JP6728151B2 - １−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びその誘導体の製造方法 - Google Patents

１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びその誘導体の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP6728151B2
JP6728151B2 JP2017519682A JP2017519682A JP6728151B2 JP 6728151 B2 JP6728151 B2 JP 6728151B2 JP 2017519682 A JP2017519682 A JP 2017519682A JP 2017519682 A JP2017519682 A JP 2017519682A JP 6728151 B2 JP6728151 B2 JP 6728151B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
fluoro
ethanone
trifluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2017519682A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2017530998A (ja
Inventor
デニス グリブコフ
デニス グリブコフ
Original Assignee
シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー
シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー, シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー filed Critical シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー
Publication of JP2017530998A publication Critical patent/JP2017530998A/ja
Priority to JP2020114073A priority Critical patent/JP6987930B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6728151B2 publication Critical patent/JP6728151B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

本発明は、ハロ置換１−アリール−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（化合物Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ）：
の調製およびそのプロセスに有用な中間体に関する。前記化合物は、例えば、欧州特許出願公開第１９３２８３６号明細書に開示されている１−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（Ｉｃ）として、有害生物の防除に活性なイソキサゾリン置換ベンズアミドを調製するための重要な中間体である。
典型的には、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの前記化合物は、式ＶＩａ、ＶＩｂおよびＶＩｃ
のハロ置換５−ブロモ−ベンゼンから誘導された対応する有機金属試薬とトリフルオロ酢酸の誘導体（例えばトリフルオロ酢酸エチル）との反応により調製される。例えば、２，２，２−トリフルオロ−１−（３，４，５−トリクロロフェニル）エタノン（Ｉｂ）の調製が国際公開第２０１２／１２０１３５号に記載されている。
式ＶＩａ、ＶＩｂおよびＶＩｃの対応するブロモ誘導体の入手は容易ではなく、多段法で調製される。例えば、５−ブロモ−１，２，３−トリクロロ−ベンゼン（ＶＩｂ）は、Ｓｏｔｔ，Ｒ．；Ｈａｗｎｅｒ，Ｃ．；Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００８，６４，４１３５に記載されているように調製することができる。５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−フルオロ−ベンゼン（ＶＩｃ）は、とりわけ、既述の合成がＭｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｗ．；Ｍｙｌａｒｉ，Ｂ．Ｌ．；Ｈｏｗｅｓ，Ｈ．Ｌ．；Ｆｉｇｄｏｒ，Ｓ．Ｋ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｍ．Ｊ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｊ．Ｅ．；Ｋｏｃｈ，Ｒ．Ｃ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，１０８３、また、中国特許第１０１１７７３７９号明細書、中国特許第１０１３３７８６２号明細書および中国特許第１０３６６４５１１号明細書（スキーム１）における非効率的な多段式アプローチであるため、特に大規模での調製が困難である。
スキーム１
これらの公知のプロセスは、反応ステップが多い（４〜６）ために全収率が低く、結果的に製造費が高くなるという顕著な欠点を有する。また、この合成では廃棄物が大量に生成され、原子効率が低い。
従って、本発明の目的は、反応ステップ数が少なく、高収率であり、実質的に製造費が低いハロ置換１−アリール−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを調製するプロセスを提供することである。
従って、本発明によれば、式Ｉ
（式中、Ｒ1は水素、フルオロまたはクロロである）の化合物を調製するプロセスであって、
ａ）式ＩＩ
（式中、Ｒ1は水素、フルオロまたはクロロである）の化合物とニトロ化剤とを反応させて、式ＩＩＩ
（式中、Ｒ1は水素、フルオロまたはクロロである）の化合物を得るステップ；
ｂ）式ＩＩＩの化合物とトリクロロイソシアヌル酸とを硫酸または発煙硫酸の存在下で反応させて、式ＩＶ
（式中、Ｒ1は水素、フルオロまたはクロロである）の化合物を得るステップ；および
ｃ）式ＩＶの化合物と塩素ガスとを１８０℃〜２５０℃の温度で反応させて、式Ｉの化合物を得るステップ
を含むプロセスが提供される。
反応ステップａ）：
式ＩＩの化合物は市販されており、かつ文献においていくつかの調製方法が報告されている。例えば、式ＩＩ（式中、Ｒ1は水素またはクロロである）の化合物は、ルイス酸触媒（塩化アルミニウム）の存在下における、ベンゼンおよびクロロベンゼンのそれぞれ塩化トリフルオロアセチルまたはトリフルオロ酢酸無水物によるフリーデルクラフツアシル化により、高い収率で容易に合成できる。しかしながら、フリーデルクラフツ法による式ＩＩ（式中、Ｒ1はフルオロである）の化合物の調製は、高価な１−（トリフルオロアセチル）−４−（ジメチルアミノ）ピリジニウムトリフルオロ酢酸塩をアシル化剤として用いるものが単一の刊行物に報告されているのみである。
驚くべきことに、式ＩＩ（式中、Ｒ1はフルオロである）の化合物は、塩化アルミニウムの存在下で塩化トリフルオロアセチルを用いる式ＩＩ（式中、Ｒ1はクロロである）の化合物の合成と同様に、良好な収率で合成できることが見出された。従って、本発明は、式ＩＩ
（式中、Ｒ1はフルオロである）の化合物を調製するプロセスにおいて、フルオロベンゼンが塩化アルミニウムの存在下で塩化トリフルオロアセチルと反応させられることを特徴とする、プロセスにも関する。
式ＩＩＩ（式中、Ｒ1は水素である）の化合物は公知であり（ＣＡＳ１９６０−２７−６）、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６４，ｖｏｌ．４２，ｐ．４３９−４４６；およびＣａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．３８，ｎｏ．３，ｐａｇｅｓ ３９９−４０６，ＩＳＳＮ：０００８−４０４２に従うニトロ化を介して調製することができる。
式ＩＩＩ（式中、Ｒ1は水素である）の化合物（ＣＡＳ６５７−１５−８）は市販されており、かつ例えば国際公開第２０１３／１００６３２号に従うニトロ化により調製することができる。式ＩＩＩ（式中、Ｒ1はフルオロである）の化合物（ＣＡＳ１２９７５５３−４５−７）は、例えば米国特許出願公開第２０１１／１３０４４５号明細書に記載されている。式ＩＩＩ（式中、Ｒ1はクロロである）の化合物は新規のものであり、式Ｉの化合物の調製のために特定的に開発された。従って、前記化合物も本発明の主題の一部を形成する。
式ＩＩの化合物のニトロ化は、溶媒を伴うことなく、２０℃〜１００℃の温度で濃硫酸（４〜６当量、濃硫酸または発煙硫酸）と濃硝酸または発煙硝酸（１．０２〜１．１当量６５％）との混合物のようなニトロ化剤を用いることにより行うことができる。硝酸の代わりに、そのナトリウムまたはカリウム塩（硝酸ナトリウムまたは硝酸カリウム）も使用することができる。硫酸の廃棄を最小限にし、かつ以下のステップをワンポットで行うことができるように、発煙硫酸（２０、３０または６６％の溶解したＳＯ3）と発煙硝酸（９０〜１００％）との組み合わせを有利に用いることができる。例えば、ＳＯ3含有量が３０％である発煙硫酸を９９％発煙硝酸と組み合わせることで、酸の使用割合を５０％（２〜３当量）削減することが可能になる。
反応ステップｂ）：
式ＩＶの化合物への式ＩＩＩの化合物のクロロ化は、求電子置換に対する化合物ＩＩＩの固有反応性が低いため、非常に強力な求電子性塩素化試薬を必要とする。この不活性度は、３個の強電子求引性基（式ＩＩＩ（式中、Ｒ1はフルオロである）の化合物中のＦ、ＮＯ2およびトリフルオロカルボニル基）が存在することに起因する。驚くべきことに、式ＩＩＩの化合物は、市販されている安価なトリクロロイソシアヌル酸を濃硫酸または発煙硫酸と組み合わせて、高温（８０〜１６０℃）で用いることにより塩素化できることが見出された。トリクロロイソシアヌル酸は、硫酸と組み合わされた場合に強力な塩素化試薬であることが知られており、しかしながら、このような不活性な基質のクロロ化の例は報告されていなかった。９８％硫酸中における１３０℃でのトリクロロイソシアヌル酸による１，３−ジニトロベンゼンのクロロ化が報告されているのみであり、対応する生成物に係る収率もわずかに５０％であった（Ｍｅｎｄｏｃａ，Ｇ．Ｆ．；Ｓｅｎｒａ，Ｍ．Ｒ．，Ｅｓｔｅｖｅｓ，Ｐ．Ｍ．；ｄｅ Ｍａｔｔｏｓ，Ｍ．Ｃ．Ｓ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ａ：Ｇｅｎｅｒａｌ，２０１１，ｖｏｌ．４０１，ｐ．１７６−１８１）。従って、この変換の成功は驚くべきことであった。
有利には、式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への変換は、反応媒体（Ｈ2ＳＯ4）が両方の反応ステップについて同じであるため、式ＩＩＩの中間体を単離することなくワンポット法で行うこともできる。塩素化試薬は、ニトロ化が完了した際に、単に粗反応混合物に数回に分けて添加される。
式ＩＶ
（式中、Ｒ1は水素、フルオロまたはクロロである）の化合物は新規のものであり、式（Ｉ）の化合物の調製のために特定的に開発された。従って、これらも本発明の主題の一部を形成する。
反応ステップｃ）：
塩素ガスを高温（２００℃）で用いる塩素原子による芳香族ニトロ基の置換は、周知の変換である。しかしながら、この変換は、このような過激な条件に耐える得る特別な種類の基質にのみ適用可能である。置換基としてトリフルオロアセチル基を芳香族環上に有する基質に係るこの変換に関して、従来技術における記載例は存在していない。
この反応は、１８０〜２５０℃、好ましくは２００〜２２０℃の温度で無希釈の式ＩＶの化合物（溶媒なし）に塩素ガスを通すことにより行われる。生成物は、反応中に蒸留によって有利に取り出すことができる。これにより、残留している出発材料の転換も加速される。蒸留を促進させるためにわずかに減圧することができる。反応の途中において生成物の取り出しを蒸留により効率的に行うことができない場合、式ＩＶの未反応の出発材料は、後に分留によって生成物から分離して、次の実施において再度使用することができる。この反応混合物は腐食性が高い。
欧州特許出願公開第０１６３２３０号明細書によれば、腐食は、例えば無水塩化カルシウムまたは二酸化ケイ素などの少量のＨＦ／水結合剤を添加することにより、許容可能なレベルに実質的に低減させることができる。本発明の好ましい実施形態では、ガラス表面の腐食を低減させるため、少量の無水塩化カルシウム（１〜５ｍｏｌ％）が反応混合物に添加される。
調製例：
実施例Ｐ１：式ＩＩＩｂの化合物：１−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの調製
磁気スターラ、温度計および滴下漏斗を備えた５０ｍＬの３首丸底フラスコ中に発煙硫酸（１２．０ｇ、２０〜３０％ＳＯ3）を入れた。フラスコの内容物を５℃に冷却し、式ＩＩｂの化合物（１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、９．４８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。発煙硝酸（３．０９ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）をこの混合物に５分間かけて添加した。温度を６０℃に昇温させた。添加が完了した後、冷却浴を外し、この反応混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。（この時点で、ＨＰＬＣ分析は、出発材料の式ＩＩＩｂの化合物への完全な転換を示していた）。反応混合物を氷浴に入れ、水（１．４ｇ）を混合物に添加した。溶液をジクロロメタン（１０ｍＬおよび５ｍＬ）で２回抽出した。溶媒を減圧下で除去して、表題の式ＩＩＩｂの化合物（１−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、１１．４０ｇ）を得た。定量1Ｈ ＮＭＲ分析（内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）によれば、材料は９７％の純度を有していた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １１６．１（ｑ，１ＪC-F＝２９０．５Ｈｚ），１２６．９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１２９．１，１３３．１，１３３．５（ｑ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），１３４．６，１４８．４，１７７．９（ｑ，２ＪC-F＝３６．６Ｈｚ）。
19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ−７１．９２。
実施例Ｐ２：式ＩＶｂの化合物：１−（３，４−ジクロロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの調製
磁気スターラを備えた５０ｍＬの１首丸底フラスコに式ＩＩＩｂの化合物（１−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、６．５３５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、９７％純度）および発煙硫酸（１０．０ｇ、２０〜３０％ＳＯ3）を仕込んだ。このフラスコを油浴に入れ、１０５℃（外部温度）に加熱した。トリクロロイソシアヌル酸（１．９６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１時間１５分撹拌し、続いて、第２の分量のトリクロロイソシアヌル酸（０．４７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間１５分攪拌した後、出発材料の転換率は９６％であった（ＨＰＬＣ分析、２２０ｎｍでの面積％）。第３の分量のトリクロロイソシアヌル酸（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を一晩撹拌した。翌日の朝（最後の分量のトリクロロイソシアヌル酸を添加してから１４時間後）、転換率は１００％であり、少量のポリ塩素化副生成物が観察された（＜１０面積％）。反応混合物を周囲温度に冷却し、水浴中で冷却しながら水（１．６ｇ）を添加した。溶液をジクロロメタン（１０ｍＬおよび５ｍＬ）で２回抽出した。溶媒を減圧下で除去して、表題の式ＩＶｂの化合物（１−（３，４−ジクロロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン）を薄い黄色の液体（７．３９ｇ）として得た。定量1Ｈ ＮＭＲ分析（内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）によれば、材料は８８．５％の純度を有していた。
粗材料を０．０７ｍｂａｒで１０ｃｍビクリューカラムを用いて分留により精製して、６．０１ｇの式ＩＶｂの化合物を９３％の化学純度（定量1Ｈ ＮＭＲ分析、内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ ８．３４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １１５．９（ｑ，１ＪC-F＝２９０．５Ｈｚ），１２４．０（ｍ），１２９．０，１３３．３，１３３．８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），１３７．３，１５０．１，１７７．２（ｑ，２ＪC-F＝３７．３Ｈｚ）。
19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ−７１．８５。
実施例Ｐ３：式Ｉｂの化合物：２，２，２−トリフルオロ−１−（３，４，５−トリクロロフェニル）エタノンの調製
磁気スターラ、ガス導入用のガラス管および還流凝縮器を備えた１０ｍＬの２首丸底フラスコに式ＩＶｂの化合物（１−（３，４−ジクロロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、５．８２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、９３％純度）を入れた。このフラスコを油浴に入れ、２２０℃（外部温度）に加熱した。低速の塩素ガス流を９．５時間かけて液体の表面下に導入した。反応オフガスは、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。この時点の後、出発材料の転換率は９９．５％（ＧＣ面積％、ＦＩＤ）であった。反応混合物を窒素でパージしてこの系から塩素ガスを除去し、同時に約６０℃に冷却した。ジクロロメタン（５ｍＬ）を還流凝縮器を通して導入し、得られた溶液を排出した。このフラスコを少量のジクロロメタン（５ｍＬ）ですすいだ。溶媒を減圧下で除去して、式Ｉｂの化合物（２，２，２−トリフルオロ−１−（３，４，５−トリクロロフェニル）エタノン）を白色の結晶性材料（５．３７ｇ）として得た。式Ｉｃの表題の化合物は、定量1Ｈ ＮＭＲ分析（内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）で９３％の化学純度を有していた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ ８．０５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １１６．１（ｑ，１ＪC-F＝２９０．５Ｈｚ），１２９．０，１２９．５（ｍ），１３５．８，１３９．５，１７７．９（ｑ，２ＪC-F＝３６．６Ｈｚ）。
19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ−７１．６８。
実施例Ｐ４：式ＩＩｃの化合物：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンの調製
冷却用サーキュレータ、機械式スターラおよびガス導入用のガラス管を備えた２Ｌのガラス反応器中にフルオロベンゼン（８６５ｇ、９．００ｍｏｌ）を入れた。反応器の内容物を−５℃に冷却し、細かく粉末化した無水塩化アルミニウム（４４４ｇ、３．３０ｍｏｌ）を一度に添加した。塩化トリフルオロアセチルガス流（４００ｇ、３．０２ｍｏｌ）を３時間かけて−５℃で液体の表面下に導入した（２．２ｇ／分）。反応オフガスは、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。反応混合物を０℃でさらに３時間撹拌し、次いで、３０℃未満の温度を維持しながら（強力な冷却が必要）、この混合物を氷冷水（１２００ｇ）にゆっくりと添加した。水性の下方の層を分離し、有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄した。生成物を、５０ｃｍのビクリューカラムを用い、以下のとおり分留して単離した：バッド温度（ｂａｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）を１００℃から１４０℃に昇温させながら、フルオロベンゼンの大部分を常圧で蒸留した。次いで、バッド温度（ｂａｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）を８０℃に下げ、装置を２００ｍｂａｒに排気した。残りのフルオロベンゼンを蒸留した後、生成物を１００〜１０１℃のヘッド温度（２００ｍｂａｒ）で収集した。収率４３７ｇ。定量1Ｈ ＮＭＲ分析（内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）によれば、材料は９９％の純度を有していた。回収したフルオロベンゼン（５４６ｇ）を次の実施で用いた。
Ａｌｓスペクトルデータは市販されている材料のものと一致していた。
実施例Ｐ５：式ＩＩＩｃの化合物：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）エタノンの調製
磁気スターラ、温度計および滴下漏斗を備えた１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に式ＩＩｃの化合物（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン、１９．８ｇ、１０２．０ｍｍｏｌ）および濃硫酸（５０．０ｇ、９５〜９８％、４９２ｍｍｏｌ）を入れた。濃硝酸（１０．５ｇ、６５％、１０７．１ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。添加時間中、反応混合物は５５℃に達し、次いで、水浴を用いて冷却することによりこの温度に維持した。添加が完了した後、水浴を外し、反応混合物を周囲温度で一晩（１５時間）撹拌した。水（１３．０ｇ）を反応混合物に添加した。薄い黄色の有機層を分離したところ、主に式ＩＩＩｃの化合物を含有していた。定量1Ｈ ＮＭＲ分析（内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）によれば、材料は９５．６％の純度を有していた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｍ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ １１６．１（ｑ，１ＪC-F＝２９０．５Ｈｚ），１２０．０（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ），１２６．６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），１２８．６，１３６．８（ｄｍ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１３７．９，１５９．３（ｄ，１ＪC-F＝２７６．６Ｈｚ），１７７．６（ｑ，２ＪC-F＝３６．８Ｈｚ）
19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ−１０４．９５（ｓ，１Ｆ），−７１．７８（ｓ，３Ｆ）。
実施例Ｐ６：式ＩＩＩｃの化合物：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）エタノン（発煙硝酸を使用）の調製
磁気スターラ、温度計および滴下漏斗を備えた１００ｍＬの３首丸底フラスコ中に式ＩＩｃの化合物（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン、３８．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）および濃硫酸（４０．０ｇ、９５〜９８％、４００ｍｍｏｌ）を入れた。発煙硝酸（１３．９ｇ、９９％、２１５ｍｍｏｌ）を１時間３０分かけて添加した。添加時間中、反応混合物は６０℃に達した。添加が完了した後、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。薄い黄色の有機層を分離して４６．０ｇの表題の化合物を得た。定量1Ｈ ＮＭＲ分析（内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）によれば、材料は９７．５％の純度を有していた。
実施例Ｐ７：式ＩＶｂの化合物：１−（３−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの調製（化合物ＩＩｃ、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンからのワンポット反応）
磁気スターラ、温度計および滴下漏斗を備えた５０ｍＬの３首丸底フラスコ中に発煙硫酸（２０．４ｇ、２０〜３０％ＳＯ3）を入れた。フラスコの内容物を氷浴中において５℃に冷却し、式ＩＩｃの化合物（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン、１０．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。発煙硝酸（３．４２ｇ、５４ｍｍｏｌ）を、２５℃未満の温度を維持しながら１５分間かけてこの混合物に添加した。冷却浴を外し、この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この時点で、ＨＰＬＣ分析は、式ＩＩｃの出発材料から式ＩＩＩｃの中間体への９９．４％の転換率を示していた。このフラスコを油浴に入れ、１２０℃（外部温度）に加熱した。トリクロロイソシアヌル酸（４．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１時間２０分撹拌し、続いて、第２の分量のトリクロロイソシアヌル酸（１．０５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間攪拌した後、出発材料の転換率は７５％（ＨＰＬＣ）であった。第３の分量のトリクロロイソシアヌル酸（０．９７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、温度を１４０℃に昇温した。１４０℃でさらに６時間攪拌した後、転換率は９４％に達した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水浴中で冷却しながらゆっくりと水（４．２ｇ）を添加した。生成物をジクロロメタン（１０ｍＬおよび５ｍＬ）で２回抽出した。溶媒を減圧下で除去して、表題の式ＩＶｂの化合物を黄色の油状の液体（１３．２ｇ）として得た。定量1Ｈ ＮＭＲ分析（内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）によれば、材料は８８．０％の純度を有していた。
異なる実験からの式ＩＶｂの粗材料（４７．６ｇ）を０．０７ｍｂａｒで２５ｃｍビクリューカラムを用いて分留により精製して、式ＩＶｂの化合物（４４．６２ｇ、ｂ．ｐ．５８〜６１℃）を９２％の化学純度（定量1Ｈ ＮＭＲ分析、内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）で得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ ８．４１（ｄｍ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ−１０５．９５（ｓ，１Ｆ），−７１．６７（ｓ，３Ｆ）。
実施例Ｐ８：式ＩＶｂの化合物：１−（３−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの調製（化合物ＩＩｃ、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンからのワンポット反応、生成物は蒸留により単離した）
冷却用サーキュレータ、機械式スターラおよび２つの滴下漏斗を備えた０．５Ｌのガラス反応器中に式ＩＩｃの化合物（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン、１９４ｇ、１．００ｍｏｌ）および濃硫酸（７０．０ｇ、９５〜９８％、０．７０ｍｍｏｌ）を入れた。発煙硫酸（６６％ＳＯ3、１２７ｇ、１．０５ｍｏｌ ＳＯ3）および発煙硝酸（９９％、６６．８ｇ、１．０５ｍｏｌ）を、５０℃未満の温度に維持しながら２時間かけて同時に添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌し、次いで、１時間で５０℃撹拌した。
発煙硫酸（６６％ＳＯ3、１５０ｇ、１．２４ｍｏｌ ＳＯ3）を反応混合物に１時間かけて添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、続いて、トリクロロイソシアヌル酸（８１ｇ、０．３３ｍｏｌ）を１００〜１０５℃で２時間以内に数回に分けて添加した。反応混合物を３時間３０分撹拌し、続いて、トリクロロイソシアヌル酸（１５．２ｇ、０．０６２ｍｏｌ）を一度に添加した。１００〜１０５℃で３時間攪拌した後、次の分量のトリクロロイソシアヌル酸（７．７ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を添加し、温度を１２０℃に昇温した。最後に、１２０℃で４時間攪拌した後、最後の分量のトリクロロイソシアヌル酸（７．７ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。この時点で、転換率は９９％に達した。
反応混合物を周囲温度に冷却し、水（２５ｇ）をゆっくりと添加した。反応混合物から直接、２０ｃｍのビクリューカラムによる減圧下での蒸留で生成物を単離した（ｂ．ｐ．９７〜１００℃、４ｍｂａｒ）。収率２６９ｇ。定量1Ｈ ＮＭＲ分析（内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）によれば、材料は９１．５％の純度を有していた。
実施例Ｐ９：式Ｉｃの化合物、１−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの調製
磁気スターラ、温度計、ガス導入用のガラス管および還流凝縮器を備えた１００ｍＬの２首丸底フラスコ中に式ＩＶｃの化合物（１−（３−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、９２％純度）を入れた。このフラスコを油浴に入れ、２３０℃（外部温度）に加熱した。低速の塩素ガス流を１８時間３０分かけて液体の表面下に導入した。反応オフガスは、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。この時点で、出発材料の転換率は、1Ｈ ＮＭＲ分析で７１％であった。反応混合物を周囲温度に冷却し、排出した。粗反応混合物を、１０ｃｍのビクリューカラムを用いて減圧下（１８ｍｂａｒ）で分留して、式Ｉｃの表題の化合物（ｂ．ｐ．８８〜９０℃、６．２５ｇ）を出発材料ＩＶｃ（３．２５ｇ、蒸留残渣）から分離した。式Ｉｃの表題の化合物は、定量1Ｈ ＮＭＲ分析（内標準として１，１，２，２−テトラクロロエタン）で８８％の純度を有していた。蒸留残渣は、８１．５％の式ＩＶｃの化合物および７．３％の式Ｉｃの化合物を含んでいた。
式Ｉｃの化合物の単離収率 ６２．２％。
回収した出発材料ＩＶｃの収率 ２６．４％。
式Ｉｃの化合物：
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．８Ｈｚ，２Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−１１６．２（ｑ，１ＪC-F＝２９０．５４Ｈｚ），１２４．１（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），１２６．８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１３１．０，１５８．７（ｄ，１ＪC-F＝２６２．７Ｈｚ），１７７．６（ｑ，２ＪC-F＝３７．０８Ｈｚ）。
19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−１０２．５１（ｓ，１Ｆ），−７１．５６（ｓ，３Ｆ）。
実施例Ｐ１０：式Ｉｃの化合物、１−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの調製（大規模実験；塩化カルシウムの存在下での反応）
磁気スターラ、温度計、ガス導入用のガラス管および還流凝縮器を備えた２５０ｍＬの３首丸底フラスコ中に式ＩＶｃの化合物（１−（３−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、２０４．０ｇ、０．６８７ｍｏｌ、９１．５％純度）および無水塩化カルシウム（３．９ｇ）を入れた。フラスコを砂浴に入れ、２１０℃（内部温度）に加熱した。低速の塩素ガス流（約１．５ｇ／ｈ）を３３時間かけて液体の表面下に導入した。この時間中、反応温度は２１０℃から１８３℃にゆっくりと低下した。反応オフガスは、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。この時点で、出発材料の転換率は1Ｈ ＮＭＲ分析で９６％であった。反応混合物を周囲温度に冷却し、排出した。粗反応混合物を３０ｃｍの蒸留カラム（排気し、銀コーティングによる断熱ジャケット有し、ガラス床を充填したもの）を用いて減圧下（９３ｍｂａｒ）で分留して、式Ｉｃの表題の化合物（ｂ．ｐ．１００〜１０２℃、１４２ｇ）を得た。式Ｉｃの表題の化合物は、定量ＧＣ分析で９５％の純度を有していた。

本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式Ｉ
（式中、Ｒ 1 は、水素、フルオロまたはクロロである）の化合物を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩ
（式中、Ｒ 1 は、水素、フルオロまたはクロロである）の化合物とニトロ化剤とを反応させて、式ＩＩＩ
（式中、Ｒ 1 は、水素、フルオロまたはクロロである）の化合物とする工程；
ｂ）前記式ＩＩＩの化合物とトリクロロイソシアヌル酸とを、硫酸または発煙硫酸の存在下で反応させて、式ＩＶ
（式中、Ｒ 1 は、水素、フルオロまたはクロロである）の化合物とする工程；および
ｃ）前記式ＩＩＩの化合物と塩素ガスとを１８０℃〜２５０℃の温度で反応させて、前記式Ｉの化合物とする工程、
を含むことを特徴とする方法。
〔２〕前記ニトロ化剤が、硫酸、硝酸およびそれらの塩から選択されることで特徴付けられる、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕前記方法が、式ＩＩＩの中間体を単離することなく行われることで特徴付けられる、前記〔１〕に記載の方法。
〔４〕式ＩＩＩ
（式中、Ｒ 1 は、クロロである）の化合物。
〔５〕式ＩＶ
（式中、Ｒ 1 は、水素、フルオロまたはクロロである）の化合物。
〔６〕式ＩＩ
（式中、Ｒ 1 は、フルオロである）の化合物を調製する方法であって、フルオロベンゼンを、塩化アルミニウムの存在下で、塩化トリフルオロアセチルと反応させることを特徴とする、方法。

Claims (3)

  1. 式Ｉ
    （式中、Ｒ1は、水素、フルオロまたはクロロである）の化合物を調製する方法であって、
    ａ）式ＩＩ
    （式中、Ｒ1は、水素、フルオロまたはクロロである）の化合物とニトロ化剤とを反応させて、式ＩＩＩ
    （式中、Ｒ1は、水素、フルオロまたはクロロである）の化合物とする工程；
    ｂ）前記式ＩＩＩの化合物とトリクロロイソシアヌル酸とを、硫酸または発煙硫酸の存在下で反応させて、式ＩＶ
    （式中、Ｒ1は、水素、フルオロまたはクロロである）の化合物とする工程；および
    ｃ）前記式ＩＶの化合物と塩素ガスとを１８０℃〜２５０℃の温度で反応させて、前記式Ｉの化合物とする工程、
    を含むことを特徴とする方法。
  2. 前記ニトロ化剤が、硝酸およびその塩から選択されることで特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
  3. 前記方法が、式ＩＩＩの中間体を単離することなく行われることで特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
JP2017519682A 2014-10-14 2015-10-07 １−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びその誘導体の製造方法 Active JP6728151B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020114073A JP6987930B2 (ja) 2014-10-14 2020-07-01 １−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びその誘導体の製造方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14188744 2014-10-14
EP14188744.8 2014-10-14
PCT/EP2015/073118 WO2016058881A2 (en) 2014-10-14 2015-10-07 Process for the preparation of halo-substituted benzenes

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020114073A Division JP6987930B2 (ja) 2014-10-14 2020-07-01 １−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びその誘導体の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017530998A JP2017530998A (ja) 2017-10-19
JP6728151B2 true JP6728151B2 (ja) 2020-07-22

Family

ID=51690931

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017519682A Active JP6728151B2 (ja) 2014-10-14 2015-10-07 １−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びその誘導体の製造方法
JP2020114073A Active JP6987930B2 (ja) 2014-10-14 2020-07-01 １−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びその誘導体の製造方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020114073A Active JP6987930B2 (ja) 2014-10-14 2020-07-01 １−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びその誘導体の製造方法

Country Status (17)

Country Link
US (1) US10040745B2 (ja)
EP (2) EP3207023B1 (ja)
JP (2) JP6728151B2 (ja)
KR (3) KR20230117260A (ja)
CN (2) CN109665956A (ja)
BR (1) BR112017007506B1 (ja)
DK (1) DK3207023T3 (ja)
ES (1) ES2755333T3 (ja)
HR (1) HRP20192143T1 (ja)
HU (1) HUE046755T2 (ja)
IL (2) IL251176B (ja)
MX (2) MX2017004383A (ja)
PL (1) PL3207023T3 (ja)
RS (1) RS59795B1 (ja)
SI (1) SI3207023T1 (ja)
TW (2) TWI687404B (ja)
WO (1) WO2016058881A2 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7071036B2 (ja) * 2019-02-15 2022-05-18 福建永晶科技股▲ふん▼有限公司 Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応の新しい新方法及び当該方法に用いられる触媒
CN112110806B (zh) * 2020-09-10 2022-11-15 浙江永太科技股份有限公司 一种1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法及中间体
WO2022061914A1 (zh) * 2020-09-28 2022-03-31 台州臻挚生物科技有限公司 一种3,5-二卤三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60246327A (ja) 1984-05-22 1985-12-06 Asahi Glass Co Ltd 芳香族塩素化合物の製造方法
JPH03275646A (ja) * 1990-03-27 1991-12-06 Asahi Glass Co Ltd フッ素化安息香酸類の製造方法
JPH08259507A (ja) * 1995-03-24 1996-10-08 Nissan Chem Ind Ltd アセトフェノン誘導体のニトロ化方法
JPH08268975A (ja) * 1995-03-30 1996-10-15 Nissan Chem Ind Ltd ニトロハロゲノアセトフェノン誘導体の製造法
KR100240198B1 (ko) * 1997-08-09 2000-01-15 김충섭 트리플루오프메틸기가 치환된 알케닐기를 갖는 신규의 프로페노 익 에스테르 및 아미드 유도체
CN100400529C (zh) * 2003-10-08 2008-07-09 中国科学院化学研究所 含氟芳香族有机四酸二酐及制备方法和用途
ES2443690T3 (es) 2005-09-02 2014-02-20 Nissan Chemical Industries, Ltd. Compuesto de benzamida sustituido con isoxazolina y agente controlador de organismos dañinos
MX2008013305A (es) * 2006-04-20 2008-10-27 Du Pont Agentes heterociclicos de cinco miembros para el control de plagas de invertebrados.
CN101177379A (zh) 2006-11-10 2008-05-14 浙江富盛控股集团有限公司 一种2,4,6-三氯氟苯的制备方法
CN101377862A (zh) 2007-08-31 2009-03-04 张帝 一种密码防窥的技术方法
JP5472638B2 (ja) * 2008-03-18 2014-04-16 日産化学工業株式会社 １−（置換フェニル）−１−置換シリルエーテル、アルコールまたはケトンの製造方法および中間体
KR101324426B1 (ko) * 2008-06-13 2013-10-31 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체
CN101337862A (zh) * 2008-08-08 2009-01-07 浙江富盛控股集团有限公司 一种2,6-二氯氟苯的制备方法
BRPI1006817A2 (pt) * 2009-01-14 2017-05-30 Dow Agrosciences Llc composições fungicidas sinérgicas incluindo derivados de hidrazona e cobre.
GB0917775D0 (en) * 2009-10-09 2009-11-25 Btg Int Ltd Novel pharmaceutical compounds
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
WO2011071057A1 (ja) * 2009-12-09 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 含硫黄複素環誘導体を含有するアルツハイマー症の治療用または予防用医薬組成物
JP2012082186A (ja) * 2010-09-15 2012-04-26 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
US9006447B2 (en) * 2010-11-03 2015-04-14 Basf Se Method for preparing substituted isoxazoline compounds and their precursors 4-chloro, 4-bromo- or 4-iodobenzaldehyde oximes
AU2012224521B2 (en) 2011-03-10 2015-10-29 Novartis Tiergesundheit Ag Isoxazole derivatives
JP6124012B2 (ja) * 2011-05-26 2017-05-10 日産化学工業株式会社 １−（２−アミノ−置換フェニル）−２−ハロ−２，２−ジフルオロエタノン化合物及び１−（置換フェニル）−２−ハロ−２，２−ジフルオロエタノン化合物の製造方法
BR112014015720B1 (pt) 2011-12-30 2020-03-17 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Derivados de tieno[3,2-d]pirimidina, composição farmacêutica e uso dos mesmos para a prevenção ou tratamento de uma doença causada por ativação anormal de uma proteína quinase
CN103664511B (zh) 2013-12-13 2015-07-08 浙江林江化工股份有限公司 一种3,5-二氯-4-氟溴苯的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
MX2017004383A (es) 2017-06-22
EP3597627A1 (en) 2020-01-22
IL251176B (en) 2020-06-30
TW201623207A (zh) 2016-07-01
WO2016058881A3 (en) 2016-06-09
IL272451A (en) 2020-03-31
SI3207023T1 (sl) 2020-07-31
HUE046755T2 (hu) 2020-03-30
EP3207023B1 (en) 2019-09-18
KR102436959B1 (ko) 2022-08-25
WO2016058881A2 (en) 2016-04-21
JP6987930B2 (ja) 2022-01-05
MX2021002896A (es) 2021-07-15
ES2755333T3 (es) 2020-04-22
TWI687404B (zh) 2020-03-11
EP3207023A2 (en) 2017-08-23
BR112017007506A2 (pt) 2019-06-18
US10040745B2 (en) 2018-08-07
IL251176A0 (en) 2017-05-29
CN109665956A (zh) 2019-04-23
JP2017530998A (ja) 2017-10-19
KR20220051422A (ko) 2022-04-26
HRP20192143T1 (hr) 2020-02-21
US20170217865A1 (en) 2017-08-03
KR20230117260A (ko) 2023-08-07
PL3207023T3 (pl) 2020-01-31
RS59795B1 (sr) 2020-02-28
DK3207023T3 (da) 2019-12-09
BR112017007506B1 (pt) 2021-02-02
CN106795093B (zh) 2019-05-28
TWI670256B (zh) 2019-09-01
CN106795093A (zh) 2017-05-31
KR20170070038A (ko) 2017-06-21
TW201930246A (zh) 2019-08-01
JP2020183395A (ja) 2020-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6987930B2 (ja) １−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びその誘導体の製造方法
EP2526080B1 (en) New processes for producing benzophenone derivatives
JP2008501784A (ja) テルビナフィンおよびその誘導体を合成するための方法
JP4828862B2 (ja) ５−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ−［１，３］−ジオキソールの製造方法
JP6686012B2 (ja) ハロ置換トリフルオロアセトフェノンを調製する方法
JP5782331B2 (ja) イミドイルクロリド化合物の製造方法及びそれを用いた各種化合物の製造方法
JP5504898B2 (ja) ジフルオロシクロプロパン化合物の製造方法
JP4032861B2 (ja) β−オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩の製法
JP4393839B2 (ja) １，３−ジ−ハロ置換されたベンゼン誘導体の製造
JP4194984B2 (ja) フェニルナフチルイミダゾール化合物
JP2006045095A (ja) ３−ホルミル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル誘導体とその製造方法
TW201305104A (zh) ３－氯－４－甲基苯甲酸異丙酯及其製造方法
JPH03284649A (ja) ４−ブロモ−３，５，６−トリフルオロフタル酸とその製法，３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の製法
JPH11158112A (ja) ジベンゾスベリル及びジベンゾスベレニル系化合物の合成用中間体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20181005

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20190620

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190701

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20190909

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20191226

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200601

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200701

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6728151

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250