CN102177140B - 用于制备苯达莫司汀的方法 - Google Patents
用于制备苯达莫司汀的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102177140B CN102177140B CN200980140111.XA CN200980140111A CN102177140B CN 102177140 B CN102177140 B CN 102177140B CN 200980140111 A CN200980140111 A CN 200980140111A CN 102177140 B CN102177140 B CN 102177140B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- under
- bendamustine
- enough
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 105
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 title claims abstract description 49
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 129
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 26
- LXQOQPGNCGEELI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O LXQOQPGNCGEELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 18
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 11
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 7
- IQEJEZOCXWJNKR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2,4-dinitroaniline Chemical compound CNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O IQEJEZOCXWJNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- NUQZXPMHMGVQOT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2H-borinine Chemical compound ClB1CC=CC=C1 NUQZXPMHMGVQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- 229960001215 bendamustine hydrochloride Drugs 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- OOSUYIZXSRJSFY-UHFFFAOYSA-N methyl butanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(=O)OC OOSUYIZXSRJSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical group CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002161 passivation Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ITUMSOXNRSAAJY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-5-oxopentanoic acid Chemical group OC(=O)C(C)CCC(Cl)=O ITUMSOXNRSAAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 C[n](c(CCC*)nc1c2)c1ccc2N(CCCl)CCCl Chemical compound C[n](c(CCC*)nc1c2)c1ccc2N(CCCl)CCCl 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000857212 Varanus nebulosus Species 0.000 description 1
- QKNDAUTYSODFJV-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;sodium Chemical compound [Na].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QKNDAUTYSODFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M caesium bicarbonate Chemical compound [Cs+].OC([O-])=O ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;potassium Chemical compound [K].OC(O)=O QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- -1 methylglutaryl chlorine Chemical compound 0.000 description 1
- IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N monomethyl glutaric acid Chemical compound COC(=O)CCCC(O)=O IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000005245 nitryl group Chemical group [N+](=O)([O-])* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- WPFGFHJALYCVMO-UHFFFAOYSA-L rubidium carbonate Chemical compound [Rb+].[Rb+].[O-]C([O-])=O WPFGFHJALYCVMO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000026 rubidium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
- C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明描述了用于制备苯达莫司汀及其药学上可接受的盐的新的方法。还描述了对于制备苯达莫司汀有用的新的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及用于合成苯达莫司汀、特别是盐酸苯达莫司汀(bendmustinehydrochloride)的改进的方法。
发明背景
盐酸苯达莫司汀,4-{5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}丁酸盐酸盐:
盐酸苯达莫司汀
最初于1963年在德意志民主共和国(GDR)合成,并且从1971到1992年在该处以商品名Cytostasan可得。自那时以后,它已经以商品名Ribomustin在德国市场化。盐酸苯达莫司汀目前在美国以商品名Treanda(Cephalon,Inc.,Frazer,PA)可以获得。苯达莫司汀是一种烷基化试剂,它已被表明在治疗如慢性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、以及乳癌的多种疾病上具有治疗应用性。
目前商业化的盐酸苯达莫司汀制品要求至少九个合成步骤,包括使用几种危险的、有味的试剂,例如亚硫酰二氯。参见例如J.Prakt.Chem.20,178-186(1963)和ZentralblattfuerPharmazie,PharmakotherapieundLaboratoriumsdiagnostik110(10),1013-1019(1971)。尽管它长期用于德国,存在非常少的尝试来改变苯达莫司汀的合成从而减少合成步骤的数量以及人员对危险试剂的暴露。这样,对于苯达莫司汀的新的合成存在一种需要,即要求更少的合成步骤并且使用更少的危险试剂。
发明概述
本发明是针对用于制备苯达莫司汀、及其药学上可接受的盐的改进的方法。一些实施方案包括将1-甲氨基-2,4-二硝苯:
与式V的化合物进行接触
其中:X是Cl、Br、或I,并且R是掩蔽的羧酸;持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下:
其他实施方案包括将2,4-二硝基苯胺:
与式V的化合物进行接触:
其中X是Cl、Br、或I,并且R是掩蔽的羧酸;
持续一段时间并且在足以生产式VI的化合物的条件下:
任选地分离式VI的化合物,并且
将式VI的化合物甲基化持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下:
其他实施方案包括将2,4-二硝基苯胺:
与式V的化合物进行接触:
其中X是OH,并且R是掩蔽的羧酸;
持续一段时间并且在足以生产式VI的化合物的条件下:
任选地分离式VI的化合物,并且
将式VI的化合物甲基化持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下:
本发明另外包括将式III的化合物还原持续一段时间并且在足以还原这些硝基基团并且形成式IV的化合物的条件下:
将式IV的化合物脱水持续一段时间并且在足以生产式II的化合物的条件下:
任选地分离式II的化合物;
将式II的化合物进行还原烷基化从而生产式I的化合物:
将式I的化合物处理持续一段时间并且在足以形成苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的条件下;分离苯达莫司汀或其药学上可接受的盐;并且任选地纯化苯达莫司汀或其药学上可接受的盐。本发明的一个优选的实施方案包括水解式I的化合物,其中R是一种能够在水解条件下形成羧酸的掩蔽的羧酸,持续一段时间并且在足以形成苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的条件下;分离苯达莫司汀或其药学上可接受的盐;并且任选地纯化苯达莫司汀或其药学上可接受的盐。还描述了通过所要求的发明的方法生产的苯达莫司汀及其药学上可接受的盐。
附图说明
图1是通过在此描述的方法1纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱。
图2是通过在此描述的方法2纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱。
图3是通过在此描述的方法3纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱。
图4是通过在此描述的方法4纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱。
图5是通过在此描述的方法5纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱。
本发明的详细说明
用于合成苯达莫司汀特别是苯达莫司汀的药学上可接受的盐例如盐酸苯达莫司汀的新的方法已经被开发出来并且被披露于此。在某些实施方案中,可以从商购的起始物质按六个步骤来制备苯达莫司汀。值得注意的是,与要求至少两个步骤来引入氯乙基基团的现有方法相比较,将苯达莫司汀的氯乙基侧链引入一个单个的、还原烷基化步骤中。这些方法还包括一种苯达莫司汀的非对称的苯并咪唑前体的新的制备。关于这些方法进一步的细节在以下并且在随附的方案中进行了描述。
方案1
如方案1中所示用于制备苯达莫司汀的药学上可接受的盐的一个示例性的方法从2,4-二硝基苯胺开始。2,4-二硝基苯胺被转化成式VI的化合物,其中R是掩蔽的羧酸。
如在此使用的,术语“掩蔽的羧酸”是指能够通过一个或多个化学转化被转化成羧酸(-COOH)官能团的任何化学部分。掩蔽的羧酸的实例包括例如酯类、硫代酯类、噁唑类、腈类、酰胺类、烷基醇类、苯基类、醚类、以及原酸酯类。在本发明的优选的实施方案中,R是一个掩蔽的羧酸,即是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(R1)、-C(=O)N(R1)2、-CH2OH、-苯基、-CH2OC1-6烷基、或-C(OC1-6烷基)3,其中每个R1独立地是,例如烷基、环烷基、或芳基。
通过用式V的化合物进行处理,其中R是掩蔽的羧酸,优选地,以式V的化合物的形式,R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-苯基、-CH2OC1-6烷基、或-C(OC1-6烷基)3并且X是氯、溴、或碘(Cl、Br、或I)将2,4-二硝基苯胺转化成式VI的化合物,其中R是掩蔽的羧酸。优选地,R是-C(=O)OCH3或-C(=O)OCH2CH3,最优选-C(=O)OCH3。在示例性实施方案中,X是氯。在特别优选的实施方案中,式V的化合物是甲基-5-氯-5-氧代-戊酸盐。用于将苯基转化成羧酸的示例性条件可以在例如Sharpless等人,J.Org.Chem.1981,46,3936-3938中找到。
从2,4-二硝基苯胺来制备式VI的化合物典型地是在有机溶剂的存在下实现的。该反应还典型地在以下温度下实现,即温度大于环境温度,优选地至少约50℃,最优选地反应温度大于约75℃或大于约100℃。在一些实施方案中,该反应是在该有机溶剂的沸点下实现的。优选的有机溶剂包括乙腈和甲苯。
在其他实施方案中,式V的化合物在碱的存在下(例如,无机碱,像碳酸钾;或胺碱,像三乙胺)与2,4-二硝基苯胺相结合。对于这类实施方案优选的有机溶剂包括二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、或其混合物。优选地,这些反应是在环境温度或更高温度下实现的,例如约50℃。
在又另外的实施方案中,可以通过用适合的羧酸来偶联苯胺将2,4-二硝基苯胺转化成式VI的化合物,该适合的羧酸例如HOOC-(CH2)3R,其中R是掩蔽的羧酸,例如,其中R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-CH2OH、-苯基、-CH2OC1-6烷基、或-C(OC1-6烷基)3。优选地,该羧酸是戊二酸单甲酯。这类偶联是本领域熟知的并且可以使用已知的偶联试剂来实现。例如,具有催化的二甲基氨基吡啶(DMAP)的1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)。偶联典型地是在有机溶剂(例如二氯甲烷或甲苯)的存在下在温度范围从0℃至环境温度至该有机溶剂的沸点(例如,回流温度)下来实现的。在一个可替代的实施方案中,可以在硼酸的存在下在溶剂(例如甲苯)中在升高的温度下(例如回流温度)用适合的羧酸来偶联2,4-二硝基苯胺。
如果所希望的话,可以分离式VI的化合物,并且用甲基化试剂和碱来进行处理,优选无机碱,从而提供式III的化合物。优选的甲基化试剂包括碘甲烷和硫酸二甲酯。一个示例性的碱是碳酸钾。其他的碱包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、以及碳酸铷。典型地,该甲基化是在有机溶剂(例如,乙腈)中实现的。
方案2
用于制备式III的化合物的一个另外的实施方案示于方案2中。用式V的化合物来处理1-甲氨基-2,4-二硝苯,其中X是Cl、Br、或I,优选Cl,并且R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-苯基、-CH2OC1-6烷基、或-C(OC1-6烷基)3、优选-C(=O)OCH3或-C(=O)OCH2CH3、最优选-C(=O)OCH3,将产生式III的化合物。总体上,这个反应是在有机溶剂的存在下完成的,例如,二甲苯或二甲苯的混合物。该反应典型地是在高于环境温度下(例如在回流温度下)实现的。
在其他实施方案中,可以在碱的存在(例如,六甲基二硅氮烷钠、锂、或钾、二异丙基氨基锂、丁基锂、氢化钠、或叔丁醇钾)下通过用式V的化合物进行处理将1-甲氨基-2,4-二硝苯转化成式III的化合物。优选地,该反应是在有机溶剂中实现的,例如二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、或其混合物。反应温度典型地是在从约-65℃至约-20℃至约0℃的低的范围至从环境温度到约50℃的较高范围内。
方案3
可以通过方案3中所示的方法将式III的化合物转化为式II的化合物。可以使用本领域中已知的还原技术将式III的化合物的硝基基团还原为相应的胺。优选地,该还原是通过催化氢化的。用于该催化氢化的示例性的催化剂是钯,优选钯碳(例如,5%钯或10%钯)或氢氧化钯(约20%钯)。典型地,该催化氢化是在大于大气压的氢的压力下实现的。氢的一个优选的压力是约20psi至约100psi,优选至少40psi。该氢化典型地是在C1-6烷基醇的存在下实现的,例如乙醇或甲醇,其中甲醇是特别优选的。四氢呋喃和水也是适合的溶剂。在优选的实施方案中,该氢化是在环境温度至约60℃下实现的。
在其他实施方案中,该还原可以通过使用试剂(例如连二亚硫酸钠)和酸(例如乙酸)来实现。这类实施方案典型地是在环境温度下在水溶液中实现的。总体上,C(2)(参见方案3)硝基的还原导致原位环化作用从而形成式IV的化合物。可以任选地分离式IV的化合物。任选地分离任何催化剂之后(优选地通过过滤),用酸(优选浓酸)来处理该反应混合物(或滤液,如果使用过滤的话)以脱水式IV的化合物从而产生式II的化合物。优选地,使用浓盐酸来脱水,导致生成式II的化合物的盐酸盐。其他酸(例如硫酸、氢溴酸和磷酸)应该也是可接受的酸并且应该形成相应的盐。优选的溶剂包括醇类,例如甲醇和乙醇以及四氢呋喃。还可以使用多种溶剂的混合物。典型地,该反应是在所使用的溶剂系统的沸点下实现的。可以通过加入适当的抗溶剂(例如四氢呋喃或甲基叔丁基醚)从反应混合物中沉淀式II的化合物。任选地这个步骤可以通过在硝基还原的步骤中加入酸来实现。典型地,这个步骤是在温度高于环境温度下实现的。
在其他实施方案中,该脱水可以在碱的存在下实现,例如氢氧化钠。在其他实施方案中,该脱水可以通过使用加热来实现。
方案4
如方案4中所示,优选在氯乙酸的存在下式II的化合物(或者是盐亦或是游离碱)的新的还原的烷基化产生了式I的化合物。在示例性的实施方案中,使用氯乙酸并且还原剂是硼烷,优选硼烷-四氢呋喃、硼氢化锂、或硼氢化钠。总体上,反应是在温度位于或高于环境温度下(例如环境温度至约90℃,优选在约40℃至60℃)在有机溶剂(例如,四氢呋喃)的存在下实现的。
在其他实施方案中,用适合的还原剂来使用氯乙醛,这些还原剂包括:氰基硼氢化硼烷钠(任选地在磷酸盐缓冲液的存在下)、三乙酰氧基硼氢化钠、以及硼氢化钠(例如,硼氢化钠或溶液中的硼氢化钠,例如二乙二醇二甲醚或氢氧化钠水溶液)或硼氢化锂及其溶液。用于实现该反应的优选的溶剂包括甲醇、二氯甲烷、水、乙腈、二氯乙烷、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、或其混合物。该反应是典型地在环境温度或从约0℃至约60℃下实现的。参见Palani,A.等人J.Med.Chem.2005,48,4746;Delfourne,E.,Bioor.&Med.Chem2004,12,3987;Delfourne,E.等人J.Med.Chem.2002,45,3765。
通过氢化来还原也是适合的。优选的氢化条件包括使用例如钯碳作为催化剂来催化氢化。能够以H2气在压力范围从大气压至约145psi下来加入氢。还可以使用原位氢气发生。氢化典型地是在环境温度下实现的。重碳酸铵和钯碳也是适合的。
方案5
从式I的化合物来制备苯达莫司汀可以根据方案5中提出的步骤来实现。使用本领域中普通技术人员已知的方法将该掩蔽的羧酸基团(R)转化成相应的羧酸。在优选的实施方案中,当该掩蔽的羧酸在水解条件下能够形成羧酸时,式I的化合物的掩蔽的羧酸被水解从而产生苯达莫司汀,或优选其盐。因此包含掩蔽的羧酸的实施方案能够包括以下这些:其中R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-噁唑、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2、或-C(OC1-6烷基)3。在一些实施方案中,R是通过水解被转化为羧酸的-C(=O)OC1-6烷基。优选地,酸被用于该水解并且优选地是浓盐酸,这产生了苯达莫司汀的盐酸盐。总体上,水解是在环境温度或更高温度下实现的,例如环境温度至回流温度,优选地在约80℃至约100℃。优选地,当该生产的盐是盐酸盐时,可以将该盐进行再结晶。
作为替代方案,在含水的溶剂混合物中(例如甲醇和水)水解式I的化合物可以用一个氢氧化物(例如,氢氧化锂)来实现。该反应典型地是在低于室温下(例如,在约0℃至约12℃的温度下)实现的。
在另一个实施方案中,可以直接地从式II的化合物来制备苯达莫司汀。在这类实施方案中,当进行还原烷基化完成时,如通过例如HPLC所观察到的,约一半至四分之三的溶剂量在真空下被去除。然后加入浓的酸,例如盐酸或任何其他适合的酸。该反应典型地是加热到回流从而产生苯达莫司汀,或其药学上可接受的盐。
当通过任何已知的分析方法进行分析时(例如,HPLC、气相色谱法、或NMR),根据本发明的这些方法制备的苯达莫司汀或其药学上可接受的盐将优选地具有纯度至少约85%的苯达莫司汀。在最优选的实施方案中,这些方法将产生具有纯度为至少约90%的苯达莫司汀。更优选地,这些方法将产生具有纯度为至少约95%的苯达莫司汀。最优选地,这些方法将产生具有纯度为至少约98%的苯达莫司汀。
方案6
一个使用在此描述的方法的优选的盐酸苯达莫司汀的制备描述于方案6中。在甲苯中在回流下将2,4-二硝基苯胺与甲基-5-氯-5-氧-戊酸酯(V-a)进行反应从而产生式VI-a的化合物。在乙腈中在环境温度下使用碳酸钾作为碱用二甲亚砜将VI-a甲基化,产生式III-a的化合物。在某些实施方案中,可以使用碘甲烷代替二甲亚砜。在环境温度下,使用钯碳以及约40psi的氢,使用甲醇作为溶剂,来催化氢化III-a,产生式IV-a的化合物。在回流下使用浓盐酸的酸介导的脱水产生式II-a的化合物。在环境温度下使用硼烷-四氢呋喃和氯乙酸进行还原烷基化II-a,产生式I-a的化合物。在回流下使用浓盐酸的酸介导的水解产生了盐酸苯达莫司汀。
方案7
可以根据方案7中所示的方案可替代地制备式III-a的化合物。在二甲苯中在回流下1-甲氨基-2,4-二硝苯与甲基-5-氯-5-氧-戊酸酯的反应产生了式III-a的化合物。然后可以使用方案6中提出的反应顺序将化合物III-a转化为盐酸苯达莫司汀。
下面的实例意味着是本发明的方法的说明性的,非限制性的实例。
实例
如下实现在以下实例中提及的高效液相色谱(HPLC)方法:
HPLC方法A:
HPLC方法B:
HPLC方法C:
实例1
4-(2,4-二硝基-苯基氨基甲酰基)-丁酸甲酯的制备:在室温下将10.0g(54.6mmol)的2,4-二硝基苯胺和100mL(10体积)的甲苯装入一个装备有搅拌棒、加热套、回流冷凝器、热电偶、以及N2吹扫的250mL圆底3颈烧瓶中。通过注射器向该搅拌混合物中加入9.06mL(10.78g,65.5mmol,1.2当量)的甲基-5-氯-5-氧-戊酸酯。然后在110℃下将这个黄色反应混合物加热至回流。在约100℃下发生溶解。通过高效液相色谱法,HPLC方法A定期地检测反应进展。在回流下18.5小时后完成反应并且冷却到50℃。
然后将约100mL的反应混合物加入到圆底烧瓶中的100mL的水中并且在真空中去除甲苯。想要的产物沉淀为黄色固体并且将得到的产物浆料在室温下搅拌1小时。然后通过真空过滤分离这些固体并且在60℃下干燥过夜,生产了16.67g(98%,53.6mmol,99.0HPLC面积%(HPLC方法A))。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.7(s,b,1H),9.14(d,J=2.68Hz,1H),9.10(d,J=9.44Hz,1H),8.5(dd,1H),3.7(s,3H),2.65(t,J=7.32Hz,2H),2.48(t,J=7.08Hz,2H),2.10(m,2H)。
实例1a.
4-(2,4-二硝基-苯基氨基甲酰基)-丁酸甲酯的制备:将该反应器清洗干净并且干燥然后在室温下(15℃-25℃)装入2,4-二硝基苯胺(限量的试剂)。将该反应器钝化并且装入10体积的甲苯。开始搅拌以悬浮这些固体并且装入1.2当量的甲基戊二酰基氯。将该批量缓慢地加热至回流。固体在80℃至90℃之间溶解。贯穿该加热过程,氯化氢气体被放出并且必须被洗涤。一旦回流,将该批次保持4至6小时直到一个过程中的分析显示剩余少于1.0面积%的2,4-二硝基苯胺(HPLC方法A)。将该批次冷却到55℃±5℃并且用6体积的1∶1饱和的重碳酸钠/盐水进行洗涤。在将这些层分离之后,进行真空蒸馏以去除初始甲苯加料的三分之一。在高于50℃下,将相同体积的庚烷作为抗溶剂来装入。然后将该批次冷却到45℃并且用0.1%至1.0wt%的4-(2,4-二硝基-苯基氨基甲酰基)-丁酸甲酯进行接种,并且在用以下的方案冷却到5℃之前老化3小时:2℃/小时至35℃,6℃/小时至20℃,15℃/小时至5℃然后在5℃下保持1小时。然后通过真空过滤收集这些固体,在5℃下用1体积的2∶1甲苯/庚烷进行洗涤,然后在50℃下在真空烘箱中进行干燥至恒重。产量典型地是85%至95%,并且通过HPLC方法A的纯度范围从98面积%至99面积%。
实例2
4-[(2,4-二硝基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-丁酸甲酯的制备:在室温下将16.67g(53.6mmol)的4-(2,4-二硝基-苯基氨基甲酰基)-丁酸甲酯和50mL(相对于二硝基苯胺5体积)的乙腈装入一个装备有搅拌棒、热电偶、和N2吹扫的100mL圆底3颈烧瓶中。然后向这个澄清的黄色搅拌溶液中加入6.09mL(8.10g,64.2mmol,1.2当量)的硫酸二甲酯和14.80g(107mmol,2.0当量)的K2CO3.在该加入后该混合物变成深的橙红色并且展示小于5℃的放热。通过HPLC方法A来定期地监测该反应并且在室温下在22.5小时后完成反应。
将该反应混合物进行过滤以去除K2CO3并且用乙腈来洗涤湿的滤饼。然后在室温下在10分钟的时期内在有力搅拌下通过一个加料漏斗逐滴地将得到的60mL深紫色滤液加入到225mL(相对于起始物质13.5体积)的H2O中。想要的产物形成油并且然后沉淀为黄色固体。在室温下将这些固体搅拌另外2小时,通过真空过滤进行收集,并且在60℃下干燥过夜,生产了14.99g(86%,46.1mmol,98.5面积%,通过HPLC方法A)。
实例2a
4-[(2,4-二硝基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-丁酸甲酯的制备:将反应器清洗干净并且干燥然后装入4-(2,4-二硝基-苯基氨基甲酰基)-丁酸甲酯(限量的试剂)。然后将该反应器钝化并且装入3体积的乙腈。在100至150RPM下开始搅拌,并且将该批次加热到35℃至固体溶解。冷却到15℃至25℃之后,加入2.0当量的研细的碳酸钾,随后是1.2当量的硫酸二甲酯。然后在15℃至25℃下将该批次搅拌三小时,在这个时间点加热另外0.5当量的研细的碳酸钾。继续搅拌直至过程中分析显示剩余少于1.0面积%的起始物质(HPLC方法A)。通过过滤去除固体碳酸钾并且用两体积的乙腈来洗涤碱的湿的滤饼。将10体积的去离子水装入相同的或一第二个干净的干的反应器中。然后在30至90分钟内在15℃至25℃下将滤液装入该反应器中。一旦转移完成,在15℃至25℃下搅拌该批次18至24小时以破坏残留的硫酸二甲酯。在约一小时内将该批次冷却到0℃至10℃,然后通过过滤进行分离。用一体积的去离子水来洗涤该湿的滤饼并且在真空下在50℃下干燥至恒重。产量典型地是85%至95%,通过HPLC(HPLC方法A)测定的纯度范围从97面积%至99面积%。
实例3
4-[(2,4-二硝基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-丁酸甲酯的制备:在20℃向乙腈(60mL)中的2,4-二硝基苯胺(6.00g,32.76mmol)溶液中一次性加入甲基-5-氯-5-氧-戊酸酯(5.44mL,39.31mmol,1.2当量)。然后将该反应混合物加热到75℃。通过HPLC(HPLC方法A)定期地对反应进展进行检测。在75℃下搅拌23小时后完成反应从而给出4-(2,4-二硝基-苯基氨基甲酰基)-丁酸甲酯。将这个反应混合物冷却到20℃并且然后在真空下去除该溶剂的一部分从而生成总反应体积为约25mL。然后在20℃下向该浓的混合物中加入碳酸钾(13.58g,98.26mmol,3.0当量)和碘甲烷(10.20mL,163.48mmol,5.0当量)。通过HPLC方法A对反应进展进行定期地监测。在20℃下17小时后完成反应从而给出4-[(2,4-二硝基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-丁酸甲酯。将该反应混合物进行过滤以去除过量的K2CO3并且将滤液倒入冷水中(200mL)从而产生灰白色固体。通过真空过滤来收集该固体产物并且在60℃下在真空/N2吹扫下干燥过夜从而给出8.914g(84%产量),为浅褐色的固体。
实例4
4-[(2,4-二硝基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-丁酸甲酯的制备:在20℃下向二甲苯(10mL)中1-甲氨基-2,4-二硝基苯(1.00g,5.07mmol)的搅拌的悬浮液中加入甲基-5-氯-5-氧-戊酸酯(3.50mL,25.28mmol,5.0当量)。然后将反应混合物加热至回流,约138℃。通过HPLC方法A定期地监测反应进展。在138℃下搅拌约24小时后完成反应。将反应混合物冷却到0℃并且加入己烷(10mL)来结晶该产物。在-10℃至0℃下将得到的浆料搅拌约1小时,并且然后进行过滤。在60℃下在真空/N2吹扫下将该湿的滤饼干燥过夜从而产生1.30g(79%产量),为灰白色固体。
实例5
4-(5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)丁酸甲酯盐酸盐的制备:在环境温度下将20克的4-[(2,4-二硝基-苯基]-甲基-氨基甲酰基]-丁酸甲酯、1.0g的钯碳(干燥基重,10%Pd)、和180mL的甲醇装入一个一升的Buchi反应器中。在40psi下在氢的质量传递系数(kLa)为0.12至0.28下,将得到的混合物氢化过液(约18小时)。使该反应混合物过滤穿过一个Celite540的薄垫。向该滤液中加入2.8mL的浓盐酸(相对于起始物质1.1当量)。在回流下将得到的混合物搅拌3.5小时。在减压下去除约3/4量的溶剂。然后在有力搅拌的同时加入温热的四氢呋喃(THF)(150mL)。通过过滤收集沉淀并且在真空下干燥过夜从而提供咖啡色的固体(16.1g,产量92%),通过HPLC分析(HPLC方法B)纯度为98面积%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.58(s,3H),3.17(t,J=7.7Hz,2H),2.53(t,J=7.3Hz,2H,与DMSO部分重叠),2.07(quint,J=7.5Hz,2H);LC/MS(ESI,m/z)248(M+1)。
实例6
4-(5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)丁酸甲酯盐酸盐的制备:在环境温度下将42.7g(131.4mmol,1.0当量)的4-[(2,4-二硝基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-丁酸甲酯、20g的10%的钯碳(相对于起始物质4.7%重量比率的钯)、和650mL的甲醇装入一个两升的Buchi反应器中。在40psi下将得到的混合物氢化过夜,约18小时。HPLC显示在约6至7小时内完成反应(HPLC方法B)。将该反应混合物过滤穿过一个Celite540的薄层。向该滤液中加入11mL的浓盐酸(1.0当量)。在回流下将得到的混合物搅拌3.5小时。在减压下去除约一半量的溶剂。在有力搅拌下加入甲基叔丁基醚(MTBE,900mL)。通过过滤收集沉淀并且用MeOH-MTBE(1∶10)的混合物进行洗涤。在60℃下在真空下将该产物在一个烘箱中彻底地干燥过夜从而提供褐色的固体(36.8g,99%产量),通过HPLC分析(HPLC方法B)纯度为99面积%。
实例6a.
4-(5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)丁酸甲酯盐酸盐的制备:在环境温度下将42.7g(131.4mmol,1.0当量)的4-[(2,4-二硝基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-丁酸甲酯、20g的10%的钯碳(相对于起始物质4.7%重量比率的钯)、和650mL的甲醇装入一个一升的Buchi反应器中。在40psi下将得到的混合物氢化过夜,约18小时。HPLC显示在约6至7小时内完成反应(HPLC方法B)。将该反应混合物过滤穿过一个Celite540的薄层。向该滤液中加入12mL的浓盐酸(1.1当量)。在回流下将得到的混合物搅拌3.5小时。在减压下去除溶剂,并且在室温下将这些固体在1800mL的2体积%的甲醇/甲基叔丁基醚中制成浆料过夜。通过过滤收集这些固体。在45℃至50℃下在真空下将该产物干燥过夜从而提供咖啡色的固体(36.8g,99%产量),通过HPLC分析(HPLC方法B)纯度为99面积%。
实例7
4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯 的制备:将4-(5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁酸甲酯盐酸盐(15.0g,52.9mmol.1.0当量)、和氯乙酸(105.0g,21当量)、和22.5mL的干的四氢呋喃(THF)装入装备有搅拌棒、具有氮气吹扫的冷凝器、具有温度控制器的热电偶、以及加热套的一个一升的三颈圆底烧瓶中。在自来水浴中对该浆料进行搅拌从而允许所有这些固体被溶解。通过一个加料漏斗缓慢地加入硼烷-THF(370.0mL,370mmol,7当量)。当BH3-THF的加入完成时,在室温下将得到的反应溶液搅拌5小时并且在室温下用甲醇进行猝灭。通过蒸发将得到的溶液浓缩至约三分之一重量并且在冰水浴中用碳酸钠水溶液中和至pH7-8。通过真空过滤收集褐色固体然后用水和甲基叔丁基醚进行洗涤。在室温下在真空环境下在旋转蒸发器上干燥过夜后,以基本上定量的产量得到褐色固体,纯度为97.8面积%(HPLC方法C)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J=8.8Hz,1H),6.92(d,J=2.3Hz,1H),6.78(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),3.70(brs,8H),3.66(s,3H),3.59(s,3H),2.83(t,J=7.4Hz,2H),2.48(t,J=7.4Hz,2H,与DMSO部分地重叠),2.01(quint,J=7.4Hz,2H);LC/MS(ESI,m/z)372(M+1),mp60-63℃dec。
实例8
4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯
的再结晶:
向装备有气动的顶置式搅拌器、热电偶、回流冷凝器、和氮气保护的一个500mL带夹套的反应器中装入20.0g(53.7mmol)的粗的4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯(98.3HPLCA%)和400mL(20volumes)的MTBE。将这个搅拌过的混合物加热到约40℃,在该温度点处,加入1.00g(5wt%)的c盐。然后将该混合物加热到50℃,其中所有固体(除了c盐)都溶解了。在50℃下搅拌约2小时后,在45℃下将该混合物进行过滤从而去除c盐。用120mL(6体积)的温热的MTBE(45℃)来洗涤该反应器和湿的滤饼。将结合的滤液返回到反应器中并且在45℃下通过真空蒸馏去除420mL(21体积)的MTBE。将得到的溶液缓慢地冷却到35℃,浊点,在该温度点处,用以前再结晶的物质来接种该批次。然后将冷却器设定为22℃。在33℃下将该批量冷却并且沉淀。在约30℃下在9分钟内,加入100mL(5体积)的庚烷,作为抗溶剂。然后将该批次冷却到0℃并且搅拌1.5小时。通过真空过滤收集这些固体并且用80mL(4体积)的庚烷来洗涤该湿的滤饼和反应器。在30℃下在真空烘箱中将该再结晶的产物干燥过夜从而生产14.5g、72%的产物,为白色结晶固体,通过HPLC(HPLC方法C)测定纯度为99.3面积%。
实例9
盐酸苯达莫司汀的制备:在回流下将4-{5-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸甲酯(10.0g)和浓盐酸加热4小时。通过在58℃下在减压下蒸发反应混合物中70wt%的溶剂使水解完成。加入温水后,允许将得到的混合物冷却到0℃至5℃以沉淀该产物。真空过滤并且用冷水并且然后用冷的丙酮进行洗涤产生灰白色固体(8.6g,81%),纯度为99.1面积%(HPLC方法C)。通过用乙醇中的炭进行回流,趁热过滤来进一步处理该粗产物,冷却,通过过滤来收集晶体,并且用热丙酮(当需要时2至4次)进行洗涤以增加纯度。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.3(brs,1H),7.72(d,J=9.3Hz,1H),7.14(d,J=2.3Hz,1H),6.89(dd,J=9.3,2.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.80(m,8H),3.14(t,J=7.6Hz,2H),2.42(t,J=7.2Hz,2H),2.01(quint,J=7.6Hz,2H);LC/MS(ESI,m/z)358(M+1)。
实例10
盐酸苯达莫司汀的纯化(方法1)在75℃下在二甲基甲酰胺(DMF)∶THF(2∶1,40mL)的混合物中将盐酸苯达莫司汀(9.2g)搅拌约30分钟,冷却到环境温度,并且通过过滤来收集这些固体。在回流下在丙酮中将收集的固体加热1小时并且冷却到室温。通过过滤收集这些固体(盐酸苯达莫司汀形式1)并且进行干燥。X射线粉末衍射(XRPD)光谱示于图1中。对于该第一25XRPD峰的相关数据在下面示出。
来自通过方法1纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱的前25个峰
*ZBG板的使用典型地引入了一个正样品高度位移并且导致2θ值上的小的补偿(0.05°至0.2°)。如果发现小于25个峰,将报告所有的结果。
实例11
盐酸苯达莫司汀的纯化(方法2):在75℃下在DMF∶THF(2∶1,40mL)的混合物中将盐酸苯达莫司汀(9.2g)搅拌约30分钟,冷却到环境温度,并且通过过滤来收集这些固体。在环境温度下在丙酮中搅拌这些收集的固体约1小时。通过过滤收集这些固体(盐酸苯达莫司汀形式1)并且进行干燥。X射线粉末衍射(XRPD)光谱示于图2中。对于该第一25XRPD峰的相关数据在下面示出。
来自通过方法2纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱的前25个峰
*ZBG板的使用典型地引入了一个正样品高度位移并且导致2θ值上的小的补偿(0.05°至0.2°)。如果发现小于25个峰,将报告所有的结果。
实例12
盐酸苯达莫司汀的纯化(方法3):在THF(15mL)中在回流下将盐酸苯达莫司汀(3.0g)搅拌约90分钟,并且冷却到环境温度。通过过滤收集这些固体(盐酸苯达莫司汀形式1)并且进行干燥。X射线粉末衍射(XRPD)光谱示于图3中。对于该第一25XRPD峰的相关数据在下面示出。
来自通过方法3纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱的前25个峰
*ZBG板的使用典型地引入了一个正样品高度位移并且导致2θ值上的小的补偿(0.05°至0.2°)。如果发现小于25个峰,将报告所有的结果。
实例13
盐酸苯达莫司汀的纯化(方法4):在DMF∶THF(3∶7,2.6mL)的一个混合物中在环境温度下将盐酸苯达莫司汀(0.52g)搅拌约1小时。通过过滤收集这些固体(盐酸苯达莫司汀形式1)并且进行干燥。X射线粉末衍射(XRPD)光谱示于图4中。对于该第一25XRPD峰的相关数据在下面示出。
来自通过方法4纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱的前25个峰
*ZBG板的使用典型地引入了一个正样品高度位移并且导致2θ值上的小的补偿(0.05°至0.2°)。如果发现小于25个峰,将报告所有的结果。
实例14
盐酸苯达莫司汀的纯化(方法5):在DMF∶THF(1∶9,2.6mL)的一个混合物中在环境温度下将盐酸苯达莫司汀(0.52g)搅拌约2小时。通过过滤收集这些固体(盐酸苯达莫司汀形式1)并且进行干燥。X射线粉末衍射(XRPD)光谱示于图5中。对于该第一25XRPD峰的相关数据在下面示出。
来自通过方法5纯化的盐酸苯达莫司汀的XRPD光谱的前25个峰
*ZBG板的使用典型地引入了一个正样品高度位移并且导致2θ值上的小的补偿(0.05°至0.2°)。如果发现小于25个峰,将报告所有的结果。
X射线粉末衍射方法:将粉末XRD图记录在一台装备有一个X’celerator检测器的PANalyticalX’PertPro衍射仪上,该衍射仪在40kV和40mA下使用CuKα辐射。用一个高度定向的晶体(Ge111)入射光(inceidentbean)单色器来得到Kα1辐射。将一个10mm光线掩模和固定的(1/4°)偏差以及抗散射(1/8°)狭缝插入该入射光线侧上。将一个固定的0.10mm接受狭缝插入到该衍射的光线侧上。从约2°至40°2θ用0.0080°步长以及96.06秒计算时间(这导致了扫描速率为约0.5°/分钟)来收集X射线粉末图扫描。
将样品在一个硅零背景(ZBG)板上展开用于测量。在4°/分钟下将该样品在一个PANalyticalPW2064转子上旋转。
在数据收集之前Si参照标准的测量导致对于2θ和强度的多个值,这些值是良好地在28.38<2θ<28.50的容许量内,并且显著地大于150cps的最小峰高度。
通过在此描述的方法生产的盐酸苯达莫司汀导致盐酸苯达莫司汀的一种结晶形式,即形式1的多晶型物。该多晶型物可以是特征为:一个、两个、三个、四个、五个或更多个反射峰,这些反射峰是形式1的特征,以及特征为参照在此提供的XRPD光谱。
如本领域的普通技术人员将理解到的,鉴于以上的传授内容,本发明的多种改变和变化是可能的。因此,应当理解的是,在所附的权利要求的范围之内,本发明可以如除在此确切说明之外的其他方式来进行,并且本发明的范围旨在涵盖所有此类变化。
Claims (27)
1.用于制备式I的化合物:
或其药学上可接受的盐的方法,其中R是掩蔽的羧酸,其中掩蔽的羧酸是指能够通过一个或多个化学转化被转化成羧酸-COOH官能团的任何化学部分,该方法包括:
对式II的化合物:
或其药学上可接受的盐用氯乙酸以及硼烷进行还原烷基化。
2.如权利要求1所述的方法,其中R是-C(=O)OCH3或-C(=O)OCH2CH3。
3.如权利要求1所述的方法,其中式II的化合物
或其药学上可接受的盐是通过一种方法来制备的,该方法包括:
将式III的化合物还原
持续一段时间并且在足以将硝基基团还原并且形成式IV的化合物的条件下:
将式IV的化合物脱水持续一段时间并且在足以生产式II的化合物的条件下;并且
任选地分离式II的化合物。
4.如权利要求3所述的方法,其中R是-C(=O)OCH3或-C(=O)OCH2CH3。
5.如权利要求3所述的方法,其中所述式III的化合物的还原是通过催化氢化来实现的。
6.如权利要求3所述的方法,其中所述式III的化合物的还原是在连二亚硫酸钠的存在下实现的。
7.如权利要求3所述的方法,其中脱水是在酸的存在下实现的。
8.如权利要求3所述的方法,其中该脱水是在碱的存在下实现的。
9.如权利要求3所述的方法,其中式III的化合物是通过一种方法制备的,该方法包括将2,4-二硝基苯胺:
与式V的化合物进行接触
其中X是Cl、Br、或I;
持续一段时间并且在足以生产式VI的化合物的条件下:
任选地分离式VI的化合物;
将式VI的化合物甲基化持续一段时间,并且在足以生产式III的化合物的条件下。
10.如权利要求9所述的方法,其中X是Cl。
11.如权利要求9所述的方法,其中R是-C(=O)OCH3或-C(=O)OCH2CH3。
12.如权利要求9所述的方法,其中该式VI的化合物是在碱的存在下生产的。
13.如权利要求9所述的方法,其中将式VI的化合物甲基化的步骤包括用甲基化试剂以及无机碱来接触式VI的化合物。
14.如权利要求9所述的方法,其中式VI的化合物是通过过滤分离的。
15.如权利要求9所述的方法,进一步包括分离式III的化合物。
16.如权利要求15所述的方法,其中式III的化合物是通过从水溶液中沉淀式III的化合物并且过滤以获得式III的化合物来分离的。
17.如权利要求3所述的方法,其中式III的化合物是通过一种方法制备的,该方法包括将2,4-二硝基苯胺:
与式V的化合物进行反应
其中X是OH;
持续一段时间并且在足以生产式VI的化合物的条件下:
任选地分离式VI的化合物,并且
将式VI的化合物甲基化持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下。
18.如权利要求17所述的方法,其中式VI的化合物是通过用式V的化合物来偶联2,4-二硝基苯胺而生产的。
19.如权利要求18所述的方法,其中该偶联过程是在偶联剂以及任选的催化剂的存在下实现的。
20.如权利要求3所述的方法,其中式III的化合物是通过一种方法制备的,该方法包括将1-甲氨基-2,4-二硝基苯:
与式V的化合物进行接触
其中X是Cl、Br、或I;持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下。
21.如权利要求20所述的方法,其中X是Cl。
22.如权利要求20所述的方法,其中R是-C(=O)OCH3或-C(=O)OCH2CH3。
23.用于制备苯达莫司汀、或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括:
将1-甲氨基-2,4-二硝基苯:
与式V的化合物进行接触:
其中:X是Cl、Br、或I,并且R是掩蔽的羧酸,其中掩蔽的羧酸是指能够通过一个或多个化学转化被转化成羧酸-COOH官能团的任何化学部分;持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下:
通过催化氢化或在连二亚硫酸钠的存在下将式III的化合物还原形成式IV的化合物:
将式IV的化合物脱水持续一段时间并且在足以生产式II的化合物的条件下:
任选地分离式II的化合物;
用氯乙酸以及硼烷将式II的化合物进行还原烷基化从而生产式I的化合物:
将式I的化合物处理持续一段时间并且在足以形成苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的条件下;
分离该苯达莫司汀或其药学上可接受的盐;并且
任选地,纯化该苯达莫司汀或其药学上可接受的盐。
24.权利要求23的方法,其中R是–C(=O)OC1-6烷基、–C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-CH2OH、-CH2OC1-6烷基或-C(OC1-6烷基)3。
25.用于制备苯达莫司汀、或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括:
将2,4-二硝基苯胺:
与式V的化合物进行接触:
其中X是Cl、Br、或I,并且R是掩蔽的羧酸,其中掩蔽的羧酸是指能够通过一个或多个化学转化被转化成羧酸-COOH官能团的任何化学部分;
持续一段时间并且在足以生产式VI的化合物的条件下:
任选地分离式VI的化合物;
将式VI的化合物甲基化持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下:
通过催化氢化或在连二亚硫酸钠的存在下将式III的化合物还原形成式IV的化合物:
将式IV的化合物脱水持续一段时间并且在足以生产式II的化合物的条件下:
任选地分离式II的化合物;
用氯乙酸以及硼烷将式II的化合物进行还原烷基化从而生产式I的化合物:
对式I的化合物进行处理,持续一段时间并且在足以形成苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的条件下;
分离该苯达莫司汀或其药学上可接受的盐;并且
任选地,纯化该苯达莫司汀或其药学上可接受的盐。
26.用于制备苯达莫司汀、或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括:
将2,4-二硝基苯胺:
与式V的化合物进行接触:
其中X是Cl、Br、或I并且R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-CN、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2或-C(OC1-6烷基)3;
持续一段时间并且在足以生产式VI的化合物的条件下:
任选地分离式VI的化合物;
将式IV的化合物甲基化持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下:
通过催化氢化或在连二亚硫酸钠的存在下将式III的化合物还原形成式IV的化合物:
将式IV的化合物脱水持续一段时间并且在足以生产式II的化合物的条件下:
任选地分离式II的化合物;
用氯乙酸以及硼烷将式II的化合物进行还原烷基化从而生产式I的化合物:
将式I的化合物水解,持续一段时间并且在足以形成苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的条件下;
分离该苯达莫司汀或其药学上可接受的盐;并且
任选地,纯化该苯达莫司汀或其药学上可接受的盐。
27.用于制备苯达莫司汀、或其药学上可接受的盐的方法,该方法包括:
将2,4-二硝基苯胺:
与式V的化合物进行接触:
其中X是OH并且R是-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O苯基、-C(=O)SC1-6烷基、-CN、-C(=O)NH(C1-6烷基)、-C(=O)N(C1-6烷基)2或-C(OC1-6烷基)3;
持续一段时间并且在足以生产式VI的化合物的条件下:
任选地分离式VI的化合物;
将式IV的化合物甲基化持续一段时间并且在足以生产式III的化合物的条件下:
通过催化氢化或在连二亚硫酸钠的存在下将式III的化合物还原形成式IV的化合物:
将式IV的化合物脱水持续一段时间并且在足以生产式II的化合物的条件下:
任选地分离式II的化合物;
用氯乙酸以及硼烷将式II的化合物进行还原烷基化从而生产式I的化合物:
对式I的化合物进行处理,持续一段时间并且在足以形成苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的条件下;
分离苯达莫司汀或其药学上可接受的盐;并且
任选地,纯化苯达莫司汀或其药学上可接受的盐。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10369608P | 2008-10-08 | 2008-10-08 | |
US61/103,696 | 2008-10-08 | ||
PCT/US2009/059765 WO2010042568A1 (en) | 2008-10-08 | 2009-10-07 | Processes for the preparation of bendamustine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102177140A CN102177140A (zh) | 2011-09-07 |
CN102177140B true CN102177140B (zh) | 2016-01-27 |
Family
ID=41345787
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200980140111.XA Expired - Fee Related CN102177140B (zh) | 2008-10-08 | 2009-10-07 | 用于制备苯达莫司汀的方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8420829B2 (zh) |
EP (1) | EP2346836B1 (zh) |
JP (1) | JP5773874B2 (zh) |
CN (1) | CN102177140B (zh) |
AU (1) | AU2009302493B2 (zh) |
CA (1) | CA2737495A1 (zh) |
IL (1) | IL211701A (zh) |
MX (1) | MX2011003751A (zh) |
NZ (1) | NZ592626A (zh) |
WO (1) | WO2010042568A1 (zh) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20110110293A (ko) * | 2009-01-15 | 2011-10-06 | 세파론, 인코포레이티드 | 벤다무스틴 유리 염기의 신규 형태 |
US9376394B2 (en) * | 2009-12-23 | 2016-06-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of bendamustine and its salts |
JP2013534537A (ja) * | 2010-07-13 | 2013-09-05 | セファロン、インク. | ベンダムスチンの殺菌における改良された方法 |
WO2012007966A2 (en) * | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Process for preparation of intermediates of bendamustine |
US20130217888A1 (en) * | 2010-11-01 | 2013-08-22 | Shailpa Medicare Limited | Process for preparing bendamus tine hydrochloride monohydrate |
WO2012106117A1 (en) * | 2011-01-31 | 2012-08-09 | Cephalon, Inc. | Methods for the preparation of bendamustine |
CN102993102B (zh) * | 2011-09-16 | 2016-08-24 | 杭州民生药业有限公司 | [1-甲基-2-(7’-庚异羟肟酸基)-5-n,n-二(2’-氯乙基)]-1h-苯并咪唑的合成方法 |
EP2760842B1 (en) | 2011-09-26 | 2016-11-16 | Fresenius Kabi Oncology Ltd | An improved process for the preparation of bendamustine hydrochloride |
CN102351799B (zh) * | 2011-10-24 | 2014-02-26 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种盐酸苯达莫司汀晶型及其制备方法 |
CN102558069B (zh) * | 2011-12-14 | 2014-06-04 | 武汉长联来福制药股份有限公司 | 一种盐酸苯达莫司汀制备过程中的中间体的制备方法 |
EP2617716A1 (en) | 2012-01-18 | 2013-07-24 | Arevipharma GmbH | Process for the preparation of bendamustine hydrochloride and related compounds |
TWI573792B (zh) | 2012-02-01 | 2017-03-11 | 歐陸斯迪公司 | 新穎治療劑 |
WO2013150020A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Synthon Bv | Process for making bendamustine |
PT2656843E (pt) | 2012-04-26 | 2015-04-14 | Helmut Schickaneder | Ésteres de bendamustina e compostos relacionados e a sua utilização médica |
WO2013189847A1 (en) * | 2012-06-19 | 2013-12-27 | Helmut Schickaneder | Bendamustine derivatives and related compounds, and medical use thereof cancer therapy |
US8987469B2 (en) | 2012-07-24 | 2015-03-24 | Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Gmbh & Co. Kg | Process for the preparation of bendamustine |
EP2690096B1 (en) | 2012-07-24 | 2014-11-26 | HEYL Chemisch-Pharmazeutische Fabrik GmbH und Co. KG | Process for preparation of Bendamustine |
CA2890462A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Ignyta, Inc. | Bendamustine derivatives and methods of using same |
AU2014251038A1 (en) | 2013-04-08 | 2015-11-26 | Dennis M. Brown | Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds |
CN103351346A (zh) * | 2013-07-29 | 2013-10-16 | 东南大学 | 盐酸苯达莫司汀杂质hp1的制备方法 |
GB201409485D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB201409471D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB201409488D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB201507903D0 (en) * | 2015-05-08 | 2015-06-24 | Oncopeptides Ab | Process for preparation of nitrogen mustard derivatives |
WO2017024009A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Quadriga Biosciences, Inc. | Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents and uses thereof |
CA3040155C (en) | 2016-10-11 | 2024-01-16 | Euro-Celtique S.A. | Compound for use in the treatment of hodgkin lymphoma |
GB201709405D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating ovarian cancer |
GB201709403D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating sarcoma |
GB201709402D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating t-pll |
GB201709406D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro-Cletique S A | Compounds for treating TNBC |
CN109422695B (zh) * | 2017-08-28 | 2022-03-18 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种盐酸苯达莫司汀粗品的制备方法 |
CN109694353A (zh) * | 2017-10-23 | 2019-04-30 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种高纯度盐酸苯达莫司汀中间体的制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE159877C (zh) * | ||||
DD34727A1 (de) | 1963-12-21 | 1964-12-28 | Dietrich Krebs | Verfahren zur Herstellung von 1-Stellung substituierten [5-Bis-(chloräthyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-alkancarbonsäuren |
DD159877A1 (de) | 1981-06-12 | 1983-04-13 | Wolfgang Krueger | Verfahren zur herstellung von 4-[1-methyl-5-bis(2-chloraethyl)amino-benzimidazolyl-2]-buttersaeure |
JPS60130555A (ja) * | 1983-12-20 | 1985-07-12 | Lion Corp | 2,4−ジニトロアニリンアシル化物及び該化合物を有効成分とする殺菌剤 |
DD293808A5 (de) | 1990-04-23 | 1991-09-12 | Zi Fuer Mikrobiologie Uns Experimentelle Therapie,De | Verfahren zur herstellung von (5-[bis(2-chlorethyl)amino]-1-methyl-benzimidazolyl(2)ethansaeurealkylestern |
FR2677020B1 (fr) * | 1991-05-31 | 1993-08-27 | Cird Galderma | Composes derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation dans les domaines therapeutique et cosmetique. |
MXPA03003039A (es) * | 2000-10-06 | 2003-10-15 | Neurogen Corp | Derivados de indola y bencimidazola como moduladores del receptor crf. |
WO2005090282A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Androgen receptor modulator compounds and methods |
TW200614995A (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-16 | Nicholas Piramal India Ltd | Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors |
US7939528B2 (en) * | 2005-10-13 | 2011-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Heterocycle compounds |
-
2009
- 2009-10-07 WO PCT/US2009/059765 patent/WO2010042568A1/en active Application Filing
- 2009-10-07 JP JP2011531131A patent/JP5773874B2/ja active Active
- 2009-10-07 AU AU2009302493A patent/AU2009302493B2/en active Active
- 2009-10-07 MX MX2011003751A patent/MX2011003751A/es active IP Right Grant
- 2009-10-07 NZ NZ592626A patent/NZ592626A/xx unknown
- 2009-10-07 CN CN200980140111.XA patent/CN102177140B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-07 EP EP09793328.7A patent/EP2346836B1/en active Active
- 2009-10-07 CA CA2737495A patent/CA2737495A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-03-13 IL IL211701A patent/IL211701A/en active IP Right Grant
- 2011-04-05 US US13/079,888 patent/US8420829B2/en active Active
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Synthesis and analysis of urea and carbamate prodrugs as candidates for melanocyte-directed enzyme prodrug therapy (MDEPT);Allan M. Jordan, et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20021231;第10卷;2625–2633 * |
ω-[Bis-(β-chlorathyl)-amino-benzimidazoly-(2)]-propion-bzw. -buttersauren als potentielle cytostatika;Von Werner Ozegowsri, et al.;《Journal fur praktische chemie》;19631231;第20卷;178-186 * |
盐酸苯达莫司汀的合成;高丽梅,等;《中国新药杂志》;20071231;第16卷(第23期);1960-1961,1970 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2010042568A1 (en) | 2010-04-15 |
IL211701A (en) | 2014-08-31 |
EP2346836B1 (en) | 2018-03-07 |
JP2012505224A (ja) | 2012-03-01 |
CN102177140A (zh) | 2011-09-07 |
US8420829B2 (en) | 2013-04-16 |
IL211701A0 (en) | 2011-06-30 |
CA2737495A1 (en) | 2010-04-15 |
NZ592626A (en) | 2013-03-28 |
AU2009302493A1 (en) | 2010-04-15 |
MX2011003751A (es) | 2011-04-27 |
AU2009302493B2 (en) | 2015-04-09 |
EP2346836A1 (en) | 2011-07-27 |
JP5773874B2 (ja) | 2015-09-02 |
US20110190509A1 (en) | 2011-08-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102177140B (zh) | 用于制备苯达莫司汀的方法 | |
EP0765858B1 (en) | Naphthol derivatives and process for producing the same | |
JP6307087B2 (ja) | ベンズアミド化合物の合成に有用な化合物 | |
CN101094836A (zh) | 制备吲唑化合物的方法 | |
JP2020026424A (ja) | ジクロフェナクナトリウムの合成方法 塩素酸 | |
CN114621149B (zh) | Mof-h248催化合成吲唑类化合物的方法 | |
JP2011503053A (ja) | 2‐ヒドロキシ‐5‐フェニルアルキルアミノ安息香酸誘導体及びその塩の製造方法 | |
RU2650110C2 (ru) | Способы синтеза 2-амино-4,6-диметоксибензамида и других бензамидных соединений | |
WO2011007368A2 (en) | An improved process for preparation of olmesartan | |
CN113416162B (zh) | 一种双手性联萘o-n-n三齿配体及其制备方法 | |
US8278484B2 (en) | Process for preparing a benzoylbenzeneacetamide derivative | |
CZ304984B6 (cs) | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru | |
KR101856566B1 (ko) | 4'-히드록시-4-비페닐카르복실산의 신규 제조 방법 | |
CN107573263B (zh) | 一种ω-取代缩二脲类化合物的合成方法 | |
JP5963222B2 (ja) | Dfmb誘導体の製造方法 | |
WO2011158813A1 (ja) | N-置換-2-アミノ-4-(ヒドロキシメチルホスフィニル)-2-ブテン酸の製造法 | |
JP2010532366A (ja) | 2−(3−{6−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−エチルアミノ]−2−メトキシピリミジン−4−イル}−フェニル)−2−メチルプロピオン酸を製造する新しい方法 | |
CN111410650A (zh) | 制备磺胺类药物的方法 | |
EP2305650A1 (en) | Novel process for the preparation of telmisartan | |
CN111187197A (zh) | 一种Tezacaftor中间体的合成方法 | |
EP1698611A1 (en) | Process for producing phenylacetic acid derivative | |
CN115353514A (zh) | 氟代吡啶并嘧啶酮类化合物及其合成方法 | |
JP3144920B2 (ja) | α−アシルアミノケトン誘導体、その製造方法及びその利用 | |
WO2013021309A1 (en) | Intermediate and process for the preparation of a sulfonamide derivative | |
CN111039846A (zh) | 一种阿普斯特杂质化合物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160127 Termination date: 20171007 |