯化劑。這種惰性是由3個強的吸電子基團(在其中R1是氟的具有式III之化合物中的F、NO2、和三氟羰基基團)的存在引起的。出人意料地發現具有式III之化合物可以使用可商購且便宜的三氯異氰脲酸與濃硫酸或發煙硫酸組合在高溫度(80℃-160℃)下進行氯化。已知三氯異氰尿素酸當與硫酸組合時是強力 的氯化劑，然而此類失活的底物的氯化的實例未進行報導。僅僅1,3-硝基苯與在98%硫酸中的三氯異氰脲酸在130℃下的氯化已經被報導，儘管僅獲得相應產物的50%產率。(門多薩，G.F.(Mendoca,G.F.)；森拉，M.R.(Senra,M.R.)，埃斯特韋斯，P.M.(Esteves,P.M.)；德馬托斯，M.C.S.(de Mattos,M.C.S.)《應用催化學A：總論》(Applied Catalysis A：General)，2011，第401卷，第176-181頁)。因此，這種轉化的成功是出人意料的。
有利的是，具有式III之化合物至具有式IV的化合物的轉化也可以在一鍋法程序中進行，而不分離具有式III之中間體，因為用於兩個反應步驟的反應介質(H2SO4)是相同的。當硝化完成時，將該氯化劑分部分地簡單添加到該粗反應混合物中。
具有式IV之化合物 其中R1是氫、氟或氯；是新穎的並且特別地被開發為用於製備具有式(I)之化合物。因此，它們也形成本發明的主題的一部分。
反應步驟c)：
在高溫(200℃)下使用氯氣進行芳香族硝基基團被氯原子的取代是熟知的轉化。然而，這種轉化僅適用於特殊類別的底物，這些底物可以耐受此類劇烈條件。在以下底物上的這種轉化的先前技術中沒有實例被描述，這些底物在芳香族環上具有作為取代基的三氟乙醯基基團。
該反應是在從180℃到250℃、較佳地從200℃到220℃的溫 度下通過使氯氣穿過具有式IV之純淨的化合物(沒有溶劑)來進行的。該產物可以在反應期間中通過蒸餾有利地去除。這還加速了剩餘起始物料的轉化。可以施加輕微真空以促進蒸餾。如果該產物在反應過程期間不能通過蒸餾有效地去除，具有式IV之未反應的起始材料可以之後藉由分餾從該產物中分離並且在下一運行(run)中再利用。該反應混合物是高度腐蝕性的。
根據EP 0163230 A2腐蝕可以通過添加少量的HF/水-結合劑(例如無水氯化鈣或二氧化矽)被實質性地減少到可接受水平。在本發明的較佳實施方式中，向該反應混合物中添加少量的無水氯化鈣(1-5mol%)以便減少玻璃表面的腐蝕。
製備實施例：
實施例P1：具有式IIIb之化合物：1-(4-氯-3-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮之製備
將發煙硫酸(12.0g，20%-30%SO3)放入配備有磁攪拌器、溫度計和滴液漏斗的50mL三頸圓底燒瓶中。將該燒瓶內容物冷卻至5℃並且一次性添加具有式IIb的化合物(1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，9.48g， 45.0mmol)。將發煙硝酸(3.09g，48.6mmol)在5分鐘內添加到該混合物中。溫度升高至60℃。在添加完成之後，去除冷卻浴並且將該反應混合物在環境溫度下攪拌40分鐘。(在此時，HPLC分析指示起始材料完全轉化為具有式IIIb的化合物)。將該反應混合物放置在冰浴中，並且將水(1.4g)添加到該混合物中。將該溶液用二氯甲烷(10mL和5mL)萃取兩次。將該溶劑在真空下去除以給出具有式IIIb之標題化合物(1-(4-氯-3-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，11.40g)。根據定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內標)，該材料具有97%的純度。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.82(d,J=8.5Hz,1H),8.21(dm,J=8.6Hz,1H),8.55(d,J=1.8Hz,1H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ ppm 116.1(q,1J C-F =290.5Hz),126.9(d,J=2.2Hz),129.1,133.1,133.5(q,J=2.20Hz),134.6,148.4,177.9(q,2J C-F =36.6Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ ppm-71.92。
實施例P2：具有式IVb之化合物：1-(3,4-二氯-5-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮之製備
將具有式IIIb之化合物(1-(4-氯-3-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，6.535g，25.0mmol，97%純度)和發煙硫酸(10.0g，20%-30%SO3)裝入配備有磁攪拌器的50mL單頸圓底燒瓶中。將該燒瓶放置在油浴中並加 熱到105℃(外部溫度)。一次性添加三氯異氰脲酸(1.96g，8.4mmol)。將該反應混合物攪拌1h和15min，隨後添加第二部分的三氯異氰脲酸(0.47g，2.0mmol)。在攪拌2h和15min之後，該起始材料的轉化是96%(HPLC分析，在220nm處的面積%)。添加第三部分的三氯異氰脲酸(0.2g，0.9mmol)並且將該反應攪拌過夜。次日早晨(自添加最後部分的三氯異氰脲酸之後14h)，該轉化是100%並且觀察到少量的聚-氯化副產物(<10面積%)。允許將該反應混合物冷卻至環境溫度並且添加水(1.6g)同時在水浴中冷卻。將該溶液用二氯甲烷(10mL和5mL)萃取兩次。將該溶劑在真空下去除以給出呈淡黃色液體的具有式IVb之標題化合物(1-(3,4-二氯-5-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮)(7.39g)。根據定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內標)，該材料具有88.5%的純度。
將該粗材料在0.07毫巴下使用10cm維格羅(Vigrcux)管柱藉由分餾進行純化，以給出6.01g的具有式IVb的化合物，具有93%的化學純度(定量1H NMR分析，1,1,2,2-四氯乙烷作為內標)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm8.34(d,J=0.8Hz,2H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ ppm 115.9(q,1J C-F =290.5Hz),124.0(m),129.0,133.3,133.8(d,J=2.20Hz),137.3,150.1,177.2(q,2J C-F =37.3Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ ppm-71.85。
實施例P3：具有式Ib之化合物：2,2,2-三氟-1-(3,4,5-溴苯基)乙酮之製備
在配備有磁攪拌器、用於氣體引入的玻璃管和回流冷凝器的10mL兩頸圓底燒瓶中放置具有式IVb之化合物(1-(3,4-二氯-5-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，5.82g，18.8mmol，93%純度)。將該燒瓶放置在油浴中並加熱到220℃(外部溫度)。在液體表面下經9.5h的時間引入緩慢的氯氣流。將反應出口氣清洗入10%氫氧化鈉溶液中。在此時之後，起始材料的轉化是99.5%(GC面積%，FID)。將該反應混合物用氮氣吹掃以去除來自該系統的氯氣體並且同時冷卻至大約60℃。通過回流冷凝器引入二氯甲烷(5mL)並且將所得溶液排出。將該燒瓶用少量的二氯甲烷(5mL)沖洗。 將該溶劑在真空下去除以提供呈白色結晶材料的具有式Ib的化合物(2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮)(5.37g)。根據定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內標)，該具有式Ic的標題化合物具有93%的化學純度。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm8.05(d,J=0.8Hz,2H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ ppm 116.1(q,1J C-F =290.5Hz),129.0,129.5(m),135.8,139.5,177.9(q,2J C-F =36.6Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ ppm-71.68。
實施例P4：具有式IIc之化合物：2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮之製備
在配備有冷卻循環器、機械攪拌器和用於氣體引入的玻璃管的2L玻璃反應器中放置氟苯(865g，9.00mol)。將該反應器的內容物冷卻至-5℃並且一次性添加細粉狀的無水氯化鋁(444g，3.30mol)。在-5℃下，在液體表面下經3h的時間引入三氟乙醯氯氣體(400g，3.02mol)流(2.2g/min)。將反應出口氣清洗入10%氫氧化鈉溶液中。將該反應混合物在0℃下攪拌另外的3h並且然後將其緩慢添加至冰-冷水(1200g)中同時保持溫度低於30℃(所要求的強冷卻)。分離水性下層，並且將有機層用水(300mL)進行洗滌。使用50cm維格羅管柱將該產物藉由分餾進行分離如下：大多數氟苯在正常壓力下被蒸餾同時將惡劣溫度(bad temperature)從100℃增加到140℃。然後將惡劣溫度降低到80℃並且該裝置抽空至200毫巴。在蒸餾剩餘的氟苯之後，將該產物在100℃-101℃(200毫巴)的頭部溫度下進行收集。產量437g。根據定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內標)，該材料具有99%的純度。將回收的氟苯(546g)用於下一運行中。
所有光譜資料與可商購材料的那些一致。
實施例P5：具有式IIIc之化合物：2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-硝基-苯基)乙酮之製備
在配備有磁攪拌器、溫度計和滴液漏斗的100mL三頸圓底燒瓶中放置具有式IIc之化合物(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮，19.8g，102.0mmol)和濃硫酸(50.0g，95%-98%，492mmol)。經15min的時段添加濃硝酸(10.5g，65%，107.1mmol)。在該添加時間期間，允許將該反應混合物達到55℃並且然後通過使用水浴冷卻將其保持在此溫度下。在完成添加之後，去除水浴並且將該反應混合物在環境溫度下攪拌過夜(15h)。將水(13.0g)添加到該反應混合物中。分離該淺黃色的有機層並且其主要包含具有式IIIc之化合物。根據定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內標)，該材料具有95.6%的純度。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.55(dd,J=9.8,8.8Hz,1H),8.38(dm,J=8.9Hz,1H),8.79(dd,J=7.0,2.0Hz,1H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ ppm 116.1(q,1J C-F =290.5Hz),120.0(d,J=21.7Hz),126.6(d,J=4.1Hz),128.6,136.8(dm,J=10.5Hz),137.9,159.3(d,1J C-F =276.6Hz),177.6(q,2J C-F =36.8Hz)
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ ppm -104.95(s,1F),-71.78(s,3F)。
實施例P6：具有式IIIc之化合物：2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-硝基-苯基)乙酮之製備(使用發煙硝酸)
在配備有磁攪拌器、溫度計和滴液漏斗的100mL三頸圓底燒瓶中放置具有式IIc的化合物(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮，38.8g，200 mmol)和濃硫酸(40.0g，95%-98%，400mmol)。經1h和30min的時間添加發煙硝酸(13.9g，99%，215mmol)。在該添加時間期間，允許該反應混合物達到60℃。在完成添加之後，將該反應混合物在60℃下攪拌1h。將淡黃色有機層進行分離以給出46.0g的該標題化合物。根據定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內標)，該材料具有97.5%的純度。
實施例P7：具有式IVb之化合物：1-(3-氯-4-氟-5-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮之製備(自化合物IIc(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮)的一鍋法反應)
將發煙硫酸(20.4g，20%-30%SO3)放入配備有磁攪拌器、溫度計和滴液漏斗的50mL三頸圓底燒瓶中。將該燒瓶內容物在冰浴中冷卻至5℃並且一次性添加具有式IIc之化合物(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮，10.0g，51.5mmol)。將發煙硝酸(3.42g，54mmol)在15分鐘內添加到該混合物中同時保持溫度低於25℃。去除冷卻浴並且將該反應混合物在環境溫度下攪拌1h。在此時，HPLC分析指示具有式IIc之起始材料的99.4%轉化為具有式IIIc的中間體。將該燒瓶放置在油浴中並加熱到120℃(外部溫度)。一次性添加三氯異氰脲酸(4.00g，17.2mmol)。將該反應混合物攪拌1h和20min，隨後添加第二部分的三氯異氰脲酸(1.05g，4.5mmol)。在攪拌14h之後，該起始材料的轉化是75%(HPLC)。添加第三部分的三氯異 氰脲酸(0.97g，4.2mmol)並且將該溫度增加到140℃。在140℃下攪拌另外的6h後，該轉化達到94%。允許將該反應混合物冷卻至環境溫度並且緩慢添加水(4.2g)同時在水浴中冷卻。將該產物用二氯甲烷(10mL和5mL)萃取兩次。將該溶劑在真空下去除以給出呈色油狀液體的具有式IVb之標題化合物(13.2g)。根據定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內標)，該材料具有88.0%的純度。
將來自不同實驗的具有式IVb之粗材料(47.6g)在0.07毫巴下使用25cm維格羅管柱藉由分餾進行純化，以給出具有式IVb的化合物(44.62g，沸點(b.p.)58℃-61℃)，具有92%的化學純度(定量1H NMR分析，1,1,2,2-四氯乙烷作為內標)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.41(dm,J=5.8Hz,1H),8.65(dm,J=6.0Hz,1H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ ppm-105.95(s,1F),-71.67(s,3F)。
實施例P8：具有式IVb之化合物：1-(3-氯-4-氟-5-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮之製備(自化合物IIc(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮)的一鍋法反應，通過蒸餾進行產物分離)
在配備有冷卻循環器、機械攪拌器和兩個滴液漏斗的0.5L玻璃反應器中放置具有式IIc的化合物(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮，194g， 1.00mol)和濃硫酸(70.0g，95%-98%，0.70mmol)。在2h內同時添加發煙硫酸(66%SO3，127g，1.05mol SO3)和發煙硝酸(99%，66.8g，1.05mol)，同時保持溫度低於50℃。將該反應混合物在25℃下攪拌5h並且然後在50℃下攪拌1h。
在1h內將發煙硫酸(66%SO3，150g，1.24mol SO3)添加到該反應混合物中。將該反應混合物加熱到100℃，隨後在100℃-105℃下在2h之內以若干部分添加三氯異氰脲酸(81g，0.33mol)。將該反應混合物攪拌3h和30min，隨後一次性添加三氯異氰脲酸(15.2g，0.062mol)。在100℃-105℃下攪拌3h之後，添加下一部分的三氯異氰脲酸(7.7g，0.031mol)並且將該溫度增加到120℃。最終，在120℃下攪拌4h之後，添加最後一部分的三氯異氰脲酸(7.7g，0.031mol)，並且繼續攪拌2h。在此時，該轉化達到99%。
將該反應混合物冷卻至環境溫度並且緩慢地添加水(25g)。將該產物直接從該反應混合物中經20cm維格羅管柱通過減壓蒸餾進行分離(沸點(b.p)97℃-100℃，4毫巴)。產量269g。根據定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內標)，該材料具有91.5%的純度。
實施例P9：具有式Ic之化合物：1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮之製備
在配備有磁攪拌器、溫度計、用於氣體引入的玻璃管和回流冷凝器的100mL兩頸圓底燒瓶中放置該具有式IVc之化合物(1-(3-氯-4-氟-5-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，10.0g，33.9mmol，92%純度)。將該燒瓶放置在油浴中並加熱到230℃(外部溫度)。在液體表面下經18h和30min的時間引入緩慢的氯氣流。將反應出口氣清洗入10%氫氧化鈉溶液中。在此時，根據1H NMR分析該起始材料的轉化是71%。將該反應混合物冷卻至環境溫度並且排出。將該粗反應混合物在真空(18毫巴)下使用10cm維格羅管柱進行分餾，以從該起始材料IVc(3.25g，蒸餾殘餘物)中分離具有式Ic的標題化合物(沸點(b.p.)88℃-90℃，6.25g)。根據定量1H NMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作為內標)，該具有式Ic的標題化合物具有88%的純度。該蒸餾殘餘物包含81.5%的具有式IVc的化合物以及7.3%的具有式Ic之化合物。
具有式Ic之化合物的分離產率為62.2%。
回收的起始材料IVc之產率為26.4%。
具有式Ic之化合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.05(dd,J=6.1Hz,0.8Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ ppm-116.2(q,1J C-F =290.54Hz),124.1(d,J=18.6Hz),126.8(d,J=4.7Hz),131.0,158.7(d,1J C-F =262.7Hz),177.6(q,2J C-F =37.08Hz)。
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ ppm-102.51(s,1F),-71.56(s,3F)。
實施例P10：具有化學式Ic之化合物：1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮之製備(大規模實驗；在氯化鈣的存在下反應)
在配備有磁攪拌器、溫度計、用於氣體引入的玻璃管和回流冷凝器的250mL三頸圓底燒瓶中放置該具有式IVc之化合物(1-(3-氯-4-氟-5-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，204.0g，0.687mol，91.5%純度)和無水氯化鈣(3.9g)。將該燒瓶放置在沙浴中並且加熱到210℃(內部溫度)。在液體表面下經33h的時間引入緩慢的氯氣流(大約1.5g/h)。在此時間期間，將該反應溫度逐漸從210℃降低到183℃。將反應出口氣清洗入10%氫氧化鈉溶液中。在此時，根據1H NMR分析該起始材料的轉化是96%。將該反應混合物冷卻至環境溫度並且排出。將該粗反應混合物在減壓(93毫巴)下使用30cm蒸餾管柱(抽空的，鍍銀的絕緣夾套，裝填有玻璃珠)進行分餾，以給出具有式Ic的標題化合物(沸點(b.p.)100℃-102℃，142g)。根據定量GC分析，該具有式Ic之標題化合物具有95%的純度。

Claims (6)

  1. 一種用於製備具有式I之化合物之方法 其中R1是氫、氟或氯；該方法包括a)使具有式II之化合物 其中R1是氫、氟或氯；與硝化劑發生反應成為具有式III之化合物 其中R1是氫、氟或氯；b)使具有式III之化合物與三氯異氰脲酸在硫酸或發煙硫酸的存在下發生反應成為具有式IV之化合物 其中R1是氫、氟或氯；並且c)使具有式III之化合物與氯氣在從180℃到250℃的溫度下發生反應成為具有式I之化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其特徵在於，該硝化試劑選自硫酸、硝酸及其鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其特徵在於，不分離該具有式III之中間體而進行該方法。
  4. 具有式III之化合物 其中R1是氯。
  5. 一種具有式IV之化合物 其中R1是氫、氟或氯。
  6. 一種用於製備具有式II之化合物之方法， 其中R1是氟；其特徵在於，使氟苯與三氟乙醯氯在氯化鋁的存在下反應。
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