CN113214329A - Lipid X及其中间体的制备方法、其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Lipid X及其中间体的制备方法、其中间体。本发明具体提供了一种如式9所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：(1)将混合物A与锂试剂混合；所述的混合物A包括有机溶剂、如式8所示化合物和含磷试剂；(2)将所述的如式8所示化合物和所述的含磷试剂进行如下所示的反应，即可。本发明公开的Lipid X的合成路线新颖，且收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及一种Lipid X及其中间体的制备方法、其中间体。
背景技术
Lipid X(如下所示)是革兰氏阴性细菌脂多糖的前体物质，具有抗菌的作用。2-脱氧-1-氧-(1,1-二甲基乙基)二甲基硅烷基-4,6-氧-[-萘亚甲基]-2-[(2,2,2-三氯乙氧基)羰基]氨基-β-D-吡喃葡萄糖苷(如下所示)，是合成Lipid X的关键中间体。目前尚未有此中间体的合成路线，仅有几种与其结构相似的化合物的合成路径，例如Boons等(WO 2012/135049A1)以D-葡萄糖为原料经过六步合成的2-脱氧-1-氧-[二甲基(1，1,2-三甲基丙基)水飞蓟]-4,6-苯亚甲基-2-[(2,2,2-三氯乙氧基)羰基]氨基-α-D-吡喃葡糖糖苷,此路线反应时间长且大部分步骤需要使用柱层析纯化，限制了该中间体的工业化生产。M.Miyamoto等人(Tetrahedron Letters,1992,33(26):3725-3728.)设计了两条合成Lipid X的实验路线，收率仅4.4％，且实验路线较长，操作繁琐复杂。本发明路线短，操作简单，且收率高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有的Lipid X的合成路线单一的缺陷，而提供了一种Lipid X及其中间体的制备方法、其中间体。本发明公开的Lipid X的合成路线新颖，且收率较高。
本发明通过以下方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式5所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在碱和缩合剂的存在下，将如式3所示化合物与如式4所示化合物进行如下所示的缩合反应，即可；
其中，R1为叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、二甲基叔己基硅烷基(TDS)或烯丙氧羰基(Alloc)；
R2为萘基甲基(Nap)、苄基(Bn)或对甲氧基苄基。
所述的如式5所示化合物的制备方法中，R1优选叔丁基二甲基硅烷基；R2优选萘基甲基。
所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优选卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)。
所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的碱可为本领域常规的碱，优选有机碱，例如4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的缩合剂可为本领域常规的缩合剂，优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、二环己基碳二亚胺(DCC)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)中的一种或多种，例如1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的碱与所述的如式3所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:3-1:10(例如1:5.1)，更优选1:5-1:7。
所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的缩合剂与所述的如式3所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-5:1(例如2:1)，更优选1:1-3:1。
所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的如式4所示化合物与所述的如式3所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-5:1(例如1.5:1)，更优选1:1-3:1。
所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的如式3所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域常规的摩尔浓度，优选0.1-0.5mol/L(例如0.14mol/L)，更优选0.1-0.3mol/L。
所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的缩合反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，优选10-40℃。
所述的如式5所示化合物的制备方法中，所述的缩合反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如TLC、HPLC或LCMS)，所述的缩合反应的时间优选2-6h(例如4h)。
所述的缩合反应的后处理可为本领域常规的后处理，进一步包括以下步骤：萃取，收集有机层，浓缩，分离纯化，即可。所述的萃取的溶剂依次优选卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)和碳酸氢钠溶液(例如饱和碳酸氢钠溶液)。所述的浓缩之前，优选将有机层进行干燥，所述的干燥的试剂优选无水硫酸钠。所述的分离纯化优选柱层析分离，展开剂优选醚类溶剂(例如石油醚)和酯类溶剂(例如乙酸乙酯)的混合溶剂，所述的醚类溶剂和酯类溶剂的体积比优选10:1-30:1(例如20:1)。
所述的如式5所示化合物的制备方法进一步包括以下步骤：有机溶剂中，在有机酸的存在下，将如式2所示化合物和2-(二甲氧基甲基)-萘进行如下所示的反应，即得所述的如式3所示的化合物；
其中，R1的定义同前任一方案所述。
所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优选腈类溶剂(例如乙腈)。
所述的有机酸可为本领域常规的有机酸，优选樟脑磺酸或对甲苯磺酸，例如樟脑磺酸。
所述的2-(二甲氧基甲基)-萘与所述的如式2所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-5:1(例如1.5:1、2:1)，更优选1:1-3:1。
所述的有机酸与所述的如式2所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选0.1:1-0.5:1(例如0.1:1、0.2:1)，更优选0.1:1-0.3:1。
所述的如式2所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域常规的摩尔浓度，优选0.1-0.5mol/L(例如0.34mol/L)，更优选0.3-0.5mol/L。
所述的反应的温度可为本领域常规的温度，优选10-40℃。
所述的反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如TLC、HPLC或LCMS)，所述的反应的时间优选2-6h(例如4h)。
所述的反应的后处理可为本领域常规的后处理，进一步包括以下步骤：用碱调节pH至中性，萃取，浓缩，分离纯化，即可。所述的碱优选有机胺(例如三乙胺)。所述的萃取的溶剂依次优选卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)和碳酸氢钠溶液(例如饱和碳酸氢钠溶液)。所述的浓缩之前，优选将有机层进行干燥，过滤，所述的干燥的试剂优选无水硫酸钠。所述的分离纯化优选硅胶砂芯漏斗分离，展开剂优选醚类溶剂(例如石油醚)和酯类溶剂(例如乙酸乙酯)的混合溶剂，所述的醚类溶剂和酯类溶剂的体积比优选1:1-10:1(例如5:1)。
本发明提供了一种如式6所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)按照前述任一方案所述的制备方法制得如式5所示化合物；
(2)有机溶剂中，将如式5所示化合物进行如下所示的反应，即可；
其中，R1和R2的定义同前任一方案所述。
步骤(2)中，所述的反应的条件和操作与本领域该类反应常规的条件和操作相同。
本发明提供了一种如式7所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)按照前述任一方案所述的制备方法制得如式6所示化合物；
(2)有机溶剂中，在碱和缩合剂的存在下，将如式6所示化合物与如式4所示化合物进行如下所示的缩合反应，即可；
其中，R1和R2的定义同前任一方案所述。
步骤(2)中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优选卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)。
步骤(2)中，所述的碱可为本领域常规的碱，优选有机碱(例如4-二甲氨基吡啶)。
步骤(2)中，所述的缩合剂可为本领域常规的缩合剂，优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、二环己基碳二亚胺(DCC)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)中的一种或多种，例如1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
步骤(2)中，所述的碱与所述的如式6所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:3-1:30(例如1:26.5)，更优选1:25-1:28。
步骤(2)中，所述的缩合剂与所述的如式6所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-5:1(例如2.7:1)，更优选1:1-3:1。
步骤(2)中，所述的如式4所示化合物与所述的如式6所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-5:1(例如1.6:1)，更优选1:1-3:1。
步骤(2)中，所述的如式6所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域常规的摩尔浓度，优选0.1-0.5mol/L(例如0.11mol/L)，更优选0.1-0.3mol/L。
步骤(2)中，所述的缩合反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，优选10-40℃。
步骤(2)中，所述的缩合反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如TLC、HPLC或LCMS)，所述的缩合反应的时间优选8-16h。
步骤(2)中，所述的缩合反应的后处理可为本领域常规的后处理，进一步包括以下步骤：萃取，收集有机层，浓缩，分离纯化，即可。所述的萃取的溶剂依次优选卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)和碳酸氢钠溶液(例如饱和碳酸氢钠溶液)。所述的分离纯化优选柱层析分离，展开剂优选醚类溶剂(例如石油醚)和酯类溶剂(例如乙酸乙酯)的混合溶剂，所述的醚类溶剂和酯类溶剂的体积比优选5:1-15:1(例如10:1)。
本发明提供了一种如式8所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)按照前述任一方案所述的制备方法制得如式7所示化合物；
(2)有机溶剂中，将如式7所示化合物进行如下所示的反应，即可；
其中，R1和R2的定义同前任一方案所述。
步骤(2)中，所述的反应的条件和操作与该类反应常规的条件和操作相同。
本发明提供了一种如式9所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)按照前述任一方案所述的制备方法制得如式8所示化合物；
(2)将混合物A与锂试剂混合；所述的混合物A包括有机溶剂、如式8所示化合物和含磷试剂；
(3)将所述的如式8所示化合物和所述的含磷试剂进行如下所示的反应，即可；
其中，R2的定义同前任一方案所述。
步骤(2)中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优选醚类溶剂(例如四氢呋喃)。
步骤(2)中，所述的锂试剂优选双(三甲基硅基)氨基锂(LHMDS)。
步骤(2)中，所述的含磷试剂优选焦磷酸四苄脂。
步骤(2)中，所述的含磷试剂与所述的如式8所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选3:1-7:1(例如5.1:1)，更优选5:1-7:1。
步骤(2)中，所述的锂试剂与所述的如式8所示化合物的体积摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选2:1-8:1(例如4.5:1)，更优选4:1-6:1。
步骤(2)中，所述的如式8所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域常规的摩尔浓度，优选0.01-0.05mol/L(例如0.02mol/L)，更优选0.01-0.03mol/L。
在本发明某些优选实施方案中，步骤(2)中，所述的锂试剂的加入方式优选滴加。所述的混合物A与锂试剂混合前，优选温度为-90℃～-70℃(例如-78℃)。
步骤(3)中，所述的反应优选在保护气体氛围下进行，所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，优选氮气和/或氩气。
步骤(3)中，所述的反应的温度可为本领域常规的反应温度，优选-90℃～-70℃(例如-78℃)。
步骤(3)中，所述的反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如TLC、HPLC或LCMS)，所述的反应的时间优选0.5-4h(例如1h)。
步骤(3)中，所述的反应的后处理可为本领域常规的后处理，进一步包括以下步骤：淬灭反应，用碱调节pH至中性，萃取，浓缩，分离纯化，即可。所述的淬灭用的溶剂优选醇类溶剂(例如甲醇)。所述的碱优选有机胺(例如三乙胺)。所述的萃取的溶剂优选卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)和碳酸氢钠溶液(例如饱和碳酸氢钠溶液)。所述的浓缩之前，优选将有机层进行干燥，过滤，所述的干燥的试剂优选无水硫酸钠。所述的分离纯化优选C18柱分离。
本发明提供了一种如式9所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将混合物A与锂试剂混合；所述的混合物A包括有机溶剂、如式8所示化合物和含磷试剂；
(2)将所述的如式8所示化合物和所述的含磷试剂进行如下所示的反应，即可；
其中，R2的定义同前任一方案所述。
所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优选醚类溶剂(例如四氢呋喃)。
所述的锂试剂优选双(三甲基硅基)氨基锂(LHMDS)。
所述的含磷试剂优选焦磷酸四苄脂。
所述的含磷试剂与所述的如式8所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选3:1-7:1(例如5.1:1)，更优选5:1-7:1。
所述的锂试剂与所述的如式8所示化合物的体积摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选2:1-8:1(例如4.5:1)，更优选4:1-6:1。
所述的如式8所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域常规的摩尔浓度，优选0.01-0.05mol/L(例如0.02mol/L)，更优选0.01-0.03mol/L。
在本发明某些优选实施方案中，所述的锂试剂的加入方式优选滴加。所述的混合物A与锂试剂混合前，优选温度为-90℃～-70℃(例如-78℃)。
所述的反应优选在保护气体氛围下进行，所述的保护气体可为本领域常规的保护气体，优选氮气和/或氩气。
所述的反应的温度可为本领域常规的反应温度，优选-90℃～-70℃(例如-78℃)。
所述的反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如TLC、HPLC或LCMS)，所述的反应的时间优选0.5-4h(例如1h)。
所述的反应的后处理可为本领域常规的后处理，进一步包括以下步骤：淬灭反应，用碱调节pH至中性，萃取，浓缩，分离纯化，即可。所述的淬灭用的溶剂优选醇类溶剂(例如甲醇)。所述的碱优选有机胺(例如三乙胺)。所述的萃取的溶剂优选卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)和碳酸氢钠溶液(例如饱和碳酸氢钠溶液)。所述的浓缩之前，优选将有机层进行干燥，过滤，所述的干燥的试剂优选无水硫酸钠。所述的分离纯化优选C18柱分离。
所述的如式9所示化合物的制备方法可进一步包括以下步骤：有机溶剂中，将如式7所示化合物进行如下所示的反应，即得如式8所示化合物；
其中，R1和R2的定义同前任一方案所述。
所述的反应的条件和操作与前述该反应的条件和操作相同。
所述的如式9所示化合物的制备方法还可进一步包括以下步骤：有机溶剂中，在碱和缩合剂的存在下，将如式6所示化合物与如式4所示化合物进行如下所示的缩合反应，即得所述的如式7所示化合物；
其中，R1和R2的定义同前任一方案所述。
所述的缩合反应的条件和操作与前述该反应的条件和操作相同。
所述的如式9所示化合物的制备方法还可进一步包括以下步骤：有机溶剂中，将如式5所示化合物进行如下所示的反应，即得所述的如式6所示化合物；
其中，R1和R2的定义同前任一方案所述。
所述的反应的条件和操作与前述该反应的条件和操作相同。
本发明提供了一种如式10所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
有机溶剂中，在氢气和钯催化剂的存在下，将如式9所示化合物进行如下所示的还原反应，即可；
其中，R2的定义同前任一方案所述。
所述的溶剂可为本领域常规的溶剂，优选醚类溶剂(例如四氢呋喃)和水的混合溶剂。所述的醚类溶剂和水的体积比优选(70-90):(1-20)(例如85:15)。
所述的钯催化剂优选钯炭(例如质量分数为10％的钯炭)。
所述的钯催化剂与所述的如式9所示化合物的质量摩尔比优选1-5g/mmol(例如2g/mmol)，更优选1-3g/mmol。
所述的氢气的压力优选10-20kg/cm2(例如15kg/cm2)，更优选15-20kg/cm2。
所述的如式9所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度可为本领域常规的摩尔浓度，优选1-5mmol/L(例如3.4mmol/L)，更优选3-5mmol/L。
所述的还原反应的温度可为本领域常规的反应温度，优选20-60℃(例如38℃)，更优选30-50℃。
所述的还原反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如TLC、HPLC或LCMS)，所述的反应的时间优选8-16h。
所述的还原反应的后处理可为本领域常规的后处理，进一步包括以下步骤：淬灭反应，过滤，滤液浓缩，分离纯化，即可。所述的淬灭用的溶剂优选有机胺(例如三乙胺)。所述的分离纯化优选C18柱分离。
本发明提供了一种如式10所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)按照前述任一制备方法制得如式9所示化合物；
(2)有机溶剂中，在氢气和钯催化剂的存在下，将如式9所示化合物进行如下所示的还原反应，即可；
其中，R2的定义同前任一方案所述。
步骤(2)中，所述的还原反应的条件和操作与前述该反应的条件和操作相同。
本发明提供了如下所示化合物，
其中，R1和R2的定义同前任一方案所述。
本发明提供了如下所示化合物，
本发明中，如无特殊说明，室温指10-40℃；“h”是指小时；“过夜反应”是指反应8-16小时。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明公开的Lipid X的合成路线新颖，且收率较高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1.
向加入2-脱氧-1-氧-(1,1-二甲基乙基)二甲基硅烷基-2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基-3,4,6-三乙酰基-β-D-葡萄糖(1,10g，16.8mmol)的反应瓶中缓慢加入胍啶盐酸盐缓冲溶液(100mL,pH＝8)，室温搅拌3.5h,TLC检测原料消耗完后，反应液用阳离子树脂中和，过滤浓缩，用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液萃取产物,收集有机层浓缩得到2-脱氧-1-氧-(1,1-二甲基乙基)二甲基硅烷基-2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基-β-D-葡萄糖(2-1,8.23g)。
在反应瓶中将2-1与2-(二甲氧基甲基)-萘(5.1g，25mmol，1.5eq)溶解在50mL乙腈中，加入樟脑磺酸(0.39g，1.69mmol，0.1eq)，室温下搅拌4h反应，加入三乙胺至中性，反应液用二氯甲烷与饱和碳酸氢钠溶液萃取，分液。有机相干燥旋干后得到黄色固体物。粗品过硅胶砂芯漏斗(PE:EA＝5:1)得到产物3-1(浅黄色固体，6.97g)，两步收率为68.3％。
化合物3-1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96–7.50(m,7H),5.72(s,1H),5.17(d,J＝6.3Hz,1H),4.88(d,J＝7.7Hz,1H),4.73(q,J＝12.0Hz,2H),4.36(dd,J＝10.5,5.0Hz,1H),4.13–4.01(m,1H),3.86(t,J＝10.3Hz,1H),3.70–3.58(m,1H),3.52(td,J＝9.7,5.0Hz,1H),3.47–3.35(m,1H),2.96(s,1H),0.94(d,J＝8.2Hz,9H),0.20–0.08(m,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.54,134.52,133.78,132.87,128.41,128.29,127.75,126.69,126.41,126.07,123.93,101.97,96.33,95.30,81.52,74.85,70.71,68.68,66.20,60.73,26.94,25.59,17.90,-4.14,-5.26.
实施例2.
向加入2-脱氧-1-氧-(1,1-二甲基乙基)二甲基硅烷基-2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基-3,4,6-三乙酰基-β-D-葡萄糖(10g，16.8mmol)的反应瓶中缓慢加入胍啶盐酸盐缓冲溶液(100mL,pH＝8)，室温搅拌3.5h,TLC检测原料消耗完后，反应液用甲醇洗涤三次的阳离子树脂中和，过滤，滤液浓缩，用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液萃取产物，收集有机层浓缩得到2-脱氧-1-氧-(1,1-二甲基乙基)二甲基硅烷基-2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基-β-D-葡萄糖(2-1,8.5g)。
在反应瓶中将2-1与2-(二甲氧基甲基)-萘(5.1g，25mmol，1.5eq)溶解在50mL乙腈中，加入樟脑磺酸(0.78g，3.37mmol，0.2eq)，室温下搅拌4h反应，加入三乙胺至中性，反应液用二氯甲烷与饱和碳酸氢钠溶液萃取，分液。有机相干燥旋干后得到黄色固体物。粗品过硅胶砂芯漏斗(PE:EA＝5:1)得到产物3-1(浅黄色固体，5.05g)，收率为49.5％。
化合物3-1的1H NMR和13C NMR同实施例1。
实施例3.
向加入2-脱氧-1-氧-(1,1-二甲基乙基)二甲基硅烷基-2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基-3,4,6-三乙酰基-β-D-葡萄糖(10g，16.8mmol)的反应瓶中缓慢加入胍啶盐酸盐缓冲溶液(100mL,pH＝8)，室温搅拌3.5h,TLC检测原料消耗完后，反应液用甲醇洗涤三次的阳离子树脂中和，过滤，滤液浓缩，用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液萃取产物,收集有机层浓缩得到2-脱氧-1-氧-(1,1-二甲基乙基)二甲基硅烷基-2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基-β-D-葡萄糖(2-1,8.9g)。
在反应瓶中将2-1与2-(二甲氧基甲基)-萘(6.8g，33.7mmol，2eq)溶解在50mL乙腈中，加入樟脑磺酸(0.39g，1.69mmol，0.1eq)，室温下搅拌4h反应，加入三乙胺至中性，反应液用二氯甲烷与饱和碳酸氢钠溶液萃取，分液。有机相干燥旋干后得到黄色固体物。粗品过硅胶砂芯漏斗(PE:EA＝5:1)得到产物3-1(浅黄色固体，7.1g)，收率为69.6％。
化合物3-1的1H NMR和13C NMR同实施例1。
实施例4.
向加入2-脱氧-1-氧-(1,1-二甲基乙基)二甲基硅烷基-2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基-3,4,6-三乙酰基-β-D-葡萄糖(10g，16.8mmol)的反应瓶中缓慢加入胍啶盐酸盐缓冲溶液(100mL,pH＝9)，室温搅拌3.5h,TLC检测原料消耗完后，反应液用甲醇洗涤三次的阳离子树脂中和，过滤，滤液浓缩，用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液萃取产物,收集有机层浓缩得到2-脱氧-1-氧-(1,1-二甲基乙基)二甲基硅烷基-2-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基-β-D-葡萄糖(2-1,10g)。
在反应瓶中将2与2-(二甲氧基甲基)-萘(5.1g，25mmol，1.5eq)溶解在50mL乙腈中，加入樟脑磺酸(0.39g，1.69mmol，0.1eq)，室温下搅拌4h反应，加入三乙胺至中性，反应液用二氯甲烷与饱和碳酸氢钠溶液萃取，分液。有机相干燥旋干后得到黄色固体物。粗品过硅胶砂芯漏斗(PE:EA:＝5:1)得到产物3-1(浅黄色固体，4.1g)，收率为40.2％。
化合物3-1的1H NMR和13C NMR同实施例1。
实施例5.
将3-1(0.5g，0.82mmol)和(R)-3-萘氧十四酸(0.48g，1.23mmol)加入6mL二氯甲烷中，然后冰浴条件下加入EDC·HCl(0.2g，1.65mmol)和DMAP(32mg，0.16mmol)。允许升温到室温，再搅拌4h。用50mL二氯甲烷与50mL饱和碳酸氢钠溶液萃取，分液。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并浓缩滤液。粗品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20∶1)得到5-1(油状液体，0.76g，94.77％)。
化合物5-1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(1H,s),7.76–7.61(7H,m),7.48–7.35(5H,m),7.30(1H,d,J＝8.4),5.50(1H,s),5.39(1H,t,J＝9.9),5.24(1H,d,J＝9.1),4.84(1H,d,J＝7.8),4.67–4.62(3H,m),4.52(1H,d,J＝11.8),4.31(1H,dd,J＝10.4,4.7),3.85–3.81(1H,m),3.78(1H,d,J＝10.3),3.71(1H,t,J＝9.5),3.67–3.60(1H,m),3.53(1H,td,J＝9.5,5.1),2.74(1H,dd,J＝14.9,6.0),2.55(1H,dd,J＝14.8,5.6),1.54(2H,m),1.27(18H,s),0.91(12H,s),0.13(6H,d,J＝12.0).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.82,154.36,136.11,134.41,133.85,133.41,133.13,132.99,128.53,128.28,128.23,128.11,127.88,127.85,126.60,126.51,126.31,126.20,126.04,125.96,125.91,123.85,101.88,97.14,79.18,75.73,74.88,71.39,71.28,68.91,66.76,60.64,59.29,39.77,34.71,32.15,29.87,29.86,29.80,29.77,29.58,25.74,25.45,22.92,21.28,18.08,14.43,14.37,-3.98,-5.08.
实施例6.
第一步：锌粉(3g)分批加入溶于40mL二氯甲烷的5-1(1.7g,1.75mmol)中，之后加入醋酸(4mL)。反应完全之后，过滤，浓干，加二氯甲烷和饱和食盐水萃取分液，无水硫酸钠除水，过滤，浓缩，得1.69g粗品。
第二步：将EDC·HCl(1.08g，5.65mmol)，(R)-3-萘氧十四酸(1.3g，3.39mmol)溶于20mL二氯甲烷中搅拌10mins左右，加入第一步所得粗品(1.69g,2.12mmol)中，然后加入DMAP(10mg,0.08mmol)搅拌过夜，反应完全之后，20mL二氯甲烷、20mL饱和碳酸氢钠萃取，粗品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)得到产物7-1。产量：1.37g，收率为：67.49％。
化合物7-1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98–7.51(m,21H),6.47(d,J＝9.3Hz,1H),5.47(s,1H),5.28(t,J＝9.9Hz,1H),4.90–4.47(m,4H),4.35(d,J＝7.8Hz,1H),4.23(dd,J＝10.4,4.9Hz,1H),3.97(dd,J＝18.1,9.5Hz,1H),3.91–3.80(m,2H),3.74(dd,J＝13.0,7.5Hz,1H),3.70–3.61(m,1H),3.15(tt,J＝15.9,7.9Hz,1H),2.73(dd,J＝14.7,6.4Hz,1H),2.54–2.41(m,3H),1.69–1.48(m,4H),1.28(s,36H),0.94–0.88(m,15H),0.07–0.01(m,6H).
MS[M+H]+:1164.89.
实施例7.
在室温下，7-1(1.2g，1.03mmol)和6mL四氢呋喃在氟化瓶中搅拌混合，液氮冷却至-40℃之后，加入18mL吡啶稀释的氢氟酸/吡啶盐(3.6mL,65–70％)，缓慢升至室温过夜反应。反应完全之后加入30mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭。然后加入30mL二氯甲烷萃取，分液。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并浓缩滤液。通过C18柱色谱(乙腈、甲醇、甲醇/二氯甲烷纯化粗品，得到产物8-1(白色固体，0.85g,78.7％)。
化合物8-1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90–7.31(m,21H),6.42(d,J＝9.3Hz,1H),5.49(s,2H),5.45(t,J＝10.2Hz,1H),5.09(d,J＝3.5Hz,1H),4.73–4.47(m,4H),4.39–4.32(m,1H),4.22(dd,J＝10.3,4.9Hz,1H),4.08(td,J＝9.9,4.8Hz,1H),3.91–3.79(m,2H),3.74–3.64(m,2H),2.74–2.67(m,1H),2.51–2.43(m,1H),2.32(dd,J＝7.9,3.4Hz,2H),1.62–1.58(m,1H),1.46(ddd,J＝13.0,10.3,5.3Hz,3H),1.22(s,36H),0.88(t,J＝6.5Hz,6H).
MS[M+H]+:1050.46.
实施例8.
将8-1(0.15g,0.14mmol)及焦磷酸四苄脂(0.38g,0.71mmol)溶于7.5mL超干四氢呋喃中，N2保护，降温至-78℃，然后逐滴滴加LHMDS(0.1g，0.63mmol)，保持-78℃搅拌1h，反应完全。加甲醇淬灭，三乙胺调至中性。饱和碳酸氢钠，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠除水，过滤，浓缩，粗品通过C18(乙腈，甲醇，甲醇/二氯甲烷＝3:1)纯化得产物9-1(白色固体,170.7mg,91.2％)。
化合物9-1：MS[M+Na]+:1332.61.
实施例9.
9-1(200mg,0.15mmol)溶解于44.4mL四氢呋喃/水(85:15)中，然后加入0.3g 10％Pd/C，在15kg cm-2H2条件下，38℃过夜反应。反应结束之后加一滴三乙胺淬灭，过滤，收集滤液并浓缩，粗品通过C18(乙腈，甲醇，甲醇/二氯甲烷＝3:1)纯化得终产物10-1(白色固体,88mg,80.7％)。
化合物10-1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.27(dd,J＝9.5,1H),6.45(d,J＝9.3Hz,1H)，5.25(dd,J＝3.5,7.5,1H),4.22(ddd,J＝10.5,2.5,1H),4.00(ddd,J＝5.6,1H),3.90(dd,J＝2.0,1.2,1H),3.87(m,1H),3.82(m,1H),3.75(dd,J＝12,1H),3.63(dd,J＝10,1H),2.75–2.67(m,1H),2.51–2.42(m,1H),2.32(dd,J＝7.9,3.4,2H),1.59(dd,J＝14.5,5.9,1H),1.47(ddd,J＝14.5,10.7,5.2,3H),1.22(s,36H),0.87(d,J＝7.1,6H).
MS[M-H]-:710.57.
对比例1
将8-1(0.15g,0.14mmol)及LHMDS(0.14g，0.84mmol)溶于10mL超干四氢呋喃中，N2保护，降温至-78℃，然后加入焦磷酸四苄脂(0.5g,0.95mmol)，保持-78℃搅拌1h，反应完全。加甲醇淬灭，三乙胺调至中性。饱和碳酸氢钠，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠除水，过滤，浓缩，粗品通过C18(乙腈，甲醇，甲醇/二氯甲烷＝3:1)纯化得终产物9-1(白色固体,93mg,37.2％)。
对比例2
将8-1(0.15g,0.14mmol)及LHMDS(0.1g，0.63mmol)溶于7.5mL超干四氢呋喃中，N2保护，降温至-78℃，然后加入焦磷酸四苄脂(0.38g,0.71mmol)，保持-78℃搅拌1h，反应完全。加甲醇淬灭，三乙胺调至中性。饱和碳酸氢钠，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠除水，过滤，浓缩，粗品通过C18(乙腈，甲醇，甲醇/二氯甲烷＝3:1)纯化得产物9-1(白色固体,67mg,35.8％)。
Claims (11)
1.一种如式9所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
(1)将混合物A与锂试剂混合；所述的混合物A包括有机溶剂、如式8所示化合物和含磷试剂；
(2)将所述的如式8所示化合物和所述的含磷试剂进行如下所示的反应，即可；
其中，R2为萘基甲基、苄基或对甲氧基苄基。
2.如权利要求1所述的如式9所示化合物的制备方法，其特征在于，
R2为萘基甲基；
和/或，所述的有机溶剂为醚类溶剂，优选四氢呋喃；
和/或，所述的含磷试剂为焦磷酸四苄脂；
和/或，所述的锂试剂为双(三甲基硅基)氨基锂；
和/或，所述的含磷试剂与所述的如式8所示化合物的摩尔比为3:1-7:1，优选5:1-7:1；
和/或，所述的锂试剂与所述的如式8所示化合物的体积摩尔比为2:1-8:1，优选4:1-6:1；
和/或，所述的如式8所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度为0.01-0.05mol/L，优选0.01-0.03mol/L；
和/或，所述的锂试剂的加入方式为滴加；
和/或，所述的混合物A与锂试剂混合前，温度为-90℃～-70℃；
和/或，所述的反应在保护气体氛围下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气；
和/或，所述的反应的温度为-90℃～-70℃；
和/或，所述的反应的时间为0.5-4h。
3.如权利要求1或2所述的如式9所示化合物的制备方法，其特征在于，其进一步包括以下步骤：有机溶剂中，将如式7所示化合物进行如下所示的反应，即得如式8所示化合物；
其中，R1为叔丁基二甲基硅烷基、二甲基叔己基硅烷基或烯丙氧羰基，优选叔丁基二甲基硅烷基。
4.如权利要求3所述的如式9所示化合物的制备方法，其特征在于，其进一步包括以下步骤：有机溶剂中，在碱和缩合剂的存在下，将如式6所示化合物与如式4所示化合物进行如下所示的缩合反应，即得所述的如式7所示化合物；
5.如权利要求4所述的如式9所示化合物的制备方法，其特征在于，其进一步包括以下步骤：有机溶剂中，将如式5所示化合物进行如下所示的反应，即得所述的如式6所示化合物；
6.一种如式10所示化合物的制备方法，其特征在于，其进一步包括以下步骤：有机溶剂中，在氢气和钯催化剂的存在下，将如式9所示化合物进行如下所示的还原反应，即可；
其中，R2的定义如权利要求1或2所述。
7.如权利要求6所述的如式10所示化合物的制备方法，其特征在于，
所述的溶剂为醚类溶剂和水的混合溶剂，优选四氢呋喃和水的混合溶剂；所述的醚类溶剂和水的体积比为(70-90):(1-20)；
和/或，所述的钯催化剂为钯炭；
和/或，所述的钯催化剂与所述的如式9所示化合物的质量摩尔比为1-5g/mmol，优选1-3g/mmol；
和/或，所述的氢气的压力为10-20kg/cm2，优选15-20kg/cm2；
和/或，所述的如式9所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度为1-5mmol/L，优选3-5mmol/L；
和/或，所述的还原反应的温度为20-60℃，优选30-50℃；
和/或，所述的还原反应的时间为8-16h。
8.如权利要求6或7所述的如式10所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式9所示化合物按照如权利要求1-5中任一项所述的制备方法制得。
9.如权利要求8所述的如式10所示化合物的制备方法，其特征在于，当所述的如式9所示化合物按照如权利要求5所述的制备方法制得时，其进一步包括以下步骤：有机溶剂中，在碱和缩合剂的存在下，将如式3所示化合物与如式4所示化合物进行如下所示的缩合反应，即得所述的如式5所示化合物；
10.如权利要求9所述的如式10所示化合物的制备方法，其特征在于，
所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂，优选二氯甲烷；
和/或，所述的碱为有机碱，优选4-二甲氨基吡啶；
和/或，所述的缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺和N,N'-二异丙基碳二亚胺中的一种或多种，优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；
和/或，所述的碱与所述的如式3所示化合物的摩尔比为1:3-1:10，优选1:5-1:7；
和/或，所述的缩合剂与所述的如式3所示化合物的摩尔比为1:1-5:1，优选1:1-3:1；
和/或，所述的如式4所示化合物与所述的如式3所示化合物的摩尔比为1:1-5:1优选1:1-3:1；
和/或，所述的如式3所示化合物在所述的有机溶剂中的摩尔浓度为0.1-0.5mol/L，优选0.1-0.3mol/L；
和/或，所述的缩合反应的温度为10-40℃；
和/或，所述的缩合反应的时间为2-6h。
11.一种如式8或式9所示化合物，
其中，R2的定义如权利要求1或2所述；
所述的如式8或式9所示化合物优选为如式8-1或式9-1所示化合物，
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