CN111187197A - 一种Tezacaftor中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种Tezacaftor中间体的合成方法，所述方法包括，在有机溶剂中，化合物a在催化剂1的作用下反应得到式Ⅰ化合物，所述催化剂1包括路易斯酸；反应路线如下：
其中，R1选自‑NO2、‑NH2和‑NHR6；R2选自氢和
R3选自‑CH2OBn、‑CO2R7、‑CH2OH、‑CH2OPMB、‑CH2Ot‑Bu、‑CH2OCPh3、‑CH2OCH3、‑CH2OCH2OCH3、‑CH2OSi(CH3)3、‑CH2OSiMe2(t‑Bu)、‑CH2OTHP、‑CH2OCOCH3、‑CH2OCOt‑Bu、‑CH2OCOPh；R4、R5、R6各自独立地选自氢、‑CH2Ph、‑PMB、‑t‑Bu、‑CPh3、‑CH3、‑CH2OCH3、‑Si(CH3)3、‑SiMe2(t‑Bu)、‑THP、‑COCH3、‑COt‑Bu和‑COPh；R7选自C1‑6烷基和‑Bn。所述方法反应收率高，不需要使用钯试剂催化，生产成本低，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种Tezacaftor中间体的合成方法。
背景技术
具有如下结构通式的化合物是合成Tezacaftor关键中间体，
专利CN103038214A，公开了关于化合物4的合成方法，反应过程如下：
该专利文献报道的技术方案中，以化合物1和化合物2为起始原料，通过两步一锅法合成该化合物，两步反应都使用钯试剂，造成了生产成本较高，同时上述两步反应收率较低，不适于工业化生产。
由于现有技术中制备Tezacaftor关键中间体的方法，反应收率低，且制备方法需通过 Pd催化合成得到中间体，Pd试剂的使用增加了产品成本，不利于工业化放大生产，同时增加API中元素杂质残留的风险。因此，现有技术中缺少能够适用于工业化生产的制备Tezacaftor中间体的方法。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述技术问题，本发明提供一种反应收率高、不需要使用钯试剂、反应成本低、对药物质量不会产生影响、能用于工业化生产的制备Tezacaftor中间体的方法。
用于解决问题的方案
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种式Ⅰ化合物的制备方法，所述方法包括，在有机溶剂中，化合物a在催化剂1的作用下反应得到式Ⅰ化合物，其特征在于，所述催化剂1包括路易斯酸；
反应路线如下：
其中，
R1选自-NO2、-NH2和-NHR6；
R2选自氢和
R3选自-CH2OBn、-CO2R7、-CH2OH、-CH2OPMB、-CH2Ot-Bu、-CH2OCPh3、 -CH2OCH3、-CH2OCH2OCH3、-CH2OSi(CH3)3、-CH2OSiMe2(t-Bu)、-CH2OTHP、 -CH2OCOCH3、-CH2OCOt-Bu、-CH2OCOPh；
R4、R5、R6各自独立地选自氢、-CH2Ph、-PMB、-t-Bu、-CPh3、-CH3、 -CH2OCH3、-Si(CH3)3、-SiMe2(t-Bu)、-THP、-COCH3、-COt-Bu和-COPh；
R7选自C1-6烷基和-Bn。
优选的，所述催化剂1为锌盐和任选的无机碱和/或NMP。所述锌盐为 ZnCl2或ZnBr2；所述无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种。
更优选的，所述催化剂1为ZnBr2、NaOH和任选的NMP，所述ZnBr2、NaOH 和NMP的摩尔比为1:0.1-1:5-20。
优选的，所述的有机溶剂为选自苯、甲苯、氯苯、DMF、二氧六环和乙腈中的一种或多种，优选为氯苯。
优选的，所述方法还包括制备化合物a的步骤，所述步骤为化合物b和化合物c在催化剂2的作用下反应得到化合物a，
反应路线为:
其中，X为氯、溴或碘。
优选的，所述催化剂2包括醋酸钯。
优选的，所述R1选自-NO2和-NH2；
R2选自氢和
R3为-CH2OBn；
R4为氢；
R5为Bn。
发明的效果
本发明的方法通过使用含溴化锌的催化剂，避免了在反应过程中加入钯试剂，大大降低了生产成本，避免了因金属残留对药物质量产生影响。同时，本发明的生产工艺，反应收率大幅提升，偶联反应和环合反应两步反应总收率可达到90％以上，产品的纯度也可以达到99％以上。
具体实施方式
本发明提供了一种式Ⅰ化合物的制备方法，所述方法包括，在有机溶剂中，化合物a在催化剂1的作用下反应得到式Ⅰ化合物，所述催化剂1包括路易斯酸；
反应路线如下：
其中，
R1选自-NO2、-NH2和-NHR6；
R2选自氢和
R3选自-CH2OBn、-CO2R7、-CH2OH、-CH2OPMB、-CH2Ot-Bu、-CH2OCPh3、-CH2OCH3、 -CH2OCH2OCH3、-CH2OSi(CH3)3、-CH2OSiMe2(t-Bu)、-CH2OTHP、-CH2OCOCH3、 -CH2OCOt-Bu、-CH2OCOPh；
R4、R5、R6各自独立地选自氢、-CH2Ph、-PMB、-t-Bu、-CPh3、-CH3、-CH2OCH3、 -Si(CH3)3、-SiMe2(t-Bu)、-THP、-COCH3、-COt-Bu和-COPh；
R7选自C1-6烷基和-Bn。所述C1-6烷基是指单独或者以组合方式表示包含1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3- 甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、 4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。优选地，“C1-6烷基”是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基中的任一种。
在一项优选的实施方案中，所述路易斯酸包括锌盐、锡盐或铝盐等。优选的，所述催化剂1为锌盐和任选的无机碱和/或NMP。所述锌盐和任选的无机碱和/或NMP，是指锌盐或锌盐和无机碱和/或NMP，所述锌盐和无机碱和/或NMP是指锌盐和无机碱，锌盐和 NMP，以及锌盐、无机碱和NMP，所述锌盐包括锌的卤化物，锌的醋酸盐，更优选为ZnCl2或ZnBr2，所述锌盐的用量为0.1eq～1.0eq；所述NMP为N-甲基吡咯烷酮；所述无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等中的一种或多种。
在一项更优选的实施方案中，所述催化剂1为ZnBr2、NaOH和任选的NMP，所述ZnBr2、NaOH和NMP的摩尔比为1:0.1-1:5-20。
在一项优选的实施方案中，所述有机溶剂为本领域常见的有机溶剂，例如选自苯、甲苯、氯苯、DMF、二氧六环和乙腈中等的一种或多种，优选为氯苯。
在一项优选的实施方案中，所述方法还包括制备化合物a的步骤，所述步骤为化合物 b和化合物c在催化剂2的作用下反应得到化合物a，
反应路线为:
其中，X为氯、溴或碘，所述催化剂2为本领域常见的偶联反应的催化剂，优选包括醋酸钯。
在一项更优选的实施方案中，所述R1选自-NO2和-NH2；
R2选自氢和
R3为-CH2OBn；
R4为氢；
R5为Bn。
在一项更优选的实施方案中，
反应的路线为：
或者：
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
方法和材料：
化合物1从苏州旺山旺水生物医药有限公司购买。化合物2从苏州旺山旺水生物医药有限公司购买。化合物5从苏州旺山旺水生物医药有限公司购买。
实施例1
化合物3的合成
将化合物1(300.0g)，化合物2(136.0g)，NaOH(55.0g)，dppb(7.0g)， CuI(6.0g)，醋酸钯(3.0g)分别加入到反应瓶中，加入3L乙腈溶解，氮气置换3次后，升温至回流反应，反应过夜。次日进行后处理：冷却反应液，过滤(硅藻土助滤)反应液，少量乙腈洗涤滤饼，滤液浓缩。向浓缩液中加入乙酸乙酯溶解，用水洗3次，有机相浓缩290.4g化合物3粗品，直接用于下一步反应。
实施例2
化合物4的合成
将上述化合物3粗品(29.0g)，ZnBr2(2.5g，0.2eq)，NMP(10.8g，2.0eq)， NaOH(0.1g，0.05eq)和氯苯(250mL)分别加入到反应瓶中，升温至回流，反应约24h。后处理，体系降温至室温，硅藻土助滤，滤饼用氯苯洗涤，滤液依次用氯化铵溶液、盐水、水洗涤。有机相浓缩得化合物4粗品，用乙酸乙酯/石油醚过柱纯化，得到化合物4(23.8g，收率90.1％，纯度99％)。
实施例3
将上述化合物3粗品(29.0g)，ZnBr2(2.5g，0.2eq)，NaOH(0.1g，0.05eq) 和氯苯(250mL)分别加入到反应瓶中，升温至回流，反应约24h。进行后处理，体系降温至室温，硅藻土助滤，滤饼用氯苯洗涤，滤液依次用氯化铵溶液、盐水、水洗涤。有机相浓缩得化合物4粗品，用乙酸乙酯/正庚烷过柱纯化，得到化合物4(11.5g，收率43.6％，纯度99％)。
实施例4
将上述化合物3粗品(29.0g)，ZnBr2(2.5g，0.2eq)，NMP(10.8g，2.0eq)， NaOH(0.1g，0.05eq)和甲苯(250mL)分别加入到反应瓶中，升温至回流，反应约24h。后处理，体系降温至室温，硅藻土助滤，滤饼用甲苯洗涤，滤液依次用氯化铵溶液、盐水、水洗涤。有机相浓缩得化合物4粗品，用乙酸乙酯/正庚烷过柱纯化，得到化合物4(13.9g，收率52.6％，纯度99％)。
实施例5
化合物6的合成
将化合物5(130.0g)，化合物2(136.0g)，K2CO3(228.0g)，dppb(7.0g)， CuI(6.0g)，醋酸钯(3.0g)分别加入到反应瓶中，加入1.5L乙腈溶解，氮气置换3次后，升温至回流反应，反应过夜。次日进行后处理：冷却反应液，过滤(硅藻土助滤)反应液，少量乙腈洗涤滤饼，滤液浓缩。向浓缩液中加入乙酸乙酯溶解，用水洗3次，有机相浓缩得到205.0g粗品，直接用于下一步反应。
实施例6
化合物7的合成
将上述化合物6粗品(20.5g)，ZnBr2(7.5g，0.6eq)，NMP(10.8g，2.0eq)， NaOH(0.1g，0.05eq)和氯苯(150mL)分别加入到反应瓶中，升温至回流反应，反应约24h。后处理，体系降温至室温，硅藻土助滤，滤饼用氯苯洗涤，滤液依次用氯化铵溶液、盐水、水洗涤。有机相浓缩得化合物7粗品，用乙酸乙酯/正庚烷过柱纯化得到化合物7(9.3g，收率49.2％，纯度99％)。
实施例7
将上述化合物6粗品(20.5g)，ZnBr2(7.5g，0.6eq)和氯苯(150mL) 分别加入到反应瓶中，升温至回流反应。HPLC监控至原料<5.0％，进行后处理，体系降温至室温，硅藻土助滤，滤饼用氯苯洗涤，滤液依次用氯化铵溶液、盐水、水洗涤。有机相浓缩得化合物7粗品，用乙酸乙酯/正庚烷过柱纯化，得到化合物7(16.8g，收率88.9％，纯度99％)。
实施例8
将上述化合物6粗品(20.5g)，ZnBr2(7.5g，0.6eq)和甲苯(150mL) 分别加入到反应瓶中，升温至回流反应，反应约24h。后处理，体系降温至室温，硅藻土助滤，滤饼用甲苯洗涤，滤液依次用氯化铵溶液、盐水、水洗涤。有机相浓缩得化合物7粗品，用乙酸乙酯/正庚烷过柱纯化，得到化合物7(17.2g，收率91.0％，纯度99％)。
实施例9
将上述化合物6粗品(20.5g)，ZnBr2(2.5g，0.2eq)和甲苯(150mL) 分别加入到反应瓶中，升温至回流反应，反应约24h。后处理，体系降温至室温，硅藻土助滤，滤饼用甲苯洗涤，滤液依次用氯化铵溶液、盐水、水洗涤。有机相浓缩得化合物7粗品，用乙酸乙酯/正庚烷过柱纯化，得到化合物7(17.0g，收率89.9％，纯度99％)。
实施例10
将上述化合物6粗品(20.5g)，ZnBr2(1.2g，0.1eq)和甲苯(150mL) 分别加入到反应瓶中，升温至回流反应，反应约24h。后处理，体系降温至室温，硅藻土助滤，滤饼用甲苯洗涤，滤液依次用氯化铵溶液、盐水、水洗涤。有机相浓缩得化合物7粗品，用乙酸乙酯/正庚烷过柱纯化，得到化合物7(12.1g，收率64.0％，纯度99％)。
实施例11
将上述化合物6粗品(20.5g)，ZnBr2(2.5g，0.2eq)和DMF(150mL) 分别加入到反应瓶中，升温至回流反应，反应约24h。后处理，体系降温至室温，硅藻土助滤，滤液依次用氯化铵溶液、盐水、水洗涤。有机相浓缩得化合物7粗品，用乙酸乙酯/正庚烷过柱纯化，得到化合物7(10.5g，收率 55.6％，纯度99％)。
实施例12
将上述化合物6粗品(20.5g)，ZnBr2(2.5g，0.2eq)和二氧六环(150mL) 分别加入到反应瓶中，升温至回流反应，反应48小时。后处理，体系降温至室温，硅藻土助滤，滤液依次用氯化铵溶液、盐水、水洗涤。有机相浓缩得化合物7粗品，用乙酸乙酯/正庚烷纯化，得到化合物7(11.7g，收率61.9％，纯度99％)。
实施例13
将上述化合物6粗品(20.5g)，ZnBr2(2.5g，0.2eq)和乙腈(150mL) 分别加入到反应瓶中，升温至回流反应，反应72小时。后处理，体系降温至室温，硅藻土助滤，滤液依次用氯化铵溶液、盐水、水洗涤。有机相浓缩得化合物7粗品，用乙酸乙酯/正庚烷过柱纯化，得到化合物7(8.7g，收率 46.0％，纯度99％)。
Claims (10)
1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，所述方法包括，在有机溶剂中，化合物a在催化剂1的作用下反应得到式Ⅰ化合物，其特征在于，所述催化剂1包括路易斯酸；
反应路线如下：
其中，
R1选自-NO2、-NH2和-NHR6；
R2选自氢和
R3选自-CH2OBn、-CO2R7、-CH2OH、-CH2OPMB、-CH2Ot-Bu、-CH2OCPh3、-CH2OCH3、-CH2OCH2OCH3、-CH2OSi(CH3)3、-CH2OSiMe2(t-Bu)、-CH2OTHP、-CH2OCOCH3、-CH2OCOt-Bu、-CH2OCOPh；
R4、R5、R6各自独立地选自氢、-CH2Ph、-PMB、-t-Bu、-CPh3、-CH3、-CH2OCH3、-Si(CH3)3、-SiMe2(t-Bu)、-THP、-COCH3、-COt-Bu和-COPh；
R7选自C1-6烷基和-Bn。
2.如权利要求1所述的一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂1为锌盐和任选的无机碱和/或NMP。
3.如权利要求2所述的一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，所述的锌盐为ZnCl2或ZnBr2。
4.如权利要求2所述的一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，所述的无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种。
5.如权利要求2所述的一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂1为ZnBr2、NaOH和任选的NMP。
6.如权利要求5所述的一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，所述ZnBr2、NaOH和NMP的摩尔比为1:0.1-1:5-20。
7.如权利要求1所述的一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为选自苯、甲苯、氯苯、DMF、二氧六环和乙腈中的一种或多种，优选为氯苯。
8.如权利要求1所述的一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，所述方法还包括制备化合物a的步骤，所述步骤为化合物b和化合物c在催化剂2的作用下反应得到化合物a，
反应路线为:
其中，X为氯、溴或碘。
9.如权利要求1所述的一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂2包括醋酸钯。
10.如权利要求1所述的一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，
R1选自-NO2和-NH2；
R2选自氢和
R3为-CH2OBn；
R4为氢；
R5为Bn。
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